深圳市糖尿病研究报告（2014）

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1 深 圳 市 骨 质 疏 松 与 骨 关 节 疾 病 研 究 报 告 (2016) ( 征 求 意 见 稿 ) 深 圳 市 科 技 创 新 委 员 会 深 圳 市 生 命 科 学 与 生 物 技 术 协 会 2016 年 2 月 1 日 1

2 目 录 第 一 章 概 述... 4 第 一 节 报 告 背 景... 4 第 二 节 报 告 范 围... 6 第 二 章 国 内 外 发 展 现 状 第 一 节 筛 查 与 预 防 一 疾 病 概 述 二 易 感 人 群 三 基 于 多 组 学 研 究 的 风 险 因 子 预 测 与 早 期 筛 查 四 预 防 性 干 预 五 基 于 互 联 网 + 防 跌 倒 监 测 干 预 与 健 康 管 理 第 二 节 诊 疗 与 康 复 方 案 一 骨 质 疏 松 诊 疗 与 康 复 二 关 节 疾 病 诊 疗 与 康 复 第 三 节 机 理 及 药 物 靶 标 研 究 一 成 骨 细 胞 分 化 机 制 及 影 响 因 素 二 非 创 伤 性 骨 关 节 炎 发 病 的 主 要 机 制 : 软 骨 细 胞 分 化 及 稳 态 失 衡 三 对 疾 病 关 联 性 及 组 织 间 相 互 作 用 的 认 识 四 典 型 研 究 单 位 及 其 技 术 第 四 节 产 品 研 发 一 药 品 类 别 二 创 新 药 三 大 品 种 仿 制 药 四 新 型 给 药 技 术 五 保 健 品 六 干 细 胞 与 组 织 工 程 第 三 章 骨 质 疏 松 与 骨 关 节 疾 病 发 展 现 状 分 析 (SWOT) 第 一 节 优 势 一 政 策 激 励 与 人 才 聚 集 助 推 发 展 二 深 港 深 入 合 作 产 业 链 无 缝 衔 接 三 高 端 技 术 与 产 品 追 赶 国 际 前 沿 第 二 节 劣 势 一 各 层 面 重 视 刚 刚 起 步 二 专 科 门 诊 医 疗 机 构 寥 寥 无 几 三 药 物 研 发 技 术 水 平 较 低 第 三 节 机 会 一 老 年 化 与 新 健 康 观 塑 造 刚 性 需 求 二 创 新 药 与 大 品 种 仿 制 药 初 见 端 倪

3 三 中 医 治 未 病 彰 显 国 医 博 大 精 深 第 四 节 挑 战 一 无 声 杀 手 对 弈 早 期 检 测 二 多 学 科 与 多 科 室 难 以 融 合 汇 成 主 流 第 五 节 标 杆 分 析 一 华 大 基 因 多 组 学 从 基 础 筛 查 到 诊 断 产 品 多 线 布 局 二 香 港 浸 会 大 学 - 小 干 扰 核 酸 技 术 切 入 药 品 研 发 三 中 国 科 学 院 深 圳 先 进 技 术 研 究 院 - 孔 雀 团 队 带 动 产 学 研 一 体 发 展 四 深 圳 人 民 医 院 - 携 手 高 校 开 发 新 型 骨 填 充 材 料 五 深 圳 第 二 人 民 医 院 - 关 节 炎 自 体 软 骨 细 胞 移 植 取 得 突 破 六 深 圳 大 学 医 学 院 - 激 活 组 织 内 源 性 再 生 功 能 开 发 新 一 代 骨 关 节 疾 病 新 产 品 新 技 术 第 四 章 研 究 指 引 第 一 节 筛 查 与 预 防 研 究 指 引 一 总 体 战 略 二 总 体 目 标 三 主 要 方 向 四 发 展 成 果 第 二 节 诊 疗 与 康 复 研 究 指 引 一 总 体 战 略 二 总 体 目 标 三 主 要 方 向 四 发 展 成 果 第 三 节 疾 病 机 理 与 药 物 靶 标 研 究 指 引 一 总 体 战 略 二 总 体 目 标 三 主 要 方 向 四 发 展 成 果 第 四 节 产 品 开 发 研 究 指 引 一 总 体 战 略 二 总 体 目 标 三 主 要 方 向 四 发 展 成 果 第 五 章 发 展 路 径 第 一 节 筛 查 与 预 防 发 展 路 径 第 二 节 诊 疗 与 康 复 发 展 路 径 第 三 节 疾 病 机 理 与 药 物 靶 标 发 展 路 径 第 四 节 产 品 开 发 发 展 路 径

4 第 一 章 概 述 第 一 节 报 告 背 景 人 体 骨 骼 系 统 终 身 都 在 进 行 重 建 和 平 衡 年 少 时, 骨 骼 以 生 长 和 发 育 为 主 ; 成 年 后, 骨 骼 结 构 与 功 能 达 到 平 衡 ; 衰 老 时, 骨 骼 与 机 体 其 他 系 统 相 互 影 响, 相 互 作 用, 进 入 退 化 平 衡 阶 段 临 床 和 流 行 病 学 研 究 发 现, 人 体 骨 质 疏 松 与 骨 关 节 炎 衰 老 肥 胖 等 密 切 相 关 在 多 重 因 素 共 同 作 用 下, 骨 和 软 骨 的 稳 态 被 打 破, 骨 质 疏 松 和 骨 关 节 炎 逐 渐 发 展 整 个 发 展 过 程 中, 骨 及 软 骨 组 织 中 的 主 要 细 胞 ( 如 成 骨 细 胞 破 骨 细 胞 成 软 骨 细 胞 及 其 前 体 细 胞 ) 的 功 能 动 员 增 殖 分 化 等 行 为 协 同 作 用, 维 持 骨 的 健 康 和 内 环 境 的 平 衡, 修 复 不 断 产 生 的 显 微 损 伤, 保 证 骨 量 和 骨 结 构 的 完 整 在 骨 质 疏 松 症 发 生 发 展 过 程 中, 破 骨 细 胞 早 期 活 化 是 关 键 因 素 目 前 临 床 标 准 检 测 的 都 是 中 晚 期 骨 量, 可 能 延 误 病 情 和 错 过 最 佳 治 疗 时 机 对 骨 质 疏 松 患 者, 其 骨 再 生 能 力 低 下, 临 床 通 常 采 用 的 促 进 成 骨 药 物 -- 重 组 甲 状 旁 腺 激 素 ( 特 立 帕 肽 ) 有 诱 发 骨 肿 瘤 的 危 险 以 软 骨 损 伤 为 主 要 症 状 的 骨 关 节 炎 疾 病, 因 软 骨 组 织 无 血 管 神 经 分 布 且 细 胞 类 型 单 一, 损 伤 后 修 复 远 较 骨 骼 组 织 修 复 困 难 因 此, 软 骨 关 节 疾 病 又 被 称 为 不 可 治 愈 的 疾 病 对 骨 关 节 炎 的 治 疗 依 然 以 4

5 对 症 处 理 为 主, 比 如 应 用 非 甾 体 类 抗 炎 药 以 缓 解 疼 痛 症 状, 缺 乏 能 真 正 保 护 软 骨 修 复 软 骨 损 伤 的 药 物 据 美 国 NIH 的 研 究 结 果, 骨 关 节 炎 (OA) 的 年 发 病 率 为 3%, 年 直 接 经 济 耗 费 达 150 亿 美 元 另 外, 骨 坏 死 也 正 在 成 为 致 残 的 重 要 杀 手 在 美 国, 骨 坏 死 困 扰 着 百 万 病 人, 并 且 每 年 有 2 万 新 发 病 人 ; 每 年 行 全 髋 关 节 置 换 术 的 病 人 超 过 五 十 万, 其 中 有 5% 至 18% 的 病 人 晚 期 骨 坏 死 伴 继 发 性 OA 根 据 我 国 流 行 病 学 调 查 结 果, 全 国 有 2 亿 以 上 的 人 群 存 在 低 骨 量 问 题 女 性 骨 质 疏 松 症 患 病 率 达 20.7%, 男 性 为 14.4% 因 骨 质 疏 松 导 致 的 骨 折, 呈 逐 年 攀 升 趋 势 而 我 国 亦 为 骨 坏 死 发 病 大 国, 给 社 会 造 成 巨 大 的 财 政 支 出 和 沉 重 的 医 疗 负 担 深 圳, 人 口 平 均 年 龄 虽 然 年 轻, 但 骨 退 行 性 疾 病 尤 其 是 骨 质 疏 松 症 正 日 益 成 为 一 项 问 题 按 照 联 合 国 老 龄 化 社 会 定 义 指 标 -- 一 个 地 区 60 岁 以 上 的 老 人 占 总 人 口 10% 即 为 老 龄 化 社 会, 深 圳 离 老 年 化 社 会 并 不 遥 远 根 据 香 港 医 院 管 理 局 数 据, 香 港 现 有 30 万 妇 女 及 10 万 男 士 患 有 骨 质 疏 松 因 骨 质 疏 松 导 致 的 髋 骨 骨 折,65 岁 以 上 长 者 每 年 约 5500 例 骨 质 疏 松 髋 骨 骨 折 已 占 全 港 骨 科 床 位 量 的 17% 深 圳 市 尚 缺 乏 全 面 的 统 计 数 据 估 计 2012 年 深 圳 市 骨 质 疏 松 性 骨 折 患 者 约 占 骨 科 病 床 位 的 17%-40% 5

6 老 年 骨 关 节 退 变 的 治 疗 和 康 复 已 成 为 医 疗 保 健 系 统 的 巨 大 负 担, 其 对 人 体 健 康 的 危 害 仅 次 于 心 脑 血 管 疾 病 为 此, 世 界 卫 生 组 织 继 第 一 个 骨 与 关 节 十 年 行 动 计 划 后, 又 公 布 了 第 二 个 骨 与 关 节 十 年, 计 划 延 至 2020, 以 推 动 和 加 强 对 骨 与 关 节 的 基 础 和 临 床 研 究 根 据 国 家 老 龄 委 中 国 老 龄 事 业 发 展 报 告 (2013), 截 至 2012 年 底, 我 国 60 岁 及 以 上 老 年 人 口 已 达 1.94 亿, 占 总 人 口 的 14.3% 在 我 国 60 岁 以 上 人 群 中, 骨 质 疏 松 症 发 病 率 近 四 成, 影 响 人 口 近 8000 万 ; 老 年 性 骨 关 节 疾 病 发 病 率 高 达 55%, 总 患 病 人 数 超 过 1 亿 在 国 家 中 长 期 科 学 与 技 术 发 展 规 划 纲 要 ( ) 中, 将 骨 与 关 节 的 健 康 与 疾 病 的 生 物 学 基 础 研 究 作 为 国 家 重 大 战 略 需 求, 列 入 国 家 重 点 研 究 发 展 计 划 第 二 节 报 告 范 围 本 报 告 的 制 定 由 深 圳 市 科 技 创 新 委 员 会 深 圳 市 医 管 中 心 深 圳 市 生 命 科 学 与 生 物 技 术 协 会 共 同 牵 头, 整 合 深 港 两 地 骨 质 疏 松 与 骨 关 节 疾 病 研 究 资 源, 促 进 两 地 在 预 防 治 疗 产 品 开 发 整 个 创 新 链 上 的 紧 密 合 作 报 告 在 内 容 上 涵 盖 骨 质 疏 松 与 骨 关 节 疾 病, 探 索 骨 科 内 分 泌 科 妇 科 等 多 学 科 融 合 路 径 ; 报 告 兼 取 中 医 天 人 合 一 与 治 未 病 的 思 想, 体 现 具 有 整 体 医 疗 思 维 的 中 国 特 色 6

7 深 圳 市 骨 质 疏 松 与 骨 关 节 疾 病 技 术 路 线 图 框 架 骨 质 疏 松 症 : 原 发 性 / 继 发 性 骨 关 节 疾 病 : 退 行 性 关 节 炎 / 脊 柱 关 节 炎 及 颈 腰 椎 病 / 风 湿 性 关 节 炎 / 类 风 湿 性 关 节 炎 / 股 骨 头 坏 死 / 滑 囊 炎 ; 滑 膜 炎 ; 肩 周 炎 / 关 节 创 伤 及 创 伤 后 关 节 炎 其 他 : 骨 创 伤 / 骨 折 不 连 骨 质 疏 松 症 : 发 生 机 理 : 骨 重 建 与 转 换 调 控 [ 分 子 - 细 胞 - 组 织 - 器 官 之 系 统 生 物 学 网 络 ]/ 骨 组 织 再 生 ( 血 管 神 经 ) / 成 骨 血 管 生 成 与 耦 联 骨 形 成 / 生 物 力 学 骨 调 节 / 骨 科 疾 病 动 物 模 型 及 其 评 价 体 系 / 干 细 胞 分 化 / 骨 组 织 细 胞 相 互 通 讯 / 代 谢 疾 病 因 素 ( 血 糖 血 脂 血 压 ) 机 理 及 药 物 靶 标 研 究 药 物 新 靶 标 : WNT 通 路 / 细 胞 黏 附 信 号 通 路 / 泛 素 化 类 泛 素 化 自 噬 / 神 经 肽 / 脂 肪 因 子 / 肌 肉 因 子 / 功 能 性 食 品 功 效 机 理 / 破 骨 细 胞 及 其 信 号 分 子 骨 关 节 疾 病 : 发 生 机 理 : 软 骨 细 胞 的 发 育 分 化 / 软 骨 细 胞 代 谢 异 常 / 软 骨 下 骨 形 成 与 骨 关 节 炎 的 关 系 / 无 菌 性 炎 症 / 干 细 胞 分 化 与 发 育 增 殖 迁 移 / 表 观 遗 传 学 / 模 式 生 物 建 立 分 析 与 评 价 / 疼 痛 机 制 / 代 谢 疾 病 因 素 ( 血 糖 血 脂 血 压 ) 药 物 新 靶 标 : PKC 通 路 / 细 胞 黏 附 信 号 通 路 /TGF-b 信 号 通 路 / 表 观 遗 传 学 因 子 及 其 机 制 / 内 源 性 干 细 胞 再 生 激 活 ; 微 环 境 修 饰 / 胆 碱 能 受 体 抗 炎 通 路 / 自 噬 体 信 号 / 药 物 作 用 新 机 制 ( 包 括 功 能 性 食 品 功 效 机 理 ) / 破 骨 细 胞 及 其 信 号 分 子 7

8 筛 查 与 预 防 骨 质 疏 松 症 : 易 感 人 群 信 息 : 深 圳 市 高 发 人 群 鉴 别 ( 人 群 - 骨 密 度 ) / 生 活 方 式 - 衰 老 - 骨 密 度 关 联 研 究 / 结 合 组 学 研 究 的 易 感 人 群 鉴 别 早 期 筛 查 : 高 敏 感 影 像 学 筛 检 / 新 生 物 标 记 物 早 期 预 警 (e.g. mirna 等 )/ 骨 折 风 险 预 测 生 物 指 标 / 多 组 学 研 究 及 危 险 因 素 预 测 预 防 性 干 预 : 运 动 医 学 / 功 能 性 食 品 调 节 / 健 康 教 育 与 管 理 骨 关 节 疾 病 : 易 感 人 群 : 深 圳 市 高 发 人 群 鉴 别 / 结 合 组 学 研 究 的 易 感 人 群 鉴 别 早 期 筛 查 : 高 敏 感 影 像 学 筛 检 ( 体 检 中 心 应 用 ) / 新 生 物 标 记 物 早 期 预 警 (e.g. mirna 等 ) / 多 组 学 研 究 及 危 险 因 素 预 测 / 预 防 性 干 预 : 运 动 / 功 能 性 食 品 调 节 / 健 康 教 育 与 管 理 骨 质 疏 松 症 : 诊 断 新 技 术 : 临 床 影 像 学 实 验 室 技 术 新 生 物 标 志 检 测 试 剂 盒 / 进 口 检 测 技 术 国 产 化 治 疗 新 技 术 : 药 物 治 疗 / 生 物 治 疗 / 外 科 治 疗 小 分 子 药 物 /mirna 基 因 治 疗 诊 疗 和 康 复 方 案 骨 关 节 疾 病 : 诊 断 新 技 术 : 临 床 影 像 学 实 验 室 技 术 新 生 物 标 志 检 测 试 剂 盒 / 进 口 检 测 技 术 国 产 化 治 疗 新 技 术 : 药 物 治 疗 / 生 物 治 疗 / 外 科 治 疗 再 生 医 学 治 疗 方 案 : 关 节 及 脊 柱 疾 病 的 自 体 干 细 胞 治 疗 ; 组 织 工 程 技 术 / 生 物 治 疗 : mirna 基 因 治 疗 / 新 型 小 分 子 药 物 8

9 产 品 研 发 药 品 : 创 新 药 : 抗 体 药 物 核 酸 药 物 多 肽 药 物 抗 体 药 物 偶 联 物 核 酸 药 物 偶 联 物 小 分 子 药 物 中 药 ( 包 括 海 洋 药 物 ) 炎 症 因 子 抗 体 药 物 拟 钙 素 P TH 类 似 物 二 膦 酸 盐 等 仿 制 剂 大 品 种 仿 制 药 : 抗 体 类 抗 骨 质 疏 松 药 / 特 立 帕 肽 新 型 给 药 技 术 : 长 效 抗 骨 质 疏 松 药 / 系 统 性 ; 骨 关 节 腔 局 部 给 药 保 健 品 功 能 食 品 : 重 要 营 养 素 / 微 量 元 素 植 物 源 海 洋 源 国 外 引 进 干 细 胞 与 组 织 工 程 3D 打 印 骨 材 料 人 工 骨 组 织 / 材 料 适 体 功 能 化 纳 米 材 料 人 工 椎 间 盘 / 关 节 / 内 固 定 系 统 医 疗 技 术 : 细 胞 治 疗 : 关 节 与 脊 柱 疾 病 的 干 细 胞 治 疗 ( 自 体 ) 9

10 第 二 章 国 内 外 发 展 现 状 第 一 节 筛 查 与 预 防 一 疾 病 概 述 ( 一 ) 骨 质 疏 松 症 骨 质 疏 松 症 (Osteoporosis,OP) 是 以 骨 组 织 显 微 结 构 退 变 骨 小 梁 数 量 减 少 骨 脆 性 及 骨 折 风 险 增 加 为 特 征 的 一 种 全 身 骨 代 谢 障 碍 性 疾 病 随 着 人 口 寿 命 的 不 断 增 长 及 老 年 人 数 量 不 断 增 加,OP 及 其 导 致 的 骨 折 已 成 为 一 个 严 重 的 社 会 问 题 并 备 受 关 注 OP 患 者 早 期 可 无 任 何 不 适, 因 此 OP 被 称 为 无 声 杀 手 病 情 进 展 或 晚 期 常 常 出 现 : 胸 腰 背 疼 痛 驼 背 和 身 高 缩 短 骨 折 特 别 严 重 的 是, 老 年 或 绝 经 后 的 妇 女 若 发 生 椎 体 或 股 骨 骨 折, 将 会 带 来 呼 吸 系 统 心 血 管 系 统 及 泌 尿 系 统 多 种 并 发 症, 临 床 死 亡 率 高 达 25%, 是 当 前 世 界 范 围 的 重 大 流 行 病 ( 二 ) 骨 关 节 疾 病 1. 退 行 性 关 节 炎 退 行 性 关 节 炎 又 被 称 为 骨 性 关 节 炎 或 增 生 性 关 节 炎, 是 中 老 年 人 常 见 的 一 种 慢 性 骨 关 节 病 据 有 关 资 料 统 计, 我 国 40 岁 人 群 的 患 病 率 为 10~17%,65 岁 以 上 50% 人 群 出 现 放 射 学 改 变,75 岁 以 上 人 群 中 约 有 80% 的 发 病 率 退 行 性 关 节 炎 多 发 生 在 膝 关 节 肘 关 节 踝 关 节 等 负 重 大 或 活 动 多 的 关 节, 10

11 体 力 劳 动 者 发 病 率 相 对 较 高, 但 近 年 来 发 现 本 病 在 脑 力 劳 动 者 中 也 并 非 少 见, 且 发 病 年 龄 有 下 降 趋 势 骨 性 关 节 炎 研 究 目 前 为 医 学 界 的 一 个 热 点, 退 行 性 关 节 炎 主 要 病 理 表 现 是 软 骨 退 行 性 变 的 同 时 伴 有 新 骨 形 成, 包 括 骨 质 滑 膜 关 节 及 其 他 结 构 的 全 方 位 多 层 次 和 不 同 程 度 的 慢 性 炎 症, 而 关 节 软 骨 退 变 是 退 行 性 关 节 炎 发 病 的 最 直 接 原 因 临 床 病 理 特 征 概 括 为 以 下 三 个 方 面 :1 功 能 退 变 性 下 降 ;2 软 骨 损 害 ;3 关 节 面 及 周 围 新 骨 形 成 机 械 和 生 物 学 因 素 相 互 影 响 骨 内 压 改 变, 是 其 发 生 与 发 展 的 重 要 原 因 其 中 15% 的 骨 关 节 退 行 性 疾 病 患 者 需 接 受 关 节 置 换 等 外 科 手 术, 一 定 程 度 地 矫 正 畸 形 和 减 轻 症 状, 但 都 属 于 疾 病 终 末 期 的 无 奈 选 择 其 他 各 种 为 缓 解 症 状 的 非 手 术 保 守 治 疗 则 疗 效 甚 差 由 此, 退 行 性 骨 关 节 疾 病 已 成 为 老 年 人 致 残 的 主 要 原 因 之 一, 导 致 病 人 生 活 质 量 严 重 下 降, 并 成 为 突 出 的 重 大 的 公 共 卫 生 和 社 会 经 济 问 题, 即 使 在 深 圳 这 样 相 对 年 轻 的 城 市 也 无 法 免 除 2. 脊 柱 关 节 炎 脊 柱 关 节 炎 包 括 一 组 相 互 关 联 的, 以 骶 髂 关 节 和 脊 柱 外 周 关 节 和 肌 腱 附 着 点 等 部 位 的 炎 症 为 特 征 性 的 疾 病 包 括 强 直 性 脊 柱 炎 反 应 性 关 节 炎 银 屑 病 关 节 炎 炎 性 肠 病 关 节 炎 幼 年 发 病 的 脊 柱 关 节 炎 及 未 分 化 脊 柱 关 节 炎 脊 柱 关 节 炎 好 发 于 青 壮 年 男 性, 发 病 率 类 似 于 类 风 湿 关 节 炎, 在 一 11

12 般 人 群 可 达 到 % 该 病 在 临 床 上 至 今 欠 缺 能 显 著 缓 解 和 控 制 病 情 发 展 的 药 物, 致 残 率 很 高, 严 重 影 响 患 者 身 体 健 康, 给 社 会 及 家 庭 带 来 沉 重 的 负 担 因 此, 早 期 诊 断 及 时 控 制 活 动 性 炎 症 就 显 得 尤 为 重 要 强 直 性 脊 柱 炎 具 有 发 病 缓 慢 隐 匿 的 特 点, 早 期 不 易 引 起 重 视, 主 要 累 及 脊 柱 和 骶 骼 关 节, 属 复 杂 的 生 物 化 学 和 免 疫 学 异 常, 原 因 不 详, 对 其 发 病 机 理 虽 有 所 了 解, 但 还 不 完 全 清 楚 强 直 性 脊 柱 炎 的 发 生 多 见 于 青 壮 年, 具 有 明 显 的 家 族 聚 集 性, 具 3 代 内 遗 传 特 征, 子 代 遗 传 可 能 性 大 ;90% 以 上 强 直 性 脊 柱 炎 HLA-B27 阳 性, 故 HLA-B27 对 强 直 性 脊 柱 炎 有 参 考 价 值, 尤 其 是 临 床 高 度 疑 似 病 例 但 是 单 凭 HLA-B27 也 不 能 诊 断 本 病 我 国 强 直 性 脊 柱 炎 患 者 大 部 分 是 岁 的 年 轻 人 如 果 不 及 时 有 效 治 疗 将 造 成 脊 柱 强 直 驼 背 畸 形, 严 重 影 响 正 常 生 活 我 国 强 直 性 脊 柱 炎 的 发 病 率 为 %, 而 根 据 流 行 病 学 调 查 数 据 显 示 万 强 直 性 脊 柱 炎 患 者 急 需 正 确 而 有 效 的 治 疗 3. 类 风 湿 性 关 节 炎 类 风 湿 性 关 节 炎 (rheumatoid arthritis, RA) 是 一 种 慢 性 炎 性 系 统 性 的 自 身 免 疫 性 疾 病, 以 关 节 和 关 节 组 织 非 化 脓 性 炎 症 为 主 要 特 征, 主 要 表 现 为 关 节 滑 膜 炎, 终 致 关 节 的 软 骨 韧 带 肌 腱 等 各 种 组 织 以 及 多 脏 器 损 害 其 基 本 12

13 病 理 改 变 是 滑 膜 炎, 急 性 期 滑 膜 肿 胀 渗 出, 粒 细 胞 浸 润 ; 慢 性 期 滑 膜 增 生 肥 厚, 形 成 血 管 豁, 后 者 是 造 成 关 节 破 坏 关 节 畸 形 障 碍 使 疾 病 进 入 不 可 逆 阶 段 的 病 理 基 础 血 清 中 可 以 查 到 多 种 自 身 抗 体, 故 称 类 风 湿 性 关 节 炎 RA 多 侵 犯 肢 体 小 关 节, 如 手 足 及 腕 关 节 等, 常 为 对 称 性, 可 有 暂 时 性 缓 解 未 经 系 统 治 疗 的 RA 可 反 复 迁 延 多 年, 最 终 导 致 关 节 畸 形 功 能 丧 失 RA 患 病 率 为 0.32%~0.36%, 可 发 生 在 任 何 年 龄, 但 在 40~50 岁 后 更 为 常 见 RA 有 明 显 的 家 族 遗 传 特 点 由 遗 传 决 定 的 一 组 MHCⅡ 分 子 与 RA 的 发 生 有 关, 而 人 类 白 细 胞 抗 原 (HLA) 的 DR DP 和 DQ 恰 于 这 个 区 域 特 别 是 HLA-DR, 在 RA 病 人 的 基 因 内, 都 有 特 殊 HLA-DR 的 关 键 性 结 构 成 分 编 码 的 核 甘 酸 序 列 与 RA 相 关 的 易 感 基 因 包 括 HLA-DR4 等, 其 中 HLA-DRB1 亚 型 是 与 之 相 关 的 主 要 亚 型 该 亚 型 的 β 链 第 3 高 变 区 70~74 位 点 有 相 同 的 氨 基 酸 序 列, 称 之 为 共 享 表 位, 携 带 该 序 列 的 HLA 分 子 能 与 相 同 或 相 似 的 抗 原 肽 结 合, 导 致 某 些 T 细 胞 的 活 化, 参 与 致 病 近 年 中 国 人 群 的 研 究 也 证 实 HLA-DRB1 与 RA 发 病 密 切 相 关 另 外, 发 现 RA 的 易 感 基 因, 包 括 TNF 基 因 球 蛋 白 基 因 TCR 基 因 等 由 于 RA 是 多 基 因 疾 病, 与 其 发 病 相 关 的 基 因 尚 未 完 全 发 现, 因 此 目 前 仍 不 能 阐 明 RA 的 发 病 机 理 及 对 疾 病 进 行 预 测 二 易 感 人 群 ( 一 ) 骨 质 疏 松 症 的 主 要 危 险 因 素 及 易 感 人 群 13

14 OP 是 常 见 的 一 类 骨 代 谢 疾 病, 主 要 分 为 原 发 性 及 继 发 性 两 大 类 原 发 性 OP 与 增 龄 和 女 性 绝 经 有 关, 发 病 率 较 高, 据 调 查, 在 美 国 约 1/3 的 绝 经 期 妇 女 患 此 病 继 发 性 OP 可 见 于 某 些 內 分 泌 疾 病 如 甲 状 腺 机 能 亢 进 症 糖 尿 病 等 长 期 服 用 甲 状 腺 激 素 糖 皮 质 激 素, 如 强 的 松 的 患 者 也 易 罹 患 此 类 疾 病 带 来 的 危 害 更 大, 但 很 少 被 人 了 解, 因 此 更 需 引 起 重 视 另 外, 散 发 的 其 他 类 型 的 骨 代 谢 疾 病 也 不 容 忽 略, 如 甲 状 旁 腺 疾 病, 成 人 维 生 素 D 缺 乏 症 等, 可 发 生 在 青 壮 年 人 群 中, 有 时 甚 至 以 尿 路 结 石 或 高 血 压 胰 腺 炎 癫 痫 为 首 发 症 状 随 年 龄 增 加, 男 性 及 女 性 的 OP 患 病 率 均 逐 渐 增 加, 男 性 增 长 相 对 平 缓, 女 性 进 入 50 岁 后, 患 病 率 明 显 增 高 女 性 此 期 的 患 病 率 快 速 增 长 可 能 与 绝 经 后 妇 女 雌 激 素 水 平 明 显 降 低, 造 成 破 骨 细 胞 活 性 及 骨 转 换 明 显 增 加 骨 丢 失 加 速 形 成 骨 的 快 速 丢 失 有 关 男 性 OP 患 病 率 随 年 龄 增 高 可 能 与 运 动 量 减 少, 雄 激 素 水 平 降 低, 吸 烟, 饮 酒 以 及 身 体 合 并 症 等 因 素 有 关 在 WHO 的 10 年 骨 折 危 险 模 型 中 的 危 险 因 素 包 括, 现 在 的 年 龄 性 别 骨 折 史 股 骨 颈 BMD 体 质 指 数 低 及 是 否 用 口 服 糖 皮 质 激 素, 还 包 括 有 无 继 发 性 OP 父 母 髋 骨 骨 折 史 吸 烟 饮 酒 量 大 WHO 指 出 此 组 危 险 因 素 可 与 BMD 测 量 相 结 合, 用 来 评 估 病 人 的 骨 折 危 险 14

15 因 此, 所 有 绝 经 后 妇 女 和 老 年 男 子 都 应 在 临 床 上 评 估 OP 危 险, 以 确 定 是 否 需 要 做 骨 矿 物 质 密 度 (BMD) 检 查 由 于 骨 折 前 没 有 预 警 征 兆, 所 以 很 多 人 不 能 在 疾 病 早 期 及 时 诊 断 和 接 受 有 效 的 治 疗 由 于 多 数 OP 相 关 骨 折 是 跌 倒 引 起 的, 所 以 评 估 跌 倒 的 危 险 因 素 也 很 重 要 除 了 肌 肉 无 力 步 态 平 衡 和 视 力 缺 陷 外, 最 重 要 的 似 乎 是 个 人 跌 倒 史 深 圳 市 成 年 人 群 骨 密 度 变 化 规 律 调 查 显 示, 男 女 骨 峰 值 均 出 现 在 20~29 岁, 随 着 年 龄 增 长, 各 部 位 骨 密 度 逐 渐 降 低, 女 性 骨 量 丢 失 速 度 普 遍 较 男 性 快, 尤 其 在 50 岁 以 后 更 为 突 出, 这 可 能 与 绝 经 等 生 理 性 因 素 有 关 在 30~39 岁 组 间, 股 骨 颈 和 Ward s 三 角 区 的 骨 密 度 呈 现 明 显 下 降 趋 势 ; 女 性 50~59 岁 组 间, 股 骨 颈 Ward s 三 角 区 大 转 子 的 骨 密 度 下 降 速 度 最 快, 尤 其 是 Ward s 三 角 区 股 骨 颈 较 为 突 出, 而 男 性 骨 密 度 无 明 显 快 速 下 降 年 龄 段 ( 二 ) 骨 关 节 疾 病 的 主 要 危 险 因 素 与 易 感 人 群 1. 退 行 性 骨 关 节 炎 退 行 性 骨 关 节 炎 可 分 为 原 发 性 骨 关 节 炎 和 继 发 性 骨 关 节 炎 两 类 继 发 性 骨 关 节 炎 是 指 由 于 先 天 畸 形 创 伤 关 节 面 后 天 性 不 平 整 关 节 不 稳 定 关 节 畸 形 等 引 起 的 关 节 面 对 合 不 良 或 医 源 性 因 素 等 有 明 确 原 因 而 导 致 的 骨 关 节 炎 原 发 性 骨 关 节 炎 是 指 患 者 没 有 创 伤 感 染 先 天 性 关 节 畸 形 的 病 15

16 史, 无 遗 传 缺 陷, 无 全 身 代 谢 及 内 分 泌 异 常, 无 明 确 原 因 而 导 致 的 骨 关 节 炎 退 行 性 骨 关 节 炎 的 危 险 因 素 包 括 文 化 程 度 饮 食 习 惯 吸 烟 饮 酒 出 入 爬 楼 梯 习 惯 蹲 位 排 便 习 惯 骨 质 疏 松 病 史, 另 外, 性 别 年 龄 肥 胖 居 住 环 境 潮 湿 阴 暗 站 姿 工 作 习 惯 重 体 力 劳 动 职 业 膝 关 节 外 伤 史 骨 性 关 节 炎 家 族 史 也 是 骨 性 关 节 炎 的 危 险 患 病 因 素 2. 脊 柱 关 节 炎 脊 柱 关 节 病 是 一 大 类 高 发 病 率 高 致 残 率 的 风 湿 性 疾 病 这 类 疾 病 具 有 一 些 共 同 的 特 点 是 以 HLA-B27 为 主 要 的 遗 传 易 感 因 子 ; 以 肌 腱 - 骨 附 着 点 炎 症 为 基 本 的 病 理 改 变 ; 常 常 累 及 骶 髂 关 节 脊 椎 和 四 肢 大 关 节 ; 类 风 湿 因 子 阴 性 ; 如 果 疾 病 得 不 到 控 制, 可 进 行 性 发 展 至 脊 柱 强 直, 关 节 ( 尤 其 是 髋 关 节 ) 强 直, 乃 至 残 废 强 直 性 脊 柱 炎 主 要 在 青 壮 年 男 性 中 发 病, 且 男 性 平 均 发 病 年 龄 小 于 女 性, 常 以 腰 背 痛 或 不 适 外 周 关 节 不 适 为 首 发 症 状, 因 此, 有 血 清 阴 性 脊 柱 关 节 病 家 族 史 的 青 壮 年 中 有 上 述 症 状 的 应 早 期 筛 查, 以 及 对 该 病 的 遗 传 风 险 相 关 因 素 和 风 险 率 进 行 有 效 评 估, 有 利 于 强 直 性 脊 柱 炎 的 早 发 现 早 诊 断 早 治 疗 2006 年, 曾 对 深 圳 3 个 地 区 5922 人 进 行 流 行 病 学 调 查, 强 直 性 脊 柱 炎 患 病 率 为 0.37%, 高 于 国 内 北 京 (0.26%) 汕 头 地 区 (0.26%) 美 国 (0.20) 希 腊 西 方 白 种 人 (0.24), 16

17 可 能 与 深 圳 市 人 口 结 构 青 壮 年 比 例 较 高 有 关 男 女 性 患 病 率 之 比 约 为 4.5:1; 人 类 白 细 胞 抗 原 B27 抗 原 阳 性 频 率 为 5.0%, 强 直 性 脊 柱 炎 误 诊 率 早 期 诊 断 率 和 长 期 不 合 理 用 药 率 分 别 为 64%,27%,73% 目 前 尚 未 有 深 圳 病 患 人 群 最 新 详 细 研 究 的 成 果 报 道 3. 类 风 湿 性 关 节 炎 统 计 显 示 类 风 湿 性 关 节 炎 在 全 世 界 均 有 发 病, 平 均 发 病 率 为 0.5-1% 类 风 湿 性 关 节 炎 可 发 生 于 青 少 年 成 人 及 老 人, 且 女 性 的 发 病 率 通 常 为 男 性 的 2-3 倍, 如 不 给 予 适 当 治 疗, 通 常 会 导 致 关 节 破 坏 和 畸 形, 并 且 影 响 到 患 者 的 生 活 质 量 类 风 湿 性 关 节 炎 的 危 险 因 素 包 括 以 下 几 个 方 面 : 表 2.1 类 风 湿 关 节 炎 危 险 因 素 列 表 环 境 气 候 因 素 遗 传 因 素 肥 胖 因 素 性 别 及 内 分 泌 因 素 免 疫 因 素 类 风 湿 关 节 炎 危 险 因 素 列 表 类 风 湿 性 关 节 炎 的 发 生 与 居 住 和 工 作 环 境 的 潮 湿 寒 冷 有 关, 寒 冷 和 潮 湿 作 为 一 种 全 身 刺 激 因 子, 作 用 于 具 有 某 些 遗 传 特 征 者 的 免 疫 系 统, 使 其 发 生 改 变, 从 而 促 发 类 风 湿 性 关 节 炎 类 风 湿 性 关 节 炎 家 族 及 同 卵 双 胞 胎 类 风 湿 性 关 节 炎 的 发 病 率 约 15%,I 型 糖 尿 病 妇 女 患 类 风 湿 性 关 节 炎 的 危 险 比 正 常 人 大 10 倍, 提 示 与 遗 传 有 关 体 质 量 指 数 (BMI) 高 者 较 BMI 低 者 发 生 类 风 湿 性 关 节 炎 的 危 险 性 要 高, 尤 其 是 在 绝 经 后 的 女 性 中 ; 另 外, 血 清 高 胆 固 醇 饮 食 过 量 等 因 素 可 造 成 肥 胖 及 内 源 性 雌 激 素 增 加, 其 是 导 致 类 风 湿 性 关 节 炎 发 生 的 关 键, 认 为 类 风 湿 性 关 节 炎 发 病 可 能 与 肥 胖 者 雌 激 素 代 谢 有 关 类 风 湿 性 关 节 炎 发 病 率 女 性 高 于 男 性, 更 年 期 达 到 高 峰, 妊 娠 期 可 缓 解, 提 示 女 性 激 素 在 类 风 湿 性 关 节 炎 的 发 病 中 起 一 定 作 用 类 风 湿 性 关 节 炎 是 免 疫 系 统 调 节 功 能 紊 乱 所 致 的 炎 症 反 应 疾 病, 类 风 湿 性 关 节 炎 不 仅 有 体 液 免 疫 紊 乱, 细 胞 免 疫 紊 乱 也 参 与 作 用, 滑 膜 组 织 中 有 免 疫 球 蛋 白 补 体 及 免 疫 复 合 物 沉 积, 滑 囊 液 中 补 体 活 性 降 低, 并 有 球 蛋 白 存 在, 而 巨 噬 细 胞 因 子 (IL-1 和 TNF-a) 是 类 风 湿 性 关 节 炎 重 要 的 炎 症 递 质 17

18 外 伤 因 素 外 伤 可 能 作 为 一 种 强 烈 的 刺 激 因 子, 使 机 体 免 疫 功 能 发 生 改 变, 从 而 对 某 些 致 病 因 素 的 易 感 性 增 强, 或 加 剧 原 有 的 免 疫 功 能 的 紊 乱 输 血 因 素 输 血 增 加 了 类 风 湿 性 关 节 炎 危 险, 输 血 尤 其 是 重 复 输 血 可 能 导 致 了 类 风 湿 性 关 节 炎 的 产 生 CD5+B 细 胞 的 增 加, 输 血 可 能 是 类 风 湿 性 关 节 炎 发 生 中 的 免 疫 促 发 剂 药 物 因 素 长 期 服 用 某 些 药 物 可 导 致 类 风 湿 性 关 节 炎 的 发 生 这 些 药 物 包 括 保 泰 松 抗 癫 痫 药 青 霉 胺 青 霉 素 利 血 平 普 鲁 卡 因 酰 胺 苯 妥 英 钠 肼 苯 哒 嗪 氯 丙 嗪 免 疫 接 种 因 素 在 破 伤 风 伤 寒 副 伤 寒 流 行 性 腮 腺 炎 白 喉 脊 髓 灰 质 炎 和 天 花 疫 苗 接 种 后 出 现 血 清 学 的 改 变, 或 某 些 形 式 的 关 节 炎, 推 测 免 疫 接 种 可 能 导 致 类 风 湿 因 子 的 产 生 宠 物 某 些 宠 物, 如 猫 和 鸟 类, 可 能 是 环 境 致 病 物 的 宿 主, 而 这 些 致 病 物 在 进 入 人 体 后 经 一 定 的 潜 伏 期 之 后 促 发 了 类 风 湿 性 关 节 炎 三 基 于 多 组 学 研 究 的 风 险 因 子 预 测 与 早 期 筛 查 骨 质 疏 松 症 与 骨 关 节 疾 病 均 是 多 因 素 作 用 的 复 杂 疾 病, 可 利 用 高 通 量 组 学 技 术 从 基 因 组 学 转 录 组 学 表 观 组 学 蛋 白 代 谢 组 学 和 微 生 物 宏 基 因 组 学 多 层 面 进 行 深 入 剖 析, 为 疾 病 的 分 子 预 测 诊 断 及 治 疗 提 供 强 有 力 的 基 础 ( 一 ) 骨 质 疏 松 症 多 组 学 研 究 1. 基 因 组 学 骨 质 疏 松 症 是 一 种 有 遗 传 倾 向 的 慢 性 疾 病,BMD(bone mineral density) 和 骨 的 脆 性 都 是 高 度 遗 传 的 中 国 人 群 骨 质 疏 松 症 防 治 手 册 2013 版 显 示 遗 传 因 素 决 定 峰 值 骨 量 的 70% 双 胞 胎 和 家 系 研 究 表 明 BMD 的 遗 传 范 围 在 50-80% 澳 大 利 亚 Pocock 等 报 道 同 卵 双 胞 胎 BMD 的 相 关 系 数 为 , 而 异 卵 双 胞 胎 为 OP 的 遗 传 机 制 非 18

19 常 复 杂, 包 括 BMD 效 应 骨 质 及 骨 转 换 效 应 等 近 年 来,OP 遗 传 机 制 和 相 关 基 因 的 研 究 已 经 成 为 其 病 因 学 研 究 的 热 点 和 难 点 大 量 连 锁 研 究 与 关 联 分 析 报 道 了 一 系 列 与 BMD 相 关 的 遗 传 位 点 与 侯 选 基 因 其 中 研 究 得 最 热 的 基 因 包 括 VDR ESR1 ESR2 COL1A1 LRP5 SOST 骨 质 疏 松 症 G RANK RANKL SOX6 等, 目 前 已 发 现 相 关 的 遗 传 位 点 和 侯 选 基 因 只 占 OP 基 因 组 学 很 小 的 一 部 分, 且 主 效 基 因 与 基 因 间 互 作 关 系 均 不 清 楚, 提 示 需 要 挖 掘 更 多 的 遗 传 变 异 下 一 步 OP 成 功 的 研 究 策 略 应 该 增 加 样 本 量 来 挖 掘 常 见 变 异 使 用 外 显 子 和 全 基 因 组 测 序 来 检 测 更 大 效 应 量 的 罕 见 变 异 高 通 量 组 学 技 术 分 析 骨 质 疏 松 症, 可 为 临 床 早 期 预 测 或 筛 选 OP 高 危 人 群 提 供 遗 传 学 证 据 2. 转 录 组 学 转 录 组 学 是 一 门 在 整 体 水 平 上 研 究 细 胞 中 基 因 转 录 情 况 及 转 录 调 控 规 律 的 学 科, 广 泛 应 用 于 疾 病 预 防 诊 断 个 性 化 治 疗 和 预 后 等 领 域 OP 被 认 为 是 成 骨 细 胞 的 骨 形 成 速 率 与 破 骨 细 胞 的 骨 吸 收 速 率 失 衡 所 致 其 中, 成 骨 细 胞 的 前 体 是 间 充 质 干 细 胞 (mesenchymal stem cells,msc), 目 前 OP 的 转 录 组 研 究 对 象 主 要 是 MSC, 以 此 来 探 索 骨 再 生 的 分 子 机 制, 开 发 恢 复 正 常 骨 再 生 能 力 的 治 疗 手 段 OP 转 录 组 研 究 可 采 用 基 因 芯 片 技 术, 以 及 二 代 高 通 量 测 序 技 术, 后 者 在 该 领 19

20 域 研 究 中 将 有 很 大 的 应 用 前 景 和 技 术 优 势 可 分 析 出 更 全 面 精 确 的 转 录 组 表 达 特 征, 对 深 入 了 解 OP 的 致 病 机 制 和 开 发 新 的 治 疗 靶 点 有 重 要 意 义 通 过 研 究 OP 患 者 的 转 录 组 寻 找 其 特 异 的 表 达 模 式 能 加 深 我 们 对 OP 发 病 机 制 的 了 解 3. 蛋 白 组 及 代 谢 组 学 骨 转 换 标 志 物 就 是 在 骨 重 塑 过 程 中 成 骨 细 胞 和 破 骨 细 胞 代 谢 产 生 的 一 些 特 异 性 的 物 质, 分 为 骨 吸 收 标 志 物 和 骨 形 成 标 志 物 研 究 表 明 这 些 物 质 在 血 液 中 的 含 量 与 骨 流 失 的 程 度 有 关, 可 能 是 成 骨 细 胞 骨 形 成 和 破 骨 细 胞 骨 吸 收 过 程 中 释 放 到 循 环 系 统 中 的 一 些 代 谢 物 质, 包 括 酶 和 骨 胶 原 蛋 白 的 降 解 产 物 等 骨 形 成 标 志 物 主 要 来 自 成 骨 细 胞 合 成 I 型 骨 胶 原 蛋 白 和 非 胶 原 蛋 白 的 过 程, 在 骨 形 成 早 期 阶 段,90% 左 右 的 骨 成 分 是 I 型 胶 原 蛋 白, 而 形 成 I 型 胶 原 蛋 白 需 要 将 胶 原 前 质 的 羧 基 端 前 肽 和 氨 基 端 前 肽 切 除, 切 下 的 I 型 胶 原 羧 基 端 前 肽 (PICP) 和 I 型 胶 原 氨 基 端 前 肽 (PINP) 被 释 放 到 血 液 进 入 循 环 系 统 虽 然 其 他 组 织 在 产 生 I 型 胶 原 蛋 白 的 时 候 也 会 释 放 PICP 和 PINP, 循 环 系 统 中 的 大 部 分 此 类 物 质 是 来 自 于 成 骨 细 胞 在 非 胶 原 蛋 白 中, 骨 钙 素 (Osteocalcin, OC) 是 一 种 骨 特 异 蛋 白, 主 要 由 成 骨 细 胞 在 骨 矿 质 化 后 期 形 成, 在 骨 形 成 或 骨 吸 收 到 过 程 中 会 被 释 放 到 循 环 系 统 中, 其 功 能 可 能 与 骨 形 成 的 条 件 有 关, 参 与 骨 基 质 矿 质 化 过 程 的 重 要 酶 20

21 骨 特 异 碱 性 磷 酸 酶 (BALP) 也 是 骨 吸 收 的 代 谢 标 志 物, 而 且 是 第 一 个 被 发 现 的 骨 转 换 标 志 物 在 循 环 系 统 中 的 ALP 大 约 有 一 半 是 来 自 于 骨, 而 骨 特 异 性 ALP 被 发 现 位 于 成 骨 细 胞 表 面 骨 吸 收 的 标 志 物 大 部 分 是 骨 的 I 型 胶 原 蛋 白 降 解 产 物 ELISA 等 免 疫 手 段 也 检 测 到 了 一 些 I 型 胶 原 蛋 白 的 特 异 性 降 解 产 物, 比 如 尿 液 中 I 型 胶 原 羧 基 端 末 端 肽 (CTX) 和 I 型 胶 原 氨 基 端 末 端 肽 (NTX), 尿 液 中 的 吡 啶 啉 (Pyr) 和 脱 氧 吡 啶 啉 交 联 (DPD), 血 浆 中 I 型 原 胶 元 交 联 羧 基 端 (ICTP) 除 了 I 型 胶 原 蛋 白 的 降 解 产 物, 一 些 骨 基 质 非 胶 原 蛋 白 的 降 解 产 物 也 可 以 作 为 骨 吸 收 的 标 志 物 例 如 骨 唾 液 酸 糖 蛋 白, 骨 调 素 是 骨 RGD(arginine-glysine-aspartic acid) 蛋 白 的 一 种 除 这 些 降 解 产 物 之 外, 破 骨 细 胞 所 特 有 的 抗 酒 石 酸 酸 性 磷 酸 酶 5b 亚 型 也 可 以 作 为 破 骨 细 胞 活 性 的 标 志 4. 表 观 组 学 表 观 遗 传 学 包 括 DNA 甲 基 化 组 蛋 白 修 饰 染 色 质 重 塑 mirna 调 控 等 OP 的 发 生 与 环 境 和 遗 传 因 素 的 相 互 作 用 密 不 可 分, 其 中 涉 及 多 种 表 观 遗 传 调 控 机 制 DNA 甲 基 化 参 与 了 成 骨 细 胞 的 分 化, 甲 基 化 可 抑 制 ALP 在 骨 细 胞 的 表 达 成 骨 细 胞 骨 转 移 中, 硬 化 蛋 白 编 码 基 因 (SOSr) 在 成 骨 细 胞 的 低 表 达 与 SOST 启 动 子 区 高 甲 基 化 密 切 相 关 骨 髓 间 充 质 干 细 胞 中 核 心 结 合 因 子 (Runx2) 骨 钙 蛋 白 (BGLAP, 即 Ocn) 及 骨 桥 蛋 白 的 高 表 达 常 伴 随 过 渡 性 的 CpG 岛 低 甲 基 化, 表 明 CpG 岛 21

22 的 低 甲 基 化 参 与 了 成 骨 分 化 的 调 控 DNA 甲 基 化 依 赖 机 制 通 过 影 响 人 骨 组 织 中 RANKL 和 骨 质 疏 松 症 G 的 基 因 转 录 参 与 调 控 破 骨 细 胞 分 化 此 外, 骨 的 甲 基 化 图 谱 显 示 OP 和 骨 关 节 炎 之 间 存 在 差 异 性 甲 基 化 区 域 mirna 是 在 真 核 生 物 中 发 现 的 一 类 内 源 性 的 具 有 调 控 功 能 的 非 编 码 RNA, 长 约 20~25 个 核 苷 酸 OP 与 mirna 的 转 录 后 调 控 也 密 切 相 关 国 内 外 大 多 数 的 研 究 热 点 集 中 在 mirna 调 控 对 成 骨 细 胞 破 骨 细 胞 的 影 响 进 而 探 索 mirna 作 为 骨 质 疏 松 症 的 特 异 而 又 敏 感 的 生 物 标 志 研 究 发 现 收 集 髋 部 骨 折 患 者 的 外 周 血 样 品 9 种 mirnas 在 OP 患 者 血 清 中 显 著 上 调, 而 在 骨 组 织 中 有 6 中 mirnas 高 表 达, 血 清 和 骨 组 织 中 同 时 上 调 mirna 有 5 种, 即 mir-21 mir-23a mir-24 mir-100 和 mir-125b mir-214 直 接 靶 向 ATF4, 抑 制 成 骨 细 胞 活 性 利 用 antagomir-214 和 agomir-214 可 分 别 提 高 和 抑 制 体 外 成 骨 细 胞 活 性 和 基 质 矿 化 因 此 干 扰 mir-214 的 表 达 有 可 能 是 从 合 成 代 谢 途 径 改 善 OP 的 重 要 策 略 同 时 很 多 的 研 究 集 中 在 比 较 OP 患 者 和 正 常 人 之 间 上 调 或 下 调 的 mirnas, 表 明 mirna 具 有 作 为 潜 在 筛 查 OP 标 志 物 的 可 能 5. 宏 基 因 组 学 复 杂 疾 病 的 发 生, 除 了 遗 传 背 景 外, 往 往 受 到 环 境 饮 食 习 惯 生 活 习 惯 等 综 合 因 素 的 影 响 人 肠 道 宏 基 因 组 作 为 环 境 因 素 之 一, 可 以 综 合 各 因 素 而 直 接 作 用 于 人 体 相 比 遗 22

23 传 的 风 险 基 因, 人 肠 道 宏 基 因 组 具 有 可 控 性 强 易 干 预 的 特 点, 是 相 当 有 前 景 的 治 疗 手 段 之 一 涵 盖 了 从 预 警 到 治 疗 的 全 过 程, 为 个 体 化 医 疗 提 供 了 理 想 的 切 入 点 从 这 个 基 因 集 中 可 以 目 前 估 计 人 肠 道 中 存 在 至 少 1000 种 细 菌, 这 些 细 菌 参 与 了 营 养 物 质 代 谢 维 生 素 合 成 等 众 多 生 理 生 化 活 动, 并 且 对 神 经 - 免 疫 - 内 分 泌 系 统 的 正 常 功 能 具 有 重 要 作 用 研 究 发 现 在 小 鼠 中 肠 道 微 生 物 参 与 调 节 BMD, 而 且 对 破 骨 细 胞 介 导 的 骨 吸 收 的 作 用 与 骨 中 溶 骨 细 胞 因 子 TNF 表 达 有 影 响 由 于 TNF 与 骨 代 谢 的 条 件 密 切 相 关,TNF 的 表 达 失 衡 与 OP 的 发 生 有 很 大 联 系 钙 吸 收 是 体 内 钙 代 谢 中 的 重 要 步 骤, 并 与 骨 代 谢 相 关 从 而 影 响 OP 的 发 生 可 由 肠 道 与 口 腔 微 生 物 产 生 的 硫 化 氢 被 报 道 通 过 调 控 钙 离 子 通 道 的 硫 巯 基 化 维 持 中 胚 层 干 细 胞 功 能 与 骨 量 平 衡 罗 伊 氏 乳 杆 菌 在 卵 巢 切 除 小 鼠 OP 模 型 中 可 以 防 止 骨 质 流 失 由 于 肠 道 菌 群 影 响 OP 的 机 制 尚 不 明 确, 研 究 OP 患 者 体 内 的 肠 道 微 生 物 对 了 解 OP 发 病 机 制 有 重 要 意 义, 有 可 能 帮 助 解 决 现 在 OP 研 究 和 临 床 治 疗 的 额 重 要 问 题 为 OP 的 发 病 机 制 研 究 诊 断 和 治 疗 提 供 了 新 的 思 路 ( 二 ) 骨 关 节 疾 病 多 组 学 研 究 1. 基 因 组 学 流 行 病 学 调 查 双 胞 胎 研 究 及 家 系 共 分 离 研 究 显 示, 骨 关 节 疾 病 具 有 明 显 的 遗 传 倾 向 性 据 估 计, 骨 关 节 炎 的 遗 传 23

24 度 为 40-65%, 类 风 湿 性 关 节 炎 的 遗 传 度 约 60% 目 前 最 突 出 的 骨 关 节 炎 GWAS 研 究 于 2012 年 发 表, 该 报 告 通 过 分 析 7400 多 名 骨 关 节 炎 患 者, 发 现 髋 关 节 炎 和 膝 关 节 炎 的 易 感 基 因 不 完 全 相 同 流 行 病 学 研 究 也 证 实 骨 关 节 炎 的 病 理 生 理 机 制 在 不 同 的 骨 骼 中 并 不 完 全 一 致 骨 关 节 疾 病 的 候 选 基 因 大 概 可 以 分 为 三 大 类 : 编 码 关 节 软 骨 成 分 的 基 因, 与 骨 骼 肌 肉 系 统 发 育 相 关 的 基 因, 编 码 软 骨 细 胞 代 谢 的 重 要 酶 辅 助 因 子 等 如 12 号 染 色 体 上 编 码 Ⅱ 型 胶 原 的 基 因 COL2A1 的 多 种 不 同 突 变 可 以 造 成 许 多 骨 关 节 炎 样 结 缔 组 织 病 与 其 他 复 杂 疾 病 类 似, 各 种 类 型 的 骨 关 节 疾 病 致 病 机 制 可 能 有 几 个 乃 至 上 百 个 基 因 参 与, 每 个 基 因 对 疾 病 的 贡 献 度 也 有 所 差 异, 目 前 认 为 对 骨 关 节 疾 病 发 生 起 重 要 作 用 的 基 因 有 VDR COL2A1 COL3A1 ESR SMAD3 COL9A1 ACAN TRPV4 MATN3 COMP GDF5 IGF HLA-DRB1 等 不 同 人 群 不 同 地 域 骨 关 节 疾 病 的 易 感 性 亦 不 相 同 在 美 国 国 立 卫 生 研 究 院 出 版 的 GWAS 目 录 中, 类 风 湿 性 关 节 炎 相 关 的 GWAS 东 亚 人 种 仅 占 24%, 主 要 为 日 本 和 韩 国 人 群 尽 管 近 年 已 经 鉴 别 出 很 多 骨 关 节 疾 病 的 易 感 基 因, 但 仅 有 少 数 阳 性 结 果 在 大 人 群 中 得 到 重 复 整 体 而 言, 东 亚 人 群 的 研 究 多 为 小 样 本 GWAS 发 现 很 多 骨 关 节 疾 病 相 关 的 SNP, 但 是 找 到 的 骨 关 节 疾 病 遗 传 变 异 还 不 到 10% 因 此, 目 前 亟 需 加 大 24

25 力 度 去 挖 掘 新 的 变 异 位 点 并 评 估 这 些 易 感 基 因 对 疾 病 的 贡 献 度 2. 转 录 组 学 转 录 组 研 究 分 析 发 现 了 不 同 类 型 的 骨 关 节 疾 病 具 有 各 自 特 异 的 表 达 模 式 和 分 子 标 志 物 Woetzel D 等 发 现 类 风 湿 性 关 节 炎 和 骨 关 节 炎 之 间 存 在 差 异 的 分 子 通 路 和 分 子 标 志 物, Peter 通 过 研 究 不 同 类 型 骨 关 节 疾 病 患 者 的 滑 膜 成 纤 维 细 胞 的 基 因 表 达 谱 发 现, 类 风 湿 性 关 节 炎 患 者 的 STAT1, p47phox 和 锰 超 氧 化 物 歧 化 酶 的 表 达 量 比 骨 关 节 炎 患 者 明 显 上 调, 而 组 织 蛋 白 酶 的 表 达 则 明 显 下 调 Manuel 通 过 对 比 骨 关 节 炎 患 者 与 正 常 人 的 滑 膜 成 纤 维 细 胞 发 现 了 一 系 列 差 异 表 达 的 基 因, 通 过 聚 类 分 析 主 要 可 以 分 成 四 类 : 细 胞 黏 连 相 关 基 因 生 长 因 子 相 关 基 因 突 触 和 神 经 活 性 相 关 基 因 GTP 酶 活 性 相 关 基 因 转 录 组 学 研 究 也 提 示 某 些 类 型 的 骨 关 节 疾 病 基 因 表 达 标 记 与 炎 症 相 关, 如 IL-1β, IL-1R1, TNF-α, IL-6Rα, IL-2Rγ 和 IL-17R 等 IL-1 表 达 量 增 加 可 以 反 映 骨 关 节 炎 病 人 症 状 的 严 重 性, 即 IL-1 表 达 量 越 高, 症 状 越 严 重, 患 者 的 痛 感 越 强 Hua Ye 通 过 研 究 类 风 湿 性 关 节 炎 患 者 的 CD4T 细 胞 发 现 其 与 正 常 人 之 间 有 1496 个 差 异 表 达 的 基 因, 而 这 些 基 因 主 要 与 免 疫 响 应 细 胞 凋 亡 和 Wnt 信 号 通 路 相 关 而 Vitor 通 过 研 究 RA 患 者 外 周 血 中 的 单 核 细 胞 发 现, 与 免 疫 和 防 御 反 应 相 关 的 基 因 表 达 与 正 常 人 相 比 有 显 著 提 25

26 升, 这 些 基 因 包 括 S100 家 族 血 清 类 黏 蛋 白 家 族 以 及 其 它 一 些 炎 症 介 导 因 子 如 LY96,CAMP,TXN,AIF1 等 RNA 测 序 技 术 结 合 基 因 表 达 和 可 变 剪 接 等 分 析 可 以 对 骨 关 节 疾 病 的 基 因 表 达 模 式 和 发 病 机 制 有 更 深 入 的 了 解, 因 此 基 于 RNA-seq 技 术 进 行 的 骨 关 节 疾 病 转 录 组 学 研 究 是 目 前 该 领 域 重 点 关 注 的 热 点 3. 蛋 白 组 及 代 谢 组 学 目 前 研 究 最 多 的 骨 关 节 疾 病 代 谢 标 志 物 有 以 下 8 种 : 与 软 骨 二 型 胶 原 蛋 白 降 解 相 关 的 CTX-II Helix-II C2C Coll2-1 Coll2-1NO2 TINE, 以 及 与 软 骨 二 型 胶 原 蛋 白 合 成 相 关 的 PIIANP PIICP 其 中,Coll2-1 含 量 被 发 现 与 骨 关 节 的 结 构 变 化 相 关 ;Coll2-1 和 Coll2-1NO2 可 以 作 为 骨 关 节 炎 患 者 氧 化 压 力 导 致 的 软 骨 二 型 胶 原 蛋 白 降 解 程 度 的 指 标 COMP 是 另 一 种 研 究 较 多 的 骨 关 节 炎 生 物 标 志 物, 它 是 由 软 骨 细 胞 合 成 的 组 织 特 异 性 蛋 白, 被 发 现 与 骨 关 节 炎 的 病 情 严 重 程 度 相 关 Qingmeng 对 40 名 骨 关 节 炎 患 者 的 血 清 进 行 分 析, 发 现 了 14 个 含 量 出 现 显 著 差 异 的 代 谢 物, 如 L- 甘 氨 酸,LPC, 丙 酮 酸 等, 这 些 代 谢 物 主 要 与 氨 基 酸 代 谢 能 量 代 谢 和 脂 质 代 谢 等 细 胞 过 程 相 关 随 着 对 骨 关 节 疾 病 研 究 的 逐 渐 深 入, 研 究 人 员 发 现 骨 关 节 疾 病 不 仅 与 软 骨 相 关, 还 与 软 骨 下 骨 和 滑 膜 相 关 Weidong Zhang 等 利 用 LC-MS 技 术 对 80 名 骨 关 节 炎 患 者 的 关 节 滑 液 进 行 分 析, 发 现 86 个 代 谢 物 26

27 在 骨 关 节 炎 患 者 中 存 在 显 著 差 异, 可 分 为 4 类 : 甘 油 磷 脂 类 鞘 脂 类 生 物 碱 酰 基 肉 毒 碱 Martin 等 对 RA 患 者 的 滑 液 进 行 分 析, 发 现 了 70 种 显 著 差 异 的 脂 质 成 分, 主 要 为 溶 血 卵 磷 脂 类 和 卵 磷 脂 类, 该 研 究 揭 示 了 可 能 与 类 风 湿 性 关 节 炎 相 关 的 脂 质 介 导 的 抗 炎 症 机 制 目 前, 骨 关 节 疾 病 已 发 现 的 蛋 白 代 谢 标 志 物 还 无 法 对 症 状 严 重 程 度 进 行 很 好 的 预 测 因 此, 下 一 步 研 究 的 关 键 在 于 对 大 样 本 量 骨 关 节 疾 病 人 群 的 蛋 白 代 谢 组 学 研 究, 建 立 人 群 特 异 的 蛋 白 代 谢 物 数 据 库, 筛 选 最 显 著 的 蛋 白 代 谢 物 作 为 标 志 物 确 立 评 估 标 准 4. 表 观 组 学 通 常 情 况 下, 细 胞 内 驱 动 基 因 转 录 的 活 性 启 动 子 处 于 低 甲 基 化 水 平, 而 沉 默 基 因 的 启 动 子 处 于 高 甲 基 化 水 平 骨 关 节 炎 软 骨 细 胞 MMP-3 MMP-9 MMP-13 和 ADAMT-4 等 编 码 软 骨 降 解 酶 的 基 因 均 存 在 DNA 甲 基 化 的 缺 失 进 而 改 变 了 这 些 基 因 的 表 达 Iliopoulos D 等 发 现,NF-kB 抑 制 剂 通 过 调 节 DNA 甲 基 转 移 酶 的 表 达, 进 而 阻 止 细 胞 因 子 诱 导 的 IL-1β 启 动 子 区 特 异 位 点 的 脱 甲 基 作 用 有 关 膝 关 节 软 骨 和 髋 关 节 软 骨 中 有 很 多 位 点 的 甲 基 化 状 态 不 同, 最 明 确 的 是 骨 骼 发 育 关 键 调 控 者 转 录 因 子 同 源 框 家 族 另 有 文 献 报 道 骨 关 节 炎 中 MMP-13 的 DNA 甲 基 化 状 态 通 过 转 录 因 子 的 结 合 力 而 改 变 了 它 们 的 转 录 调 控 27

28 越 来 越 多 的 研 究 表 明,miRNA 在 骨 关 节 疾 病 中 发 挥 着 关 键 性 的 调 控 作 用 关 节 软 骨 中 第 一 个 被 广 泛 研 究 的 mirna 是 mir-140, 它 通 过 调 控 IGFBP-5 ADAMTS-5 MMP-13 和 IL-1β 等 基 因 来 增 强 蛋 白 多 糖 的 表 达 MiR-140 靶 向 HDAC4,HDAC4 是 控 制 骨 骼 发 育 过 程 中 软 骨 细 胞 肥 大 的 基 因, 因 此 mir-140 在 软 骨 体 内 平 衡 中 发 挥 显 著 作 用 如 今, 除 mir-140 之 外, 很 多 其 它 的 mirna 在 骨 关 节 疾 病 及 软 骨 中 得 到 研 究, 如 mir-16 mir-22 mir-23b mir-25 mir-26a mir-29a mir-30b mir-103 mir-146a mir-210 mir-223 mir-337 mir-373 mir-377 等 而 且 不 同 类 型 的 骨 关 节 疾 病, 其 mirna 的 表 达 情 况 不 尽 相 同, 如 骨 关 节 炎 患 者 滑 液 中 mir-16 mir-132 mir-146a 和 mir-223 的 浓 度 显 著 低 于 正 常 人, 而 RA 患 者 滑 液 中 的 这 四 种 mirna 则 呈 现 高 表 达 此 外,miRNA 还 可 能 参 与 了 骨 关 节 疾 病 软 骨 细 胞 的 增 殖 及 凋 亡 过 程 有 研 究 报 道,MiR-222 在 膝 关 节 软 骨 前 部 承 重 区 的 表 达 明 显 高 于 后 部 非 承 重 区, 同 时 MiR-222 还 可 通 过 下 调 周 期 蛋 白 依 赖 性 激 酶 抑 制 剂 p27kip1 基 因 的 表 达 而 促 进 细 胞 增 殖, 提 示 mir-222 可 能 与 承 重 关 节 软 骨 浅 层 的 软 骨 细 胞 增 殖 密 切 相 关 还 有 研 究 发 现,miRNA-34a 可 能 参 与 调 控 软 骨 细 胞 凋 亡 骨 关 节 疾 病 除 了 上 述 提 到 的 基 因 组 学 转 录 组 学 表 观 遗 传 学 蛋 白 和 代 谢 组 学 之 外, 基 因 与 环 境 因 素 的 相 互 作 用 28

29 也 被 认 为 是 解 释 骨 关 节 疾 病 不 同 发 生 率 所 必 需 考 虑 的, 这 些 环 境 因 素 包 括 激 素 水 平 吸 烟 和 感 染 等 5. 宏 基 因 组 学 血 清 学 研 究 发 现, 结 核 分 枝 杆 菌 奇 异 变 形 杆 菌 大 肠 埃 希 杆 菌 EB 病 毒 逆 转 录 病 毒 和 细 小 病 毒 B19 等 感 染 均 与 RA 发 病 相 关 对 早 期 RA 患 者 与 纤 维 肌 痛 患 者 粪 便 中 的 微 生 物 菌 群 进 行 比 较 发 现,RA 患 者 粪 便 中 双 歧 杆 菌 拟 杆 菌 属 脆 弱 类 杆 菌 亚 群 直 肠 真 杆 菌 - 球 形 梭 菌 亚 群 等 丰 度 明 显 少 于 对 照 组 该 发 现 提 示 肠 道 菌 群 的 失 调 可 能 与 RA 的 发 病 有 关 在 校 正 了 包 括 RA 状 态 年 龄 性 别 饮 酒 和 体 重 指 数 等 因 素 后,RA 患 者 罹 患 牙 周 炎 的 几 率 仍 显 著 高 于 对 照 者 RA 受 累 关 节 的 滑 液 中 发 现 有 恶 性 度 更 高 的 牙 周 病 原 体 ( 包 括 牙 龈 卟 啉 单 胞 菌 福 赛 斯 坦 纳 菌 和 中 间 普 氏 菌 ) 的 DNA, 提 示 口 腔 微 生 物 同 样 可 能 与 RA 存 在 关 联 四 预 防 性 干 预 ( 一 ) 骨 质 疏 松 的 预 防 骨 质 疏 松 症 作 为 中 老 年 人 慢 性 疾 病, 如 果 引 起 足 够 的 重 视, 是 完 全 可 以 预 防 的 新 型 的 骨 质 疏 松 预 防 系 统 包 括 健 康 管 理 健 康 教 育 和 新 型 制 剂 表 2.2 骨 质 疏 松 的 预 防 包 括 三 级 预 防 方 案 一 级 预 防 骨 质 疏 松 三 级 预 防 方 案 应 从 儿 童 青 少 年 做 起, 如 注 意 合 理 膳 食 营 养, 多 食 用 含 钙 磷 高 的 食 品, 如 鱼 虾 牛 奶 乳 制 品 骨 头 汤 鸡 蛋 豆 类 杂 粮 绿 叶 蔬 菜 29

30 等 坚 持 科 学 的 生 活 方 式, 如 坚 持 体 育 锻 炼, 多 接 受 日 光 浴, 不 吸 烟 不 饮 酒 少 喝 咖 啡 浓 茶 及 含 碳 酸 饮 料, 少 吃 糖 及 食 盐, 动 物 蛋 白 也 不 宜 过 多, 晚 婚 少 育, 哺 乳 期 不 宜 过 长, 尽 可 能 保 存 体 内 钙 质, 丰 富 钙 库, 将 骨 峰 值 提 高 到 最 大 值 是 预 防 生 命 后 期 骨 质 疏 松 症 的 最 佳 措 施 对 有 遗 传 基 因 的 高 危 人 群, 重 点 随 访, 早 期 防 治 二 级 预 防 人 到 中 年, 尤 其 妇 女 绝 经 后, 骨 丢 失 量 加 速 进 行 此 时 期 应 每 年 进 行 一 次 骨 密 度 检 查, 对 快 速 骨 量 减 少 的 人 群, 应 及 早 采 取 防 治 对 策 近 年 来 欧 美 各 国 多 数 学 者 主 张 在 妇 女 绝 经 后 3 年 内 即 开 始 长 期 雌 激 素 替 代 治 疗, 同 时 坚 持 长 期 预 防 性 补 钙, 以 安 全 有 效 地 预 防 骨 质 疏 松 三 级 预 防 对 退 行 性 骨 质 疏 松 症 患 者 应 积 极 进 行 抑 制 骨 吸 收 及 促 进 骨 形 成 的 药 物 治 疗, 还 应 加 强 防 摔 防 颠 等 措 施 对 中 老 年 骨 折 患 者 应 积 极 手 术, 实 行 坚 强 内 固 定, 早 期 活 动, 给 予 体 疗 理 疗 心 理 营 养 补 钙 遏 制 骨 丢 失, 提 高 免 疫 功 能 及 整 体 素 质 等 综 合 治 疗 在 骨 质 疏 松 的 三 级 预 防 方 案 中, 最 重 要 的 一 点 就 是 在 不 同 年 龄 阶 段 都 应 该 进 行 钙 和 维 生 素 D 的 补 充, 它 们 被 称 为 骨 的 基 本 营 养 剂 表 2.3 钙 和 维 生 素 D 的 补 充 钙 剂 的 补 充 维 生 素 食 补 : 含 钙 量 比 较 高 的 食 物 有 牛 奶 豆 腐 鸡 蛋 黄 黑 芝 麻 花 生 仁 海 带 紫 菜 黑 木 耳 虾 皮 虾 米 海 参 及 红 茶 绿 茶 花 椒 等 牛 奶 含 钙 较 高, 但 有 些 人 饮 用 后 腹 泻, 这 是 因 为 体 内 缺 乏 乳 糖 酶, 可 选 用 其 它 钙 含 量 高 的 食 物 肉 类 含 钙 不 高, 鱼 肉 本 身 含 钙 也 不 高, 除 非 在 烹 饪 时 加 醋 使 钙 质 从 鱼 骨 或 带 骨 肉 类 中 游 离 出 来, 或 使 骨 脆 化 同 时 服 用, 可 提 高 钙 含 量 吸 烟 酗 酒 过 量 饮 用 碳 酸 饮 料 可 加 快 钙 丢 失 药 补 : 目 前 市 场 上 的 钙 剂 大 致 分 为 合 成 钙 和 天 然 钙, 合 成 钙 有 碳 酸 钙 枸 橼 酸 钙 ( 或 柠 檬 酸 钙 ) 氯 化 钙 醋 酸 钙 乳 酸 钙 磷 酸 钙 葡 萄 酸 钙 氧 化 钙 氨 基 酸 钙 等 ; 天 然 钙 有 各 种 动 物 骨 粉 或 从 动 物 贝 壳 中 提 取 煅 烧 而 成, 这 种 煅 烧 而 成 的 钙 多 是 碳 酸 钙 氧 化 钙 氢 氧 化 钙 和 其 它 微 量 元 素 的 混 合 体 含 钙 量 (%) 较 高 的 是 碳 酸 钙 (40%) 磷 酸 钙 (40%), 乳 酸 钙 为 13%, 葡 萄 酸 钙 为 9%, 枸 橼 酸 钙 为 8% 钙 在 体 内 必 须 以 钙 离 子 形 式 吸 收, 人 体 吸 收 各 种 钙 剂 提 供 的 钙 离 子 都 在 30-40% 之 间 选 择 钙 剂 还 要 注 意 有 无 不 良 反 应, 如 胃 肠 刺 激 便 秘 绝 经 后 妇 女 和 老 年 人 每 日 钙 摄 入 推 荐 量 为 1000mg 我 国 老 年 人 平 均 每 日 从 饮 食 中 获 取 钙 约 400mg, 故 平 均 每 日 应 补 充 的 元 素 钙 量 为 500~600mg 钙 摄 入 可 减 缓 骨 丢 失, 改 善 骨 矿 化 目 前 市 场 是 缺 乏 能 长 期 使 用 的 有 效 的 防 治 骨 质 疏 松 制 剂 维 生 素 D 的 来 源 有 两 种, 一 种 是 在 体 内 合 成, 即 在 紫 外 线 作 用 下, 皮 肤 可 使 体 内 30

31 D 充 的 补 的 类 固 醇 - 准 确 地 说 是 7- 脱 氢 类 固 醇, 转 化 为 维 生 素 D; 另 一 种 是 从 外 源 性 获 得, 即 从 食 物 或 药 物 中 得 到 补 充 维 生 素 D 要 经 过 肝 脏 肾 脏 进 一 步 活 化, 才 能 发 挥 作 用 人 体 内 维 生 素 D 正 常 ( 血 清 25(OH)D 32ng/ml, 达 到 这 一 水 平 约 需 维 生 素 D4000U), 除 了 天 然 食 物 部 分 营 养 剂 阳 光 照 射 等 人 体 可 得 到 部 分 维 生 素 D 外, 成 年 人 推 荐 剂 量 为 200U/d, 老 年 人 维 生 素 D 的 推 荐 量 建 议 为 每 天 U, 富 含 维 生 素 D 的 食 物 : 鱼 肝 油 沙 丁 鱼 鲱 鱼 鲑 鱼 鲔 鱼 牛 奶 奶 制 品 等 研 究 提 示, 采 用 不 同 形 式 的 OP 健 康 宣 教 均 可 以 在 一 定 程 度 改 善 受 试 者 的 健 康 行 为, 提 高 其 OP 认 知 水 平 ( 二 ) 骨 关 节 疾 病 的 预 防 要 想 彻 底 解 决 本 病 的 预 防 问 题, 应 建 立 更 完 善 准 确 的 预 警 机 制 和 全 民 保 健 服 务 体 系 目 前 对 于 退 行 性 骨 关 节 炎 的 预 防 尚 未 形 成 一 套 具 体 的 具 有 指 导 性 的 指 南 当 前 研 究 着 重 在 早 期 和 中 期, 早 期 预 防 着 眼 于 让 健 康 人 保 持 健 康 的 状 态, 防 止 疾 病 的 发 生 ; 中 期 预 防 重 点 在 于 早 期 发 现, 阻 止 病 程 的 发 展 早 期 预 防 通 过 干 预 已 确 定 骨 关 节 炎 的 危 险 因 素 来 减 少 疾 病 的 发 生 中 期 预 防 的 目 标 是 早 期 发 现 骨 关 节 炎 患 者 并 予 以 治 疗 或 提 出 康 复 意 见, 从 而 阻 止 疾 病 的 进 展 预 防 的 重 点 之 一 : 在 于 通 过 干 预 并 切 断 已 确 定 的 退 行 性 骨 关 节 炎 危 险 因 素 对 人 群 的 影 响 要 调 摄 生 活 起 居, 培 养 健 康 的 个 人 生 活 饮 食 习 惯, 创 造 良 好 的 工 作 环 境 ; 要 以 创 造 最 佳 的 人 类 生 存 环 境 为 目 标, 远 离 病 因, 通 过 锻 炼 导 引 食 补 畅 情 志 以 增 强 体 质 ; 另 外, 注 意 避 免 受 到 外 伤 避 免 超 负 荷 工 作 等 预 防 的 重 点 之 二 : 是 注 意 及 早 了 解 退 行 性 骨 关 节 炎 的 警 示 体 31

32 征, 如 疼 痛 关 节 僵 直 肿 胀 活 动 困 难 等, 积 极 做 好 预 防 工 作 当 前 中 西 医 的 各 种 治 疗 方 法 均 只 能 缓 解 症 状 改 善 功 能 延 缓 进 程 及 矫 正 畸 形 改 善 患 者 的 生 活 质 量, 而 不 能 从 根 本 上 阻 断 和 逆 转 病 变 的 发 展 到 了 晚 期, 最 终 仍 需 采 取 手 术 治 疗, 给 个 人 家 庭 及 社 会 带 来 巨 大 的 负 担 因 而 防 止 和 推 迟 软 骨 损 害 或 延 缓 损 害 过 程 的 疗 法 及 药 物 受 到 了 越 来 越 广 泛 的 关 注 近 年 来 随 着 细 胞 再 生 医 学 的 发 展, 干 细 胞 治 疗 已 经 成 为 热 点 和 流 行 的 治 疗 方 法 干 细 胞 是 维 持 体 内 组 织 稳 定 与 再 生 修 复 的 关 键 细 胞, 干 细 胞 治 疗 包 括 移 植 外 源 干 细 胞 和 激 活 内 源 性 干 细 胞 细 胞 移 植 通 常 适 合 于 严 重 疾 病 患 者, 而 对 于 未 病 的 非 就 医 人 群 来 说, 激 活 组 织 本 身 内 源 性 的 再 生 能 力 具 有 更 重 要 的 意 义 研 究 表 明,MSCs 与 退 行 性 骨 关 节 炎 病 理 变 化 紧 密 相 关, 提 示 改 善 间 充 质 干 细 胞 的 功 能 活 性, 很 可 能 减 慢 终 止 甚 至 逆 转 退 行 性 骨 关 节 炎 进 程 近 年 涌 现 出 一 批 新 型 产 品, 例 如 天 然 来 源 化 合 物 与 合 成 的 小 分 子 化 合 物, 正 是 具 有 上 述 功 能 而 成 为 当 前 研 究 的 热 门, 并 逐 渐 走 入 骨 关 节 保 健 品 的 行 列 部 分 蔬 菜 水 果 富 含 一 些 天 然 来 源 化 合 物, 如 萝 卜 硫 素 和 白 藜 芦 醇 等 萝 卜 硫 素 在 西 兰 花 芥 蓝 北 方 圆 红 萝 卜 等 十 字 花 科 植 物 中 含 量 较 丰 富, 而 白 藜 芦 醇 是 多 酚 类 化 合 物, 主 要 来 源 于 葡 萄 虎 杖 花 生 32

33 桑 椹 等 植 物, 它 们 已 长 期 作 为 高 效 的 抗 氧 化 或 抗 衰 老 制 剂, 用 于 抗 衰 老 抗 炎 症 和 抗 肿 瘤 有 意 思 的 是, 萝 卜 硫 素 和 白 藜 芦 醇 等 成 分 也 被 证 明 对 MSCs 的 增 殖 和 成 软 骨 分 化 有 明 显 促 进 作 用, 还 可 保 护 炎 性 因 子 IL-1β 等 刺 激 的 MSCs 衰 老 和 凋 亡 但 有 关 萝 卜 硫 素 和 白 藜 芦 醇 以 及 其 他 天 然 化 合 物 成 分 对 MSCs 或 软 骨 细 胞 作 用 的 分 子 机 制, 研 究 尚 不 充 分, 目 前 所 积 聚 的 证 据 多 提 示 其 在 表 观 遗 传 学 方 面 的 调 控 作 用 萝 卜 硫 素 在 肿 瘤 细 胞 被 发 现 可 以 修 饰 HADCs61 白 藜 芦 醇 则 可 能 通 过 多 种 机 制 发 生 作 用, 其 中 通 过 与 沉 默 信 息 调 节 因 子 Sirt1 的 相 互 作 用 参 与 细 胞 代 谢 等 的 作 用 研 究 比 较 充 分 ; 另 外 一 方 面, 白 藜 芦 醇 与 TGF-β 信 号 通 路 发 生 交 集, 最 近 有 报 道 退 行 性 骨 关 节 炎 时 软 骨 下 骨 的 MSCs 内 TGF-β 信 号 过 强, 抑 制 其 活 性 可 缓 和 退 行 性 骨 关 节 炎 病 变 白 藜 芦 醇 预 处 理 细 胞 也 确 实 可 减 低 TGF-β 诱 导 产 生 的 细 胞 活 性 氧 (ROS) 水 平, 从 而 抑 制 TGF-β 诱 导 的 细 胞 外 基 质 蛋 白 的 表 达, 炎 性 反 应 减 弱, 这 可 能 是 其 减 缓 退 行 性 骨 关 节 炎 的 机 制 之 一 另 外, Johnson 等 率 先 报 道, 小 分 子 合 成 化 合 物 Kartogenin(KGN) 可 促 进 体 外 MSCs 的 增 殖 和 成 软 骨 分 化, 注 射 到 关 节 腔 后 可 激 活 内 源 性 MSCs, 从 而 显 著 减 缓 实 验 性 退 行 性 骨 关 节 炎 的 进 程 和 严 重 程 度 实 验 表 明,KGN 通 过 与 filamin A 结 合 后, 使 得 转 录 因 子 CBF-β 从 filamin A 分 离 释 放, 并 进 入 细 胞 核 内, 调 控 转 录 因 子 Runx1 的 表 达 而 诱 导 软 骨 分 化 同 时 这 33

34 些 化 合 物 也 在 动 物 实 验 中 被 证 明 对 实 验 诱 导 性 关 节 损 伤 和 退 行 性 骨 关 节 炎 进 程 都 可 起 到 减 缓 或 阻 断 作 用 五 基 于 互 联 网 + 防 跌 倒 监 测 干 预 与 健 康 管 理 人 体 跌 倒 运 动 机 理 和 跌 倒 防 护 机 制, 并 借 助 通 讯 定 位 和 互 联 网 技 术 实 现 远 程 监 测 和 老 年 人 的 健 康 信 息 管 理, 开 展 基 于 生 机 电 一 体 化 的 集 防 跌 预 警 跌 倒 防 护 远 程 定 位 健 康 管 理 等 功 能 的 仿 生 吸 震 护 髋 等 关 键 技 术 研 究, 具 有 重 要 意 义 ( 一 ) 跌 倒 风 险 评 估 技 术 多 样 化 且 有 效 性 差, 仍 待 完 善 和 推 广 国 际 上 有 关 跌 倒 风 险 评 估 量 表 多 达 有 12 种 以 上, 主 要 有 步 态 和 平 衡 功 能 的 测 评 方 法 体 能 测 评 方 法 跌 倒 自 我 信 念 的 测 评 方 法 等 但 由 于 缺 乏 可 靠 性 与 有 效 性 的 研 究, 其 预 见 性 价 值 低, 使 得 这 些 评 估 工 具 并 未 能 真 正 地 推 广 开 来 已 有 许 多 学 者 尝 试 制 订 更 为 有 效 的 跌 倒 危 险 评 估 工 具, 但 目 前 还 没 有 找 到 最 有 效 的 可 预 见 跌 倒 危 险 的 评 估 工 具 国 内 主 要 以 引 进 和 改 造 上 述 量 表 为 主, 但 这 些 量 表 有 效 性 差, 还 有 待 精 细 化 完 善 ( 二 ) 跌 倒 检 测 技 术 基 本 成 熟, 但 不 能 预 防 跌 倒 目 前 已 经 提 出 多 种 基 于 不 同 技 术 的 人 体 跌 倒 检 测 方 法, 其 大 致 可 以 归 为 以 下 三 种 : 基 于 视 频 监 测 和 模 式 识 别 的 方 法 基 于 振 动 分 析 的 方 法 基 于 人 体 姿 势 和 动 作 的 方 法 基 于 视 34

35 频 监 测 和 模 式 识 别 的 方 法 及 基 于 振 动 分 析 的 方 法 都 要 受 空 间 上 的 限 制, 只 能 检 测 特 定 区 域 内 的 跌 倒, 并 要 根 据 环 境 的 不 同 配 臵 设 备, 同 时 视 频 监 测 还 会 带 来 一 些 隐 私 问 题, 会 使 用 户 产 生 排 斥 心 理 由 于 基 于 人 体 本 身 姿 态 和 动 作 的 跌 倒 检 测 方 法 一 般 采 用 的 是 穿 戴 式 设 备, 从 而 不 受 空 间 上 的 限 制, 一 般 也 不 需 要 专 门 的 配 置, 且 成 本 低 廉, 已 成 为 一 种 更 为 实 用 的 新 方 法 国 际 上,U. Lindeann 和 A.K. Bourke 等 人 提 出 了 基 于 加 速 度 传 感 器 或 陀 螺 仪 传 感 器 的 跌 倒 阈 值 检 测 方 法,William 和 Bianchi 等 研 究 使 用 压 力 和 加 速 度 相 结 合 传 感 判 断 跌 倒,B.U. Toreyin 等 运 用 声 音 传 感 器 震 动 传 感 器 和 被 动 红 外 传 感 器 开 发 跌 倒 检 测 系 统 研 究 表 明, 这 些 方 法 受 数 据 模 态 和 测 量 精 度 的 限 制 或 是 阈 值 算 法 不 够 优 良, 存 在 很 高 的 误 判 率 后 续 有 学 者 提 出 了 多 惯 性 传 感 器 基 于 阈 值 的 跌 倒 检 测 方 法 在 国 内, 中 科 院 北 航 上 海 交 大 中 国 科 技 大 南 京 大 学 等 多 个 研 究 团 队, 也 主 要 是 集 中 开 发 基 于 惯 性 传 感 的 各 种 跌 倒 检 测 系 统 的 研 发, 跌 倒 检 测 算 法 突 破 不 大 在 产 品 实 现 上, 国 际 上 美 国 LivHOME 公 司 率 先 研 发 出 FallSaver 跌 倒 检 测 设 备, 在 国 内 西 安 中 星 测 控 公 司 也 推 出 了 孝 为 先 跌 倒 检 测 设 备 ; 但 这 些 设 备 一 般 均 采 用 单 一 传 感 器 误 判 率 高, 且 只 能 进 行 跌 倒 后 的 检 测 ( 三 ) 防 跌 倒 预 警 技 术, 亟 待 跨 越 发 展 35

36 相 较 于 跌 倒 检 测, 跌 倒 前 的 预 警 工 作 更 为 重 要, 然 而 这 方 面 的 研 究 却 很 少 国 际 上 新 加 坡 国 立 大 学 率 先 于 2008 年 开 展 跌 倒 前 预 警 时 间 的 研 究, 运 用 光 学 运 动 捕 捉 技 术 获 得 最 长 预 警 时 间 约 700ms; 国 内 中 科 院 深 圳 先 进 院 的 研 究 组 率 先 在 防 跌 预 警 算 法 防 跌 预 警 时 间 以 及 防 跌 传 感 位 置 优 化 等 方 面 开 展 研 究, 研 究 已 走 在 国 际 前 列, 已 发 表 10 余 篇 国 际 高 水 平 论 文, 并 申 请 和 公 开 30 余 项 专 利 布 局 ; 在 已 发 表 成 果 中, 基 于 对 跌 倒 预 警 时 间 和 姿 态 稳 定 角 的 理 解, 用 九 个 MTx 传 感 器 模 块 测 量 身 体 不 同 部 位 的 运 动 特 性, 采 用 阈 值 等 算 法, 通 过 对 比 分 析 各 部 位 的 数 据, 确 定 早 期 预 警 识 别 和 预 警 时 放 置 传 感 器 的 最 佳 位 置 ; 通 过 分 析 前 向 跌 倒 后 向 跌 倒 和 侧 向 跌 倒 时 的 身 体 姿 态 稳 定 角, 发 现 侧 向 跌 倒 有 最 大 的 身 体 姿 态 稳 定 角, 前 向 跌 倒 有 最 长 的 时 间 去 调 整 身 体 角 度 以 避 免 跌 倒, 后 向 跌 倒 事 件 拥 有 最 短 的 预 警 时 间 和 最 小 的 身 体 姿 态 稳 定 角 ; 在 这 些 研 究 的 基 础 上, 正 在 开 发 研 究 防 跌 倒 增 强 动 态 平 衡 能 力 的 训 练 方 法 ( 四 ) 商 用 跌 倒 安 全 保 护 技 术, 尚 需 突 破 并 应 用 在 国 外,2008 年 日 本 日 本 千 叶 大 学 设 计 了 一 种 穿 戴 式 人 体 保 护 气 囊 装 置, 系 统 中 包 括 有 传 感 器 CPU 电 池 可 充 气 的 气 袋 压 缩 气 体 触 发 机 构 等, 据 称 这 种 安 全 气 囊 能 在 检 测 到 老 人 快 跌 倒 0.1 秒 之 后 展 开, 主 要 保 护 部 位 为 颈 部 36

37 腰 部 在 国 内, 香 港 中 文 大 学 研 究 了 一 种 髋 骨 保 护 气 囊 系 统, 系 统 包 括 传 感 器 处 理 器 通 讯 模 块 放 气 机 械 机 构 压 缩 二 氧 化 碳 气 体 气 囊 等 模 块, 气 囊 充 气 可 以 在 0.333s 内 完 成 中 科 院 深 圳 先 进 院 也 研 发 了 髋 关 节 跌 倒 防 护 安 全 气 囊, 双 侧 气 囊 完 全 充 气 时 间 约 为 0.4s 上 述 成 果 也 均 是 实 验 室 获 得, 尚 未 有 产 品 应 用 面 世 第 二 节 诊 疗 与 康 复 方 案 一 骨 质 疏 松 诊 疗 与 康 复 ( 一 ) 骨 质 疏 松 症 临 床 诊 断 骨 质 疏 松 传 统 的 检 测 技 术 主 要 是 依 靠 生 化 检 测 和 影 像 学 检 查 生 化 检 测 主 要 是 常 规 的 血 液 和 尿 液 的 基 本 代 谢 物 检 测, 如 钙, 磷 含 量 以 及 血 清 中 甲 状 旁 腺 激 素 (PTH) 和 ALP 等 ; 而 影 像 学 检 查 的 主 要 目 的 是 发 现 和 鉴 定 骨 骼 的 畸 形 骨 折 骨 坏 死 等 比 较 明 显 的 骨 骼 结 构 变 化, 以 及 检 测 骨 密 度 作 为 骨 质 疏 松 风 险 因 子 评 估 影 像 学 检 查 包 括 X 线 检 查 双 能 X 线 骨 密 度 检 测 (DEXA) 单 光 子 浓 度 测 定 法 定 量 超 声 波, 肢 端 骨 定 量 CT 法 等 在 临 床 应 用 中, 由 于 DXA 检 测 骨 密 度 (BMD) 的 精 确 度 高 准 确 度 好 速 度 快, 所 以 被 广 泛 采 用 WHO 也 规 定 使 用 DXA 检 测 骨 密 度 是 OP 诊 断 的 标 准, 即 BMD 测 定 <2.5 倍 标 准 差 可 以 确 诊 为 OP 所 以 目 前 传 统 的 OP 早 期 预 测 手 段 主 要 是 通 过 DXA 测 定 BMD 作 为 OP 风 险 评 估 的 关 键 因 子, 以 及 结 合 常 规 生 化 检 测 指 标, 生 活 方 式, 年 龄, 体 型 37

38 等 问 卷 调 查 结 果, 通 过 FRAX 算 法 进 行 OP 的 患 病 风 险 评 估 然 而, 这 类 传 统 的 生 化 检 测 和 影 像 学 检 查 有 一 些 局 限 性 要 达 到 对 OP 的 早 期 诊 断 和 对 骨 折 风 险 的 早 期 评 估, 借 助 DEXA 等 传 统 骨 密 度 测 量 手 段 远 远 不 能 满 足 上 述 要 求, 因 为 骨 微 结 构 退 变 可 能 在 骨 密 度 下 降 前 早 已 发 生 所 以, 对 骨 微 结 构 的 评 估 分 析 非 常 关 键 因 此, 建 立 基 于 定 量 CT(QCT) 或 高 清 外 周 定 量 CT(HR-pQCT) 的 生 物 影 像 学 平 台 能 满 足 这 一 临 床 需 求,QCT 或 HR-pQCT 不 仅 能 灵 敏 检 测 骨 密 度 和 骨 微 结 构, 还 能 基 于 其 图 像 进 行 有 限 元 分 析, 对 骨 生 物 力 学 性 能 和 骨 折 风 险 进 行 早 期 评 估, 这 必 将 成 为 未 来 OP 早 期 诊 断 最 重 要 的 影 像 学 技 术 表 2.4: 目 前 骨 质 疏 松 症 影 像 学 诊 断 工 具 一 览 表 影 像 学 诊 断 工 具 临 床 应 用 与 否 主 要 优 缺 点 X-ray 是 最 常 用 的 诊 断 OP 骨 折 工 具, 对 OP 早 期 诊 断 无 帮 助 双 能 X 线 骨 密 度 仪 (DEXA) 是 是 目 前 诊 断 OP 的 金 标 准, 对 OP 的 诊 断 正 确 率 只 能 达 到 70% 左 右 微 磁 共 振 (µmri) 否 目 前 仍 在 实 验 室 阶 段 显 微 CT(µCT) 否 对 骨 密 度 和 骨 微 结 构 均 能 很 好 的 评 价, 主 要 用 于 小 动 物 的 研 究 定 量 CT(QCT) 是 三 维 骨 密 度, 同 时 可 检 测 骨 微 结 构 外 周 定 量 CT(pQCT) 是 对 骨 微 结 构 显 示 不 够 高 清 外 周 定 量 CT(HR-pQCT) 是 是 较 好 的 评 价 骨 密 度 和 骨 微 结 构 的 工 具, 价 格 昂 贵 ( 二 ) 骨 质 疏 松 症 临 床 治 疗 38

39 1. 药 物 治 疗 骨 代 谢 主 要 由 成 骨 细 胞 和 破 骨 细 胞 参 与, 成 骨 细 胞 功 能 低 下 则 成 骨 能 力 减 弱, 而 破 骨 细 胞 活 跃 则 骨 吸 收 能 力 增 强, 导 致 骨 微 结 构 退 变, 最 终 导 致 骨 量 低 下 而 出 现 OP 基 于 OP 的 这 一 病 理 生 理 基 础, 临 床 上 OP 的 药 物 治 疗 主 要 是 增 强 成 骨 细 胞 的 活 性 或 抑 制 破 骨 细 胞 活 性 而 抑 制 骨 吸 收 表 2.5: 骨 质 疏 松 药 物 治 疗 一 览 表 类 别 临 床 上 使 用 药 物 作 用 机 制 主 要 副 作 用 长 期 服 用 易 出 现 阴 道 出 尼 尔 雌 醇 ( 维 尼 安 ), 结 抑 制 骨 吸 收, 防 治 绝 血, 乳 房 肿 胀 发 硬 及 乳 房 合 雌 激 素 ( 倍 美 力 ), 利 骨 吸 收 抑 制 剂 : 雌 经 后 骨 质 进 行 性 丢 癌 静 脉 血 栓 发 生 率 高 等 维 爱,17-β 雌 二 醇, 结 激 素 失, 但 不 能 恢 复 已 丢 不 良 反 应, 有 乳 腺 癌 家 族 合 雌 孕 片 ( 倍 美 安 ), 补 失 的 骨 质 史 的 患 者 则 不 推 荐 本 类 药 佳 乐 等 物 抑 制 破 骨 细 胞 活 性, 降 低 骨 吸 收 并 抑 制 单 独 应 用 可 引 起 低 血 钙 及 骨 吸 收 抑 制 剂 : 降 鲑 鱼 降 钙 素 ( 密 钙 息 ), 溶 骨 作 用, 同 时 能 有 低 血 钙 所 致 继 发 性 甲 状 旁 钙 素 鳗 鱼 降 钙 素 ( 益 钙 宁 ) 效 减 轻 骨 质 疏 松 引 起 腺 功 能 亢 进 的 疼 痛 骨 吸 收 抑 制 剂 : 选 择 性 雌 激 素 受 体 调 节 剂 (SEMRS) 雷 洛 昔 芬 等 在 体 内 与 雌 激 素 受 体 结 合, 具 有 选 择 性 的 抗 雌 激 素 作 用 的 化 合 物 它 可 抑 制 骨 吸 收 使 静 脉 血 栓 形 成 危 险 性 增 加 双 膦 酸 盐 是 骨 骼 中 与 阿 伦 膦 酸 盐 (ALD)( 福 羟 基 磷 灰 石 相 结 合 的 骨 吸 收 抑 制 剂 : 二 善 美 ) 利 塞 膦 酸 盐 焦 磷 酸 盐 的 人 工 合 成 造 成 食 道 及 消 化 道 副 作 用 膦 酸 盐 ( RID ) 唑 来 膦 酸 盐 类 似 物 小 剂 量 时 抑 较 为 明 显 (ZOP)( 密 固 达 ) 制 破 骨 细 胞 的 活 动 而 抑 制 骨 吸 收 39

40 骨 吸 收 抑 制 剂 : 狄 诺 塞 麦 骨 形 成 促 进 剂 骨 代 谢 双 重 调 控 剂 狄 诺 塞 麦 特 立 帕 肽 注 射 液 ( 复 泰 奥 ) 雷 奈 酸 锶 是 一 种 人 类 抗 RANKL 的 单 克 隆 抗 体, 以 此 低 血 钙 症 蜂 窝 组 织 炎 抑 制 破 骨 细 胞 的 分 湿 疹 等 化 增 加 成 骨 细 胞 分 化 和 功 能, 促 进 新 骨 形 成, 常 见 不 良 反 应 包 括 头 晕 目 前 已 上 市 药 物 中 惟 背 痛 恶 心 和 下 肢 痉 挛 等, 一 促 进 骨 形 成 的 药 多 为 一 过 性 物 促 进 骨 形 成 的 同 时 抑 常 见 不 良 反 应 包 括 胃 肠 道 制 骨 吸 收, 对 骨 代 谢 反 应, 血 栓 性 静 脉 炎 进 行 双 重 调 控 OP 是 骨 形 成 和 骨 吸 收 失 平 衡 后 出 现 骨 量 丢 失 骨 微 结 构 退 变 骨 脆 性 增 加 和 骨 折 风 险 增 加 的 全 身 代 谢 性 疾 病 针 对 这 一 发 病 的 病 理 生 理 机 制, 目 前 全 世 界 科 学 家 均 在 摸 索 从 各 个 环 节 入 手, 寻 找 新 的 挽 救 或 治 疗 OP 的 策 略 这 些 新 的 策 略 现 状 及 趋 势 包 括 干 细 胞 治 疗 小 干 扰 核 酸 治 疗 和 组 合 化 学 2. 骨 质 疏 松 椎 体 骨 折 治 疗 椎 体 骨 折 是 OP 的 主 要 并 发 症 之 一, 严 重 影 响 患 者 的 生 活 质 量, 具 有 较 高 的 致 残 率 和 致 死 率 椎 体 骨 折 的 治 疗 重 在 预 防, 及 时 有 效 地 解 除 骨 折 引 起 的 疼 痛 症 状, 恢 复 日 常 生 活 尤 其 重 要 传 统 的 非 手 术 治 疗 如 卧 床 支 具 等 可 加 速 骨 量 丢 失, 造 成 肌 肉 萎 缩, 反 而 加 重 疼 痛, 形 成 恶 性 循 环, 药 物 治 疗 不 良 反 应 较 大, 近 期 效 果 不 佳, 并 不 能 阻 止 病 情 的 进 一 步 发 展 而 手 术 疗 效 较 快, 创 伤 较 大,OP 严 重 者 应 谨 慎 使 用 上 述 两 种 治 疗 均 不 能 完 全 满 足 患 者 的 需 求 椎 体 成 形 术 是 一 40

41 种 微 创 治 疗 技 术, 简 单 安 全 经 济, 代 表 了 OP 性 椎 体 压 缩 性 骨 折 治 疗 的 新 方 向 然 而 存 在 填 充 材 料 的 渗 漏, 神 经 损 伤 肺 栓 塞 等 并 发 症 最 近, 应 用 一 种 新 型 Vessel-X 网 袋 形 的 骨 扩 张 器 行 椎 体 强 化 术 (Vesselplasty) 有 望 能 进 一 步 减 少 骨 水 泥 的 渗 漏 骨 水 泥 几 乎 均 采 用 聚 甲 基 丙 稀 酸 甲 脂 (polymethylmethacrylate,pmma), 目 前 存 在 诸 多 潜 在 的 问 题, 应 用 新 型 生 物 活 性 骨 水 泥 行 椎 体 成 形 术 (PVP) 和 后 凸 成 形 术 (PKP) 是 发 展 的 趋 势, 但 目 前 的 磷 酸 钙 骨 水 泥 (calciumhosphate cement,cpc) 仍 然 未 能 很 好 取 代 PMMA 的 地 位, 未 来 的 研 究 方 向 在 于 寻 找 一 种 复 合 成 骨 诱 导 因 子 生 物 相 容 性 好 可 生 物 降 解 可 注 射 型 有 良 好 生 物 力 学 性 能 的 充 填 材 料 鉴 于 老 年 OP 骨 折 患 者 高 龄 并 存 症 多, 再 骨 折 发 生 率 高 等 治 疗 上 的 难 点, 应 对 老 年 OP 性 骨 折 进 行 正 确 的 状 态 评 估, 合 理 地 选 择 治 疗 方 法 同 时 多 学 科 综 合 康 复 锻 炼 对 骨 折 的 预 后 及 康 复 至 关 重 要 3. 恶 性 肿 瘤 治 疗 所 致 骨 质 疏 松 ( 继 发 性 ) 治 疗 由 于 化 学 治 疗 和 放 射 治 疗 通 过 对 破 骨 细 胞 活 性 的 直 接 或 间 接 影 响, 随 着 治 疗 时 间 的 延 长, 癌 症 患 者 发 生 骨 质 疏 松 的 风 险 明 显 增 加 另 外 激 素 和 非 激 素 治 疗 手 段 因 可 以 导 致 患 者 性 腺 功 能 减 退, 体 内 雌 激 素 或 雄 激 素 水 平 的 下 降, 使 长 期 生 存 的 癌 症 患 者 发 生 骨 质 疏 松 的 风 险 也 明 显 增 加 大 量 的 研 究 发 现 骨 质 疏 松 在 接 受 内 分 泌 治 疗 或 化 学 治 疗 的 乳 腺 癌 患 41

42 者 中 更 为 常 见 既 往 研 究 发 现 卵 巢 去 势 和 CMF 方 案 治 疗 绝 经 前 乳 腺 癌 患 者 骨 质 丢 失 发 生 率 分 别 为 10.5% 和 6.5%(P< 0.001) 芳 香 化 酶 抑 制 剂 是 绝 经 后 乳 腺 癌 患 者 治 疗 另 一 种 药 物, 主 要 通 过 阻 断 体 内 雄 激 素 转 化 为 雌 激 素, 患 者 体 内 雌 激 素 水 平 的 下 降, 发 生 骨 质 疏 松 风 险 增 加,ATAC 临 床 研 究 证 实 相 对 于 他 莫 昔 芬 治 疗 激 素 受 体 阳 性 绝 经 后 乳 腺 癌 患 者, 阿 那 曲 唑 治 疗 组 发 生 骨 质 疏 松 风 险 更 高 ( 11% VS 7.7%,P < ) 另 外 通 过 雄 激 素 剥 夺 治 疗 的 非 远 处 转 移 的 前 列 腺 癌 患 者, 因 体 内 雄 激 素 水 平 的 下 降, 患 者 骨 质 疏 松 的 发 生 风 险 高 达 38% 因 骨 质 疏 松 的 患 者 更 容 易 出 现 骨 痛 和 骨 折, 而 这 些 骨 相 关 事 件 直 接 影 响 癌 症 生 存 者 的 生 活 质 量, 因 此 认 识 恶 性 肿 瘤 治 疗 相 关 骨 质 疏 松 的 形 成 机 制 有 利 于 为 骨 质 疏 松 的 防 治 转 化 医 学 及 临 床 研 究 的 开 展 (1) 恶 性 肿 瘤 治 疗 相 关 骨 质 疏 松 形 成 机 制 放 射 治 疗 是 恶 性 肿 瘤 治 疗 最 常 用 手 段 之 一 既 往 研 究 发 现 放 射 治 疗 后 的 患 者 发 生 骨 质 疏 松 风 险 明 显 增 加,Chandra A 等 研 究 发 现 甲 状 旁 腺 激 素 可 以 通 过 WNT 信 号 通 路 介 导 DNA 修 复 和 成 骨 细 胞 的 凋 亡 来 防 治 放 射 治 疗 所 致 的 骨 质 疏 松, Chandra A 等 研 究 揭 示 补 充 小 量 甲 状 旁 腺 激 素 可 以 降 低 经 过 放 射 治 疗 的 恶 性 肿 瘤 患 者 发 生 骨 质 疏 松 的 风 险 Lin SJ 等 发 现 一 个 新 的 转 录 因 子 TR4, 主 要 功 能 为 在 骨 生 长 和 重 塑 过 程 中 维 护 正 常 成 骨 细 胞 的 活 性, 在 小 鼠 中 阻 断 TR4 核 受 体 可 以 42

43 降 低 ALP PTH PTHR I 型 胶 原 α1 和 骨 钙 素 的 分 泌 而 导 致 骨 质 疏 松 的 发 生 Chen Y 等 研 究 显 示 新 辅 助 化 疗 治 疗 早 期 绝 经 前 后 的 女 性 乳 腺 癌 患 者, 可 以 促 进 骨 吸 收 并 阻 止 骨 形 成, 早 期 乳 腺 患 者 通 过 新 辅 助 化 疗 后, 患 者 体 内 反 应 骨 吸 收 指 标 ICTP β- Crosslaps 升 高, 而 反 应 骨 形 成 的 BAP PINP 则 下 降, 同 时 患 者 雌 激 素 和 25(OH)D 水 平 也 明 显 下 降 通 过 以 上 恶 性 肿 瘤 治 疗 相 关 骨 质 疏 松 机 制 研 究 的 回 顾 和 总 结, 可 以 为 未 来 治 疗 骨 质 疏 松 的 治 疗 新 靶 点 提 供 理 论 依 据, 对 新 药 的 开 发 有 一 定 的 指 导 意 义, 新 药 转 化 临 床, 为 患 者 服 务 (2) 恶 性 肿 瘤 治 疗 相 关 骨 质 疏 松 防 治 研 究 随 着 新 的 治 疗 手 段 不 断 进 步, 恶 性 肿 瘤 患 者 的 总 体 生 存 时 间 得 以 延 长, 恶 性 肿 瘤 治 疗 相 关 骨 质 疏 松 的 发 生 风 险 明 显 升 高, 因 此 建 议 对 高 危 发 生 骨 质 疏 松 的 癌 症 生 存 者 每 年 检 测 骨 密 度, 高 危 发 生 骨 质 疏 松 的 癌 症 生 存 者 包 括 :65 岁 以 上 的 女 性 癌 症 生 存 者 ; 发 生 脆 性 骨 折 或 多 处 骨 折 的 癌 症 生 存 者 ; 接 受 增 加 骨 质 疏 松 风 险 的 抗 肿 瘤 治 疗 者, 而 可 能 导 致 发 生 骨 质 疏 松 风 险 增 加 的 抗 肿 瘤 治 疗 及 危 险 因 素 包 括 : 乳 腺 癌 接 受 芳 香 化 酶 抑 制 剂 去 势 治 疗 等 内 分 泌 治 疗 ; 前 列 腺 癌 接 受 雄 激 素 剥 夺 治 疗 ; 睾 丸 癌 因 治 疗 导 致 的 雄 激 素 水 平 低 下 ; 骨 髓 移 植 术 后 ; 接 受 影 响 骨 代 谢 的 药 物 化 疗, 如 氨 基 蝶 呤 环 磷 酰 胺 异 环 磷 酰 胺 阿 霉 素 等 ; 接 受 其 他 影 响 骨 代 谢 的 药 物 治 疗, 如 a- 干 扰 素 糖 皮 质 激 素 甲 状 腺 素 ( 甲 状 腺 癌 术 后 43

44 替 代 治 疗 ) 等 恶 性 肿 瘤 治 疗 相 关 骨 质 疏 松 伴 有 骨 痛 骨 折 的 相 关 风 险, 影 响 患 者 的 生 活 质 量, 因 此 临 床 医 护 人 员 应 该 重 视 骨 质 疏 松 的 预 防 与 治 疗 治 疗 的 目 标 是 防 止 骨 量 的 进 一 步 减 少 避 免 发 生 骨 折 骨 质 疏 松 的 防 治 措 施 主 要 包 括 调 整 生 活 方 式, 骨 健 康 基 本 补 充 剂, 双 磷 酸 盐 类 药 物 激 素 地 诺 单 抗 等 治 疗 ( 三 ) 骨 质 疏 松 症 中 医 诊 疗 1. 中 医 病 名 的 由 来 中 国 传 统 医 学 无 骨 质 疏 松 症 这 一 病 名, 其 与 中 医 的 骨 枯 骨 痿 骨 痹 骨 蚀 等 较 为 相 似, 其 中 定 性 定 位 较 准 确 的 病 名 是 骨 痿 2. 中 国 古 代 经 典 医 籍 的 有 关 描 述 黄 帝 内 经 认 为, 肾 精 主 骨 的 生 长 发 育, 五 脏 皆 使 人 痿 肾 气 热 则 腰 肾 不 举, 骨 枯 而 髓 减, 发 为 骨 痿, 并 创 立 了 治 痿 独 取 阳 明 的 治 疗 原 则 还 提 出 圣 人 陈 阴 阳, 筋 脉 和 同, 骨 髓 坚 固, 气 血 皆 从, 如 是 则 内 外 调 和, 邪 不 能 害, 耳 目 聪 明, 气 立 如 故 以 及 谨 和 五 味, 骨 正 筋 柔, 气 血 以 流, 腠 理 以 密, 如 是 则 骨 气 以 精, 谨 道 如 法, 长 有 天 命 的 理 论, 重 视 调 和 阴 阳 及 饮 食 对 骨 骼 健 康 的 作 用 金 匮 要 略 记 载 : 味 酸 则 伤 筋, 筋 伤 则 缓, 名 曰 泄 咸 则 伤 骨, 骨 伤 则 痿, 名 曰 枯, 指 出 了 饮 食 不 当 对 筋 骨 的 影 响 44

45 儒 门 事 亲 记 载 : 胃 为 水 谷 之 海, 人 之 四 季, 以 胃 气 为 本 本 固 而 精 化, 精 化 则 髓 充, 髓 充 则 足 能 履 也, 强 调 了 顾 护 胃 气 的 重 要 性 丹 溪 心 法 记 载 : 痿 证 的 病 因 有 湿 热 湿 痰 气 虚 血 虚 瘀 血 之 不 同, 主 张 对 痿 证 进 行 分 型 论 治 景 岳 全 书 提 出 : 当 酌 寒 热 之 浅 深, 审 虚 实 之 缓 急, 以 施 治 疗, 庶 得 治 痿 之 全 矣, 进 一 步 强 调 了 该 病 辨 证 论 治 的 重 要 性 现 代 医 家 认 为, 骨 痿 是 以 肾 虚 为 本, 涉 及 脾 胃 肝 等 多 个 脏 器, 外 因 则 多 因 复 感 外 邪, 而 生 寒 湿 气 滞 血 瘀 诸 症, 病 机 的 关 键 仍 在 于 各 种 原 因 导 致 肾 虚 而 发 为 骨 痿, 多 虚 多 瘀, 易 兼 寒 湿, 本 虚 标 实, 合 而 为 病 3. 中 医 现 代 治 疗 方 法 (1) 中 药 根 据 2015 年 中 医 药 防 治 骨 质 疏 松 症 专 家 共 识 的 症 候 分 型, 进 行 辨 证 论 治 : 1) 肾 阳 虚 证 主 症 : 腰 背 冷 痛, 酸 软 乏 力 次 症 : 驼 背 弯 腰, 活 动 受 限, 畏 寒 喜 暖, 遇 冷 加 重, 尤 以 下 肢 为 甚, 小 便 频 多, 舌 淡 苔 白, 脉 弱 等 治 法 : 补 肾 壮 阳, 强 筋 健 骨 45

46 方 药 : 右 归 丸 龟 鹿 二 仙 胶 肾 气 丸 成 药 有 淫 羊 藿 总 黄 酮 胶 囊 等, 单 味 药 常 用 骨 碎 补 淫 羊 藿 杜 仲 鹿 角 等 2) 肝 肾 阴 虚 证 主 症 : 腰 背 酸 痛, 手 足 心 热 次 症 : 下 肢 抽 筋, 驼 背 弯 腰, 两 目 干 涩, 形 体 消 瘦, 眩 晕 耳 鸣, 潮 热 盗 汗, 失 眠 多 梦, 舌 红 少 苔, 脉 细 数 等 治 法 : 滋 补 肝 肾, 填 精 壮 骨 方 药 : 左 归 丸 加 减 六 味 地 黄 丸 大 补 阴 丸 成 药 有 骨 康 胶 囊 龙 牡 壮 骨 颗 粒 金 乌 骨 通 胶 囊 益 肾 补 骨 片 等, 单 味 药 常 用 枸 杞 龟 板 冬 虫 夏 草 等 3) 脾 肾 阳 虚 主 症 : 腰 膝 冷 痛, 食 少 便 溏 次 症 : 腰 膝 酸 软, 双 膝 行 走 无 力, 弯 腰 驼 背, 畏 寒 喜 暖, 腹 胀, 面 色 白 光 白, 舌 淡 胖, 苔 白 滑, 脉 沉 迟 无 力 等 治 法 : 补 益 脾 肾, 强 筋 壮 骨 方 药 : 补 中 益 气 汤 合 金 匮 肾 气 丸 成 药 有 补 中 益 气 丸 合 右 归 丸 或 济 生 肾 气 丸, 单 味 药 常 用 骨 碎 补 淫 羊 藿 杜 仲 鹿 角 人 参 党 参 黄 芪 红 曲 等 4) 肾 虚 血 瘀 证 主 症 : 腰 脊 刺 痛, 腰 膝 酸 软 次 症 : 下 肢 痿 弱, 步 履 艰 难, 耳 鸣, 舌 淡 紫, 脉 细 涩 等 治 法 : 补 肾 活 血 化 瘀 46

47 方 药 : 补 肾 活 血 汤 加 减 成 药 有 仙 灵 骨 葆 胶 囊 骨 松 宝 颗 粒 骨 疏 康 颗 粒 等, 单 味 药 常 用 当 归 丹 参 三 七 红 花 续 断 等 5) 脾 胃 虚 弱 证 主 症 : 形 体 羸 弱, 肌 软 无 力 次 症 : 食 少 纳 呆, 神 疲 倦 怠, 大 便 溏 泄, 面 色 萎 黄, 舌 质 淡, 苔 白, 脉 细 弱 等 治 法 : 益 气 健 脾, 补 益 脾 胃 方 药 : 四 君 子 汤 参 苓 白 术 散 单 味 药 常 用 人 参 党 参 黄 芪 红 曲 等 6) 血 瘀 气 滞 证 主 症 : 骨 节 刺 痛, 痛 有 定 处 次 症 : 痛 处 拒 按, 筋 肉 挛 缩, 骨 折, 多 有 骨 折 史, 舌 质 紫 暗, 有 瘀 点 或 瘀 斑, 脉 涩 或 弦 治 法 : 理 气 活 血, 化 瘀 止 痛 方 药 : 身 痛 逐 瘀 汤 加 减 成 药 有 活 血 止 痛 散 独 一 味 盘 龙 七 等, 单 味 药 常 用 丹 参 三 七 红 花 等 (2) 针 灸 辩 证 取 穴 多 与 脾 肾 亏 虚 相 关, 宜 补 肾 益 精 温 阳 壮 火, 兼 顾 健 脾 益 气, 选 肾 俞 脾 俞 命 门 关 元 神 阙 足 三 里 中 脘 大 椎 大 杼 志 室 腰 阳 关 膈 俞 腰 眼 太 溪 三 阴 交 等 穴 针 刺 采 用 补 法, 或 采 用 温 针 47

48 治 疗 绝 经 后 骨 质 疏 松 症, 穴 取 大 杼 大 椎 命 门 悬 钟 膈 俞 足 三 里 ; 治 疗 老 年 性 骨 质 疏 松 症, 主 穴 选 百 会 大 椎 至 阳 腰 阳 关 命 门, 配 以 关 元 气 海 肾 俞 脾 俞 足 三 里 三 阴 交 等 穴 对 症 取 穴 多 以 改 善 疼 痛 为 目 的, 以 疼 痛 局 部 穴 位 为 主, 可 取 合 谷 大 杼 膈 俞 肾 俞 至 阴 关 元 人 迎 足 三 里 三 阴 交 阳 陵 泉 行 间, 配 以 耳 穴 肝 肺 内 分 泌 和 甲 状 腺 等 4. 治 未 病 理 论 及 方 法 治 未 病 是 中 医 理 论 的 重 要 组 成 部 分, 强 调 未 病 先 治 的 预 防 医 学 思 想, 贯 穿 于 养 生 防 病 理 论 的 始 终 越 来 越 多 的 中 医 学 者 强 调 上 工 治 未 病, 治 未 病 的 内 涵 包 括 未 病 先 防 已 病 防 变 瘥 后 防 复, 体 现 了 医 学 追 求 人 类 健 康 的 本 质 随 着 人 口 老 龄 化 进 程 加 快, 骨 质 疏 松 症 己 成 为 骨 科 的 常 见 病 多 发 病 慢 性 病, 不 仅 对 个 人, 也 给 家 庭 和 社 会 带 来 严 重 的 危 害 和 经 济 损 失 因 此, 治 未 病 对 于 骨 质 疏 松 具 有 积 极 意 义 宋 佳 明 等 制 作 了 骨 质 疏 松 症 知 识 评 价 问 卷, 了 解 社 区 人 群 的 相 关 知 识 及 其 主 要 影 响 因 素, 为 健 康 教 育 研 究 提 供 依 据 该 问 卷 根 据 治 未 病 理 论 ( 未 病 先 防 有 病 早 治 既 病 防 变 病 盛 防 危 新 愈 防 复 ) 的 学 术 观 点 及 三 因 制 宜 辩 证 思 想, 结 合 岭 南 地 区 地 理 气 候 文 化 特 点 而 制 定, 其 信 度 48

49 效 度 等 心 理 教 育 测 量 学 指 标 较 国 外 同 类 问 卷 更 为 适 宜 用 该 问 卷 对 460 名 社 区 人 员 调 查 后 发 现, 年 龄 和 学 历 是 人 群 对 疾 病 认 识 水 平 的 重 要 影 响 因 素 健 康 教 育 应 着 重 于 老 年 人 及 低 学 历 人 群 陈 超 等 对 社 区 600 名 55 岁 以 上 的 中 老 年 人, 以 医 师 指 导 教 育 讲 座 个 体 健 康 指 导 领 教 五 禽 戏 运 动 等 方 法, 提 高 患 者 的 依 从 性 和 中 老 年 人 对 骨 质 疏 松 症 危 害 的 认 识, 提 升 了 生 活 质 量 王 立 童 等 从 中 医 治 未 病 的 理 论 出 发, 提 出 骨 质 疏 松 症 防 治 的 基 本 措 施 包 括 : 调 养 精 神 体 格 锻 炼 合 理 饮 食 适 时 养 生 科 学 用 药, 起 到 了 很 好 的 作 用 5. 中 医 药 现 代 基 础 及 应 用 基 础 研 究 概 况 现 代 基 础 研 究 发 现 中 药 主 要 通 过 类 激 素 样 作 用 直 接 抑 制 破 骨 细 胞 或 促 进 成 骨 细 胞 影 响 细 胞 因 子 分 泌 水 平 其 他 或 综 合 作 用 治 疗 骨 质 疏 松 症 其 中, 研 究 比 较 深 入 的 药 物 主 要 有 : (1) 淫 羊 藿 多 项 研 究 表 明 淫 羊 藿 总 黄 酮 是 主 要 有 效 成 分, 能 有 效 预 防 骨 吸 收 和 促 进 骨 形 成, 有 效 防 治 骨 丢 失 随 年 龄 增 长 而 加 剧 的 趋 势 49

50 (2) 骨 碎 补 主 要 有 效 成 分 为 骨 碎 补 总 黄 酮, 能 促 进 骨 对 钙 的 吸 收, 促 进 骨 基 质 蛋 白 形 成 和 骨 基 质 的 钙 化, 并 能 促 进 骨 折 愈 合 (3) 葛 根 其 有 效 成 分 为 异 黄 酮 ( 即 葛 根 素 ), 具 有 与 雌 激 素 类 似 的 化 学 结 构, 在 一 定 程 度 上 可 替 代 雌 激 素 治 疗 绝 经 后 女 性 骨 质 疏 松 症 (4) 杜 仲 可 促 进 骨 髓 生 成, 对 抗 骨 质 疏 松 (5) 补 骨 脂 能 抑 制 破 骨 细 胞 活 性 促 进 成 骨 细 胞 的 形 成 和 分 化 (6) 枸 杞 枸 杞 多 糖 是 其 主 要 有 效 成 分, 能 改 善 骨 质, 有 效 防 治 骨 质 疏 松 症 (7) 冬 虫 夏 草 其 提 取 物 的 主 要 有 效 成 分 报 春 黄 甙 C, 具 有 改 善 骨 结 构 增 加 骨 重 量 的 作 用 (8) 红 曲 含 有 12 种 他 汀 类 物 质, 不 但 具 有 降 血 脂 防 治 心 血 管 疾 患 的 作 用, 还 有 抑 制 破 骨 细 胞 介 导 的 骨 重 吸 收 的 作 用 50

51 (9) 丹 参 有 效 成 分 有 丹 参 素 儿 茶 醛 A 和 B 丹 参 酮 ⅡA 和 隐 丹 参 酮 等 其 中, 丹 参 酮 具 有 明 确 的 抗 骨 质 疏 松 作 用, 对 松 质 骨 的 抗 丢 失 作 用 优 于 皮 质 骨, 且 不 抑 制 骨 形 成, 且 无 雌 激 素 副 作 用 (10) 肉 苁 蓉 其 中 苯 乙 醇 总 甙 甜 菜 碱 等 成 分 具 有 雄 激 素 样 作 用, 可 诱 导 成 骨 细 胞 分 化, 治 疗 骨 质 疏 松 症 骨 折 不 愈 合 (11) 巴 戟 天 有 效 成 分 巴 戟 天 多 糖 可 抑 制 成 骨 细 胞 凋 亡 (12) 其 他 熟 地 黄 芪 菟 丝 子 当 归 川 芎 等 具 有 补 肾 健 脾 活 血 功 效 的 单 味 中 药, 都 具 有 缓 解 临 床 症 状 改 善 骨 质 量 防 治 骨 质 疏 松 症 等 功 效 中 药 复 方 的 研 究 多 为 临 床 研 究, 基 础 研 究 方 面 则 无 论 是 成 方 还 是 拆 方 实 验 研 究, 都 表 现 为 多 种 途 径 的 综 合 作 用 也 有 采 用 中 药 序 贯 治 疗, 把 骨 质 疏 松 的 治 疗 分 为 激 活 抑 制 停 药 重 复 四 个 步 骤 进 行 二 关 节 疾 病 诊 疗 与 康 复 ( 一 ) 退 行 性 关 节 病 临 床 诊 断 目 前 退 行 性 关 节 疾 病 的 早 期 诊 断 多 从 早 期 症 状 入 手, 早 期 症 状 多 集 中 在 以 下 方 面 51

52 1. 关 节 疼 痛 : 起 初 在 运 动 后 出 现, 休 息 时 减 轻 或 缓 解, 后 逐 渐 加 重, 最 终 休 息 时 也 有 疼 痛 老 年 人 退 行 性 骨 关 节 病 的 表 现 为 疼 痛 最 初 为 发 作 性, 发 作 期 短, 间 歇 期 无 症 状, 后 间 歇 期 渐 缩 短, 发 作 期 渐 延 长, 最 终 疼 痛 变 为 持 续 性 2. 关 节 肿 胀 : 肿 胀 的 原 因 与 滑 膜 渗 出 增 多 水 肿 充 血 肥 厚 等 有 关 多 发 于 膝 关 节 3. 关 节 僵 硬 : 在 长 时 间 不 活 动 后 感 关 节 活 动 不 灵 活, 可 有 展 僵 关 节 主 动 或 被 动 活 动 时 可 出 现 响 声 或 摩 擦 声 当 出 现 此 类 症 状 时, 一 定 要 注 意 退 行 性 骨 关 节 病 的 发 生, 及 时 前 往 医 院 就 诊 检 查, 提 早 发 现 就 可 尽 早 治 疗 1. 影 像 学 诊 断 目 前,OA 常 用 的 影 像 学 检 查 方 法 有 X 线 磁 共 振 成 像 扫 描 超 声 及 关 节 镜 检 查, 现 在 最 有 效 的 手 段 仍 是 X 线 检 查 (1) X 线 检 查 骨 骼 与 软 组 织 良 好 的 密 度 对 比 使 X 线 最 早 也 最 广 泛 地 应 用 于 OA 的 关 节 检 查 随 着 技 术 发 展, 逐 渐 出 现 了 X 线 数 字 摄 影 (digital radiography,dr) 和 计 算 机 摄 影 (computed radiography,cr) 超 声 CT 和 MRI X 线 平 片 能 显 示 骨 结 构 的 细 节, 如 骨 皮 质 骨 小 梁 和 骨 赘 的 形 成 ; 判 别 关 节 间 隙 的 宽 窄 ; 并 间 接 了 解 软 骨 的 变 化 OA 的 X 线 基 本 表 现 还 有 软 骨 下 骨 囊 性 变 关 节 内 游 离 体 和 关 节 半 脱 位 DR 和 CR 两 种 数 字 化 摄 影 图 像 经 计 算 机 处 理 后 冲 印 出 胶 片, 能 突 出 病 变 部 位 的 52

53 纹 理 层 次, 获 得 骨 和 软 组 织 全 面 信 息, 而 使 分 辨 率 高 于 常 规 X 线, 如 采 用 关 节 腔 造 影 剂 或 充 气 造 影 则 显 示 更 佳 DR 曝 光 量 仅 为 常 规 X 线 的 1/10~1/5, 对 机 体 辐 射 损 害 少, 且 数 字 资 料 易 于 保 存 此 外, 通 过 计 算 机 还 可 对 骨 关 节 的 径 线 和 角 度 进 行 精 确 测 量 由 于 X 线 平 片 退 行 性 骨 关 节 炎 早 期 无 法 反 映 软 骨 变 性, 故 不 能 用 于 早 期 诊 断 另 外, 研 究 也 发 现 临 床 症 状 及 影 像 学 检 查 与 软 骨 本 身 的 病 变 程 度 并 不 平 行, 而 且 关 节 间 隙 变 窄 亦 可 由 半 月 板 退 变 吸 收 以 及 投 照 角 度 改 变 所 致,X 线 片 只 是 间 接 反 映 关 节 软 骨 变 薄, 不 能 确 切 地 反 映 关 节 内 其 他 非 骨 性 结 构 的 病 变 因 此, 单 纯 以 X 线 片 评 价 膝 关 节 退 变 程 度 具 有 较 大 的 片 面 性, 不 能 作 为 一 个 客 观 指 标 来 反 映 软 骨 的 病 变 程 度 (2) MRI 检 查 尽 管 X 线 平 片 对 OA 诊 断 具 肯 定 价 值, 但 MRI 更 为 敏 感, 可 用 于 OA 分 期 构 成 软 骨 基 质 的 大 分 子 和 水 是 MRI 定 量 和 定 性 显 影 关 节 软 骨 的 基 础 MRI 通 过 组 织 内 化 学 物 质 核 能 量 吸 收 和 发 射 产 生 磁 共 振 形 成 影 像, 其 中 氢 原 子 为 主 要 影 响 因 素, 包 括 氢 原 子 数 量 和 两 个 自 旋 驰 豫 时 间 T1 和 T2 除 气 体 和 金 属 物 对 检 查 有 影 响,MRI 对 关 节 固 有 结 构 显 示 的 范 围 和 清 晰 度 均 明 显 高 于 其 他 方 法 在 关 节 软 骨 出 现 明 显 形 态 学 破 坏 前, 用 MRI 测 得 软 骨 基 质 成 分 的 变 化 可 以 较 早 发 现 软 骨 病 变 MRI 能 够 显 现 软 骨 的 状 态, 软 骨 变 薄 裂 缝 及 缺 损 尽 管 MRI 53

54 是 一 个 非 常 有 前 景 的 技 术, 但 它 对 软 骨 和 骨 的 准 确 性 和 测 量 的 可 重 复 性 研 究 仍 处 于 发 展 阶 段, 还 不 能 广 泛 应 用 ; 其 潜 在 的 物 理 作 用 太 弱, 不 能 检 测 到 软 骨 分 子 水 平 的 变 化, 不 同 软 骨 区 域 有 着 不 同 来 源 的 胶 原 纤 维 关 节 软 骨 内 软 骨 细 胞 的 差 异 分 布 阻 止 MRI 提 供 准 确 的 能 作 为 正 常 参 考 的 体 积 测 量 同 时, 临 床 使 用 MRI 扫 描 的 分 辨 率 有 限, 显 像 时 间 过 长 以 及 费 用 问 题 限 制 了 其 监 测 OA 的 应 用 另 外, 所 选 用 的 序 列 场 强 和 伪 影 等 因 素 也 影 响 软 骨 的 观 察, 临 床 上 有 些 患 者 有 MRI 检 查 的 禁 忌 证 而 不 能 进 行 检 查 (3) 超 声 检 查 超 声 波 检 查 在 疾 病 早 期 较 X 线 更 为 灵 敏, 并 且 在 风 湿 病 患 者 的 诊 断 和 随 诊 中 已 经 得 以 应 用 各 种 组 织 对 超 声 的 回 声 不 同 可 表 现 出 不 同 的 影 像, 在 OA 早 期 诊 断 中 有 重 要 价 值 骨 关 节 及 其 周 围 组 织 的 超 声 表 现 明 显 不 同, 如 骨 骼 为 强 回 声, 滑 膜 为 层 状 中 等 度 回 声, 肌 腱 韧 带 为 线 形 回 声, 肌 肉 为 低 回 声 伴 层 状 回 声 带, 关 节 面 透 明 软 骨 半 月 板 等 纤 维 软 骨 和 皮 下 脂 肪 为 低 回 声, 关 节 腔 积 液 则 为 无 回 声 或 中 等 度 不 均 匀 回 声 超 声 检 查 的 优 点 在 于 对 含 水 软 组 织 的 观 察, 在 OA 关 节 检 查 中 主 要 用 于 观 察 软 骨 的 表 面 变 化 和 厚 度, 尤 其 对 关 节 腔 积 液 敏 感 性 高, 并 可 测 量 滑 膜 的 厚 度 超 声 高 分 辨 率 在 一 定 程 度 上 被 其 差 的 空 间 定 位 削 弱 ; 超 声 所 能 观 察 的 界 面 较 小, 不 能 得 到 完 整 图 像, 有 时 无 法 全 面 显 示 关 节 内 的 细 微 改 变 ; 虽 54

55 然 在 临 床 实 践 中 超 声 检 查 可 为 OA 评 估 提 供 一 些 优 点, 但 获 得 图 像 质 量 及 图 像 说 明 依 赖 于 技 师 的 技 术 和 经 验, 操 作 技 术 本 身 的 因 素 及 现 有 技 术 制 约 某 些 结 构 显 示, 所 以 超 声 应 该 作 为 有 益 于 诊 断 管 理 OA 常 规 临 床 评 估 的 辅 助 方 法 使 用, 而 不 是 作 为 独 立 诊 断 方 法 随 着 计 算 机 技 术 的 广 泛 应 用, 综 合 各 种 影 像 检 查 技 术 的 优 势, 恰 当 地 选 择 最 简 便 的 检 查 方 法, 及 时 发 现 或 间 接 了 解 关 节 退 变 的 情 况, 达 到 早 期 诊 断 控 制 病 情 及 时 治 疗 提 高 患 者 生 活 质 量 2. 关 节 镜 下 诊 断 关 节 镜 检 查 能 全 面 系 统 地 掌 握 关 节 内 非 骨 性 结 构 的 病 变 区 域 范 围 程 度, 更 好 地 评 价 关 节 退 行 性 变 的 程 度, 并 且 关 节 镜 使 我 们 对 退 行 性 骨 关 节 炎 的 早 期 晚 期 病 理 状 态 有 了 直 观 了 解 和 把 握, 对 诊 断 和 治 疗 方 案 的 选 择 提 供 了 更 可 靠 更 全 面 的 信 息 关 节 镜 能 直 观 的 看 到 关 节 内 部 关 节 囊 滑 膜 半 月 板 关 节 表 面 的 变 化 关 节 镜 下 软 骨 损 伤 的 表 现 将 软 骨 损 伤 分 为 3 级,I 级 : 镜 下 用 探 针 可 感 觉 软 骨 变 软, 表 面 有 小 裂 隙, 还 可 发 现 典 型 疱 状 损 害 II 级 : 软 骨 表 面 束 状 改 变 呈 蟹 肉 样 外 观 III 级 : 软 骨 下 骨 外 露, 呈 象 牙 样 改 变 关 节 镜 是 评 价 关 节 软 骨 受 损 的 金 标 准, 可 以 直 接 观 察 透 明 软 骨 的 肿 胀, 糜 烂 和 溃 疡, 半 月 板 的 变 化, 滑 膜 炎 症 的 部 位, 55

56 同 时 可 以 根 据 软 骨 退 变 情 况, 滑 膜 增 生 程 度, 关 节 活 动 受 限 的 原 因 决 定 关 节 镜 下 手 术 清 理 的 范 围, 如 去 除 关 节 内 的 游 离 体 并 对 关 节 软 骨 进 行 修 复 关 节 镜 检 查 虽 能 较 准 确 地 诊 断 关 节 软 骨 表 面 病 变, 但 也 存 在 许 多 弊 端 :1. 关 节 镜 是 一 种 有 创 性 的 检 查, 可 能 引 起 关 节 组 织 的 损 伤 及 感 染, 反 复 应 用 的 次 数 有 限, 目 前 仅 适 用 一 些 关 节 间 隙 较 大 的 关 节, 对 小 关 节 不 太 适 用, 而 且 需 要 高 灌 注 压 和 辅 助 麻 醉 技 术, 国 内 许 多 患 者 不 愿 意 接 受 这 种 有 创 性 的 检 查 2. 借 助 于 光 镜 观 察 其 视 野 范 围 较 小, 存 在 一 定 的 盲 区, 不 能 显 示 整 个 关 节 内 的 组 织, 只 能 观 察 关 节 组 织 的 表 面 部 分, 不 能 显 示 内 部 结 构 和 生 化 改 变 3. 存 在 一 定 的 主 观 性, 不 同 的 术 者 对 同 一 病 变 可 能 有 不 同 的 看 法, 要 求 术 者 有 熟 练 的 技 术 和 丰 富 的 经 验 目 前 很 少 有 患 者 在 OA 早 期 接 受 关 节 镜 检 查, 有 很 大 一 部 分 患 者 对 关 节 镜 手 术 有 一 定 的 恐 惧 性,OA 患 者 往 往 在 症 状 比 较 明 显 时 才 进 行 关 节 镜 探 查 手 术, 此 时 病 变 已 至 中 晚 期, 早 已 失 去 了 早 期 诊 断 和 延 缓 病 情 发 展 的 时 机 因 此, 在 早 期 OA 的 诊 断 中 应 用 关 节 镜 并 不 是 最 佳 方 法 ( 二 ) 退 行 性 关 节 疾 病 治 疗 1. 药 物 治 疗 (1) 退 行 性 关 节 疾 病 药 物 治 疗 治 疗 现 状 长 期 以 来, 医 院 主 要 的 治 疗 方 式 就 是 用 镇 痛 药 和 非 甾 体 类 消 炎 药 来 缓 解 退 行 性 关 节 的 疼 痛 症 状 西 医 治 疗 退 行 性 关 56

57 节 尚 无 特 别 优 势 产 品, 主 要 还 是 依 靠 打 封 闭 针 口 服 布 洛 芬 之 类 的 非 甾 体 类 消 炎 药 和 超 短 波 理 疗 等 手 段, 但 这 类 药 物 并 不 能 不 能 阻 止 退 行 性 骨 关 节 炎 的 病 理 进 展, 很 难 达 到 治 愈 退 行 性 关 节, 最 多 只 能 起 暂 时 缓 解 痛 苦 作 用, 随 后 关 节 软 骨 的 进 行 性 破 坏 不 可 避 免 发 生 图 2.1. 退 行 性 关 节 疾 病 的 治 疗 方 案 美 国 医 师 协 会 在 1995 年 推 出 退 行 性 关 节 药 物 治 疗 的 金 字 塔 方 案, 即 以 轻 度 病 人 的 通 过 相 关 健 康 知 识 教 育 身 心 锻 练 减 轻 体 重 等 措 施 为 基 础 必 要 时 辅 以 外 用 非 甾 体 抗 炎 药, 在 没 有 好 转 的 情 况 下 依 次 加 入 口 服 对 乙 酰 氨 基 酚 非 甾 体 抗 炎 药 等, 急 性 发 作 时 可 在 关 节 腔 内 注 射 皮 质 激 素, 有 不 可 逆 性 功 能 障 碍 时 可 做 关 节 置 换 近 年 来, 由 于 非 甾 体 抗 炎 药 的 不 良 反 应, 尤 其 对 胃 肠 道 的 不 适 应 症 状, 如 发 现 胃 溃 疡 出 血 和 穿 孔 等 美 国 对 退 行 性 骨 关 节 炎 的 治 疗 指 南 拟 作 出 重 要 修 改, 继 续 保 留 对 乙 酰 氨 基 酚 作 为 退 行 性 关 节 治 疗 的 首 选 药 物, 在 无 效 的 情 况 才 在 医 生 评 估 和 监 护 下 使 用 COX-2 特 异 性 抑 制 剂, 而 不 推 荐 现 有 的 非 甾 体 抗 炎 药 作 为 退 行 性 关 节 的 一 线 用 药 近 年 来, 随 着 对 退 行 性 骨 关 节 炎 发 病 机 制 以 及 对 镇 痛 药 57

58 物 的 进 一 步 研 究, 出 现 了 一 些 毒 副 反 应 小 和 能 阻 止 软 骨 退 变 的 新 药 方 案 用 于 治 疗 随 着 科 学 研 究 的 深 入, 医 学 研 究 人 员 发 现 : 一 些 天 然 多 糖 类 物 质 能 有 效 改 善 病 人 的 退 行 性 关 节 症 状, 而 且 基 本 无 毒 副 作 用, 如 氨 基 葡 萄 糖 等 多 糖 类 药 物 凭 借 安 全 性 高 的 特 点, 悄 然 成 为 治 疗 退 行 性 骨 关 节 炎 的 新 型 用 药 目 前 国 际 医 学 界 使 用 最 广 的 多 糖 类 退 行 性 关 节 治 疗 药 是 氨 基 葡 萄 糖 硫 酸 软 骨 素 / 鲨 鱼 软 骨 素 等 在 过 去 10 年 里, 氨 基 葡 萄 糖 已 成 为 美 国 市 场 上 最 热 门 的 退 行 性 关 节 治 疗 剂, 该 国 至 少 已 有 数 千 万 退 行 性 关 节 病 人 服 用 过 氨 基 葡 萄 糖 在 目 前 尚 无 十 分 有 效 的 退 行 性 关 节 治 疗 药 物 之 前, 口 服 氨 基 葡 萄 糖 不 失 为 一 种 缓 解 关 节 疼 痛 和 恢 复 行 走 能 力 的 替 代 疗 法 当 然 基 因 工 程 技 术 的 发 展 为 进 一 步 治 疗 退 行 性 骨 关 节 炎 提 供 了 更 为 先 进 的 手 段 最 理 想 的 治 疗 退 行 性 关 节 的 方 法 应 该 是 综 合 的, 通 过 分 析 患 者 的 关 节 结 构 功 能 及 可 能 的 致 病 因 子, 了 解 患 者 期 望 关 节 恢 复 和 使 用 的 程 度 等, 来 设 计 个 体 化 治 疗 计 划 包 括 患 者 教 育 尽 量 消 除 可 能 的 致 病 因 素 选 择 合 适 的 药 物 必 要 时 采 用 相 应 的 手 术 治 疗 术 后 合 理 功 能 锻 炼 等, 同 时, 也 可 进 行 中 国 传 统 中 医 药 的 治 疗, 以 达 到 解 除 病 因, 缓 解 症 状, 改 善 生 活 质 量, 甚 至 临 床 治 愈 的 共 同 目 标 退 行 性 关 节 疾 病 药 物 治 疗 方 案 大 部 分 是 以 可 缓 解 症 状 类 药 物 为 主, 包 括 镇 痛 剂 和 一 些 非 甾 体 类 消 炎 药 来 减 少 关 节 58

59 疼 痛 当 然 中 医 也 占 大 部 分, 中 药 多 从 补 肾 柔 肝 等 方 面 进 行 理 疗 解 表, 包 括 使 用 中 药 敷 贴, 使 用 中 药 内 治 法 故 临 床 中 中 药 治 疗 退 行 性 骨 关 节 炎 立 法 多 以 肝 肾 不 足 精 血 亏 损 为 本, 感 受 风 寒 湿 热, 气 滞 血 瘀 为 标, 采 用 补 肾 填 精 壮 骨 之 法, 取 得 了 良 好 的 疗 效 但 治 疗 退 行 性 关 节 的 中 药 新 药 尚 缺 少 符 合 GCP 原 则 指 导 的, 不 能 达 到 与 国 际 接 轨 的 临 床 验 证 体 系 软 骨 保 护 剂 具 有 毒 副 反 应 小 或 能 阻 止 软 骨 退 变, 已 在 国 内 外 临 床 应 用 并 取 得 良 好 疗 效, 但 在 深 圳 被 当 作 保 健 产 品 来 使 用, 应 用 不 广 泛 镇 痛 药 物 的 使 用 是 有 风 险 的, 如 存 在 引 发 胃 肠 病 变 的 副 作 用, 使 用 时 应 遵 医 嘱 氨 基 葡 萄 糖 为 能 改 变 退 行 性 关 节 病 情 的 药 物, 抗 炎 止 痛, 又 有 延 缓 退 行 性 关 节 发 展 的 作 用, 部 分 医 生 选 用 其 治 疗 退 行 性 关 节 疾 病 下 表 所 示 为 总 结 的 深 圳 市 退 行 性 关 节 疾 病 的 一 般 选 定 的 方 案 表 2.6. 退 行 性 关 节 疾 病 的 治 疗 方 案 功 能 分 级 休 息 与 运 动 药 物 外 科 手 术 I 期 : 活 动 不 受 任 何 影 响 控 制 体 重, 患 者 教 必 要 时 服 用 镇 痛 药, 无 育 服 用 中 药 Ⅱ 期 : 运 动 时 受 影 响 肌 肉 力 量 训 练 服 用 少 量 镇 痛 药 及 非 无 甾 体 类 消 炎 药 Ⅲ 期 : 日 常 活 动 受 限, 影 响 正 常 劳 作, 但 生 活 还 可 自 理 理 疗 康 复 师 指 导 下 锻 炼, 利 用 具 和 服 用 镇 痛 药, 非 甾 体 类 消 炎 药, 关 节 内 注 关 节 镜 下 清 理 或 冲 洗 辅 助 设 备 射 皮 质 激 素 Ⅳ 期 : 尽 管 使 用 内 科 治 疗 和 物 理 治 疗, 疼 痛 仍 持 续 存 在, 日 常 生 活 严 重 影 响 同 上, 日 常 生 活 辅 助 工 具 轮 椅 镇 痛 药, 关 节 内 注 射 皮 质 激 素 截 骨 术 融 合 术 人 工 关 节 置 换 术 59

60 (2) 退 行 性 关 节 疾 病 药 物 治 疗 未 来 发 展 方 向 a) 调 控 软 骨 基 质 代 谢 平 衡 将 成 为 防 治 退 行 性 骨 关 节 炎 的 重 要 突 破 点 软 骨 代 谢 失 衡 是 退 行 性 骨 关 节 炎 发 生 的 病 理 基 础 正 常 关 节 软 骨 基 质 的 合 成 代 谢 和 分 解 代 谢 保 持 动 态 平 衡 在 炎 症 因 子 和 机 械 刺 激 的 共 同 作 用 下, 基 质 金 属 蛋 白 酶 - 13 (MMP-13) 和 ADAMTS5 高 表 达 导 致 关 节 软 骨 基 质 分 解 代 谢 明 显 大 于 合 成 代 谢, 可 引 发 退 行 性 骨 关 节 炎 等 关 节 软 骨 退 行 性 病 变 ( 图 2) 因 此, 从 调 控 基 质 代 谢 的 角 度 出 发, 促 进 合 成 代 谢 或 抑 制 分 解 代 谢 均 可 维 持 软 骨 基 质 代 谢 平 衡, 为 治 疗 退 行 性 骨 关 节 炎 等 关 节 软 骨 退 行 性 疾 病 提 供 了 新 的 思 路 深 入 研 究 调 控 软 骨 基 质 代 谢 的 相 关 细 胞 信 号 转 导 通 路, 不 但 可 以 揭 示 退 行 性 骨 关 节 炎 发 病 相 关 分 子 机 制, 同 时, 可 为 有 效 防 治 退 行 性 骨 关 节 炎 提 供 新 的 治 疗 靶 点 图 2.2. 引 发 退 行 性 骨 关 节 炎 的 软 骨 基 质 代 谢 失 调 模 型 b) 基 因 工 程 药 物 治 疗 退 行 性 关 节 疾 病 随 着 对 软 骨 生 物 学 特 性 以 及 对 软 骨 降 解 机 制 的 深 入 了 解, 许 多 学 者 开 始 用 基 因 工 程 的 方 法, 在 关 节 软 骨 局 部 输 入 60

61 一 些 能 促 进 软 骨 生 长 或 抑 制 软 骨 降 解 的 细 胞 因 子 的 基 因, 临 床 前 动 物 实 验 都 表 现 出 良 好 的 应 用 前 景 转 化 生 长 因 子 (TGF)-β1 是 软 骨 细 胞 强 有 力 的 合 成 代 谢 因 子, 但 关 节 内 注 射 TGF-β1 可 致 骨 赘 形 成 滑 膜 增 生 纤 维 化 以 及 关 节 软 骨 的 局 部 丧 失 临 床 前 动 物 实 验 证 实, 编 码 TGF-β 的 腺 病 毒 以 及 编 码 Smad-7( 一 种 细 胞 内 分 子, 能 抑 制 TGF-β 的 信 号 转 导 通 路 ) 的 腺 病 毒 同 时 注 射 入 小 鼠 膝 关 节 中, 结 果 发 现 滑 膜 过 度 表 达 Smad-7 能 强 烈 抑 制 TGF-β 诱 导 的 滑 膜 纤 维 化, 而 不 降 低 TGF-β 对 软 骨 的 修 复 能 力, 显 示 了 此 种 治 疗 方 法 的 应 用 前 景 目 前 寄 希 望 于 采 用 基 因 治 疗, 在 关 节 局 部 导 入 细 胞 因 子 或 其 抑 制 剂 的 基 因, 使 它 们 能 缓 慢 产 生 和 释 放 利 用 重 组 的 腺 病 毒 载 体 向 兔 关 节 软 骨 细 胞 转 染 胰 岛 素 样 生 长 因 子 (GF-1), 和 骨 形 态 发 生 蛋 白 -2(BMP-2), 发 现 上 述 基 因 在 软 骨 细 胞 中 都 有 较 高 表 达, 转 染 了 BMP-2 的 软 骨 细 胞 合 成 糖 蛋 白 的 能 力 还 仍 能 有 一 定 的 提 高, 这 说 明 生 长 因 子 的 表 达 载 体 确 实 能 够 提 高 软 骨 的 自 身 修 复 能 力 如 果 同 时 转 染 IGF-1 和 BMP-2, 细 胞 糖 蛋 白 及 胶 原 合 成 的 能 力 明 显 增 强 另 一 些 学 者 则 将 重 组 的 腺 相 关 病 毒 载 体 携 载 IL-1 受 体 拮 抗 体 的 基 因 (raav-il-1ra) 直 接 注 入 鼠 膝 关 节 中, 在 关 节 液 中 也 检 测 到 了 IL-1Ra, 他 们 还 发 现 raav-il-1ra 在 脂 多 糖 (LPS) 61

62 诱 导 的 鼠 膝 关 节 炎 模 型 中 呈 高 表 达 状 态, 能 明 显 抑 制 该 模 型 中 膝 关 节 滑 膜 及 关 节 液 的 炎 性 程 度, 缓 解 软 骨 退 变 mirna-140 可 抑 制 分 解 代 谢 从 而 抑 制 关 节 炎 近 年 来 的 研 究 表 明, 非 编 码 RNA 在 关 节 软 骨 基 质 代 谢 中 发 挥 重 要 的 调 控 作 用 其 中,miRNA-140(miR-140) 作 为 一 个 明 星 调 控 分 子 受 到 青 睐 mir-140 特 异 表 达 于 关 节 软 骨 细 胞, 并 在 软 骨 发 育 和 维 持 软 骨 基 质 代 谢 平 衡 中 发 挥 关 键 作 用 mir-140 可 抑 制 ADAMTS-5 和 MMP-13 的 活 性 与 正 常 小 鼠 相 比,miR-140 基 因 敲 除 鼠 出 现 严 重 的 关 节 软 骨 破 坏 另 一 方 面,miR-140 过 表 达 可 以 明 显 减 轻 实 验 鼠 的 关 节 炎 软 骨 损 伤 程 度 上 述 研 究 结 果 提 示,miR-140 主 要 是 通 过 抑 制 关 节 软 骨 基 质 分 解 代 谢, 从 而 对 关 节 软 骨 发 挥 保 护 作 用 进 一 步 解 析 mir-140 调 控 软 骨 基 质 代 谢 的 分 子 机 制, 可 为 治 疗 退 行 性 骨 关 节 炎 提 供 新 的 思 路 和 治 疗 靶 点 c) 雌 激 素 可 能 在 维 持 软 骨 基 质 代 谢 平 衡 中 发 挥 保 护 性 作 用 流 行 病 学 研 究 表 明, 在 我 国 45~55 岁 人 群 中, 男 女 退 行 性 骨 关 节 炎 发 病 率 相 当,50 岁 以 上 女 性 的 发 病 率 及 疾 病 严 重 程 度 显 著 高 于 男 性 ; 该 流 行 病 学 调 查 结 果 与 本 院 五 年 手 术 病 例 统 计 数 据 也 十 分 一 致,54 岁 以 上 女 性 关 节 炎 患 者 进 行 关 节 置 换 术 的 比 例 急 剧 上 升 雌 激 素 低 于 正 常 水 平, 失 去 雌 激 素 保 护 的 绝 经 后 妇 女 更 易 患 退 行 性 骨 关 节 炎, 提 示 雌 激 素 是 退 62

63 行 性 骨 关 节 炎 发 病 过 程 中 的 重 要 调 节 因 子 国 际 上 称 该 现 象 为 绝 经 后 关 节 炎 (Menopausal Arthritis) 大 部 分 研 究 结 果 支 持 雌 激 素 对 关 节 软 骨 具 有 保 护 作 用 已 有 动 物 实 验 研 究 发 现 皮 下 注 射 雌 激 素 替 代 剂 能 减 轻 退 行 性 骨 关 节 炎 软 骨 损 伤 程 度 2000 年 1 月 世 界 卫 生 组 织 正 式 宣 布 实 施 骨 与 关 节 十 年 (BJD) 计 划, 提 出 绝 经 后 关 节 炎 的 研 究 是 防 治 退 行 性 骨 关 节 炎 的 又 一 个 研 究 热 点 雌 激 素 受 体 (estrogen receptor,er) 表 达 于 关 节 软 骨 细 胞 中, 提 示 关 节 软 骨 是 雌 激 素 的 靶 组 织 之 一, 雌 激 素 与 ER 结 合 后 可 影 响 关 节 软 骨 基 质 代 谢 然 而, 这 种 作 用 究 竟 是 直 接 作 用 还 是 间 接 作 用, 是 正 性 作 用 还 是 负 性 作 用, 尚 需 更 深 入 的 研 究 雌 激 素 通 过 两 种 ER 亚 型 (ERα 和 ERβ) 发 挥 其 调 节 作 用 根 据 一 步 模 式 学 说 ( 胞 核 模 式 学 说 ), 雌 激 素 与 ER 结 合 后,ERα ERβ 各 自 形 成 二 聚 体, 进 而 募 集 ER 调 控 靶 基 因 启 动 子 区 域 的 雌 激 素 反 应 元 件 (estrogen response elements,ere) 研 究 发 现, 正 常 和 退 行 性 关 节 组 织 中 ERα 和 ERβ 的 表 达 水 平 没 有 统 计 学 差 异 提 示 雌 激 素 水 平 的 下 降 而 非 雌 激 素 受 体 表 达 水 平 变 化 是 影 响 绝 经 后 关 节 炎 的 关 键 因 素 因 此, 进 一 步 明 确 雌 激 素 所 激 发 的 ER 胞 内 信 号 通 路 在 软 骨 基 质 代 谢 中 的 作 用, 可 为 开 拓 雌 激 素 受 体 调 节 剂 用 于 绝 经 后 关 节 炎 临 床 治 疗 提 供 理 论 基 础 63

64 d) 选 择 性 雌 激 素 受 体 调 节 剂 开 启 雌 激 素 替 代 治 疗 绝 经 后 关 节 炎 新 途 径 基 于 绝 经 后 长 期 雌 激 素 替 代 治 疗 会 增 加 乳 腺 癌 和 子 宫 内 膜 癌 的 发 生 风 险, 因 此, 开 发 选 择 性 ER 调 节 剂 (SERMs) 成 为 新 的 研 究 热 点 SERMs 是 一 类 化 学 性 质 不 同 的 非 类 固 醇 化 合 物, 可 与 雌 激 素 受 体 结 合 该 类 化 合 物 的 选 择 性 激 动 或 拮 抗 效 应 取 决 于 靶 组 织 类 型, 但 其 具 体 作 用 机 制 还 不 清 楚 因 此, 进 一 步 研 究 SERMs 对 关 节 软 骨 的 基 质 代 谢 作 用 机 制, 探 讨 mir-140 是 否 参 与 其 信 号 传 递 作 用, 开 展 SERMs 替 代 或 联 合 应 用 的 可 能 性, 开 发 新 一 代 更 有 效 更 安 全 的 多 肽 类 SERMs 药 物 ; 深 入 研 究 SERMs 与 ER 结 构 的 相 关 性 及 其 介 导 的 功 能, 从 新 的 角 度 补 充 和 阐 明 其 作 用 途 径, 可 为 合 理 应 用 SERMs 治 疗 绝 经 后 关 节 炎 提 供 基 础 理 论 依 据 e) 基 质 金 属 蛋 白 酶 MMP-13 抑 制 剂 虽 然 退 行 性 骨 关 节 炎 的 病 因 和 发 病 机 制 尚 不 完 全 清 楚, 但 关 节 炎 的 病 理 改 变 都 直 接 伴 随 着 细 胞 外 基 质 合 成 与 降 解 失 调 而 引 起 的 软 骨 基 质 的 破 坏, 其 中 II 型 胶 原 为 关 节 软 骨 的 重 要 组 成 部 分, 因 此 II 型 胶 原 的 水 解 代 谢 的 作 用 机 制 被 逐 渐 成 为 研 究 退 行 性 关 节 发 病 机 制 的 焦 点 而 II 型 胶 原 的 降 解 关 键 的 酶 是 基 质 金 属 蛋 白 酶 家 族 基 质 金 属 蛋 白 酶 是 一 类 在 结 构 上 具 有 很 大 同 源 性, 一 族 锌 离 子 依 赖 的 蛋 白 水 解 酶, 是 能 够 降 解 细 胞 外 基 质 蛋 白 的 内 64

65 肽 酶 总 称, 是 细 胞 外 基 质 降 解 过 程 中 必 不 可 少 的 酶 类 迄 今 已 经 发 现 的 MMPS 家 族 的 成 员 超 过 了 二 十 种 依 据 各 成 员 降 解 底 物 的 特 异 性,MMPs 家 族 被 分 为 5 个 亚 类, 分 别 为 胶 原 酶 明 胶 酶 基 质 溶 解 素 膜 型 基 质 蛋 白 酶 和 其 他 成 员 其 中 MMP-13 和 MMP-1 MMP-8 同 属 于 胶 原 蛋 白 酶 (collagenase), MMP-13 又 称 胶 原 酶 -III, 主 要 来 源 于 软 骨 细 胞 滑 膜 细 胞 纤 维 母 细 胞 及 中 性 粒 细 胞 等, 负 责 降 解 I II III 型 胶 原 MMP-13( 胶 原 酶 3) 具 有 至 少 3 个 与 其 他 MMPs 相 同 的 结 构 域 :(1) 前 肤 区, 含 有 一 个 保 守 的 半 胧 氨 酸 残 基 ;(2) 催 化 活 性 区, 含 106~119 个 残 基 及 保 守 的 金 属 结 合 位 点 ;(3) 含 有 个 残 基 的 锌 结 合 活 化 位 点 区, 且 高 度 保 守 MMP-13 最 初 是 从 乳 腺 肿 瘤 中 被 分 离 出 来, 但 在 退 行 性 关 节 的 中 作 用 近 年 来 受 到 特 别 关 注, 其 它 对 关 节 中 II 型 胶 原 的 降 解 效 率 是 所 有 基 质 蛋 白 酶 中 最 高 的, 而 且 其 他 许 多 MMP 亚 型 对 Ⅱ 型 胶 原 的 降 解 需 要 通 过 MMP-13 起 作 用 MMP-13 的 表 达 除 与 细 胞 因 子 关 系 密 切, 还 与 一 些 关 节 内 部 物 理 因 素 有 关 研 究 发 现,MMP-13 的 表 达 与 机 械 性 负 荷 有 关 MMP-13 对 II 型 胶 原 的 降 解 作 用 是 通 过 破 坏 胶 原 肽 链 GLY794-Leu795 之 间 的 肽 键 来 启 动 的, 继 而 破 坏 软 骨 的 拱 形 纤 维 结 构, 最 终 使 关 节 软 骨 破 坏 因 此, MMP-13 成 为 目 前 重 点 研 究 的 靶 向 分 子, 开 发 针 对 MMP-13 在 退 行 性 骨 关 节 炎 中 的 表 达 更 具 有 重 要 意 义 65

66 近 20 年 来,MMP 抑 制 剂 作 为 抗 癌 和 抗 炎 药 物 得 到 了 很 大 的 发 展, 然 而 由 于 对 MMP 的 作 用 机 制 还 不 完 全 清 楚, 广 谱 抑 制 剂 在 临 床 试 验 特 别 是 在 癌 症 领 域 却 没 有 得 到 理 想 的 结 果 由 于 MMPs 之 间 的 相 似 性 和 多 因 素 疾 病 ( 如 癌 症 ) 的 复 杂 性, 合 成 高 选 择 性 抑 制 剂 是 一 项 非 常 具 有 挑 战 性 的 工 作 生 物 抑 制 剂 组 织 金 属 蛋 白 酶 抑 制 剂 (TIMP) 是 机 体 内 存 在 的 天 然 大 分 子 蛋 白, 目 前 有 4 种 TIMPS(TIMP1~4) 已 在 体 内 找 到, TIMP-1 和 TIMP-2 能 与 MMP-9 以 及 MMP-2, 如 Entremed 公 司 的 Endostatin 和 anglostatin 已 引 起 公 众 注 意, 正 在 进 行 临 床 I 期 和 II 期 实 验, 英 国 Biotcok 公 司 研 制 开 发 的 Marmastat 也 已 进 入 临 床 试 验 阶 段, 由 于 TIMP 是 大 分 子 蛋 白 质, 存 在 降 解 和 口 服 吸 收 不 良 等 问 题, 而 多 肽 抑 制 剂 分 子 量 都 相 对 较 小, 不 存 在 这 些 问 题 目 前 这 方 面 的 研 究 开 始 受 到 关 注, 有 些 英 国 生 物 技 术 公 司 开 发 的 MMP 活 性 抑 制 剂 Batimastat(BB94) 已 经 在 病 人 身 上 使 用 了 重 组 组 织 金 属 蛋 白 酶 抑 制 物 rtimp 已 成 功 地 表 达 于 杆 状 病 毒 感 染 的 昆 虫 细 胞 中, 并 已 制 成 纯 品, 它 对 MMP-1,2,3,7,9 的 活 性 均 有 抑 制 作 用, 将 来 可 能 成 为 治 疗 退 行 性 关 节 很 有 前 途 的 生 物 制 剂 总 之, 对 于 MMP-13 的 研 究 可 使 我 们 对 于 退 行 性 骨 关 节 炎 的 发 病 机 制 有 一 个 更 深 刻 的 认 识, 同 时 针 对 MMP13 在 退 行 性 骨 关 节 炎 中 某 些 作 用 环 节 的 治 疗 为 我 们 下 一 步 探 求 更 有 66

67 效 的 治 疗 手 段 提 供 了 很 好 的 启 示 对 于 MMP-13 基 因 水 平 的 调 控 及 相 关 机 制 将 是 以 后 研 究 的 热 点 f) 稳 定 多 肽 药 物 治 疗 骨 关 节 疾 病 从 二 十 世 纪 到 二 十 一 世 纪, 人 们 对 骨 关 节 疾 病 药 物 的 关 注 不 再 是 集 中 在 仅 仅 寻 找 合 适 的 治 疗 药 物, 而 是 如 何 找 到 副 作 用 小 或 低 毒 的 药 物 来 取 代 现 有 的 毒 副 作 用 大 的 小 分 子 药 物 多 肽 分 子 具 有 生 物 大 分 子 的 高 效 低 毒 的 优 点, 也 同 时 具 有 小 分 子 的 合 成 修 饰 容 易 的 优 点, 但 多 肽 也 具 有 生 物 大 分 子 利 用 度 低 穿 膜 性 差 及 容 易 降 解 等 缺 陷, 而 且 低 于 二 十 个 氨 基 酸 的 短 肽 一 般 不 具 有 单 一 稳 定 的 构 象, 这 也 是 其 容 易 降 解 的 原 因, 特 别 是 因 为 在 关 节 组 织 中 存 在 大 量 的 水 解 酶 会 水 解 那 些 失 去 特 殊 构 象 的 多 肽 或 蛋 白 而 稳 定 多 肽 能 弥 补 多 肽 类 药 物 穿 膜 性, 稳 定 性 差 等 缺 点, 还 能 提 高 多 肽 与 靶 点 的 结 合 面 积 从 而 提 高 其 选 择 性 减 少 副 反 应 ; 在 研 发 费 用 上 稳 定 多 肽 与 传 统 多 肽 持 平 但 是 远 远 小 于 蛋 白 类 药 物, 如 下 表 所 示 表 2.7. 稳 定 多 肽 与 其 他 类 型 药 物 分 子 对 比 药 物 性 质 小 分 子 生 物 大 分 子 多 肽 分 子 稳 定 多 肽 穿 膜 性 质 特 异 性 稳 定 性 与 靶 点 作 用 面 积 ~10% ~10% <10% >10% 生 产 成 本 67

68 作 为 药 物 的 时 间 >50 年 <20 年 >30 年 <20 年 稳 定 化 多 肽 在 生 物 医 药 领 域 是 一 个 2004 年 开 始 出 现 的 全 新 的 领 域, 美 国 哈 佛 大 学 Gregory Verdine 教 授 创 造 性 地 使 用 烯 烃 金 属 化 方 法 构 建 了 被 称 之 为 Staple Peptide 的 稳 定 多 肽, 这 个 体 系 是 在 在 多 肽 侧 链 上 添 加 一 条 环 状 的 碳 氢 侧 链 来 构 建 Stapled Peptide( 订 书 机 多 肽 ), 这 条 侧 链 可 以 增 加 α 螺 旋 含 量, 多 肽 稳 定 性 以 及 穿 透 细 胞 膜 的 能 力 随 后, 这 种 稳 定 多 肽 方 法 被 应 用 在 多 种 具 有 生 物 活 性 的 多 肽 的 构 建 中, 发 表 包 括 Science 和 Nature 在 内 的 多 篇 重 要 论 文, 是 多 肽 研 究 领 域 近 年 来 革 命 性 的 工 作 之 一, 并 独 创 了 此 全 新 的 领 域 其 于 2005 年 创 办 的 生 物 技 术 公 司 Aileron 于 2010 年 秋 获 得 以 罗 氏 为 首 的 药 企 十 一 亿 美 元 的 风 险 投 资 进 行 Staple Peptide 在 生 物 制 药 产 业 化 上 的 研 究 对 于 此 全 新 领 域 全 世 界 的 探 索 也 只 是 刚 刚 起 步, 我 们 完 全 可 以 在 这 一 全 新 领 域 发 展 出 具 有 自 主 知 识 产 权 的 稳 定 多 肽 用 于 治 疗 骨 关 节 疾 病 利 用 稳 定 多 肽 技 术 可 以 发 展 一 类 针 对 基 质 金 属 蛋 白 酶 的 特 异 性 抑 制 剂,COX-2 特 异 性 抑 制 剂 等 因 此 发 展 具 有 独 立 自 主 知 识 产 权 的 新 颖 稳 定 多 肽 体 系, 对 于 蛋 白 质 多 肽 类 药 物 的 发 展 有 着 深 远 的 影 响 和 源 头 创 新 意 义 通 过 产 学 研 合 作, 发 展 出 多 肽 稳 定 药 物 有 效 的 治 疗 骨 关 节 疾 病 68

69 (3) 展 望 退 行 性 关 节 疾 病 是 一 种 多 因 素 多 基 因 疾 病, 是 遗 传 因 素 与 环 境 因 素 共 同 作 用 的 结 果 防 治 这 类 疾 病 是 一 个 长 久 的 过 程, 由 于 用 药 时 间 长, 所 选 择 的 药 物 尤 其 应 视 安 全 性 为 第 一 位, 为 患 者 选 择 最 适 合 的 制 剂 剂 量 和 治 疗 方 案 具 有 现 实 的 临 床 意 义 目 前 退 行 性 关 节 疾 病 的 药 物 治 疗 尚 处 于 探 索 阶 段 国 内 外 正 积 极 研 制 开 发 新 型 高 效 无 毒 副 作 用 的 药 物, 随 着 对 该 类 药 物 研 究 的 不 断 深 入, 将 会 有 更 多 更 好 的 药 物 被 开 发 应 用 于 临 床 2. 再 生 医 学 治 疗 传 统 的 关 节 软 骨 病 变 修 复 手 段 具 有 一 定 的 疗 效, 但 同 时 存 在 着 诸 多 缺 陷, 如 :(1) 软 骨 病 损 区 刨 削 : 临 床 仍 在 使 用 的 方 法, 研 究 表 明 该 方 法 除 了 造 成 残 留 软 骨 组 织 退 变 外 不 能 产 生 任 何 修 复 ;(2) 软 骨 下 钻 孔 或 微 骨 折 : 修 复 的 机 制 是 软 骨 下 骨 钻 通 后, 骨 髓 内 的 干 细 胞 进 入 缺 损 区, 以 纤 维 组 织 或 纤 维 软 骨 组 织 修 复 软 骨 面 因 修 复 组 织 在 基 质 含 量 胶 原 排 列 细 胞 排 列 等 方 面 均 与 正 常 关 节 透 明 软 骨 存 在 较 大 差 距, 远 期 修 复 组 织 易 发 生 退 行 性 变 ;(3) 自 体 软 骨 移 植 : 用 新 鲜 的 正 常 透 明 软 骨 组 织 修 复 软 骨 缺 损, 能 保 持 软 骨 生 物 化 学 和 生 物 机 械 特 性, 修 复 组 织 60-80% 为 透 明 软 骨,20-40% 为 纤 维 软 骨, 但 骨 软 骨 结 合 处 以 及 与 周 围 正 常 软 骨 之 间 均 为 纤 维 或 纤 维 软 骨 愈 合, 且 存 在 自 体 可 供 软 骨 非 常 有 限, 加 重 关 节 损 69

70 伤 等 问 题 ;(4) 异 体 软 骨 移 植 : 由 于 软 骨 细 胞 被 相 对 抗 原 性 较 低 的 基 质 包 埋, 移 植 软 骨 组 织 的 免 疫 源 性 相 对 较 低, 但 仍 无 法 完 全 排 除 免 疫 排 斥 反 应, 移 植 物 易 于 感 染 退 变, 且 异 体 软 骨 最 好 在 从 供 体 取 出 后 24 小 时 内 完 成 移 植, 可 操 作 时 间 短 ; (5) 骨 膜 或 软 骨 膜 移 植 术 : 骨 膜 或 软 骨 膜 上 的 干 细 胞 能 分 化 为 软 骨 细 胞, 从 而 形 成 软 骨 样 组 织, 但 供 体 来 源 有 限 问 题 限 制 其 在 临 床 的 广 泛 开 展 和 应 用 此 外, 修 复 组 织 不 能 耐 受 压 力, 远 期 出 现 退 化 骨 化 因 此, 寻 找 更 好 的 软 骨 治 疗 方 法 成 为 骨 科 学 界 高 度 关 注 的 热 点 近 年 来, 组 织 工 程 技 术 和 再 生 医 学 技 术 取 得 了 多 项 革 命 性 突 破, 组 织 工 程 技 术 标 志 着 医 学 将 走 出 组 织 器 官 匮 乏 的 困 境 和 以 牺 牲 健 康 组 织 为 代 价 的 拆 东 墙 补 西 墙 模 式, 步 入 制 造 组 织 和 器 官 的 再 生 医 学 新 时 代, 为 各 种 用 传 统 方 法 无 法 治 愈 的 疾 病 提 供 了 新 的 希 望 目 前, 主 要 采 用 自 体 软 骨 细 胞 移 植 术 (Autologous Chondrocyte Implantation, ACI) 作 为 再 生 医 学 手 段 治 疗 退 行 性 关 节 疾 病 随 着 我 国 卫 生 部 对 组 织 工 程 三 类 医 疗 新 技 术 的 规 范 化 管 理, 自 体 软 骨 细 胞 治 疗 在 我 国 骨 科 临 床 日 益 受 到 关 注, 具 有 很 好 的 应 用 前 景 (1) 自 体 软 骨 细 胞 移 植 术 的 临 床 治 疗 现 状 自 1987 年 世 界 上 第 一 个 患 者 接 受 自 体 软 骨 细 胞 移 植 术 以 来, 随 着 医 学 技 术 的 进 步 以 及 近 几 年 组 织 工 程 的 快 速 发 展, 自 体 软 骨 细 胞 移 植 技 术 由 第 一 代 发 展 到 了 第 三 代 第 一 代 移 70

71 植 技 术 为 标 准 化 的 移 植 程 序, 包 括 软 骨 细 胞 体 外 培 养, 获 取 自 体 骨 膜 后 缝 合 覆 盖 缺 损 区, 植 入 软 骨 细 胞 第 二 代 技 术 用 胶 原 膜 替 代 骨 膜, 将 胶 原 膜 缝 合 覆 盖 软 骨 缺 损 区 后 注 入 软 骨 细 胞 悬 浮 液 基 于 生 物 材 料 的 第 三 代 技 术 也 称 为 基 质 诱 导 的 自 体 软 骨 移 植 技 术 ( Matrix-induced autologous chondrocyte implantation,maci), 是 将 软 骨 细 胞 种 植 于 生 物 材 料 上, 按 软 骨 缺 损 区 域 形 态 修 剪 生 物 材 料 后, 再 覆 盖 缺 损 区 在 过 去 的 二 十 多 年 中, 已 有 相 当 数 量 患 者 接 受 自 体 软 骨 细 胞 移 植 治 疗, 学 者 通 过 对 患 者 进 行 中 长 期 的 随 访, 比 较 了 各 代 ACI 技 术 的 临 床 治 疗 效 果 在 早 期 的 临 床 工 作 中, 有 学 者 使 用 第 一 代 ACI 技 术 治 疗 不 涉 及 软 骨 下 骨 的 全 层 软 骨 缺 损, 2 年 的 随 访 结 果 提 示 :16 例 接 受 自 体 软 骨 细 胞 移 植 手 术 的 股 骨 髁 软 骨 病 变 患 者 中, 有 14 例 患 者 获 得 了 良 好 的 临 床 效 果 2002 年,Peterson L 等 报 道 61 例 患 者 在 接 受 自 体 软 骨 细 胞 移 植 手 术 24 个 月 后, 其 中 50 例 获 得 良 好 效 果, 经 过 5 至 11 年 的 随 访 后, 其 中 51 例 效 果 良 好, 对 该 51 例 中 的 12 例 患 者 行 软 骨 修 复 组 织 活 检 结 果 显 示 其 中 8 例 表 现 出 透 明 软 骨 的 特 点 最 近 的 一 项 研 究 显 示,70 例 膝 关 节 软 骨 损 伤 患 者 在 接 受 第 一 代 ACI 手 术 后, 经 过 约 10 至 12 年 的 随 访,77% 的 患 者 获 得 满 意 的 临 床 效 果 71

72 临 床 上 为 能 免 除 取 自 体 骨 膜 的 手 术 步 骤, 尝 试 采 用 生 物 材 料 替 代 自 体 骨 膜 覆 盖 缺 陷 区 ( 第 二 代 ACI 技 术 ) 有 学 者 使 用 绵 羊 进 行 了 一 项 研 究, 比 较 了 骨 膜 和 I/III 型 胶 原 蛋 白 覆 盖 软 骨 缺 损 区 的 效 果, 研 究 发 现 骨 膜 可 刺 激 骨 软 骨 的 致 密 化, 但 两 者 在 对 缺 损 区 的 组 织 修 复 效 果 上 无 明 显 差 异 在 软 骨 修 复 方 面, 有 学 者 对 第 一 代 和 第 二 代 ACI 技 术 的 效 果 进 行 了 比 较, 也 得 到 了 相 似 的 结 果, 该 研 究 未 对 软 骨 下 骨 进 行 比 较, 但 发 现 在 由 于 过 度 增 生 造 成 的 并 发 症 及 二 次 手 术 率 上, 两 代 技 术 之 间 无 明 显 差 异, 其 他 研 究 发 现 使 用 骨 膜 覆 盖 软 骨 缺 损 区 相 比 使 用 I/III 型 胶 原 膜 覆 盖, 前 者 有 更 多 的 患 者 出 现 软 骨 移 植 后 的 过 度 增 生, 以 及 较 高 的 再 手 术 率 (9%) 在 第 三 代 ACI 技 术 中, 生 物 材 料 除 了 作 为 软 骨 缺 损 区 的 覆 盖 材 料 外, 同 时 也 充 当 了 细 胞 体 外 培 养 的 载 体 Steinwachs M 等 人, 在 2009 年 发 表 了 使 用 I/III 型 胶 原 蛋 白 支 架 作 为 软 骨 细 胞 载 体 的 研 究, 并 于 之 后 发 表 了 随 访 2 年 后 的 临 床 结 果 Vijayan S 等 使 用 同 样 方 法, 将 I/III 型 胶 原 蛋 白 支 架 作 为 软 骨 细 胞 载 体 来 修 复 膝 关 节 软 骨 损 伤, 并 进 行 了 2 至 8 年 的 随 访 最 近 的 一 项 研 究 显 示,80 例 膝 关 节 全 层 软 骨 缺 损 的 患 者, 在 接 受 使 用 I/III 型 胶 原 蛋 白 支 架 作 为 软 骨 细 胞 载 体 的 ACI 手 术 后, 经 过 3 年 的 随 访, 其 中 83% 的 患 者 获 得 良 好 的 临 床 效 果 综 合 对 各 代 ACI 技 术 长 期 的 临 床 72

73 效 果 研 究, 在 接 受 自 体 软 骨 细 胞 移 植 治 疗 的 患 者 中 约 75%~ 80% 的 患 者 可 获 得 良 好 的 临 床 效 果 与 传 统 方 法 如 微 骨 折 法 相 比, 自 体 软 骨 细 胞 移 植 术 可 以 产 生 较 多 的 透 明 软 骨 样 修 复 组 织, 且 具 有 更 好 的 临 床 效 果, 该 技 术 已 经 成 为 治 疗 膝 关 节 软 骨 病 变 的 最 重 要 的 手 术 方 法 之 一, 临 床 应 用 已 扩 展 到 治 疗 其 它 关 节 如 踝 肩 髋 腕 关 节 的 软 骨 损 伤 (2) 自 体 软 骨 细 胞 移 植 术 的 不 足 与 发 展 趋 势 有 少 数 研 究 对 采 用 自 体 软 骨 细 胞 移 植 技 术 治 疗 的 关 节 软 骨 缺 损 区 修 复 组 织 使 用 关 节 镜 和 活 检 组 织 学 检 查 发 现, 各 代 ACI 技 术 均 不 能 对 关 节 软 骨 缺 损 区 以 一 种 持 续 及 可 预 测 的 方 式 达 到 透 明 软 骨 修 复, 即 检 查 发 现 主 要 修 复 组 织 为 纤 维 软 骨 而 非 理 想 的 透 明 软 骨, 这 是 目 前 ACI 技 术 所 面 临 的 重 要 问 题 软 骨 组 织 工 程 已 成 为 当 代 生 命 科 学 中 最 有 前 景 的 研 究 方 向 之 一, 组 织 工 程 的 发 展 对 ACI 技 术 的 不 断 改 进 有 着 重 要 意 义, 为 关 节 软 骨 疾 病 的 根 治 带 来 了 新 的 希 望 组 织 工 程 化 软 骨 的 问 世, 为 修 复 退 行 性 关 节 疾 病 提 供 了 新 的 思 路 而 作 为 组 织 工 程 三 要 素 的 种 子 细 胞 支 架 材 料 以 及 细 胞 因 子 将 对 目 前 治 疗 退 行 性 关 节 疾 病 的 再 生 医 学 手 段 的 优 化 改 进 指 明 方 向 软 骨 细 胞 是 软 骨 组 织 中 唯 一 的 细 胞 类 型, 在 软 骨 基 质 代 谢 中 发 挥 重 要 作 用 由 于 软 骨 组 织 内 既 无 血 管 又 无 神 经 支 配, 73

74 生 理 状 态 下 软 骨 细 胞 的 增 殖 能 力 极 其 低 下 随 着 细 胞 培 养 技 术 的 发 展, 在 体 外 诱 导 因 子 刺 激 下, 可 实 现 软 骨 细 胞 的 数 量 级 扩 增 自 体 软 骨 细 胞 移 植 既 无 免 疫 排 斥 反 应, 也 不 存 在 伦 理 道 德 争 议 如 今 自 体 软 骨 细 胞 已 成 为 软 骨 组 织 工 程 种 子 细 胞 的 一 个 重 要 来 源 然 而, 在 体 外 扩 增 软 骨 细 胞 过 程 中, 往 往 伴 随 着 软 骨 细 胞 表 型 的 丧 失, 即 软 骨 细 胞 发 生 去 分 化 向 纤 维 细 胞 分 化 因 此, 如 何 抑 制 软 骨 细 胞 去 分 化, 维 持 软 骨 细 胞 表 型, 获 得 理 想 的 种 子 细 胞 成 为 软 骨 组 织 工 程 研 究 领 域 亟 待 解 决 的 关 键 问 题 目 前 在 软 骨 组 织 工 程 中, 骨 髓 间 充 质 干 细 胞 (BMSCs) 是 较 为 理 想 的 种 子 细 胞 BMSCs 分 化 为 软 骨 细 胞 的 机 制 目 前 并 不 十 分 清 楚 有 学 者 认 为 BMSCs 和 软 骨 细 胞 共 培 养 成 软 骨 分 化 原 理 除 了 成 软 骨 生 长 因 子 外, 细 胞 间 的 相 互 作 用 也 不 容 忽 视 因 此 共 培 养 的 方 法 包 括 细 胞 比 例 培 养 时 间 细 胞 密 度 支 架 材 料 的 选 择 还 需 进 一 步 系 统 研 究 比 较 然 而 骨 髓 来 源 的 间 充 质 干 细 胞 存 在 以 下 缺 点 : 取 材 不 方 便, 采 集 时 对 患 者 造 成 损 伤 ; 须 排 除 骨 髓 疾 病, 对 供 者 的 骨 髓 质 量 要 求 较 高 ; 随 着 年 龄 增 长, 骨 髓 内 间 充 质 干 细 胞 数 目 明 显 减 少, 增 殖 分 化 能 力 大 幅 度 衰 退 上 述 问 题 都 限 制 了 骨 髓 间 充 质 干 细 胞 的 临 床 应 用, 因 此, 寻 找 一 种 更 适 合 临 床 应 用 的 细 胞 来 源 也 是 时 下 研 究 的 热 点 74

75 最 近 研 究 发 现, 脐 血 间 充 质 干 细 胞 有 望 成 为 组 织 工 程 研 究 的 种 子 细 胞 脐 血 (Umbilical cord blood,ucb) 是 胎 儿 出 生 时, 脐 带 剪 断 后 残 留 在 胎 盘 和 脐 带 内 的 血 液 脐 血 在 医 院 产 科 通 常 被 废 弃 最 近 研 究 发 现, 脐 血 含 有 丰 富 的 造 血 干 细 胞 和 间 充 质 干 细 胞 脐 血 间 充 质 干 细 胞 来 源 充 足, 可 替 代 骨 髓 间 充 质 干 细 胞, 具 有 采 集 方 便, 免 疫 原 性 低, 发 育 阶 段 更 原 始 在 不 同 的 诱 导 条 件 下 可 以 向 骨 软 骨 内 皮 肉 和 神 经 组 织 分 化 等 优 点, 可 应 用 于 各 类 疾 病 的 细 胞 移 植 治 疗 因 此, 脐 血 间 充 质 干 细 胞 有 望 成 为 组 织 工 程 研 究 的 种 子 细 胞 自 从 2002 年 Wakitani 等 科 学 家 首 次 报 道 脐 血 干 细 胞 用 于 治 疗 软 骨 损 伤, 脐 血 间 充 质 干 细 胞 在 治 疗 软 骨 缺 损 领 域 的 研 究 日 益 增 多 其 中, 韩 国 Medi-post 公 司 生 产 的 软 骨 再 生 治 疗 药 物 Cartistem, 就 是 将 脐 血 间 充 质 干 细 胞 与 聚 合 物 透 明 质 酸 混 合 后, 通 过 微 创 手 术 注 入 关 节 腔 内 治 疗 关 节 软 骨 缺 损 2012 年 1 月 Cartistem 已 获 得 韩 国 KFDA 批 准 的 生 产 许 可 正 式 进 入 临 床 目 前,Cartistem 已 获 得 美 国 FDA 批 准 进 入 美 国 临 床 I/IIA 期 研 究 我 国 对 脐 血 间 充 质 干 细 胞 的 研 究 尚 处 在 基 础 研 究 阶 段 借 鉴 国 内 外 在 脐 血 干 细 胞 的 研 究 成 果, 在 此 基 础 上 加 以 改 进 和 发 展 可 为 我 们 的 研 究 工 作 提 供 新 的 思 路 在 过 去 的 几 年 中, 组 织 工 程 对 于 改 进 自 体 软 骨 细 胞 移 植 技 术 的 方 法 主 要 集 中 在 生 物 材 料 领 域, 这 些 生 物 材 料 包 括 天 75

76 然 或 人 工 合 成 的 聚 合 物 以 及 可 注 射 的 如 凝 胶 等 支 架 材 料 一 个 良 好 的 组 织 工 程 生 物 材 料 能 否 应 用 于 临 床 取 决 于 多 个 因 素, 其 应 具 备 良 好 的 生 物 相 容 性 可 降 解 性 一 定 的 机 械 稳 定 性 及 无 细 胞 毒 性 等 条 件 一 些 支 架 材 料 起 着 外 源 性 细 胞 载 体 的 作 用, 其 可 以 促 进 软 骨 细 胞 的 移 动 黏 附, 增 殖 及 分 化, 或 者 提 供 结 构 支 持 目 前 在 临 床 应 用 上 多 采 用 I 型 胶 原 膜 作 为 构 建 组 织 工 程 化 软 骨 的 生 物 支 架 主 要 成 分, 而 人 体 天 然 软 骨 主 要 成 分 为 II 型 胶 原, 故 无 论 此 材 料 的 生 物 成 分 还 是 组 织 结 构 均 不 同 于 天 然 软 骨 因 此 研 制 一 种 与 天 然 关 节 软 骨 结 构 和 性 能 相 仿 的 新 型 生 物 材 料 显 得 至 关 重 要 过 去 20 年 间, 三 维 打 印 (3DP) 技 术 飞 速 发 展,3DP 技 术 和 复 杂 精 细 的 电 脑 设 计 相 结 合, 通 过 CAD 软 件 设 计 得 到 的 图 纸 可 以 实 现 具 有 与 病 变 部 位 相 仿 结 构 的 生 物 材 料, 并 能 进 行 批 量 生 产 此 外, 在 组 织 工 程 化 软 骨 移 植 过 程 中, 往 往 需 要 开 放 手 术, 手 术 所 产 生 的 切 口 较 大 不 但 影 响 美 观, 并 且 因 缺 乏 关 节 镜 的 协 助 放 大 作 用, 仅 靠 术 者 的 手 术 经 验, 往 往 导 致 缝 合 边 距 与 针 距 不 一, 影 响 术 后 愈 合 并 导 致 关 节 软 骨 修 复 效 果 不 佳 因 此, 亟 需 研 发 可 应 用 于 全 关 节 镜 下 组 织 工 程 化 软 骨 移 植 的 微 创 手 术 器 械 通 过 研 究 适 合 组 织 工 程 化 软 骨 移 植 的 全 关 节 镜 下 自 动 缝 合 手 术 器 械, 降 低 手 术 创 伤, 为 软 骨 损 伤 治 疗 提 供 新 技 术 与 新 理 念 关 节 镜 外 科 学 即 是 微 创 手 术 理 念 在 骨 科 76

77 领 域 的 重 大 进 展, 是 关 节 外 科 的 发 展 方 向 国 外 从 上 世 纪 七 十 年 代 开 始 逐 渐 将 其 应 用 于 临 床, 我 国 在 八 十 年 代 引 进 了 这 项 技 术 近 年 随 着 医 学 知 识 的 发 展 和 医 疗 器 械 的 不 断 改 进, 关 节 镜 手 术 以 其 显 著 的 优 点 被 越 来 越 多 的 医 生 和 病 人 所 接 受, 为 广 大 关 节 疾 病 患 者 带 来 了 福 音 经 过 几 十 年 迅 猛 发 展, 现 在 已 经 应 用 于 骨 科 的 大 部 分 领 域, 尤 其 在 膝 关 节 镜 外 科 技 术 方 面, 各 种 新 方 法 更 是 层 出 不 穷, 日 新 月 异 然 而 由 于 微 创 手 术 器 械 设 计 理 念 没 有 根 本 性 变 革, 导 致 许 多 复 杂 精 细 手 术 无 法 完 成 长 期 以 来, 我 国 在 此 方 向 基 础 研 究 不 足, 制 约 了 微 创 手 术 器 械 技 术 的 发 展 因 此, 研 发 适 合 组 织 工 程 化 软 骨 移 植 的 全 关 节 镜 下 自 动 缝 合 手 术 器 械, 对 组 织 工 程 化 软 骨 移 植 的 广 泛 开 展 具 有 突 破 性 意 义 综 上 所 述, 自 体 软 骨 细 胞 移 植 术 作 为 目 前 临 床 上 治 疗 关 节 软 骨 缺 损 的 主 要 方 法, 其 临 床 治 疗 效 果 已 经 得 到 肯 定, 技 术 特 点 及 方 法 也 不 断 改 进, 但 仍 未 能 理 想 的 对 软 骨 缺 损 区 以 持 续 稳 定 的 方 式 行 透 明 软 骨 修 复, 从 而 恢 复 关 节 软 骨 良 好 的 生 物 力 学 性 能, 更 适 合 于 关 节 的 功 能 同 时, 自 体 软 骨 细 胞 移 植 治 疗 仍 需 要 较 高 费 用, 其 临 床 推 广 应 用 存 在 困 难, 如 何 有 效 地 降 低 治 疗 成 本 也 是 需 要 解 决 的 问 题 自 体 软 骨 细 胞 移 植 技 术 的 发 展 还 依 赖 于 多 个 方 面, 如 软 骨 细 胞 的 优 化 培 养, 新 型 生 物 材 料 的 研 究 以 及 康 复 治 疗 的 改 进 等 77

78 组 织 工 程 化 软 骨 仍 将 是 今 后 的 热 点, 结 合 对 支 架 材 料 间 充 质 干 细 胞 在 软 骨 修 复 方 面 的 研 究, 以 期 找 到 一 种 能 够 完 全 修 复 软 骨 缺 损 的 方 法 但 目 前 组 织 工 程 化 软 骨 存 在 下 述 问 题 :(1) 种 子 细 胞 问 题 : 自 体 软 骨 细 胞 来 源 有 限, 特 别 是 体 外 单 层 培 养 自 体 软 骨 细 胞 易 发 生 去 分 化, 是 利 用 自 体 软 骨 细 胞 移 植 治 疗 关 节 软 骨 缺 损 的 瓶 颈 之 一 间 充 质 干 细 胞 存 在 于 许 多 组 织 器 官 中, 具 有 多 向 分 化 及 横 向 分 化 的 能 力, 然 而, 间 充 质 干 细 胞 的 研 究 与 应 用 还 存 在 一 些 亟 需 解 决 的 问 题, 如 干 细 胞 及 其 亚 群 的 表 面 标 志 分 离 技 术 体 外 培 养 扩 增 诱 导 分 化 与 材 料 的 复 合 和 三 维 构 建, 以 及 体 外 操 作 中 出 现 的 细 胞 衰 老 和 恶 性 转 化 等 治 疗 安 全 性 问 题 (2) 支 架 问 题 : 目 前 研 究 用 于 构 建 组 织 工 程 化 软 骨 的 生 物 支 架 主 要 成 分 为 I 型 胶 原, 无 论 生 物 成 分 还 是 组 织 结 构 均 不 同 于 人 体 天 然 软 骨 (3) 植 入 器 械 问 题 : 由 于 植 入 器 械 不 能 满 足 组 织 工 程 化 软 骨 回 植 的 微 创 手 术 要 求, 目 前 进 行 软 骨 回 植 均 需 要 开 放 手 术, 手 术 所 产 生 的 切 口 较 大 不 但 影 响 美 并 且 影 响 术 后 愈 合 并 导 致 关 节 软 骨 修 复 效 果 不 佳 (4) 远 期 疗 效 问 题 : 构 建 的 组 织 工 程 化 软 骨 只 有 短 期 观 察 证 据, 初 步 表 明 在 形 态 学 生 化 成 分 等 方 面 具 有 软 骨 组 织 结 构, 其 生 理 功 能 机 械 性 能 能 否 长 期 持 续 存 在 等 尚 待 进 一 步 研 究 证 实 因 此, 采 用 再 生 医 学 手 段 治 疗 退 行 性 关 节 疾 病 今 后 需 从 以 上 几 个 方 面 对 现 有 技 术 优 化 改 进, 以 期 获 得 理 想 的 关 节 病 变 修 复 效 果 78

79 3. 外 科 治 疗 关 于 退 行 性 骨 关 节 炎 的 治 疗, 其 目 的 是 减 少 关 节 疼 痛 与 僵 硬, 维 持 并 提 高 关 节 的 活 动 度, 降 低 致 残 率, 提 高 生 活 质 量, 减 缓 关 节 进 一 步 退 变 ; 临 床 上 多 以 非 手 术 治 疗 为 主, 包 括 健 康 教 育 关 节 保 护 性 措 施 物 理 疗 法 药 物 疗 法 膝 关 节 腔 灌 洗 与 腔 内 给 药 针 灸 小 针 刀 手 法 中 医 运 动 与 康 复 基 因 疗 法 等 对 于 症 状 十 分 严 重 保 守 治 疗 无 效, 且 影 响 病 人 的 日 常 生 活 的, 就 应 该 考 虑 手 术 治 疗 干 预 目 前 临 床 上 手 术 治 疗 方 式 包 括 如 下 : 1. 切 开 直 视 下 清 理 术 关 节 清 理 术 是 指 经 关 节 切 开, 将 软 骨 半 月 板 碎 片 取 出, 对 骨 赘 退 变 严 重 的 半 月 板 和 关 节 软 骨 面 滑 膜 给 予 磨 削, 反 复 冲 洗 关 节 腔, 阻 断 炎 症 过 程, 减 轻 症 状 和 改 善 功 能 适 用 于 40 岁 以 上 肥 胖 妇 女, 关 节 肿 胀 疼 痛 关 节 边 缘 骨 赘 明 显, 关 节 内 有 游 离 体, 负 重 关 节 比 较 完 整, 非 手 术 疗 法 治 疗 效 果 不 佳 者 2. 关 节 镜 下 清 理 术 具 有 诊 断 和 治 疗 双 重 作 用, 主 要 包 括 滑 膜 清 除 关 节 面 修 整 骨 赘 切 除 松 解 粘 连 破 裂 半 月 板 修 复 等 方 法 关 节 镜 下 清 理 术 损 伤 小 术 后 恢 复 快, 但 对 膝 关 节 损 坏 明 显, 已 有 内 外 翻 角 度 畸 形 者 效 果 不 佳 3. 软 骨 下 钻 孔 术 对 骨 内 压 升 高 和 骨 内 淤 血 引 起 关 节 疼 痛 和 功 能 障 碍 者, 术 后 在 关 节 表 面 形 成 软 骨 样 修 复 组 织 79

80 4. 截 骨 术 胫 骨 高 位 截 骨 术 适 用 于 年 轻 患 者 及 关 节 轻 度 磨 损 者, 胫 骨 平 台 骨 质 塌 陷, 不 超 过 0.5cm 手 术 损 伤 较 小, 能 早 期 离 床 活 动, 费 用 较 低, 近 远 期 疗 效 均 较 好 5. 膝 关 节 融 合 术 适 用 于 单 发 的 膝 关 节 严 重 退 行 性 骨 关 节 炎, 从 事 体 力 活 动 的 年 轻 患 者 6. 人 工 关 节 置 换 术 适 用 KOA 的 晚 期, 骨 关 节 破 坏 较 多, 疼 痛 严 重 的 老 年 病 人 人 工 全 膝 关 节 表 面 置 换 术 近 年 来 发 展 较 快,10 年 优 良 率 可 达 90% 以 上 7. 软 骨 移 植 术 是 将 股 骨 远 端 非 承 重 部 位 截 取 的 骨 柱 和 自 体 软 骨 移 植 到 膝 关 节 表 面 预 先 处 理 好 的 软 骨 缺 损 隧 道 中 较 小 病 损 可 通 过 关 节 镜 修 复, 较 大 的 必 须 作 关 节 切 开 手 术 近 来 采 用 冷 冻 异 体 软 骨 也 取 得 较 好 效 果 ( 三 ) 骨 关 节 疾 病 中 医 诊 疗 1. 中 医 病 名 的 由 来 骨 关 节 疾 病 属 中 医 痹 证 范 畴, 此 外 还 有 骨 痹 膝 痹 历 节 鹤 膝 风 痿 证 痿 痹 等, 中 医 称 骨 关 节 炎 为 骨 痹 骨 关 节 疾 病 的 病 种 繁 多, 以 骨 关 节 炎 发 病 率 最 高 2. 中 国 古 代 经 典 医 籍 的 有 关 描 述 黄 帝 内 经 认 为, 骨 关 节 疾 病 的 病 因 病 机 是 感 受 外 邪 肝 肾 亏 虚 筋 骨 失 充 脾 胃 虚 弱 四 肢 不 用 津 液 不 足 筋 80

81 骨 失 濡 疲 水 互 积 滞 留 关 节 体 虚 不 固 外 邪 挟 杂 饮 食 不 节 等 指 出, 风 寒 湿 三 气 杂 至, 合 而 为 痹 也 汉 代 伤 寒 杂 病 论 指 出 因 素 体 阳 虚 或 阴 血 不 足, 再 被 风 邪 所 袭, 将 导 致 骨 关 节 疾 病 的 发 生, 同 时 也 指 出 若 素 体 虚 弱, 脾 失 健 运, 则 生 痰 成 饮, 若 痰 饮 入 于 四 肢, 痹 着 关 节, 阻 遏 阳 气, 也 可 造 成 骨 关 节 疾 病 还 提 出 痹 证 的 发 生 是 以 脏 腑 经 络 为 中 心, 人 体 正 虚 则 外 邪 直 入 脏 腑 或 由 经 络 渐 传 脏 腑 ; 人 体 正 盛 则 邪 不 得 入 内, 发 病 轻 浅 以 病 邪 外 袭, 经 络 不 通, 气 血 凝 滞 为 病 机 总 纲, 主 张 以 通 为 用 : 利 小 便 发 汗 以 治 湿 痹, 通 阳 行 痹 治 血 痹, 温 经 散 寒 祛 癖 治 历 节 隋 代 巢 元 方 的 诸 病 源 候 论 在 风 寒 湿 三 痹 的 基 础 上 细 分 为 风 痹 风 湿 痹 风 四 肢 拘 挛 不 得 屈 伸 风 痹 手 足 不 随 风 湿 痹 身 体 手 足 不 随 风 身 体 疼 痛 等 多 种 证 型 唐 代 孙 思 邀 在 备 急 千 金 要 方 中 按 虚 实 分 类, 拟 定 了 活 血 祛 风 的 治 痹 宗 旨 提 出 了 痹 证 日 久, 则 气 血 不 足 肝 肾 亏 虚, 治 疗 以 祛 风 散 寒 除 湿 为 主, 同 时 兼 用 补 益 气 血 滋 养 肝 肾 之 品, 方 选 独 活 寄 生 汤 孙 思 邈 还 重 视 药 酒 的 运 用, 在 酒 中 加 入 大 量 活 血 化 瘀 药 物 蔺 道 人 所 著 仙 授 理 伤 续 断 秘 方 强 调 外 伤 导 致 瘀 血 留 滞, 后 更 易 遭 风 湿 之 邪, 导 致 筋 骨 痹 病 的 发 生 宋 代 圣 济 总 录 补 充 了 髓 少 筋 燥 这 一 病 机, 强 调 了 劳 倦 过 度 容 易 导 致 外 邪 侵 袭 而 引 发 痹 病 81

82 金 元 时 期, 刘 完 素 提 倡 寒 凉 用 药, 张 从 正 提 出 风 痹 萎 厥 四 种 类 症 的 鉴 别 诊 断, 强 调 痹 从 外 入, 李 东 垣 认 为 脾 胃 虚 弱 是 痹 病 发 生 的 关 键, 朱 丹 溪 易 痹 证 为 痛 风 明 代 薛 己 提 出 : 筋 骨 作 痛, 肝 肾 之 气 伤 也 张 景 岳 注 重 补 益 真 阴 元 阳, 慎 用 寒 凉 及 攻 伐 之 法, 创 制 了 三 气 饮 大 防 风 汤 易 老 天 麻 丸 等 方 剂 李 中 梓 认 为 风 寒 湿 三 气 有 所 偏 重, 治 疗 上 应 该 以 其 胜 者 为 主, 余 邪 应 该 兼 顾, 而 本 虚 的 内 因 也 要 同 时 顾 及 清 代 叶 天 士 首 倡 久 病 入 络 思 想, 主 张 从 络 论 治 现 代 医 家 认 为, 痹 证 的 基 本 病 机 是 正 气 不 足, 风 寒 湿 热 痰 瘀 等 邪 气 滞 留 肢 体 筋 脉 关 节 肌 肉, 经 脉 痹 阻 气 血 运 行 不 畅 不 通 则 痛 或 不 荣 则 痛, 以 致 肌 肉 关 节 疼 痛 麻 木 重 着 屈 伸 不 利 3. 中 医 现 代 治 疗 方 法 (1) 内 治 法 国 家 中 医 药 管 理 局 制 订 的 中 医 病 证 诊 断 疗 效 标 准 中, 骨 痹 按 照 肾 虚 髓 亏 证 阳 虚 寒 凝 证 瘀 血 阻 滞 证 三 个 证 型 进 行 辨 证 论 治, 但 临 床 中 兼 夹 证 型 较 普 遍, 如 肝 肾 不 足 筋 脉 瘀 滞 证, 使 用 频 率 最 高 的 方 剂 是 独 活 寄 生 汤, 单 味 药 使 用 频 率 最 高 的 是 牛 膝 82

83 1) 肾 虚 髓 亏 证 症 状 : 关 节 隐 隐 作 痛, 腰 膝 酸 软, 腰 腿 不 利 伴 有 头 晕, 耳 鸣, 耳 聋, 目 眩 舌 淡 红 苔 薄 白, 脉 细 治 法 : 填 精 补 髓, 强 壮 筋 骨 方 药 : 独 活 寄 生 汤 六 味 地 黄 汤 中 成 药 有 六 味 地 黄 丸 天 麻 丸 天 麻 片 等, 单 味 药 物 常 用 牛 膝 鹿 茸 骨 碎 补 淫 羊 藿 巴 戟 天 肉 苁 蓉 等 2) 阳 虚 寒 凝 证 症 状 : 肢 体 关 节 疼 痛, 重 着, 屈 伸 不 利, 天 气 变 化 加 重, 昼 轻 夜 重, 遇 寒 痛 增, 得 热 稍 减 舌 淡, 苔 白, 脉 沉 细 缓 治 法 : 温 阳 散 寒, 舒 筋 止 痛 方 药 : 独 活 寄 生 汤 防 风 汤 乌 头 汤 蠲 痹 汤 右 归 饮 中 成 药 有 大 活 络 丸 国 公 酒 骨 刺 丸 等, 单 味 药 物 常 用 附 子 威 灵 仙 杜 仲 等 3) 瘀 血 阻 滞 证 症 状 : 关 节 刺 痛, 痛 处 固 定, 关 节 畸 形, 活 动 不 利, 或 腰 弯 背 驼, 面 色 晦 暗 唇 舌 紫 暗, 脉 沉 或 细 涩 治 法 : 活 血 化 瘀, 通 经 止 痛 方 药 : 桃 仁 饮 成 药 有 大 活 络 丸 夏 天 无 片 珍 宝 丸 骨 刺 宁 伸 筋 丹 等, 单 味 药 物 常 用 川 牛 膝 丹 参 丹 参 川 芎 当 归 肿 节 风 等 83

84 4) 肝 肾 不 足 筋 脉 瘀 滞 证 症 状 : 关 节 疼 痛, 腰 膝 酸 软, 活 动 不 利, 运 作 牵 强, 舌 质 偏 红, 苔 薄 或 白, 脉 弦 或 滑 治 法 : 补 益 肝 肾, 舒 筋 活 络 方 药 : 独 活 寄 生 汤 补 肾 活 血 方 地 黄 汤 中 成 药 有 养 血 软 坚 胶 囊 抗 骨 质 增 生 胶 囊, 单 味 药 物 常 用 牛 膝 威 灵 仙 杜 仲 桑 寄 生 等 (2) 外 治 法 1) 推 拿 手 法 : 根 据 不 同 病 情 病 情 选 用 滚 点 揉 拔 伸 牵 引 一 指 禅 推 法 等 手 法 2) 针 灸 : 局 部 取 穴 为 阳 陵 泉 阴 陵 泉 足 三 里 犊 鼻 穴 膝 眼 ; 远 道 取 穴 为 昆 仑 悬 钟 三 阴 交 太 溪 3) 针 刀 : 分 析 病 情, 寻 找 高 应 力 点 神 经 卡 压 点 进 行 松 解 4) 中 药 外 治 : 包 括 药 熏 泡 洗 外 敷 透 入 等 5) 其 他 : 穴 位 注 射 运 动 疗 法 等 4. 治 未 病 理 论 及 方 法 骨 关 节 疾 病 多 是 慢 性 病, 未 病 先 防 最 为 重 要, 中 医 治 未 病 理 论 非 常 适 于 指 导 本 病 的 预 防 预 防 内 容 主 要 包 括 : 肥 胖 者 则 要 积 极 减 重, 中 年 后 要 及 时 预 防 骨 质 疏 松 症, 女 性 要 少 穿 高 跟 鞋 和 注 意 膝 部 保 暖, 老 年 人 和 已 患 病 者 要 选 择 适 84

85 宜 的 运 动 方 式, 少 爬 楼 梯 少 登 山, 一 旦 出 现 骨 关 节 病 的 表 现, 要 及 时 就 诊 治 疗, 避 免 疾 病 的 迅 速 加 重 5. 中 医 药 现 代 基 础 及 应 用 基 础 研 究 概 况 骨 关 节 炎 的 研 究 特 点 为 临 床 研 究 多, 改 善 症 状 的 治 疗 方 法 研 究 多, 修 复 关 节 软 骨 的 研 究 少, 主 要 研 究 归 纳 如 下 : (1) 改 善 骨 关 节 炎 关 节 软 骨 的 力 学 性 能 陈 立 等 利 用 中 医 综 合 治 疗 有 效 增 强 膝 骨 性 关 节 炎 患 者 的 股 四 头 肌 肌 力, 改 善 膝 关 节 失 稳 状 况, 有 效 控 制 减 缓 了 膝 骨 关 节 炎 的 发 病 进 展 (2) 改 善 关 节 炎 关 节 软 骨 的 生 物 学 因 素 周 海 蓉 等 用 健 骨 胶 囊 ( 含 虎 杖 骨 碎 补 土 茯 苓 独 活 川 牛 膝 等 ) 和 潘 浩 等 用 补 肾 壮 筋 汤 治 疗 骨 关 节 炎 模 型, 发 现 该 类 中 药 能 有 效 抑 制 IL-1 MMP-1 MMP-3 的 产 生, 具 有 抗 炎 保 护 和 修 复 关 节 软 骨 的 作 用 刘 英 杰 等 探 讨 独 活 寄 生 汤 治 疗 膝 骨 关 节 炎 的 机 制, 发 现 独 活 寄 生 汤 能 降 低 骨 关 节 炎 中 IL-1 及 TNF 的 表 达 水 平 袁 普 卫 等 认 为 蠲 痹 胶 囊 可 能 通 过 降 低 兔 关 节 液 中 IL-1 和 IL-6 水 平, 减 轻 炎 症 因 子 对 软 骨 基 质 的 侵 害, 进 而 防 治 骨 关 节 炎 的 发 生 李 成 付 等 发 现 牛 膝 醇 提 物 能 有 效 刺 激 软 骨 细 胞 增 殖, 修 复 软 骨 损 伤, 降 低 软 骨 CKIP-1 caspase-3 蛋 白 表 达, 提 高 Bcl-2/Bax Akt 蛋 白 表 达 85

86 (3) 促 进 软 骨 细 胞 增 殖 和 抑 制 软 骨 细 胞 凋 亡, 改 善 退 变 过 程 中 软 骨 细 胞 功 能 彭 力 平 等 研 究 证 实 怀 牛 膝 能 明 显 增 加 兔 骨 关 节 炎 模 型 和 急 性 软 骨 损 伤 模 型 软 骨 细 胞 增 殖 提 高 软 骨 Ⅱ 型 胶 原 表 达, 通 过 HE 染 色 涂 片 Ⅱ 型 胶 原 免 疫 组 化 透 射 电 镜 的 观 察, 证 实 牛 膝 能 恢 复 软 骨 基 质 保 持 Ⅱ 型 胶 原 序 列 增 强 线 粒 体 及 高 尔 基 体 活 性 牛 维 采 用 软 骨 细 胞 培 养 技 术 观 察 补 肾 活 血 方 对 软 骨 细 胞 的 增 殖 和 细 胞 总 蛋 白 合 成 的 影 响, 结 果 表 明 该 方 含 药 血 清 可 促 进 软 骨 细 胞 的 代 谢 与 软 骨 细 胞 的 增 殖 以 及 软 骨 细 胞 蛋 白 质 的 合 成 马 勇 等 在 观 察 中 药 威 灵 仙 对 体 外 培 养 兔 膝 关 节 软 骨 细 胞 增 殖 及 转 化 生 长 因 子 β1mrna 基 因 表 达 的 影 响 中, 认 为 威 灵 仙 能 促 进 软 骨 细 胞 增 殖 及 转 化 生 长 因 子 β1mrna 的 表 达 张 小 鸿 等 证 实 牛 膝 有 效 成 分 牛 膝 总 皂 苷 可 通 过 抑 制 NF-κB 信 号 通 路 来 保 护 IL-1β 引 起 的 软 骨 细 胞 凋 亡 与 炎 症 损 伤 梁 杰 等 用 补 肾 壮 筋 汤 干 预 兔 膝 骨 关 节 炎 软 骨 骨 架 蛋 白 信 号 通 路 相 关 蛋 白 ROCK Cofilin Phospho-Cofilin LIMK1 和 Phospho-LIMK1 的 表 达, 抑 制 了 软 骨 细 胞 骨 架 破 坏 的 进 程, 减 缓 膝 关 节 关 节 炎 的 退 变 (4) 对 骨 关 节 炎 基 因 表 达 信 号 通 路 的 影 响 目 前 报 道 用 中 医 药 干 预 骨 关 节 炎 的 相 关 信 号 通 路 有 : Wnt/β-catenin 信 号 通 路 Wnt 信 号 通 路 Wnt/β-catenin-BMP 信 号 通 路 Notch 信 号 通 路 细 胞 外 信 86

87 号 调 节 激 酶 1/2(ERK1/2) 信 号 通 路 JNK/Bax 信 号 通 路 Toll 样 受 体 通 路 caveolin-p38mapk 信 号 通 路 丝 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶 (MAPKs) 信 号 通 路 NF-κB 信 号 通 路 MAPK/ERK 信 号 通 路 转 化 生 长 因 子 β(tgf-β) 信 号 通 路 TGF-β/Smads 信 号 通 路 OPG-RANKL-RANK 系 统 信 号 通 路 P38 丝 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶 信 号 通 路 IL-1β/MAPK 信 号 通 路 RhoA/LIMK1/Cofilin 细 胞 骨 架 调 控 通 路 等 (5) 下 调 性 激 素 水 平 杨 裕 华 等 认 为 某 些 补 肾 作 用 的 中 药 如 淫 羊 藿 巴 戟 天 肉 苁 蓉 等, 可 提 高 下 丘 脑 - 垂 体 - 性 腺 轴 的 功 能, 可 上 调 性 激 素 水 平, 从 而 减 缓 关 节 软 骨 退 变, 改 善 膝 关 节 功 能 (6) 清 除 膝 关 节 内 过 多 的 氧 自 由 基, 并 提 高 抗 氧 自 由 基 系 统 的 能 力 邵 敏 等 采 用 兔 软 骨 细 胞 培 养 技 术 观 察 补 肾 活 血 方 对 超 氧 化 物 歧 化 酶 (SOD) 及 一 氧 化 氮 合 酶 (NOS) 的 影 响, 结 果 表 明 该 方 可 提 高 SOD 活 性, 阻 止 自 由 基 的 生 成, 抑 制 NOS 的 活 性, 减 少 NO 的 生 成, 从 而 阻 止 NO 自 由 基 对 软 骨 细 胞 结 构 的 损 伤 和 破 坏 姚 啸 生 等 用 大 白 兔 造 模, 通 过 观 察 加 味 补 肾 壮 筋 汤 对 家 兔 实 验 性 膝 骨 关 节 炎 关 节 软 骨 病 理 学 和 血 液 中 SOD 活 性 LPO 含 量 的 影 响, 发 现 淫 羊 藿 巴 戟 天 白 芍 怀 牛 膝 川 芎 当 归 等 补 肾 柔 肝 活 血 中 药 能 抑 制 血 清 滑 膜 及 关 节 软 87

88 骨 中 一 氧 化 氮 合 成 酶 的 表 达, 降 低 NO 水 平, 抑 制 炎 症 反 应, 延 缓 膝 骨 关 节 炎 的 组 织 学 改 变 进 程 (7) 诱 导 多 功 能 干 细 胞 软 骨 分 化 现 代 药 理 学 研 究 表 明, 骨 碎 补 鹿 茸 等 中 药 能 促 进 骨 髓 间 充 质 干 细 胞 向 软 骨 分 化, 有 助 于 软 骨 修 复, 牛 膝 具 有 能 促 进 骨 髓 干 细 胞 归 巢 骨 髓 源 成 体 干 细 胞 软 骨 分 化 第 三 节 机 理 及 药 物 靶 标 研 究 得 益 于 全 球 范 围 内 的 重 视 和 投 入, 人 们 已 初 步 认 识 到 骨 软 骨 稳 态 的 失 衡 是 老 年 骨 关 节 退 变 发 生 的 关 键 环 节, 衰 老 肥 胖 异 常 力 学 载 荷 等 因 素 可 通 过 影 响 该 系 统 内 主 要 细 胞 类 型 的 活 动 来 影 响 骨 软 骨 稳 态 的 维 持, 但 对 于 这 个 过 程 中 的 分 子 机 制 及 病 理 微 环 境 的 影 响 人 们 仍 所 知 甚 少, 如 已 知 成 骨 - 成 脂 分 化 的 失 衡 是 老 年 骨 质 疏 松 症 发 生 的 关 键 环 节 软 骨 细 胞 分 化 及 稳 态 失 衡 是 骨 关 节 炎 发 病 的 主 要 机 制, 但 仍 然 难 以 绘 制 出 这 个 由 多 种 组 织 细 胞 组 成 的 复 杂 系 统 中 细 胞 - 组 织 - 疾 病 或 分 子 - 细 胞 - 细 胞 微 环 境 - 疾 病 之 间 的 精 确 的 相 互 作 用 关 系 图 及 其 中 可 能 作 为 治 疗 靶 点 的 关 节 点 目 前 对 于 骨 关 节 生 理 病 理 的 认 识 已 进 入 到 一 个 新 的 阶 段, 主 要 表 现 有 三 点 :(1) 人 们 已 发 现, 骨 与 软 骨 疾 病 的 发 生 可 能 涉 及 到 共 同 的 代 谢 背 景 和 信 号 通 路, 成 骨 细 胞 脂 肪 细 胞 软 骨 细 胞 之 间 也 存 在 着 复 杂 的 相 互 作 用 ;(2) 干 细 胞 生 物 学 的 发 展, 使 得 人 们 认 识 到 细 胞 分 化 的 异 常 调 节 在 老 年 88

89 骨 与 关 节 退 变 中 发 挥 重 要 作 用 ; 而 细 胞 的 分 化 异 常 又 与 能 量 代 谢 脂 肪 代 谢 和 炎 症 状 态 等 密 切 相 关,(3) 表 观 遗 传 学 因 素 如 DNA 甲 基 化 组 蛋 白 修 饰 mirna 等 对 细 胞 分 化 和 骨 软 骨 稳 态 维 持 有 重 要 影 响 总 体 而 言, 相 关 的 研 究 主 要 从 以 下 几 个 角 度 入 手 : 一 成 骨 细 胞 分 化 机 制 及 影 响 因 素 成 骨 细 胞 分 化 失 衡 是 骨 质 疏 松 发 病 的 关 键 环 节, 因 此, 针 对 成 骨 细 胞 分 化 机 制 及 影 响 因 素 的 研 究, 一 直 是 研 究 的 热 点 方 向 对 于 骨 质 疏 松 遗 传 机 制 和 相 关 基 因 的 研 究 已 经 成 为 其 病 因 学 研 究 的 热 点 和 难 点 目 前 确 认 与 骨 代 谢 调 控 直 接 相 关 的 基 因 主 要 包 括 : 维 生 素 D 受 体 (VDR) 基 因 雌 激 素 受 体 1(ER-1) 基 因 I 型 胶 原 蛋 白 (COLIA1) 基 因 骨 保 护 素 (OPG) 基 因 白 细 胞 介 素 6(IL-6) 基 因 低 密 度 脂 蛋 白 受 体 样 蛋 白 -5(LRP-5) 基 因 Notch-2 基 因 Wnt-1 基 因 等 骨 质 疏 松 症 患 者 体 内 骨 质 丢 失 常 伴 随 骨 髓 中 脂 肪 组 织 增 加, 这 一 现 象 与 骨 髓 内 的 成 骨 细 胞 前 体 细 胞 -- 间 充 质 干 细 胞 (MSCs) 的 成 骨 - 成 脂 分 化 选 择 密 切 相 关 大 量 研 究 表 明, 在 衰 老 绝 经 废 用 或 失 重 糖 皮 质 激 素 过 量 使 用 等 多 种 条 件 下,MSCs 易 向 脂 肪 分 化, 最 终 导 致 成 骨 细 胞 数 量 下 降, 骨 形 成 少 于 骨 吸 收, 导 致 骨 量 负 平 衡 因 此 如 能 明 确 这 一 分 化 失 衡 的 分 子 调 节 机 制, 控 制 干 细 胞 的 成 骨 - 成 脂 分 化, 将 提 供 防 治 骨 质 疏 松 症 的 新 思 路 89

90 骨 代 谢 和 其 它 内 分 泌 系 统 存 在 密 切 的 关 系, 同 时 越 来 越 多 的 研 究 证 据 显 示 骨 质 疏 松 症 在 某 种 程 度 上 类 似 于 肥 胖 症, 可 能 也 与 能 量 代 谢 紊 乱 相 关 最 新 的 研 究 表 明 成 骨 细 胞 分 泌 的 非 羧 基 化 骨 钙 素 能 调 控 葡 萄 糖 代 谢, 进 而 影 响 能 量 代 谢 ; 同 时 能 量 代 谢 也 能 通 过 瘦 素 下 丘 脑 交 感 神 经 等 调 节 骨 质 生 成, 影 响 成 骨 腺 苷 酸 活 化 的 蛋 白 激 酶 (AMPK) 是 细 胞 内 主 要 的 能 量 感 受 器, 有 文 献 报 道 AMPK 可 通 过 磷 酸 化 组 蛋 白 去 乙 酰 化 酶 5(HDAC5) 促 进 β-catenin 转 录, 因 此 AMPK 可 能 通 过 影 响 Wnt/β-actin 通 路 影 响 成 骨 成 脂 分 化 平 衡 在 表 观 遗 传 因 素 中, 除 DNA 甲 基 化 组 蛋 白 修 饰 等 模 式 外,miRNAs 在 骨 代 谢 中 的 作 用 更 是 目 前 研 究 的 热 点 mirna 在 疾 病 发 生 过 程 中 的 调 控 作 用 越 来 越 被 广 泛 的 应 用, 骨 质 疏 松 症 与 mirna 的 转 录 后 调 控 也 密 切 相 关 国 内 外 大 多 数 的 研 究 热 点 集 中 在 mirna 调 控 对 成 骨 细 胞 破 骨 细 胞 的 影 响 早 期 基 因 芯 片 技 术 的 应 用 为 了 解 mirna 的 调 控 作 用 提 供 了 一 个 很 好 的 技 术 平 台 另 外, 传 统 药 物 ( 如 中 草 药 等 ) 中 的 有 效 成 分 也 是 值 得 研 究 的 一 个 重 要 方 面, 如 国 家 基 本 药 物 目 录 中 治 疗 骨 质 疏 松 的 唯 一 中 药 - 仙 灵 骨 葆 中 的 活 性 化 合 物 - 淫 羊 藿 素, 可 在 体 外 促 进 MSCs 向 成 骨 分 化 抑 制 其 向 脂 肪 细 胞 分 化 后 续 研 究 可 利 用 靶 向 系 统, 结 合 生 物 或 植 物 药 小 分 子 的 筛 选, 对 研 究 中 发 现 的 导 致 成 骨 分 化 失 衡 的 关 键 信 号 通 路 进 行 干 预 90

91 二 非 创 伤 性 骨 关 节 炎 发 病 的 主 要 机 制 : 软 骨 细 胞 分 化 及 稳 态 失 衡 骨 关 节 炎 的 研 究 与 骨 质 疏 松 症 研 究 有 很 多 相 似 之 处 软 骨 和 成 骨 细 胞 来 源 于 共 同 的 祖 先 细 胞 - 间 充 质 干 细 胞, 软 骨 内 成 骨 是 骨 骼 生 长 的 主 要 方 式, 而 软 骨 细 胞 肥 大 化 ( 骨 化 ) 是 骨 关 节 炎 发 生 的 关 键 环 节 目 前 越 来 越 多 的 研 究 证 实, 参 与 并 调 控 成 骨 分 化 的 信 号 通 路 也 在 软 骨 细 胞 分 化 中 发 挥 重 要 作 用, 肥 胖 和 炎 症 等 病 理 状 态 既 影 响 成 骨 细 胞 的 分 化, 对 软 骨 细 胞 的 增 殖 和 分 化 也 有 重 要 影 响 软 骨 的 退 变 在 某 种 程 度 上 是 骨 骼 发 育 分 化 过 程 的 病 理 再 现, 因 此 对 骨 骼 发 育 分 化 过 程 及 调 控 分 子 的 研 究, 有 望 为 我 们 认 识 骨 关 节 炎 的 发 生 机 制 提 供 重 要 线 索 软 骨 细 胞 合 成 的 众 多 生 长 因 子 细 胞 因 子 以 及 细 胞 之 间 的 信 号 转 导 在 时 空 上 形 成 一 个 网 络 调 节 系 统 调 控 软 骨 组 织 的 发 生 改 建 内 环 境 的 稳 定 以 及 创 伤 修 复 等 病 理 生 理 过 程, mirnas 可 能 在 其 中 发 挥 枢 纽 和 桥 梁 作 用 在 病 理 条 件 下, 如 果 关 节 软 骨 细 胞 发 生 分 化 矿 物 质 沉 积 甚 至 被 骨 组 织 取 代, 则 导 致 软 骨 退 行 性 变 软 骨 细 胞 分 化 伴 随 软 骨 基 质 降 解, 血 管 侵 入, 特 征 性 ColX MMP13 及 VEGF 表 达, 不 仅 是 正 常 骨 骼 生 长 时 软 骨 内 化 骨 的 关 键 步 骤, 也 是 病 理 条 件 下 骨 关 节 炎 发 生 的 关 键 环 节 因 此 在 成 年 关 节 软 骨 中, 抑 制 软 骨 内 化 骨 过 程 对 于 成 年 软 骨 功 能 稳 态 维 持 是 十 分 重 要 的 91

92 成 熟 的 软 骨 细 胞 是 软 骨 组 织 中 主 要 的 细 胞 成 分, 但 只 占 整 个 软 骨 组 织 体 积 的 1-5% 左 右, 而 占 软 骨 组 织 体 积 大 多 数 的 细 胞 外 基 质 是 由 软 骨 细 胞 在 生 长 过 程 中 合 成 分 泌, 并 将 软 骨 细 胞 包 绕 其 中 软 骨 基 质 决 定 了 软 骨 组 织 的 生 物 力 学 功 能, 而 它 的 正 常 结 构 和 功 能 依 赖 于 软 骨 细 胞 合 成 代 谢 和 分 解 代 谢 的 平 衡 在 因 各 种 原 因 导 致 软 骨 损 伤 后, 这 种 正 常 的 内 稳 态 会 发 生 紊 乱, 最 终 导 致 软 骨 代 谢 的 负 平 衡, 软 骨 被 不 断 破 坏 一 直 以 来, 人 们 普 遍 认 为 软 骨 组 织 内 只 有 一 种 终 末 分 化 的 细 胞 类 型 软 骨 细 胞, 而 不 存 在 软 骨 前 体 细 胞 或 软 骨 干 细 胞 (Cartilage stem/progenitor cells,cspcs), 即 软 骨 组 织 是 不 可 再 生 的 组 织 但 近 年 来 随 着 干 细 胞 研 究 的 飞 速 发 展, 人 们 认 识 到 : 一 方 面 在 软 骨 损 伤 早 期, 关 节 软 骨 表 现 出 短 暂 的 自 我 修 复 行 为, 包 括 生 长 因 子 和 软 骨 外 基 质 的 合 成 增 加 ; 另 一 方 面 国 际 上 有 研 究 团 队 体 外 证 实 了 CSPCs 的 存 在 因 此, 研 究 软 骨 干 / 前 体 细 胞 与 机 体 微 环 境 的 交 互 作 用 既 是 软 骨 再 生 研 究 的 前 沿 理 论 问 题, 也 是 软 骨 修 复 治 疗 应 用 中 亟 待 解 决 的 瓶 颈 问 题 如 同 骨 质 疏 松 症 研 究 一 样, 关 于 mirna 与 OA 发 病 的 关 联 性 研 究 正 成 为 新 的 热 点, 但 OA 的 诊 断 及 治 疗 性 mirna 药 物 的 研 究 仍 处 于 临 床 前 研 究 的 不 同 阶 段, 目 前 尚 无 MiRNA 进 入 临 床 研 究 的 报 道 三 对 疾 病 关 联 性 及 组 织 间 相 互 作 用 的 认 识 92

93 如 前 所 述, 骨 和 软 骨 的 代 谢 涉 及 到 共 同 的 信 号 通 路 调 节, 而 骨 质 疏 松 和 骨 关 节 炎 两 个 疾 病 的 发 生 有 共 同 的 代 谢 背 景, 如 体 重 身 体 成 分 的 变 化 炎 症 等 最 近 的 研 究 更 提 示, 骨 和 软 骨 组 织 之 间 存 在 相 互 作 用 和 信 号 分 子 交 换 ; 软 骨 下 骨 的 丢 失 既 是 骨 质 疏 松 的 表 现, 同 时 也 是 骨 关 节 炎 早 期 的 特 征 曾 经 有 观 点 认 为, 骨 质 疏 松 和 骨 关 节 炎 通 常 不 会 同 时 发 生, 但 最 近 的 研 究 发 现 两 者 之 间 存 在 更 加 复 杂 的 关 系, 骨 关 节 炎 病 人 并 不 一 定 不 会 发 生 骨 质 疏 松, 而 且 还 存 在 比 正 常 对 照 组 更 快 的 骨 丢 失 可 以 肯 定 的 是, 骨 关 节 炎 和 骨 质 疏 松 之 间 存 在 一 定 的 联 系, 我 们 的 研 究 表 明 治 疗 骨 质 疏 松 的 药 物 也 有 助 于 缓 解 骨 关 节 炎 的 疼 痛 和 症 状 肥 胖 是 骨 关 节 炎 的 危 险 因 素, 而 其 对 骨 质 疏 松 症 的 影 响 则 比 较 复 杂 ; 体 重 与 骨 密 度 呈 正 相 关, 但 脂 肪 因 子 却 对 骨 代 谢 有 负 面 影 响 四 典 型 研 究 单 位 及 其 技 术 相 对 于 我 国, 发 达 国 家 对 于 骨 质 疏 松 症 及 骨 关 节 疾 病 的 重 视 更 高, 很 多 研 究 型 大 学 大 多 研 究 所 都 开 展 这 方 面 的 研 究, 在 多 数 研 究 领 域 仍 需 我 国 的 同 人 学 习 和 追 赶 因 此 类 机 构 过 多, 将 不 一 一 介 绍, 仅 重 点 介 绍 欧 美 几 个 较 有 影 响 力 的 机 构 欧 美 等 国 对 于 向 民 众 介 绍 和 普 及 骨 质 疏 松 症 及 骨 关 节 性 疾 病 的 相 关 知 识 非 常 重 视, 例 如, 美 国 国 立 卫 生 研 究 院 (NIH) 专 门 成 立 了 下 属 的 骨 质 疏 松 症 及 相 关 骨 疾 病 国 家 资 93

94 源 中 心 (NIH Osteoporosis and Related Bone Diseases National Resource Center, 网 址 : 向 各 类 读 者 患 者 提 供 最 新 研 究 信 息 临 床 治 疗 进 展 医 疗 机 构 等 各 种 信 息, 不 但 有 英 文 版 本, 还 同 时 有 中 文 和 西 班 牙 语 版 本 美 国 的 骨 科 研 究 协 会 (ORS) 与 美 国 矫 形 外 科 医 师 学 会 (AAOS) 是 国 际 上 最 大 的 组 织 支 持 和 促 进 肌 骨 系 统 疾 病 研 究 教 育 和 交 流 的 组 织, 每 年 举 行 的 年 会 规 模 盛 大, 是 本 领 域 内 的 交 流 和 发 展 的 重 要 机 构, 同 时 也 有 大 量 的 经 费 用 于 支 持 相 关 的 各 类 研 究 位 于 瑞 士 的 AO 基 金 会 ( AO foundation, 网 址 : 是 由 专 业 从 事 肌 肉 骨 骼 系 统 创 伤 和 其 他 疾 病 的 国 际 外 科 医 生 领 导 的 非 营 利 性 医 学 机 构, 其 网 络 覆 盖 全 球 超 过 100 个 国 家, 该 基 金 会 以 促 进 和 扩 展 在 教 育 科 研 开 发 及 临 床 研 究 方 面 的 专 业 医 疗 卫 生 网 络 提 升 全 球 医 疗 水 平 为 使 命, 自 1958 年 创 立 以 来 资 助 了 大 量 的 研 究 而 我 国 的 相 关 专 业 学 会 中 华 医 学 会 骨 质 疏 松 和 骨 矿 盐 疾 病 分 会 至 今 刚 刚 成 立 14 年, 其 关 注 领 域 除 了 骨 质 疏 松 症 外, 还 包 括 其 他 骨 矿 盐 代 谢 疾 病, 如 骨 软 化 症 佝 偻 病 甲 状 旁 腺 激 素 引 起 的 一 些 代 谢 性 骨 病 等 这 个 年 轻 的 学 会 意 味 着 我 国 医 学 界 对 骨 质 疏 松 症 的 认 识 不 够, 常 常 是 发 生 骨 折 时 才 体 会 到 它 的 危 害 由 于 骨 质 疏 松 症 自 身 的 隐 匿 性 以 及 对 该 94

95 病 的 认 识 和 重 视 不 够, 全 社 会 对 骨 质 疏 松 症 的 诊 断 和 防 治 意 识 很 差, 无 论 是 广 度 还 是 深 度 的 起 点 都 很 低, 需 要 开 展 大 量 的 科 普 宣 教 和 对 医 务 人 员 的 继 续 教 育 工 作 另 外, 从 专 业 性 来 说, 骨 质 疏 松 症 是 一 个 涉 及 多 学 科 的 疾 病, 包 括 骨 科 内 分 泌 科 老 年 病 科 妇 科 放 射 科 风 湿 免 疫 科 等 骨 质 疏 松 症 在 各 个 学 科 中 都 不 是 其 主 流, 需 要 更 多 的 多 学 科 间 协 调 合 作, 提 高 对 骨 质 疏 松 症 等 骨 病 的 关 注 与 重 视 程 度, 加 快 学 科 发 展 表 2.8. 国 内 主 要 研 究 单 位 : 95

96 国 内 研 究 单 位 北 京 304 医 院 全 军 骨 科 研 究 所 中 国 人 民 解 放 军 总 医 院 (301 医 院 ) 上 海 市 骨 科 内 植 物 重 点 实 验 室 技 术 介 绍 以 创 伤 为 中 心, 以 脊 柱 外 科 为 特 色, 在 四 肢 战 创 伤 救 治 腰 痛 的 手 术 与 非 手 术 治 疗 严 重 脊 柱 畸 形 矫 正 及 关 节 外 科 等 领 域 均 达 到 国 内 外 先 进 水 平 在 国 内 率 先 开 展 现 代 火 器 伤 研 究, 提 出 以 切 开 伤 道 的 方 法 代 替 传 统 的 切 除 法 进 行 初 期 外 科 治 疗, 取 得 了 良 好 效 果 火 器 伤 骨 折 骨 缺 损 是 一 种 极 严 重 的 创 伤, 常 致 终 生 残 疾, 他 们 首 创 了 骨 缺 损 局 部 原 位 骨 延 长 技 术, 使 伤 员 在 骨 折 愈 合 的 同 时 恢 复 了 肢 体 长 度 在 伴 有 严 重 皮 肤 碾 压 伤 的 四 肢 骨 折 治 疗 中, 对 血 管 损 伤 严 重 无 条 件 进 行 皮 瓣 移 植 而 必 须 截 肢 的 伤 员, 他 们 设 计 了 利 用 健 侧 肢 体 供 血 修 复 患 侧 创 面 的 技 术, 使 很 多 濒 临 截 肢 的 伤 员 保 住 了 肢 体 解 放 军 总 医 院 骨 科 是 国 内 最 早 开 展 人 工 关 节 置 换 手 术 的 单 位, 最 早 引 进 进 口 人 工 关 节 的 单 位, 也 是 全 国 股 骨 头 坏 死 的 治 疗 中 心 在 国 内 外 创 新 采 用 髋 关 节 镜 下 微 创 钻 孔 减 压 + 滑 膜 切 除 治 疗 早 期 股 骨 头 坏 死, 带 旋 髂 深 血 管 的 髂 骨 骨 膜 移 植 治 疗 中 期 股 骨 头 坏 死, 记 忆 金 属 网 球 植 入 坏 死 塌 陷 的 股 骨 头 及 股 骨 头 楔 型 模 块 修 复 中 晚 期 塌 陷 的 股 骨 头 等 系 列 创 新 手 术 在 战 创 伤 研 究 方 面 重 点 研 究 骨 软 骨 组 织 及 神 经 血 管 组 织 的 修 复 在 组 织 工 程 研 究 方 面 主 要 开 展 具 有 自 主 知 识 产 权 的 以 自 体 软 骨 细 胞 为 种 子 细 胞, 天 然 生 物 源 性 支 架 材 料 为 基 础 的 软 骨 组 织 工 程 在 神 经 损 伤 修 复 中 研 究 脱 细 胞 异 体 神 经 修 复 速 率, 提 高 神 经 修 复 的 对 接 率, 全 面 改 进 周 围 神 经 修 复 的 现 状 在 肿 瘤 研 究 中 重 点 发 展 肿 瘤 的 生 物 治 疗, 研 究 热 休 克 蛋 白 多 肽 疫 苗 用 于 肿 瘤 的 免 疫 治 疗 同 时 开 展 基 于 组 织 工 程 技 术 防 治 股 骨 头 坏 死 塌 陷 的 基 础 和 临 床 研 究 以 上 科 研 成 果 已 在 临 床 展 开 应 用, 均 获 得 了 满 意 疗 效 在 生 物 材 料 研 究 中, 继 承 在 记 忆 合 金 研 制 方 面 的 优 势, 主 要 研 究 提 高 记 忆 合 金 的 生 物 安 全 性 上 海 市 骨 科 内 植 物 重 点 实 验 室 是 上 海 交 通 大 学 医 学 院 附 属 第 九 人 民 医 院 骨 科 的 研 究 基 地, 已 形 成 生 物 力 学 测 试 和 分 析 硬 组 织 切 片 和 骨 形 态 计 量 分 析 骨 密 度 测 试 和 小 动 物 影 像 分 析 骨 科 细 胞 与 分 子 生 物 学 分 析 等 技 术 平 台, 主 要 研 究 方 向 有 :1 植 入 物 和 生 物 力 学 研 究, 包 括 新 型 人 工 关 节 和 骨 折 内 固 定 器 械 等 的 研 制 与 应 用 与 植 入 物 有 关 的 生 物 力 学 和 生 物 医 学 工 程 研 究 肌 肉 骨 骼 系 统 力 学 生 物 学 研 究 ;2 细 胞 和 基 因 治 疗, 包 括 骨 修 复 的 细 胞 和 基 因 治 疗 组 织 工 程 和 生 物 反 应 器 研 究 成 体 干 细 胞 分 化 的 调 控 机 制 研 究 等 ;3 骨 科 生 物 材 料 研 究, 包 括 功 能 性 骨 替 代 材 料 的 研 制 和 评 价 骨 科 植 入 物 表 面 修 饰 骨 溶 解 机 制 探 讨 和 植 入 物 感 染 的 防 治 等 ;4 肌 骨 系 统 退 变 和 骨 肿 瘤 研 究, 包 括 骨 代 谢 和 骨 质 疏 松 软 骨 代 谢 和 骨 关 节 炎 骨 肿 瘤 和 微 环 境 研 究 等 实 验 室 积 极 开 展 面 向 临 床 的 96 骨 科 转 化 医 学 研 究, 在 形 状 记 忆 合 金 制 品 的 开 发 和 临 床 应 用 人 工 关 节 优 化 设 计 和 应 用 基 于 干 细 胞 的 骨 修 复 再 生 技 术 研 究 新 型 骨 修 复 材 料

97 中 南 大 学 湘 雅 二 医 院 研 制 及 细 胞 生 物 活 性 评 价 磨 损 颗 粒 诱 导 假 体 周 围 骨 溶 解 的 机 理 及 预 防 老 年 骨 质 疏 松 及 其 并 发 骨 折 研 究 等 方 面 均 获 得 较 多 成 果 实 验 室 非 常 重 视 科 研 成 果 的 转 化 和 应 用, 个 性 化 人 工 关 节 同 种 异 体 骨 等 研 究 成 果 已 实 现 产 业 化 开 发 ; 并 已 成 功 开 展 了 干 细 胞 富 集 技 术 促 进 脊 柱 融 合 和 治 疗 骨 不 连 病 人 的 临 床 试 验 中 南 大 学 湘 雅 二 医 院 骨 科 设 有 关 节 创 伤 手 外 科 骨 病 等 三 个 亚 专 科 拥 有 中 南 大 学 骨 科 研 究 所 创 伤 骨 科 研 究 室 骨 病 研 究 室 与 显 微 外 科 实 验 室, 在 骨 质 疏 松 症 的 基 础 与 临 床 研 究 骨 与 软 组 织 肿 瘤 的 基 础 与 临 床 研 究 骨 科 微 创 治 疗 ( 关 节 腔 镜 与 骨 折 微 创 治 疗 ) 骨 与 关 节 特 异 性 感 染 的 治 疗 关 节 疾 病 治 疗 ( 人 工 关 节 置 换 翻 修 ) 先 天 性 与 发 育 性 骨 与 关 节 疾 病 的 治 疗 周 围 神 经 损 伤 的 组 织 工 程 学 修 复 研 究 骨 折 和 骨 不 连 的 骨 组 织 工 程 学 方 法 修 复 研 究 与 各 类 皮 瓣 修 复 复 杂 创 面 等 方 面 均 已 居 国 内 领 先 或 国 内 先 进 水 平 应 用 自 行 研 制 的 镶 嵌 式 骨 外 固 定 器, 采 用 骨 痂 延 长 术 治 疗 各 种 原 因 所 致 的 骨 不 连 接 骨 缺 损 肢 体 短 缩 与 畸 形 是 该 骨 病 专 科 的 医 疗 特 色 之 一 第 四 节 产 品 研 发 一 药 品 类 别 ( 一 ) 骨 质 疏 松 治 疗 药 物 目 前 预 防 和 治 疗 骨 质 疏 松 的 药 物 主 要 分 为 以 下 几 大 类 : (1) 骨 吸 收 抑 制 剂, 以 减 少 骨 量 的 进 一 步 丢 失, 如 : 双 磷 酸 盐 类 降 钙 素 类 选 择 性 雌 激 素 受 体 调 节 剂 (SERMs) 雌 激 素 类 ;(2) 骨 形 成 促 进 剂, 以 增 加 骨 量, 包 括 : 维 生 素 K 甲 状 旁 腺 激 素 (pth) 雄 激 素 生 长 激 素 等 ;(3) 双 相 骨 调 节 剂, 如 : 雷 奈 酸 锶 ;(4) 其 他, 如 骨 矿 化 促 进 剂, 增 加 骨 钙 沉 着, 这 类 药 物 有 维 生 素 D 与 钙 剂 国 内 外 上 市 药 品 如 图 1 97

98 图 2.3: 已 上 市 骨 质 疏 松 治 疗 药 物 产 品 图 其 中, 核 因 子 κb 配 体 抑 制 剂 (RANKL): 狄 诺 塞 麦, 双 向 骨 调 节 剂 丙 二 酸 锶 尚 未 在 我 国 上 市, 但 狄 诺 塞 麦 正 在 进 行 进 口 临 床 研 究 ( 二 ) 退 行 性 关 节 疾 病 的 治 疗 药 物 当 前 治 疗 退 行 性 骨 关 节 炎 的 用 药 主 要 有 非 鸦 片 鸦 片 非 甾 体 类 抗 炎 药 昔 布 类 环 氧 化 酶 抑 制 剂 (COX-2) 这 四 类 回 顾 了 近 几 年 来 的 对 退 行 性 骨 关 节 炎 的 治 疗, 可 以 大 概 分 为 以 下 几 类 : 表 2.9 目 前 常 用 的 治 疗 退 行 性 关 节 病 的 药 物 目 前 常 用 的 治 疗 退 行 性 关 节 病 的 药 物 药 物 分 类 常 用 药 物 作 用 特 点 抗 炎 镇 痛 药 对 乙 酰 氨 基 酚 ( 扑 热 息 对 于 轻 中 度 退 行 性 关 节 痛 有 效 痛 ) 阿 司 匹 林 布 洛 芬 非 甾 体 抗 炎 药 (NSAID) 罗 非 昔 布 塞 罗 昔 布 退 行 性 骨 关 节 病 的 疼 痛 和 僵 硬 常 规 治 疗 用 药 能 有 效 地 缓 解 症 状, 但 此 类 药 物 会 产 生 副 作 用, 98

99 比 如 发 生 严 重 的 胃 肠 道 反 应, 长 期 使 用 后 会 导 致 肾 功 能 及 血 小 板 功 能 障 碍, 产 生 胃 粘 膜 刺 激 等 副 反 应 选 择 性 COX-2 抑 制 剂 塞 来 昔 布 ( 商 品 名 : 西 乐 葆 ) 既 能 消 炎 镇 痛, 又 极 少 出 现 NSAIDs 并 发 的 严 重 胃 肠 道 反 应 关 节 软 骨 保 护 剂 透 明 质 酸 氨 基 葡 萄 糖 不 仅 能 刺 激 软 骨 组 织 合 成 蛋 白 多 糖 和 胶 原 蛋 白, 抑 制 胶 原 酶 和 蛋 白 多 糖 降 解 酶 的 活 性, 还 能 减 少 关 节 软 骨 形 态 学 的 改 变 基 质 金 属 蛋 白 酶 多 西 环 素 美 满 美 素 有 一 定 的 消 炎 镇 痛 功 能, 能 明 显 抑 制 软 骨 退 变 抑 制 剂 (TIMP) 激 素 类 雌 激 素 临 床 应 用 必 须 严 格 掌 握 适 应 症 和 禁 忌 症, 权 衡 利 弊, 定 期 随 访 和 进 行 妇 科 乳 腺 方 面 的 检 查, 以 减 少 危 险 性 中 药 类 骨 刺 宁 抗 骨 质 增 生 胶 囊 伸 筋 丹 养 血 软 坚 胶 囊 有 一 定 的 延 缓 软 骨 退 行 性 变 和 抗 炎 镇 痛 作 用 ( 三 ) 风 湿 性 关 节 炎 治 疗 药 物 类 风 湿 关 节 炎 (RheumatoidArthritis, RA) 的 发 病 机 制 复 杂, 涉 及 体 内 多 条 细 胞 信 号 转 导 途 径 激 活, 而 导 致 多 种 细 胞 因 子 含 量 发 生 变 化, 至 今 没 有 特 效 的 治 疗 方 法, 药 物 治 疗 仍 是 目 前 控 制 缓 解 该 类 疾 病 的 主 要 手 段 及 早 进 行 药 物 治 疗 是 RA 患 者 康 复 的 关 键, 我 国 目 前 得 到 规 范 治 疗 的 患 者 不 足 一 半, 治 疗 需 求 未 获 满 足 近 十 年 来, 随 着 生 物 技 术 研 究 的 不 断 深 入, 生 物 制 剂 的 上 市 改 变 了 这 一 状 况, 与 传 统 小 分 子 化 合 物 相 比, 生 物 药 物 靶 向 性 更 高, 治 疗 目 标 更 加 明 确, 毒 性 更 小, 因 此 生 物 制 剂 近 年 来 在 欧 美 得 到 广 泛 的 使 用 但 由 于 生 物 制 剂 大 多 数 分 子 量 较 大, 需 注 射 给 药, 且 易 过 敏, 体 内 停 留 时 间 长, 治 疗 费 99

100 用 昂 贵, 在 国 内 仍 未 能 广 泛 使 用 而 且 生 物 制 剂 对 很 大 一 部 分 病 人 没 有 疗 效, 或 使 用 后 产 生 抗 药 性 目 前 国 外 大 多 研 究 显 示 疾 病 完 全 缓 解 率 仍 然 仅 在 20% 左 右 表 2.10 目 前 国 内 外 已 上 市 的 治 疗 RA 的 药 物 目 前 国 内 外 已 上 市 的 治 疗 RA 的 药 物 商 品 名 通 用 名 称 原 研 厂 作 用 靶 点 Arava leflunomide ( 来 氟 米 特 ) 赛 诺 菲 表 皮 生 长 因 子 受 体 (EGFR); 血 小 板 衍 化 生 长 因 子 受 体 (PDGFR); 纤 维 生 长 因 子 受 体 (FGFR) Azasan Azathioprine ( 咪 唑 硫 嘌 醇 ) Valeant Pharmaceuticals International, Inc. 免 疫 系 统 Depo-Med rol 甲 基 强 的 松 龙 辉 瑞 糖 皮 质 激 素 受 体 (GR) Gengraf 环 孢 菌 素 AbbVieInc.(ABBV) 磷 酸 酶 Neoral 环 孢 菌 素 诺 华 淋 巴 细 胞, 磷 酸 酶 Trexall 甲 氨 蝶 呤 Teva 二 氢 叶 酸 还 原 酶 (DHFR) Actemra 托 珠 单 抗 罗 氏 IL-6 受 体 Cimzia 赛 妥 珠 单 抗 UCBSA TNF-α Cuprimin e 青 霉 胺 Valeant Pharmaceuticals International, Inc. IL-1 Enbrel 依 那 西 普 安 进 TNF-α Kineret 阿 那 白 滞 素 SwedishOrphanBiovit rum(sobi:ss) IL-1R Orencia 阿 贝 西 普 施 贵 宝 CD80;CD86 H.P.ctha rgel 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 Mallinckrodtplc 促 肾 上 腺 素 释 放 因 子 (CRF) Humira 阿 达 木 单 抗 AbbVieInc.(ABBV) TNF-α Otrexup 甲 氨 蝶 呤 AntaresPharma, 二 氢 叶 酸 还 原 酶 (DHFR) Remicade 英 利 昔 单 抗 强 生 TNF-α Ridaura 金 诺 芬 雀 巢 未 知 Rituxan 利 妥 昔 单 抗 罗 氏 CD20 100

101 Simponi( SQ) 高 利 单 抗 强 生 TNF-α Xeljanz 托 法 替 尼 辉 瑞 JAK/STAT Careram 艾 拉 莫 德 卫 材 免 疫 系 统, 淋 巴 细 胞 Iremod 艾 拉 莫 德 SimcerePharmaceutic algroup(scr) 免 疫 系 统, 淋 巴 细 胞 Prograf 他 克 莫 司 AstellasPharma 磷 酸 酶 二 创 新 药 ( 一 ) 骨 质 疏 松 治 疗 药 物 虽 然, 目 前 有 大 量 药 物 已 经 上 市 但 鉴 于 已 上 市 药 物 存 在 有 效 性 和 不 良 反 应 等 方 面 的 局 限 性, 仍 存 在 未 满 足 的 临 床 需 求, 主 要 集 中 在 以 下 几 方 面 :(1) 缺 乏 有 效 预 防 髋 关 节 骨 折 的 药 物 ;(2) 药 物 耐 受 性 有 待 改 善 ;(3) 缺 乏 有 效 预 防 脊 柱 骨 折 的 药 物 ;(4) 缺 乏 促 进 骨 代 谢 合 成 药 物 ;(5) 用 药 依 从 性 有 待 提 高 ;(6) 改 善 骨 质 密 度 ;(7) 药 物 安 全 性 有 待 提 高 为 了 这 些 未 满 足 的 临 床 需 求, 国 内 外 药 企 正 在 进 行 着 坚 持 不 懈 的 努 力 国 内 外 在 研 药 物 主 要 集 中 在 抗 体 药 物 小 分 子 药 物 蛋 白 和 多 肽 类 药 物 降 钙 素 中 药 等 几 方 面 表 2.11 目 前 进 行 临 床 试 验 可 能 获 批 的 治 疗 骨 质 疏 松 的 药 物 药 物 分 类 抗 体 药 物 目 前 进 行 临 床 试 验 可 能 获 批 的 治 疗 骨 质 疏 松 的 药 物 药 物 名 称 原 研 厂 及 所 处 研 究 阶 段 作 用 靶 点 和 作 用 特 点 硬 化 蛋 白 单 抗 安 进,3 期 临 床 硬 骨 素, 破 骨 细 胞 (Romosozumab) 仅 局 限 于 骨 骼 系 统, 可 增 加 绝 经 后 Blosozumab 礼 来,2 期 临 床 低 骨 量 女 性 的 骨 密 度 和 骨 形 成, 并 BPS804 诺 华,2 期 临 床 能 减 少 骨 吸 收 101

102 小 分 奥 达 卡 替 默 克,3 期 临 床 组 织 蛋 白 酶 K 抑 制 剂, 通 过 拮 抗 破 子 药 (Odanacatib) 骨 细 胞 功 能 发 挥 作 用 能 增 加 脊 柱 物 和 髋 部 的 骨 密 度 可 以 在 维 持 成 骨 细 胞 活 动 的 同 时 减 少 破 骨 细 胞 活 ONO-5334 小 野 制 药,2 期 临 床 动, 相 比 双 膦 酸 盐 或 者 狄 诺 塞 麦 对 骨 转 换 的 副 作 用 更 少 Viviant 辉 瑞,NDA/BL 雌 激 素 受 体 α^β NBS101 OsteologixHoldings,2 期 破 骨 细 胞 临 床 PHN031 PhytoHealthCorporat, 2 期 临 床 Almerol MerrionPharmaceutic, 2 期 临 床 DP001 DeltanoidPharmaceut, 2 维 生 素 D 受 体 期 临 床 ES1 EssentysAB,2 期 临 床 未 知 蛋 白 Abaloparatide- RadiusHealth,Inc,3 期 临 pthr 多 肽 SC 床 可 使 骨 密 度 增 加, 再 次 发 生 骨 折 的 类 药 Natpar ShirePharmaceutica,3 期 危 险 性 降 低, 不 良 反 应 较 少, 主 要 物 临 床 有 恶 心 头 痛 和 头 晕 Abaloparatide- TD RadiusHealth,Inc,2 期 临 床 CaPTHymone BoneMedicalLtd,2 期 临 床 ZPPTH(Daily) ZosanoPharma,Inc,2 期 临 床 降 钙 Ostora Tarsa Therapeutic,3 期 临 口 服 给 药 素 床 中 药 植 物 雌 激 素 类 和 补 肾 类 中 药 茶 多 酚 等 多 采 用 复 方 制 剂 形 式 ( 二 ) 退 行 性 关 节 病 变 药 物 研 发 目 前 尚 无 一 种 药 物 可 以 使 退 行 性 关 节 疾 病 的 病 程 逆 转 或 停 止, 只 能 在 一 段 时 间 内 减 轻 症 状 我 国 对 于 退 行 性 关 节 疾 病 的 药 物 治 疗 研 究 工 作 起 步 较 晚, 尤 其 在 发 病 的 分 子 机 理 102

103 靶 点 发 掘 方 面 的 基 础 研 究 不 够, 导 致 新 药 研 发 等 方 面 存 在 很 大 问 题, 但 同 时 我 国 对 于 退 行 性 关 节 疾 病 的 治 疗 药 物 开 发 有 很 大 的 发 展 潜 力 从 最 新 临 床 试 验 数 据 分 析 来 看, 目 前 退 行 性 关 节 病 变 在 研 药 物 主 要 是 一 些 蛋 白 小 分 子 等 药 物 表 2.12 目 前 进 行 临 床 试 验 可 能 获 批 的 治 疗 退 行 性 骨 关 节 炎 药 物 目 前 进 行 临 床 试 验 可 能 获 批 的 治 疗 退 行 性 骨 关 节 炎 药 物 ( 含 近 期 获 批 药 物 ) 类 别 药 物 名 称 作 用 分 类 开 发 公 司 所 处 研 究 阶 段 蛋 白 Ampion 免 疫 Ampion 3 期 BMP-7 BMP Ember 2 期 Sprifermin FGFR( 纤 维 生 长 因 默 克 2 期 子 ) Botox-Therapeutic SNARE 蛋 白 Allergan pic 和 GSK 2 期 小 分 子 类 固 醇 meloxicam COX1 COX2 COX3 Iroko 上 市 Zorvolex 上 市 Butrans 阿 片 受 体 Purdue 3 期 Vantrela ER Teva Exalgo Mallinckrodt plc Naproxcinod COX1 COX2 COX3/sGC Fera 3 期 Xartemis XR COX1 COX2 COX3/ Mallinckrodt plc 3 期 阿 片 受 体 KIT-302 COX2/PTGS2 Kitov 3 期 Hydros,Hydros-TA 透 明 质 酸 Carbylan Therapeutics 3 期 ABT-981 IL-1 AbbVie Inc. 2 期 AF-219 嘌 呤 受 体 Afferent 和 罗 氏 2 期 PRX AOC3/VAP-1)/ SSAO Upsher-Smith 2 期 Laboratories Inc. FX005 P38MAPK 阿 斯 利 康 1/2 期 FX006 糖 皮 质 激 素 受 体 Flexion Therapeutics 3 期 103

104 多 肽 Capsitonin 降 钙 素 受 体 Bone medical 2 期 抗 体 fulranumab NGF( 神 经 生 长 因 强 生 3 期 药 物 子 ) 受 体 ( 三 ) 类 风 湿 性 关 节 炎 药 物 研 发 寻 找 理 想 的 靶 向 治 疗 创 新 性 小 分 子 化 合 物 成 为 目 前 RA 的 主 要 研 究 方 向 小 分 子 药 物 具 有 起 效 快 价 格 便 宜 用 药 方 便 等 特 性, 有 可 能 成 为 该 疾 病 治 疗 新 突 破 的 主 力 军 RA 治 疗 研 究 中 近 年 刚 上 市 及 正 处 于 临 床 期 及 临 床 前 期 等 研 究 阶 段 的 新 型 小 分 子 靶 向 性 药 物 见 下 表 表 2.13 RA 新 型 小 分 子 靶 向 性 药 物 作 用 靶 标 作 用 机 制 研 究 中 药 物 适 应 症 研 究 阶 段 JAK 抑 制 细 胞 因 子 信 号 CP ,GLPG0634,INCB184 RA 银 屑 上 市 1 转 导 24,VX-509,LY ,ASP-0 病 CD 期 2 期 15K BTK 抑 制 B 细 胞 活 化 CC-292,HM71224,PCI RA,B 细 胞 上 市 1 淋 巴 癌 期 2 期 PKC 抑 制 B 细 胞 及 T 细 希 列 克 托 灵 RA,SLE 1 期 胞 活 化 p38mapk 抑 制 炎 性 细 胞 因 子 Talmapimod,Pamapimod,VX-70 RA, 银 屑 2 期 合 成 促 进 基 质 降 2 病,CD 解 c-jnk 抑 制 炎 性 细 胞 因 子 SP RA,UC 1 期 合 成 促 进 基 质 降 解 AP-1/c-Fo 减 少 炎 性 细 胞 因 子 T-5224 RA 1 期 s 合 成 IL-12/23 抑 制 Th1 依 赖 性 免 STA-5326 RA,CD 2 期 疫 反 应 A3AR 阻 断 免 疫 受 体 信 号 CF101 RA 2 期 转 导, 减 少 炎 性 细 胞 因 子 合 成 CD80 抑 制 T 细 胞 活 化 RhuDex RA 2 期 104

105 CCR5 阻 止 炎 性 细 胞 招 募 Maraviroc RA,HIV 2 期 CD, 克 罗 恩 病 ;UC, 溃 疡 性 结 肠 炎 三 大 品 种 仿 制 药 受 国 外 大 型 药 企 研 发 的 导 向, 国 内 大 品 种 仿 制 药 也 将 集 中 在 抗 骨 质 疏 松 抗 体 药 物 双 磷 酸 盐 类 降 钙 素 类 选 择 性 雌 激 素 受 体 调 节 剂 (SERMs) 雌 激 素 类 甲 状 旁 腺 激 素 (pth) 双 相 骨 调 节 剂 等 进 行 仿 制 表 2.14 国 内 已 受 理 治 疗 骨 质 疏 松 的 大 品 种 仿 制 药 国 内 已 受 理 治 疗 骨 质 疏 松 的 大 品 种 仿 制 药 分 类 作 用 机 制 药 物 名 称 抗 体 药 物 核 因 子 κb 配 体 抑 制 狄 诺 塞 麦 剂 骨 吸 收 抑 制 剂 双 磷 酸 盐 类 及 其 复 方 阿 仑 膦 酸 钠 维 D3 米 诺 膦 酸 及 其 长 效 制 剂 阿 仑 膦 酸 SERMs 巴 多 昔 芬 降 钙 素 类 鲑 降 钙 素 鳗 鱼 降 钙 素 雌 激 素 依 普 黄 酮 骨 形 成 促 进 剂 双 相 骨 调 节 剂 维 生 素 K2 四 烯 甲 萘 醌 软 胶 囊 pth 特 立 帕 肽 重 组 人 甲 状 旁 腺 素 生 长 激 素 抑 制 剂 类 似 门 冬 氨 酸 帕 瑞 肽 注 射 液 物 锶 盐 雷 奈 酸 锶 干 混 悬 剂 其 他 调 节 钙 磷 代 谢 艾 地 骨 化 醇 碳 酸 钙 D3 咀 嚼 片 (Ⅱ Ⅲ) 骨 化 醇 碳 酸 钙 D3 四 新 型 给 药 技 术 从 整 体 上 看, 国 内 预 防 和 治 疗 骨 质 疏 松 的 药 物 主 要 还 是 以 骨 吸 收 抑 制 剂 骨 形 成 促 进 剂 骨 矿 化 促 进 剂 这 三 类 药 物 的 口 服 或 注 射 剂 为 主, 其 中 双 磷 酸 盐 类 则 占 有 领 导 地 位 在 105

106 已 有 的 常 用 药 物 基 础 上, 一 些 新 型 给 药 剂 型 的 抗 骨 质 疏 松 药 物 则 逐 渐 成 为 了 研 发 热 点 由 于 很 多 骨 质 疏 松 患 者 需 要 长 期 服 药, 因 此 患 者 的 依 从 性 就 成 为 治 疗 的 关 键 传 统 口 服 的 药 物 都 存 在 依 从 性 比 较 差 的 问 题, 透 皮 治 疗 技 术 的 引 进, 有 望 改 变 这 个 不 足 透 皮 吸 收 剂 型 是 被 医 学 界 公 认 的 继 口 服 和 注 射 之 后 的 第 三 代 药 物 制 剂 新 剂 型, 在 药 物 制 剂 学 上 具 有 里 程 碑 意 义 将 采 用 该 技 术 的 药 物 贴 片 贴 在 皮 肤 上, 药 物 就 可 以 均 匀 释 放 到 体 内, 其 药 效 可 持 续 数 天 与 传 统 的 口 服 药 物 比 较, 这 不 仅 可 以 解 决 患 者 依 从 性 差 的 问 题, 更 由 于 药 物 不 经 过 消 化 道, 绕 过 了 肝 脏 的 首 过 效 应, 既 避 免 了 肝 脏 和 消 化 液 对 药 物 的 分 解, 也 避 免 了 药 物 对 肝 脏 的 损 害 此 剂 型 的 药 物 未 来 可 能 会 拥 有 比 较 好 的 市 场 前 景 除 了 透 皮 贴 剂, 缓 释 制 剂 也 是 解 决 患 者 依 从 性 的 重 要 技 术 手 段 缓 释 制 剂 是 随 着 临 床 医 学 药 物 新 技 术 及 新 材 料 的 发 展 逐 渐 兴 起 的 一 种 药 物 剂 型 可 注 射 型 缓 控 释 制 剂 可 经 静 脉 或 局 部 注 射 给 药, 使 药 物 的 释 放 速 率 部 位 具 有 靶 向 性 和 可 控 性, 尤 其 适 用 于 首 过 效 应 明 显 在 胃 肠 道 生 物 利 用 度 较 低 且 需 长 期 应 用 的 药 物 可 注 射 型 缓 释 制 剂 作 为 一 种 新 的 给 药 剂 型, 具 有 以 下 优 点 :1 通 过 调 控 药 物 的 释 放 速 度 达 到 长 效 目 的, 减 少 给 药 次 数, 降 低 给 药 量, 提 高 患 者 顺 应 性 ; 2 保 持 平 稳 的 血 药 浓 度, 减 少 了 峰 谷 现 象 引 起 的 不 良 反 应 ; 106

107 3 可 有 目 的 的 靶 向 给 药, 提 高 生 物 利 用 度, 降 低 全 身 毒 性 ; 4 从 经 济 学 角 度 而 言, 缓 释 剂 型 提 高 疗 效, 减 少 制 剂 的 药 物 健 康 服 务 工 作, 节 约 治 疗 费 用 根 据 骨 质 疏 松 的 发 病 特 征 ( 多 为 慢 性 病 需 长 期 给 药 ), 缓 释 微 球 给 药 技 术 也 相 应 在 骨 质 疏 松 治 疗 领 域 越 来 越 多 的 被 应 用 五 保 健 品 茶 多 酚 是 茶 叶 中 所 含 的 一 类 多 羟 基 酚 类 化 合 物 的 总 称, 含 有 黄 烷 醇 黄 酮 黄 酮 醇 花 青 素 酚 酸 缩 酚 酸 及 聚 合 酚 类 化 合 物, 其 中 黄 烷 醇 类 化 合 物 为 茶 多 酚 的 主 体 成 分, 约 占 茶 多 酚 总 量 的 65-80% 流 行 病 学 研 究 表 明 : 在 老 年 人 群 中, 茶 叶 的 饮 用 量 与 年 龄 相 关 性 骨 损 伤 的 预 防 有 关 摄 取 绿 茶 或 绿 茶 活 性 物 质 茶 多 酚 可 缓 和 老 年 人 骨 丢 失 而 降 低 患 骨 折 的 风 险 硫 酸 软 骨 素 与 氨 基 葡 萄 糖 的 复 合 胶 囊 成 为 美 国 市 场 上 最 畅 销 的 治 疗 退 行 性 关 节 疾 病 的 保 健 品, 虽 然 我 国 已 有 上 述 保 健 产 品, 但 尚 未 开 发 出 国 产 复 方 硫 酸 软 骨 素 / 氨 基 葡 萄 糖 来 满 足 国 内 众 多 老 年 关 节 炎 患 者 的 需 求 相 信 这 类 产 品 一 旦 开 发 上 市 必 将 带 来 丰 厚 回 报 六 干 细 胞 与 组 织 工 程 ( 一 ) 人 工 骨 产 品 产 业 现 状 及 发 展 趋 势 107

108 1. 人 工 骨 发 展 现 状 近 几 十 年, 多 种 人 工 骨 产 品 先 后 问 世 人 工 骨 的 成 分 也 不 再 局 限 于 单 一 的 无 机 陶 瓷, 而 是 衍 生 出 各 种 复 合 组 分, 包 括 无 机 陶 瓷 类 和 有 机 复 合 类, 其 中 一 些 产 品 复 合 了 胶 原 rhbmp-2 蛋 白 等 成 分, 提 高 了 人 工 骨 成 骨 性 能, 丰 富 了 产 品 的 使 用 途 径 和 有 效 功 能 国 内 人 工 骨 产 业 发 展 很 快, 但 在 工 艺 技 术 和 产 品 性 能 方 面 与 国 外 进 口 产 品 仍 然 存 在 巨 大 差 距, 市 面 上 80% 以 上 为 国 外 进 口 产 品, 主 要 来 自 强 生 美 敦 力 史 塞 克 邦 美 及 赖 特 的 知 名 企 业 但 目 前 市 场 多 数 产 品 与 自 体 骨 相 比 还 有 较 大 的 差 距, 开 发 具 有 良 好 骨 诱 导 性 能 和 降 解 性 能 的 活 性 骨 支 架 微 创 可 注 射 骨 3D 打 印 个 性 化 骨 支 架 和 功 能 纳 米 骨 材 料 为 新 的 发 展 趋 势 2. 人 工 骨 核 心 技 术 (1) 骨 诱 导 性 能 骨 诱 导 性 人 工 骨 主 要 是 通 过 材 料 成 分 和 性 能 的 改 进, 使 材 料 具 备 诱 导 间 充 质 细 胞 分 化 为 骨 原 细 胞 成 骨 细 胞, 进 而 形 成 骨 组 织 的 性 能, 如 图 5 所 示, 具 有 更 优 越 的 成 骨 性 能 和 加 速 骨 缺 损 愈 合 的 性 能, 成 为 人 工 骨 发 展 的 重 要 方 向 108

109 图 5 Medtronic 公 司 的 Infuse 脊 柱 融 合 产 品 (2) 微 创 注 射 及 可 塑 性 能 微 创 注 射 即 借 助 注 射 工 具 将 骨 材 料 可 直 接 注 射 至 细 微 或 复 杂 的 骨 缺 损 区 域, 对 周 围 组 织 及 供 血 破 坏 小, 手 术 并 发 症 少 广 泛 适 用 于 孔 隙 较 小 形 状 复 杂 的 骨 空 腔 或 缺 损 的 治 疗, 还 被 临 床 用 作 骨 粘 合 剂 起 粘 结 碎 骨 的 作 用 如 Wright 公 司 的 MIIG 可 注 射 人 工 骨 及 Stryker 公 司 的 Vitoss 可 塑 性 人 工 骨 图 6 Wright 公 司 MIIG 可 注 射 人 工 骨 ( 左 ) 及 Stryker 公 司 的 Vitoss 可 塑 性 人 工 骨 ( 右 ) (3) 降 解 速 率 匹 配 目 前 作 为 骨 填 充 类 的 人 工 骨 产 品 均 为 可 降 解 材 料, 但 是 降 解 速 率 却 长 短 不 一 降 解 速 率 过 快, 不 足 以 支 持 新 骨 生 成 ; 降 解 速 率 过 慢 则 不 利 于 成 骨 细 胞 及 血 管 的 长 入, 对 新 骨 形 成 109

110 一 定 的 应 力 屏 蔽 副 作 用 当 前, 主 要 采 用 不 同 材 料 复 合 材 料 纳 米 化 材 料 多 孔 通 孔 化 的 等 手 段 来 调 整 材 料 的 降 解 速 率 (4) 3D 打 印 个 性 化 3D 打 印 技 术 可 以 将 材 料 加 工 成 任 意 形 态 复 杂 结 构, 不 仅 可 以 精 确 制 备 出 临 床 直 接 使 用 的 个 性 化 骨 填 充 材 料, 还 能 加 工 含 有 活 细 胞 BMP 蛋 白 及 生 长 因 子 的 骨 组 织 工 程 材 料, 实 现 了 彻 底 活 化 (5) 功 能 纳 米 材 料 凭 借 其 独 特 的 表 面 与 界 面 效 应 小 尺 寸 效 应 量 子 尺 寸 效 应 等 特 性, 纳 米 材 料 与 生 物 医 用 领 域 形 成 跨 越 式 的 交 叉 融 合, 已 在 新 型 医 用 植 入 材 料 组 织 工 程 与 再 生 医 学 材 料 等 领 域 取 得 较 大 研 究 进 展 3. 人 工 骨 发 展 趋 势 随 着 科 技 的 发 展, 人 工 骨 将 朝 着 活 性 组 织 工 程 支 架 微 创 可 注 射 骨 3D 打 印 活 体 器 官 和 智 能 纳 米 标 记 与 监 控 方 向 发 展 (1) 活 性 骨 组 织 工 程 支 架 和 微 创 可 注 射 骨 组 织 工 程 支 架 是 具 有 主 动 生 物 应 答 功 能, 一 方 面 调 节 机 体 成 分, 存 进 新 骨 的 组 件, 另 一 方 面 控 制 支 架 材 料 的 安 全 降 解 另 外, 将 骨 材 料 可 直 接 注 射 至 细 微 或 复 杂 的 骨 缺 损 区 域, 对 周 围 组 织 及 供 血 破 坏 小, 手 术 并 发 症 少 可 广 泛 适 用 于 孔 110

111 隙 较 小 形 状 复 杂 的 骨 空 腔 或 缺 损 的 治 疗, 还 能 被 临 床 用 作 骨 粘 合 剂 粘 结 碎 骨 的 功 能 (2) 个 性 化 治 疗 和 3D 打 印 活 体 器 官 一 是 利 用 3D 打 印 技 术 加 工 制 造 个 性 化 骨 缺 损 产 品, 实 现 复 杂 形 状 的 骨 组 织 修 复 ; 二 是 利 用 3D 打 印 技 术 加 工 具 有 极 高 仿 生 结 构 与 功 能 的 组 织 器 官 前 体, 再 将 器 官 前 体 放 置 于 器 官 活 化 培 养 装 置 中, 促 使 前 体 中 的 细 胞 分 化 形 成 特 定 细 胞 血 管 等 组 织, 将 器 官 彻 底 活 化 (3) 智 能 纳 米 标 记 与 监 控 智 能 纳 米 材 料 能 够 标 记 反 馈 患 区 很 多 数 据 及 信 息, 帮 助 医 生 更 全 面 了 解 患 区 的 情 况, 做 出 更 合 理 的 治 疗 方 案 同 时, 智 能 纳 米 材 料 还 能 监 控 植 入 人 体 的 材 料 或 药 物 的 作 用 过 程 和 最 终 去 向, 让 患 者 和 医 生 可 以 随 时 了 解 病 情 进 展 ( 二 ) 骨 关 节 产 品 产 业 现 状 及 发 展 趋 势 1. 人 工 关 节 产 品 现 状 目 前 全 球 人 工 关 节 主 要 厂 商 包 括 Zimmer DePuy Stryker Biomet Smith&Nephew 而 国 内 市 场 的 大 关 节 及 脊 柱 内 固 定 系 统 产 品 均 已 实 现 国 产 化, 同 属 脊 柱 小 关 节 的 人 工 颈 椎 间 盘 市 场 完 全 被 进 口 产 品 占 据 另 外, 由 于 亚 洲 人 种 与 欧 美 人 种 在 生 理 解 剖 结 构 方 面 的 显 著 差 异, 进 口 植 入 关 节 产 品 并 不 完 全 适 合 亚 洲 人 种 已 成 为 共 识 111

112 美 国 等 医 疗 器 械 生 产 大 国 长 期 投 入 大 量 资 金 开 发 小 关 节, 开 发 出 出 多 款 人 工 颈 或 腰 椎 间 盘, 其 中 最 成 熟 应 用 最 广 泛 的 运 动 设 计 为 固 定 球 - 槽 关 节 ( 颈 椎 间 盘 以 Discover 为 代 表, 腰 椎 间 盘 以 ProDisc-L 为 代 表, 如 图 7 所 示 ) 随 着 脊 柱 非 融 合 技 术 的 快 速 发 展, 国 人 颈 腰 椎 病 的 发 病 率 持 续 攀 升, 开 发 国 产 化 的 人 工 椎 间 盘 产 品 已 势 在 必 行 图 7 Discover 人 工 颈 椎 间 盘 ( 左 ) 与 ProDisc-L 人 工 腰 椎 间 盘 ( 右 ) 目 前, 人 工 关 节 在 国 际 上 已 经 是 成 熟 的 骨 科 医 疗 器 械 产 品 在 国 内 的 人 工 髋 关 节 膝 关 节 和 脊 柱 内 固 定 系 统 均 已 实 现 国 产 化, 而 国 内 市 场 的 人 工 椎 间 盘 均 为 进 口 产 品, 进 口 产 品 在 尺 寸 上 与 国 人 不 匹 配, 开 发 适 合 国 人 的 椎 间 盘 产 品 势 在 必 行, 且 具 有 广 阔 的 市 场 前 景 而 国 产 化 人 工 椎 间 盘 的 开 发 主 要 面 临 两 方 面 的 技 术 挑 战 : 一 方 面, 必 须 结 合 国 人 生 理 解 剖 及 力 学 特 征, 开 发 更 适 合 国 人 的 椎 间 盘 结 构 设 计 ; 另 一 方 面, 椎 间 盘 植 入 人 体 后 因 112

113 耐 磨 性 不 足 导 致 假 体 无 菌 性 松 动, 必 攻 克 其 关 节 面 材 料 的 耐 磨 改 性 技 术 并 完 成 相 应 的 摩 擦 磨 损 机 制 研 究 与 评 估 2. 骨 关 节 核 心 技 术 发 展 趋 势 目 前 骨 关 节 假 体 研 发 趋 势 主 要 集 中 在 三 个 方 面 : 一 是 面 向 种 群 的 结 构 设 计, 二 是 面 向 寿 命 的 材 料 设 计, 三 是 个 性 化 设 计 (1) 面 向 种 群 的 结 构 设 计 建 立 特 定 群 体 ( 性 别 年 龄 地 域 差 异 ) 的 骨 关 节 解 剖 学 数 据 库, 并 由 此 设 计 适 合 特 定 人 群 的 骨 关 节 产 品 (2) 面 向 寿 命 的 材 料 设 计 研 究 表 明 关 节 面 耐 磨 性 显 著 影 响 假 体 使 用 寿 命, 通 过 对 关 节 面 进 行 表 面 改 性 处 理, 提 高 关 节 面 的 耐 磨 性 无 疑 成 为 骨 关 节 假 体 最 关 键 的 核 心 技 术 (3) 个 性 化 设 计 随 着 快 速 成 型 工 艺 在 骨 关 节 领 域 进 一 步 成 熟, 骨 关 节 将 开 发 定 制 个 体 化 关 节 与 关 节 固 定 系 统 全 球 人 工 关 节 主 要 厂 商 如 前 述 包 括 Zimmer DePuy Stryker Biomet Smith&Nephew, 五 家 公 司 合 计 占 全 球 人 工 关 节 市 场 80% 以 上 的 份 额 国 内 人 工 髋 关 节 人 工 膝 关 节 及 脊 柱 内 固 定 系 统 均 已 发 展 成 熟, 但 国 内 市 场 上 的 人 工 椎 间 盘 假 体 均 为 进 口 产 品 国 内 外 骨 关 节 代 表 企 业 如 表 18 和 表 19 所 示 因 人 工 椎 间 盘 的 研 发 设 计 到 材 料 机 械 医 学 制 113

114 造 等 多 学 科 领 域, 国 内 很 难 组 织 大 规 模 的 多 学 科 研 发 人 员 进 行 系 统 性 研 究, 因 研 发 投 入 不 够, 与 国 外 相 比 还 有 很 大 的 差 距 表 2.15 国 外 代 表 性 骨 关 节 产 品 企 业 产 品 类 别 产 品 名 称 公 司 名 称 EmotionCemented AesculapAG 人 工 髋 关 节 髋 关 节 假 体 - 髋 臼 系 统 ZimmerInc. ExceedABT 髋 关 节 假 体 BiometUKLimited Legion 全 膝 关 节 系 统 Smith&Nephew,Inc. 人 工 膝 关 节 PFCsigma 人 工 膝 关 节 系 统 DePuyOrthopaedics,Inc. Ascent 全 膝 关 节 系 统 BiometOrthopedics ExpediumSpineSystem MedosInternationalSARL 内 固 定 系 统 apexspinesysteminstruments SpineCraft EasyspineInstruments LDRMedical Prestige 颈 椎 间 盘 系 统 Medtronic Bryan 人 工 椎 间 盘 Medtronic 人 工 椎 间 盘 Discover 人 工 颈 椎 间 盘 瑞 MedosInternational 士 表 2.16 国 内 代 表 性 骨 关 节 产 品 企 业 产 品 类 别 产 品 名 称 公 司 名 称 AK 系 列 髋 关 节 假 体 北 京 爱 康 宜 诚 医 疗 器 材 股 份 有 限 公 司 人 工 髋 关 节 BAM 人 工 髋 关 节 四 川 大 学 生 物 材 料 工 程 研 究 中 心 德 骼 拜 尔 髋 武 汉 德 骼 拜 尔 外 科 植 入 物 有 限 公 司 VLXQ 膝 关 节 假 体 北 京 威 高 亚 华 人 工 关 节 开 发 有 限 公 司 人 工 膝 关 节 A 系 列 膝 关 节 假 体 北 京 百 慕 航 材 高 科 技 股 份 有 限 公 司 CCH 髋 关 节 假 体 深 圳 市 博 恩 医 疗 器 材 有 限 公 司 脊 柱 内 固 定 系 统 常 州 市 康 辉 医 疗 器 械 有 限 公 司 内 固 定 系 统 脊 柱 内 固 定 系 统 山 东 威 高 骨 科 材 料 有 限 公 司 脊 柱 内 固 定 系 统 常 州 华 森 医 疗 器 械 有 限 公 司 人 工 椎 间 盘 无 无 114

115 第 三 章 骨 质 疏 松 与 骨 关 节 疾 病 发 展 现 状 分 析 (SWOT) 第 一 节 优 势 一 政 策 激 励 与 人 才 聚 集 助 推 发 展 根 据 深 圳 市 3 个 主 要 研 究 资 助 部 门 在 年 间 在 生 物 医 疗 健 康 领 域 研 究 平 台 工 程 实 验 室 和 重 点 实 验 室 的 资 助 情 况, 年 间 共 有 159 个 相 关 资 助, 其 中 与 骨 科 研 究 直 接 相 关 的 有 7 个, 骨 科 研 究 能 够 借 用 的 间 接 相 关 平 台 有 8 个 从 2011 开 始 的 孔 雀 计 划, 至 2014 年 深 圳 市 科 创 委 共 资 助 58 个 孔 雀 团 队 项 目, 其 中 21 个 为 生 物 医 疗 健 康 领 域 相 关 项 目, 其 中 有 一 个 骨 科 研 究 项 目 表 年 间 在 骨 科 研 究 领 域 研 究 平 台 工 程 实 验 室 和 重 点 实 验 室 的 资 助 情 况 序 号 类 型 级 别 名 称 获 得 单 位 获 得 年 份 资 助 单 位 1 公 共 技 术 服 务 平 台 市 级 深 圳 市 骨 科 仿 生 医 疗 与 数 字 化 康 复 公 共 技 术 服 务 平 台 2 重 点 实 验 室 市 级 深 圳 骨 科 创 伤 修 复 新 技 术 重 点 实 验 室 3 工 程 实 验 室 市 级 深 圳 骨 科 生 物 材 料 工 程 实 验 室 4 工 程 实 验 室 市 级 深 圳 数 字 骨 科 技 术 工 程 实 验 室 5 重 点 实 验 室 市 级 深 圳 市 口 腔 颌 面 骨 再 生 材 料 研 究 重 点 实 验 室 深 圳 清 华 大 学 研 究 院 香 港 大 学 深 圳 医 院 北 京 大 学 深 圳 医 院 深 圳 市 第 二 人 民 医 院 北 京 大 学 深 圳 医 院 2014 市 经 贸 委 2013 市 科 创 委 2012 市 发 改 委 2012 市 发 改 委 2012 市 科 创 委 115

116 6 公 共 技 术 服 务 平 市 级 深 圳 骨 髓 间 充 质 干 细 胞 治 疗 深 圳 市 博 泰 2011 市 发 改 委 台 骨 关 节 病 公 共 服 务 平 台 生 物 医 学 科 技 发 展 有 限 公 司 7 公 共 技 术 服 务 平 市 级 深 圳 个 性 骨 科 技 术 与 制 造 服 深 圳 先 进 技 2011 市 发 改 委 台 务 平 台 术 研 究 院 表 年 深 圳 市 科 创 委 支 持 孔 雀 团 队 项 目 的 骨 研 究 相 关 团 队 序 号 团 队 名 称 团 队 带 头 团 队 核 心 成 员 所 属 单 位 团 队 立 项 人 批 次 年 度 1 骨 与 关 节 退 行 性 疾 吕 维 加 梁 智 仁, 曹 旭, 郭 向 东, 潘 中 国 科 学 院 市 第 2012 病 防 治 新 技 术 创 新 浩 波, 温 春 毅, 任 培 根, 彭 深 圳 先 进 技 二 批 年 团 队 松 林, 赵 晓 丽 术 研 究 院 二 深 港 深 入 合 作 产 业 链 无 缝 衔 接 深 圳 市 近 几 年 来 不 断 从 国 内 外 研 究 机 构 吸 引 专 门 研 究 人 才 补 充 深 圳 市 的 研 究 力 量, 不 仅 有 香 港 多 所 大 学 力 量 的 投 入, 通 过 合 作 的 方 式, 来 自 国 际 上 著 名 大 学 的 骨 科 研 究 学 者 也 纷 纷 参 与 深 圳 市 的 研 究 和 开 发 中 不 论 是 在 科 研 支 持 社 会 科 普 宣 传 还 是 医 疗 从 业 人 员 再 教 育 方 面, 都 做 了 许 多 工 作 例 如, 由 深 圳 市 政 府 与 中 国 航 天 员 科 研 训 练 中 心 共 同 推 动 建 设 的 太 空 科 技 南 方 中 心 已 在 深 圳 正 式 挂 牌, 随 着 研 究 设 备 和 技 术 力 量 的 不 断 完 善, 秉 持 地 为 天 用 天 为 地 用, 天 地 兼 用 的 原 则, 该 中 心 的 成 立 不 但 将 大 大 促 进 微 重 力 环 境 骨 质 流 失 方 面 的 研 究, 也 将 极 大 地 促 进 其 他 肌 骨 系 统 疾 病 的 研 究 116

117 ( 一 ) 骨 质 疏 松 研 究 表 3.3 骨 质 疏 松 研 究 机 构 和 团 队 研 究 机 构 和 团 队 深 圳 人 民 医 院 北 京 大 学 深 圳 医 院 香 港 大 学 深 圳 医 院 中 科 院 深 圳 先 进 技 术 研 究 院 华 大 基 因 研 究 院 深 圳 第 二 人 民 医 院 组 织 工 程 重 点 实 验 室 深 圳 大 学 医 学 院 香 港 大 学 深 圳 研 究 院 香 港 浸 会 大 学 深 圳 研 究 院 南 方 科 技 大 学 方 向 临 床 服 务 及 新 型 治 疗 技 术 转 化 研 究, 社 区 教 育, 人 群 流 行 病 学 研 究, 新 药 临 床 研 究 干 细 胞 及 骨 质 疏 松 分 子 病 理 研 究, 临 床 手 术 骨 填 充 制 剂 研 究 骨 质 疏 松 的 基 因 与 组 学 研 究 临 床 服 务 和 干 细 胞 临 床 治 疗 研 究, 转 化 医 学 研 究 衰 老 和 骨 质 疏 松 的 分 子 机 制 研 究, 干 细 胞 及 生 物 工 程 产 品 在 骨 质 疏 松 中 的 应 用 骨 质 疏 松 的 发 病 人 群 治 病 基 因 研 究 和 灵 长 类 动 物 模 型 研 究 小 干 扰 核 酸 技 术 在 的 骨 质 疏 松 药 物 研 发 和 治 疗 中 的 研 究 破 骨 细 胞 的 分 子 机 制 和 再 生 医 学 研 究 ( 二 ) 关 节 疾 病 研 究 表 3.4 深 圳 市 退 行 性 关 节 疾 病 技 术 开 发 现 状 研 究 机 构 及 团 队 研 究 方 向 研 究 类 型 已 获 研 究 课 题 深 圳 市 第 二 人 民 退 行 性 关 节 中 相 基 础 研 究 1. 退 行 性 关 节 中 TGF-β-miRNA- 靶 基 因 医 院 关 mirna 研 究 相 互 作 用 关 系 研 究 ; 2. 退 行 性 关 节 中 相 关 mirna 调 控 机 制 研 究 深 圳 市 人 民 医 院 软 骨 代 谢 基 础 研 究 MicroRNA-140 调 节 软 骨 代 谢 治 疗 退 行 性 骨 关 节 炎 的 实 验 研 究 ; 北 京 大 学 深 圳 医 退 行 性 关 节 发 病 基 础 研 究 1. 贝 伐 单 抗 关 节 腔 内 注 射 治 疗 兔 膝 退 院 机 理 研 究 行 性 骨 关 节 炎 的 研 究 ;2.SREBP-2 基 因 敲 除 在 肥 胖 小 鼠 退 行 性 关 节 模 型 中 的 作 用 及 其 机 制 研 究 深 圳 大 学 骨 关 节 疾 病 的 研 应 用 基 础 研 1. 退 行 性 骨 关 节 疾 病 组 织 干 细 胞 功 能 活 究 究 性 及 其 表 观 遗 传 学 调 控 ;2. 基 于 组 织 内 源 性 干 细 胞 分 子 病 理 分 析 和 干 预 的 自 发 性 退 行 性 关 节 模 型 的 鉴 定 和 比 较 研 究 ; 3. 磁 场 治 疗 骨 质 疏 松 过 程 中 破 骨 细 胞 的 117

118 变 化 及 间 充 质 干 细 胞 对 其 影 响 ;4. 非 接 触 式 超 声 测 量 关 节 软 骨 早 期 病 变 的 力 学 与 声 学 特 性 变 化 的 研 究 北 京 大 学 深 圳 研 究 生 院 南 方 科 技 大 学 深 圳 大 学 医 学 院 开 发 多 肽 化 合 物 靶 向 药 物 退 行 性 关 节 发 病 机 理 关 节 软 骨 及 椎 间 盘 退 变 机 理 及 其 防 治 技 术 开 发 1. 具 有 细 胞 穿 透 能 力 的 稳 定 多 肽 研 究 ; 2. 多 肽 蛋 白 质 类 药 物 和 抗 感 染 类 疾 病 的 研 究 基 础 研 究 1. 关 节 胶 原 纤 维 力 学 特 性 在 退 行 性 骨 关 节 炎 诊 疗 过 程 中 的 作 用 ;2. 从 关 节 软 骨 微 纳 米 生 物 组 织 力 学 角 度 探 究 退 行 性 关 节 发 病 机 理 研 究 基 础 研 究 1 内 源 性 再 生 机 制 及 其 激 活 制 剂 用 于 技 术 开 发 骨 关 节 退 变 的 防 治 ; 关 节 退 变 与 损 伤 的 干 细 胞 治 疗 技 术 建 立 在 深 圳 市 政 府 鼓 励 创 新 对 医 药 行 业 进 行 重 点 投 入 的 形 势 之 下, 经 过 多 年 的 发 展, 产 生 了 一 批 在 骨 质 疏 松 领 域 具 有 影 响 力 的 企 业, 在 这 些 企 业 主 要 包 括 瑞 林 信 立 泰 海 王 翰 宇 健 元 华 大 基 因 等, 除 了 相 关 企 业, 还 产 生 了 一 批 在 该 领 域 具 有 科 研 实 力 的 研 究 单 位, 包 括 南 方 科 技 大 学 深 圳 大 学 北 京 大 学 深 圳 研 究 院 和 深 圳 人 民 医 院 等 这 些 企 业 和 研 究 单 位 正 以 其 雄 厚 的 经 济 实 力 坚 实 的 技 术 队 伍 以 及 精 湛 的 技 术 投 身 在 深 圳 的 抗 骨 质 疏 松 发 展 事 业 中 华 大 基 因 在 骨 质 疏 松 疾 病 的 研 究 方 面 具 有 比 较 全 面 的 思 路 在 研 究 早 期, 他 们 专 注 于 疾 病 的 早 期 预 警 和 诊 断, 筛 查 疾 病 的 风 险 因 素, 预 测 疾 病 的 流 行 病 学 特 征 和 流 行 趋 势, 帮 助 更 早 的 发 现 和 预 防 疾 病, 防 止 疾 病 的 大 爆 发 在 研 究 疾 病 的 发 病 机 制 过 程 中, 诸 如 南 方 科 技 大 学 深 圳 大 学 北 京 118

119 大 学 等 高 校 的 研 究 团 队 也 参 与 到 这 项 工 作 中, 并 形 成 了 以 深 圳 大 学 为 主 的 骨 质 疏 松 发 病 机 制 研 究 队 伍, 同 时 这 些 高 校 研 究 团 队 还 凭 借 自 身 多 年 的 研 发 经 验, 为 接 下 来 治 疗 药 物 的 筛 选 提 供 可 靠 的 动 物 模 型, 促 进 新 的 治 疗 药 物 的 开 发 骨 质 疏 松 疾 病 发 病 原 因 复 杂, 深 圳 人 民 医 院 等 凭 借 在 此 领 域 丰 富 的 诊 断 和 治 疗 经 验, 进 行 了 系 统 的 诊 治 方 法 剂 型 病 变 处 理 方 法 慢 性 病 管 理 与 康 复 技 术 等 方 面 的 研 究, 为 该 类 疾 病 的 治 疗 管 理 与 康 复 出 谋 划 策 在 对 疾 病 本 身 具 有 全 面 的 了 解 之 后, 各 企 业 和 药 品 研 究 机 构 开 始 致 力 于 该 类 疾 病 治 疗 药 物 的 开 发 其 中, 信 立 泰 海 王 等 主 要 研 究 该 类 疾 病 的 化 学 治 疗 药 物, 并 在 这 方 面 取 得 了 重 大 的 进 展 翰 宇 和 健 元 则 从 新 兴 的 多 肽 类 药 物 入 手, 进 行 该 类 疾 病 的 多 肽 类 治 疗 药 物 的 开 发 同 时 健 元 医 药 还 对 于 天 然 产 物 的 提 取 分 离 以 及 结 构 修 饰 颇 有 研 究 这 些 企 业 研 究 机 构 和 医 院 的 参 与 与 投 入, 都 成 为 深 圳 市 在 该 领 域 进 行 技 术 和 产 品 创 新 的 源 泉 表 3.5 深 圳 市 企 业 研 究 单 位 平 台 和 资 源 研 究 企 业 或 单 位 研 究 方 向 平 台 和 资 源 华 大 基 因 骨 质 疏 松 疾 病 的 早 期 预 警 诊 断 流 行 病 学 预 测 健 康 管 理 骨 质 疏 松 疾 病 预 测 诊 断 康 复 平 台 南 方 科 技 大 学 深 圳 大 学 北 京 大 学 骨 质 疏 松 骨 关 节 疾 病 机 制 研 究 及 防 治 技 术 开 发 骨 质 疏 松 及 骨 关 节 炎 疾 病 机 制 研 究 平 台 防 治 技 术 平 台 健 康 管 理 与 教 育 平 台 深 圳 人 民 医 院 深 圳 第 二 人 民 医 院 等 骨 质 疏 松 疾 病 治 疗 骨 质 疏 松 疾 病 的 治 疗 临 床 试 验 平 台 119

120 信 立 泰 海 王 翰 宇 化 学 治 疗 药 物 骨 质 疏 松 仿 制 药 物 平 台 翰 宇 健 康 元 多 肽 类 治 疗 药 物 多 肽 类 药 物 的 化 学 修 饰 平 台 缓 控 释 制 剂 平 台 以 及 非 注 射 给 药 平 台 健 康 元 瑞 林 小 分 子 天 然 产 物 小 分 子 天 然 产 物 修 饰 平 台 三 高 端 技 术 与 产 品 追 赶 国 际 前 沿 ( 一 ) 高 通 量 筛 查 从 技 术 上 来 看, 深 圳 市 虽 然 在 骨 质 疏 松 症 骨 关 节 疾 病 的 多 组 学 早 期 检 测 领 域 存 在 较 大 空 白, 但 单 从 技 术 角 度 来 看 尚 有 较 强 的 优 势 : 在 多 组 学 平 台 应 用 方 面, 华 大 基 因 在 国 内 外 都 具 有 很 强 的 竞 争 力 和 丰 富 的 经 验 依 托 强 有 力 的 组 学 平 台, 华 大 基 因 采 用 目 标 序 列 捕 获 高 通 量 测 序 技 术 对 多 种 单 基 因 遗 传 病 进 行 临 床 基 因 检 测 及 携 带 者 筛 查, 包 括 神 经 肌 肉 疾 病 遗 传 性 心 律 失 常 内 分 泌 代 谢 疾 病 眼 科 遗 传 病 等 在 代 谢 标 志 物 检 测 方 面, 华 大 基 因 利 用 高 通 量 液 相 串 联 质 谱 技 术 ( 简 称 LC-MS/MS), 对 新 生 儿 干 血 片 样 本 代 谢 物 进 行 分 析, 一 次 实 验 可 同 时 检 测 出 包 括 氨 基 酸 病 有 机 酸 代 谢 紊 乱 和 脂 肪 酸 氧 化 缺 陷 在 内 的 43 种 遗 传 代 谢 病 由 此 来 看, 在 深 圳 市 进 行 骨 质 疏 松 症 易 感 基 因 检 测 代 谢 生 物 标 志 物 筛 查 的 技 术 条 件 已 基 本 成 熟 表 3.6. 深 圳 市 与 国 内 外 骨 质 疏 松 症 骨 关 节 疾 病 多 组 学 检 测 领 域 总 体 发 展 对 比 分 析 深 圳 市 国 内 其 它 城 市 及 国 外 产 业 基 础 尚 无 骨 质 疏 松 症 骨 关 节 疾 病 多 组 学 检 已 有 部 分 易 感 基 因 和 代 谢 分 子 120

121 测 技 术 的 相 关 应 用 核 心 技 术 基 于 华 大 基 因 强 大 的 组 学 平 台, 易 感 基 因 代 谢 物 mirna 等 检 测 技 术 处 于 国 际 领 先 水 平, 但 尚 无 骨 质 疏 松 症 骨 关 节 疾 病 检 测 方 面 的 应 用 市 场 前 景 深 圳 市 人 口 数 量 庞 大, 老 龄 人 口 比 例 上 升, 居 民 对 于 疾 病 的 关 注 度 加 大, 市 场 前 景 巨 大 ( 二 ) 组 织 工 程 的 检 测 方 法, 但 多 组 学 早 期 检 测 方 面 尚 不 完 善 绝 大 部 分 均 为 传 统 技 术, 如 PCR 化 学 发 光 法 酶 联 免 疫 法 国 外 对 骨 质 疏 松 症 骨 关 节 疾 病 的 关 注 度 很 高, 医 疗 投 入 很 大 1. 人 工 骨 领 域 目 前, 深 圳 市 还 没 有 人 工 骨 产 品 经 过 多 年 努 力, 深 圳 已 经 具 备 了 一 定 基 础 的 研 发 平 台 和 产 业 孵 化 器, 出 现 一 批 具 有 一 定 实 力 的 企 业 同 时, 深 圳 市 还 有 较 多 从 事 骨 科 领 域 基 础 研 究 的 研 究 机 构 和 创 新 资 源, 具 体 如 表 所 示, 为 骨 科 产 品 产 业 化 提 供 坚 实 的 学 术 研 究 基 础 表 3.7 深 圳 人 工 骨 领 域 代 表 性 企 业 相 关 产 品 企 业 1 注 射 型 人 工 骨 β- 磷 酸 钙 骨 修 复 材 料 深 圳 兰 度 生 物 材 料 有 限 公 司 2 可 吸 收 生 物 活 性 骨 诱 导 材 料 深 圳 奇 源 康 生 物 医 学 有 限 公 司 表 3.8 深 圳 骨 科 领 域 主 要 创 新 资 源 公 共 平 台 / 实 验 室 附 属 单 位 1 深 圳 市 骨 科 仿 生 医 疗 与 数 字 化 康 复 公 共 技 术 深 圳 清 华 大 学 研 究 院 服 务 平 台 2 深 圳 高 端 生 物 医 用 材 料 产 业 化 技 术 开 发 公 共 深 圳 清 华 大 学 研 究 院 服 务 平 台 3 深 圳 市 生 物 医 用 材 料 及 植 入 器 械 重 点 实 验 室 深 圳 清 华 大 学 研 究 院 121

122 4 深 圳 可 降 解 生 物 活 性 材 料 工 程 实 验 室 深 圳 清 华 大 学 研 究 院 5 深 圳 抗 衰 老 与 再 生 医 学 重 点 实 验 室 深 圳 大 学 5 深 圳 人 体 组 织 再 生 与 修 复 重 点 实 验 室 北 京 大 学 深 圳 研 究 院 6 深 圳 海 洋 生 物 医 用 材 料 重 点 实 验 室 中 国 科 学 院 深 圳 先 进 技 术 研 究 院 7 深 圳 医 用 生 物 活 性 材 料 工 程 实 验 室 中 国 科 学 院 深 圳 先 进 技 术 研 究 院 8 深 圳 个 性 骨 科 技 术 与 制 造 服 务 平 台 中 国 科 学 院 深 圳 先 进 技 术 研 究 院 9 深 圳 骨 髓 间 充 质 干 细 胞 治 疗 骨 关 节 病 公 共 服 务 平 台 深 圳 市 博 泰 生 物 医 学 科 技 发 展 有 限 公 司 10 深 圳 骨 科 创 伤 修 复 新 技 术 重 点 实 验 室 香 港 大 学 深 圳 医 院 11 深 圳 骨 科 生 物 材 料 工 程 实 验 室 北 京 大 学 深 圳 医 院 12 深 圳 数 字 骨 科 技 术 工 程 实 验 室 深 圳 市 第 二 人 民 医 院 13 深 圳 医 疗 器 械 产 品 检 测 公 共 服 务 平 台 深 圳 市 医 疗 器 械 检 测 中 心 2. 骨 关 节 领 域 深 圳 市 拥 有 骨 关 节 注 册 证 的 企 业 有 两 家, 均 属 于 国 内 已 发 展 成 熟 的 大 关 节 领 域 属 于 小 关 节 领 域 的 人 工 椎 间 盘 尚 未 实 现 国 产 化, 深 圳 市 已 有 深 圳 市 生 物 医 用 材 料 及 植 入 器 械 重 点 实 验 室 和 深 圳 兰 度 生 物 材 料 有 限 公 司 进 行 人 工 椎 间 盘 的 基 础 研 究 实 验 室 具 备 在 植 入 器 械 及 生 物 医 用 材 料 领 域 的 技 术 设 备 资 源 以 及 相 关 各 学 科 的 专 家 另 外 实 验 室 还 可 利 用 国 内 相 关 机 构 的 实 验 平 台, 如 : 清 华 大 学 深 圳 研 究 生 院 清 华 大 学 分 析 测 试 中 心 清 华 大 学 摩 擦 学 国 家 重 点 实 验 室 等 相 关 单 位 具 有 国 际 先 进 水 平 的 测 试 平 台 深 圳 兰 度 生 物 材 料 有 限 公 司 与 深 圳 清 华 大 学 研 究 院 共 建 了 兰 度 生 物 材 料 研 发 中 心, 具 有 国 际 一 流 的 研 发 和 检 测 平 台 目 前, 该 公 司 已 在 光 明 新 区 建 设 完 成 1200 平 米 的 GMP 生 产 车 间 和 1200 平 米 的 研 122

123 发 实 验 室 作 为 人 工 颈 椎 间 盘 的 中 试 基 地, 拥 有 高 端 生 物 医 用 材 料 产 业 化 实 施 的 条 件 和 各 种 设 备 表 3.9 深 圳 市 骨 关 节 产 业 领 域 发 展 状 况 技 术 领 域 国 内 发 展 情 况 深 圳 市 发 展 现 状 深 圳 市 企 业 人 工 髋 关 节 膝 关 节 脊 柱 内 固 定 系 统 领 域 国 内 人 工 髋 关 节 膝 关 节 领 域 已 经 发 展 成 熟 深 圳 市 在 人 工 髋 关 节 膝 关 节 领 域 的 发 展 缓 慢, 落 后 于 北 京 天 津 和 上 海 地 区 深 圳 市 博 恩 医 疗 器 材 有 限 公 司 经 纬 医 疗 器 材 制 造 ( 深 圳 ) 有 限 公 司 人 工 椎 间 盘 领 域 目 前, 尚 无 国 产 化 产 品 深 圳 市 已 启 动 人 工 椎 间 盘 领 域 相 关 研 究, 并 取 得 一 定 成 果 深 圳 兰 度 生 物 材 料 有 限 公 司 3. 软 骨 组 织 工 程 目 前 治 疗 早 期 退 行 性 骨 关 节 炎 以 药 物 保 守 治 疗 为 主, 虽 然 药 物 疗 法 可 以 在 一 定 程 度 上 使 病 情 得 到 不 同 程 度 的 改 善, 但 不 能 促 进 软 骨 再 生, 难 以 达 到 理 想 的 效 果 当 早 期 骨 关 节 炎 患 者 的 保 守 治 疗 效 果 欠 佳, 病 情 进 行 性 发 展 到 晚 期 需 行 外 科 手 术 治 疗 因 此 需 要 寻 求 更 理 想 的 方 法 近 年 来 越 来 越 多 的 科 学 家 希 望 通 过 利 用 软 骨 再 生 来 治 疗 骨 关 节 炎 软 骨 因 没 有 血 供 和 淋 巴 循 环, 加 之 软 骨 细 胞 受 限 于 致 密 的 软 骨 基 质, 迁 移 能 力 极 为 低 下, 因 此 软 骨 一 旦 损 伤, 很 难 自 我 修 复 另 一 方 面, 软 骨 组 成 单 一, 结 构 简 单, 无 血 管 及 神 经 等 复 杂 结 构, 在 构 建 过 程 中 影 响 少, 便 于 研 究 因 此, 通 过 构 建 组 织 工 程 化 软 骨 治 疗 骨 关 节 炎 成 为 研 究 的 热 点 目 前, 通 过 软 骨 再 生 治 疗 骨 关 节 炎 的 方 法 主 要 有 自 体 软 骨 细 胞 移 植 术 (ACI) 基 质 诱 导 软 骨 细 胞 移 植 术 (MACI) 123

124 诱 导 各 种 组 织 来 源 的 间 充 质 干 细 胞 (MSCs) 向 软 骨 细 胞 分 化 从 而 治 疗 软 骨 缺 损 迄 今 为 止, 全 世 界 范 围 内 已 开 展 了 上 千 例 ACI, 可 有 效 改 善 患 者 的 临 床 症 状 然 而, ACI 涉 及 二 次 手 术 二 次 损 伤 的 问 题, 特 别 是 来 源 有 限, 无 法 大 规 模 推 广 MSCs 具 有 取 材 容 易, 来 源 广 泛 的 优 势, 而 且 对 供 体 损 伤 小, 无 需 二 次 手 术, 还 具 有 分 泌 生 长 因 子 的 作 用, 抗 炎 和 免 疫 调 控 等 特 性, 可 有 效 控 制 骨 关 节 部 位 的 病 情 发 展 已 有 研 究 表 明, 术 后 2 年 回 访, 利 用 MSCs 治 疗 关 节 软 骨 缺 损, 可 取 得 与 ACI 一 样 的 临 床 效 果 和 使 患 者 恢 复 同 样 的 运 动 功 能 因 此,MSCs 很 有 可 能 成 为 治 疗 骨 关 节 炎 的 最 佳 种 子 细 胞 经 过 正 规 临 床 实 验 后, 在 世 界 多 国 已 有 多 项 MSCs 产 品 正 式 获 批 上 市, 包 括 几 项 用 于 治 疗 退 行 性 骨 关 节 疾 病 的 细 胞 产 品 近 年 来, 深 圳 第 二 人 民 医 院 软 骨 组 织 工 程 团 队 已 开 展 了 自 体 软 骨 细 胞 移 植 术 (ACI), 基 质 诱 导 软 骨 细 胞 移 植 术 (MACI), 间 充 质 干 细 胞 治 疗 退 行 性 骨 关 节 炎 的 基 础 研 究 和 临 床 研 究 在 基 础 研 究 方 面, 不 但 对 不 同 来 源 的 软 骨 细 胞 进 行 了 分 离 培 养 和 鉴 定, 实 现 软 骨 细 胞 的 数 量 级 扩 增, 为 开 展 ACI 和 MACI 提 供 足 量 的 种 子 细 胞 ; 并 且, 通 过 多 种 动 物 模 型 比 较 了 骨 膜 和 商 品 化 生 物 膜 在 ACI 治 疗 退 行 性 骨 关 节 炎 的 不 同 效 果, 术 后 12 周 通 过 观 察 发 现 商 品 化 生 物 膜 诱 导 的 新 生 软 骨 更 接 近 正 常 关 节 透 明 软 骨 ; 此 外, 通 过 将 软 骨 细 胞 与 三 维 支 架 复 合, 利 用 微 重 力 动 态 培 养 系 统 进 行 培 养,2 周 124

125 后 组 织 学 观 察 显 示 实 验 组 的 软 骨 细 胞 数 及 软 骨 基 质 量 都 有 明 显 增 加 在 脐 带 间 充 质 干 细 胞 (UC-MSCs) 治 疗 关 节 软 骨 疾 病 领 域, 联 合 香 港 中 文 大 学 开 展 UC-MSCs 复 合 超 分 子 水 凝 胶 一 次 性 注 射 完 成 治 疗 退 行 性 骨 关 节 炎 的 研 发 在 已 有 基 础 研 究 成 果 的 基 础 上, 深 圳 市 第 二 人 民 医 院 研 究 团 队 已 完 成 软 骨 组 织 工 程 领 域 的 相 关 临 床 转 化 在 软 骨 采 集 软 骨 细 胞 表 型 鉴 定 运 输 质 量 控 制 和 技 术 标 准 化 等 方 面 做 了 大 量 工 作 ; 迄 今 为 止, 深 圳 市 第 二 人 民 医 院 运 动 医 学 科 已 开 展 ACI 和 MACI 手 术 50 余 例, 追 踪 回 访 病 例 2-3 年, 通 过 临 床 检 查 和 MRI 影 像 学 检 测, 提 示 患 者 的 关 节 疾 病 症 状 改 善, 患 者 的 运 动 功 能 恢 复 长 期 的 临 床 随 访 将 会 为 进 一 步 提 高 ACI 和 MACI 的 治 疗 效 果 提 供 更 有 力 的 循 证 医 学 数 据 目 前 采 用 关 节 镜 手 术 都 关 节 进 行 处 理 的 案 例 悦 来 越 多, 美 国 年 手 术 率 近 500 万, 我 国 也 近 50 万 / 年, 其 中 的 冲 洗 液 全 部 予 以 丢 弃 深 圳 大 学 与 深 圳 第 二 人 民 医 院 目 前 建 立 了 从 关 节 镜 术 中 冲 洗 液 中 分 离 大 量 高 质 量 干 细 胞 的 技 术, 目 前 正 在 用 于 临 床 前 及 出 去 临 床 研 究 深 圳 大 学 通 过 与 中 山 大 学 合 作, 已 研 发 透 明 质 酸 - 硫 酸 软 骨 素 - 胶 原 交 联 产 品, 并 联 合 MSC 促 进 骨 软 骨 病 变 再 生, 主 要 是 通 过 可 降 解 的 生 物 相 容 性 大 分 子 聚 合 物 - 透 明 质 酸 和 硫 酸 软 骨 素 形 成 交 联 产 物, 该 交 联 产 物 具 有 三 维 空 间 网 状 的 结 构, 呈 凝 胶 状 体 外 测 试 力 学 性 能 良 好, 细 胞 相 容 性 良 125

126 好, 可 通 过 微 创 途 径 注 射 原 位 成 型 技 术 降 低 手 术 损 伤, 可 有 效 改 善 细 胞 功 能 和 细 胞 外 基 质 代 谢, 从 而 提 高 骨 软 骨 病 变 再 生 修 复 能 力 此 外, 深 圳 大 学 已 建 立 国 内 首 个 T1p-MRI 软 骨 分 子 影 像 技 术 和 量 化 分 析 平 台, 可 用 于 无 创 量 化 测 定 活 体 组 织 中 生 物 标 志 物 蛋 白 多 糖 的 变 化, 达 到 骨 软 骨 病 变 超 早 期 诊 断 和 再 生 过 程 效 果 的 目 的 同 时, 深 圳 大 学 研 发 了 干 细 胞 向 软 骨 细 胞 分 化 的 体 内 外 示 踪 技 术, 对 Col2-Ferritin-EFα -EGFP 做 了 体 外 评 价, 显 示 EGFP 可 在 MSCs 持 续 表 达, 而 MRI 信 号 的 变 化 只 有 在 细 胞 诱 导 分 化 成 软 骨 细 胞 才 能 检 测 到 在 干 细 胞 产 业 方 面, 包 括 北 科 生 物 和 华 大 基 因 等 团 队, 在 干 细 胞 应 用 和 技 术 研 发 方 面 做 了 大 量 探 索, 尤 其 在 脐 带 MSC 采 集 表 型 鉴 定 储 存 和 运 输 等 方 面, 参 照 国 际 标 准 和 其 他 医 疗 产 品, 在 质 量 控 制 评 价 和 技 术 规 范 化 标 准 化 方 面 做 了 大 量 工 作, 从 而 提 高 了 MSC 临 床 应 用 的 安 全 性 和 有 效 性 4. 生 物 活 性 骨 水 泥 (1) 含 锶 生 物 活 性 骨 水 泥 的 研 发 深 圳 市 中 科 海 世 御 生 物 科 技 有 限 公 司 对 锶 活 性 生 物 材 料 展 开 了 系 统 研 究 在 探 明 锶 具 有 双 向 调 控 机 理 的 作 用 下 ( 即 可 抑 制 破 骨 细 胞 的 分 裂, 并 促 进 干 细 胞 往 成 骨 方 向 诱 导 分 化 的 能 力, 并 可 促 进 成 骨 细 胞 增 殖 ), 开 发 了 具 有 独 立 自 主 知 识 产 权 的 掺 锶 生 物 活 性 骨 水 泥 此 活 性 物 质 的 提 取 采 用 126

127 了 以 活 性 元 素 锶 (Sr) 掺 杂 HA(Sr-HA) 的 缓 释 释 放 机 理, 即 在 磷 灰 石 结 构 中 通 过 水 热 合 成 法, 将 锶 取 代 磷 灰 石 中 钙 的 位 置, 经 材 料 降 解 缓 释 释 放 的 锶 离 子 作 为 局 部 骨 缺 损 部 位 诱 导 促 进 成 骨 的 活 性 因 子 经 临 床 长 期 验 证, 该 生 物 活 性 骨 水 泥 具 有 明 显 的 骨 再 生 能 力, 可 与 骨 形 成 化 学 键 结 合 力, 使 材 料 与 骨 融 合 在 一 起, 增 加 了 骨 与 材 料 间 的 界 面 结 合 力, 提 高 了 材 料 使 用 寿 命, 降 低 了 发 生 材 料 失 效 的 风 险 (2) 海 洋 生 物 活 性 骨 水 泥 的 研 发 深 圳 先 进 技 术 研 究 院 潘 浩 波 教 授 团 队 大 胆 尝 试 将 含 锶 硼 酸 盐 生 物 玻 璃 和 深 海 金 枪 鱼 骨 胶 原 蛋 白 引 入 PMMA 骨 水 泥, 制 备 海 洋 源 可 注 射 含 锶 硼 酸 盐 生 物 玻 璃 / 鱼 骨 胶 原 蛋 白 /PMMA 多 孔 复 合 骨 水 泥, 可 实 现 微 创 或 无 伤 治 疗, 简 化 手 术 操 作, 降 低 成 本 复 合 骨 水 泥 中 的 含 锶 硼 酸 盐 生 物 玻 璃 能 够 降 解 并 转 化 成 类 骨 的 羟 基 磷 灰 石, 刺 激 新 骨 生 长, 引 入 的 骨 骼 代 谢 微 量 元 素 能 够 抑 制 破 骨 提 高 成 骨 深 海 鱼 骨 胶 原 蛋 白 降 解 吸 收 后 能 原 位 形 成 连 通 孔, 有 利 于 组 织 和 细 胞 长 入 在 不 以 牺 牲 PMMA 骨 水 泥 优 异 力 学 性 能 和 快 速 时 间 固 化 的 基 础 上, 将 会 大 大 提 高 PMMA 骨 水 泥 与 人 体 骨 组 织 的 相 容 性, 最 终 形 成 骨 组 织 的 一 部 分 第 二 节 劣 势 一 各 层 面 重 视 刚 刚 起 步 127

128 从 我 市 对 各 个 领 域 发 展 的 支 持 上 可 以 看 出, 我 市 对 骨 质 疏 松 症 及 相 关 骨 病 的 重 视 程 度 仍 处 于 一 个 非 常 低 的 水 平 近 20 年 来 仅 有 8 个 对 于 骨 科 的 专 门 的 较 大 力 度 的 支 持, 而 这 其 中 与 骨 质 疏 松 症 及 骨 关 节 炎 直 接 相 关 的 支 持 几 乎 为 零 目 前, 国 际 上 的 发 达 国 家 已 经 将 骨 质 疏 松 症 及 相 关 骨 病 的 医 疗 地 位 放 在 仅 次 于 癌 症 的 位 置 上, 而 我 国 及 我 市 均 处 于 刚 刚 开 始 重 视 的 阶 段 随 着 对 骨 质 疏 松 症 及 相 关 骨 病 的 重 视 程 度 不 断 提 高, 骨 质 疏 松 症 是 一 个 非 常 复 杂 的 疾 病, 国 际 上 也 是 最 近 10 年 内 才 对 此 病 有 了 很 大 深 层 次 的 认 识 例 如, 脂 肪 内 分 泌 骨 内 分 泌 对 骨 质 疏 松 症 的 发 生 发 展 的 影 响, 成 骨 细 胞 前 体 细 胞 在 不 同 内 环 境 下 向 脂 肪 细 胞 还 是 成 骨 细 胞 的 方 向 分 化 等 都 是 最 近 才 开 始 进 行 研 究, 并 且 发 现 这 些 问 题 很 可 能 是 关 键 问 题 结 合 深 港 两 地 的 科 研 力 量, 在 这 些 方 兴 未 艾 的 领 域 内 积 极 探 索, 将 大 有 可 为 二 专 科 门 诊 医 疗 机 构 寥 寥 无 几 骨 质 疏 松 症 的 早 期 筛 查 和 诊 断 主 要 依 靠 门 诊 就 诊, 而 深 圳 作 为 一 个 年 轻 的 城 市, 在 骨 质 疏 松 门 诊 方 面 的 建 设 及 起 步 均 较 晚, 目 前 设 立 骨 质 疏 松 症 专 科 门 诊 的 医 疗 机 构 寥 寥 无 几 除 了 深 圳 市 人 民 医 院 香 港 大 学 深 圳 医 院 北 京 大 学 深 圳 医 院 已 经 建 立 比 较 成 熟 的 骨 质 疏 松 症 患 者 预 约 和 就 诊 的 专 科 门 诊 外, 其 他 医 院 均 未 正 式 成 立 骨 质 疏 松 日 常 门 诊, 这 为 骨 质 疏 松 的 筛 查 和 早 期 诊 断 带 来 了 极 大 的 困 难 128

129 目 前 深 圳 市 医 疗 机 构 中 开 展 的 重 要 的 骨 质 疏 松 筛 查 和 诊 断 的 项 目 及 医 院 如 下 : 表 3.10 深 圳 市 骨 关 节 产 业 领 域 发 展 状 况 筛 查 项 目 双 能 X 线 骨 密 度 检 测 ( 包 括 腰 椎 及 髋 关 节 BMD 测 量 ) 骨 转 化 标 志 物 检 测 : 1 骨 形 成 主 要 标 志 物 : 骨 碱 性 磷 酸 酶 骨 钙 素 Ⅰ 型 原 胶 原 氨 基 端 ( N - 端 ) 延 长 肽 (PINP) 等 ; 2 骨 吸 收 主 要 标 志 物 : 抗 酒 石 酸 酸 性 磷 酸 酶 Ⅰ 型 原 胶 原 交 联 羧 基 端 (C- 端 ) 肽 (CTX) 胶 原 吡 啶 交 联 ( 吡 啶 啉 ) 开 展 医 院 深 圳 市 人 民 医 院 深 圳 市 第 二 人 民 医 院 深 圳 市 第 三 人 民 医 院 深 圳 市 第 四 人 民 医 院 深 圳 市 第 五 人 民 医 院 深 圳 市 第 六 人 民 医 院 深 圳 市 第 七 人 民 医 院 香 港 大 学 深 圳 医 院 北 京 大 学 深 圳 医 院 深 圳 市 中 医 院 深 圳 市 妇 幼 保 健 院 深 圳 市 人 民 医 院 深 圳 市 第 二 人 民 医 院 深 圳 市 第 四 人 民 医 院 深 圳 市 第 六 人 民 医 院 深 圳 市 第 七 人 民 医 院 北 京 大 学 深 圳 医 院 深 圳 市 中 医 院 爱 康 国 宾 体 检 中 心 三 药 物 研 发 技 术 水 平 较 低 在 抗 骨 质 疏 松 药 物 领 域, 深 圳 多 家 药 企 在 多 年 研 发 基 础 上, 形 成 了 小 分 子 化 合 物 的 仿 制 平 台, 在 这 个 平 台 之 上 催 生 了 唑 来 膦 酸 鲑 降 钙 素 以 及 在 研 的 特 立 帕 肽 等 大 品 种 但 是 普 遍 性 的 问 题 是 国 内 各 企 业 和 研 究 单 位 药 物 研 发 水 平 较 低 相 比 国 外 实 验 室, 国 内 新 药 研 发 的 周 期 太 长, 同 时 新 药 质 量 较 低, 多 数 为 仿 制 药, 真 正 的 新 药 数 量 缺 乏 导 致 研 发 水 平 低 下 的 原 因 为 人 力 财 力 物 力 技 术 等 的 不 足 长 期 的 研 发 周 期 需 要 有 大 量 的 资 金 的 投 入, 只 有 在 强 大 的 财 129

130 力 支 撑 下, 才 能 等 待 一 个 重 磅 新 药 的 出 现 而 深 圳 乃 至 国 内 的 企 业 大 多 不 具 有 这 个 资 金 实 力, 只 能 通 过 仿 制 这 种 速 成 的 方 式 来 运 转 另 外, 新 药 研 发 是 一 项 艰 苦 的 过 程, 深 圳 乃 至 全 中 国 的 广 大 研 发 人 员 在 长 期 的 研 发 过 程 中, 大 多 并 没 有 得 到 与 之 相 对 应 的 回 报 ( 相 比 国 外, 中 国 的 研 发 人 员 回 报 率 低 ), 这 在 很 大 程 度 上 导 致 了 中 国 高 级 技 术 人 员 的 流 失, 从 而 直 接 导 致 了 研 发 和 创 新 能 力 的 落 后 在 资 金 人 才 技 术 长 期 不 足 的 环 境 之 下, 也 形 成 了 科 研 和 创 新 产 能 不 足 的 死 循 环 在 生 产 方 面, 产 业 化 能 力 也 普 遍 不 足 主 要 原 因 是 生 产 成 本 巨 大, 很 多 单 位 没 有 足 够 资 本 进 行 产 业 化 开 发 和 提 高 产 业 化 技 术 水 平 第 三 节 机 会 一 老 年 化 与 新 健 康 观 塑 造 刚 性 需 求 深 圳 市 作 为 国 内 的 一 线 城 市, 拥 有 庞 大 的 人 口, 据 深 圳 市 养 老 设 施 专 项 规 划 预 测, 2015 年 深 圳 市 60 岁 以 上 常 住 老 年 人 口 约 49 万 人, 老 龄 化 率 约 为 4.45%, 2020 年 深 圳 市 60 岁 以 上 常 住 老 年 人 口 约 76 万 人, 老 龄 化 率 约 为 6.9% 老 龄 化 人 口 数 目 的 增 长 以 及 对 生 活 质 量 要 求 的 提 高, 加 大 了 社 会 对 骨 质 疏 松 症 骨 关 节 疾 病 的 关 注 度 由 于 深 圳 早 期 拓 荒 者 的 集 体 性 退 休 后 期 参 与 深 圳 建 设 的 人 们 纷 纷 把 自 己 的 父 母 接 到 身 边 侍 奉, 以 及 的 家 庭 模 式 逐 步 增 加, 导 致 深 圳 老 年 人 口 增 加 呈 非 自 然 增 长 的 130

131 特 征 仅 深 圳 市 人 民 医 院 2014 年 就 诊 的 骨 质 疏 松 患 者 就 接 近 10 万 人 次, 且 全 市 在 该 病 的 预 防 和 治 疗 方 面 远 远 落 后 于 发 达 国 家 和 地 区 深 圳 骨 质 疏 松 疾 病 的 发 病 率 和 死 亡 率 的 持 续 上 升 表 明 现 有 的 治 疗 还 未 能 满 足 临 床 的 需 求, 骨 质 疏 松 治 疗 领 域 还 存 在 巨 大 的 发 展 契 机, 发 展 抗 骨 质 疏 松 相 关 产 业 对 促 进 深 圳 医 药 产 业 发 展 具 有 重 要 意 义 二 创 新 药 与 大 品 种 仿 制 药 初 见 端 倪 ( 一 ) 创 新 药 ( 包 括 创 新 药 物 分 子 与 剂 型 创 新 ) 1. pth 类 似 物 市 场 上 现 存 在 的 特 立 帕 肽 注 射 液 需 每 天 给 药, 且 只 有 进 口 品 种, 价 格 昂 贵, 给 患 者 带 来 严 重 的 经 济 负 担 和 给 药 不 便 性, 深 圳 市 健 元 医 药 科 技 有 限 公 司 正 在 进 行 特 立 帕 肽 长 效 缓 释 微 球 的 开 发, 该 缓 释 微 球 制 剂 可 以 实 现 每 月 给 药 一 次, 从 而 减 少 给 药 次 数, 方 便 患 者 用 药 该 品 种 一 旦 上 市, 将 通 过 价 格 调 整 来 减 轻 患 者 的 用 药 经 济 负 担, 服 务 广 大 患 者 现 该 品 种 的 原 料 药 工 艺 开 发 已 经 完 成, 制 剂 工 艺 的 小 试 也 已 经 完 成, 正 在 进 行 制 剂 工 艺 的 中 试 研 究, 计 划 在 3 年 内 完 成 临 床 前 的 研 究 工 作 2. 中 药 活 性 成 分 深 圳 市 盛 东 华 科 技 有 限 公 司 会 同 深 圳 清 华 大 学 研 究 院 将 茶 多 酚 进 行 化 学 成 分 及 抗 骨 质 疏 松 药 理 学 活 性 研 究, 发 现 茶 多 酚 中 的 主 要 成 分 黄 烷 能 够 有 效 的 促 进 成 骨 细 胞 的 增 殖 131

132 分 化 和 后 期 的 矿 化, 并 尝 试 寻 找 一 种 合 成 树 脂, 可 将 茶 叶 中 的 茶 碱 咖 啡 碱 可 可 碱 等 与 茶 多 酚 有 效 分 离 并 适 合 产 业 化 应 用 深 圳 市 健 元 医 药 科 技 有 限 公 司 从 我 国 传 统 中 药 材 中 提 取 出 的 脂 溶 性 单 体 成 分, 经 初 步 的 药 效 学 研 究, 证 实 其 具 有 抑 制 关 节 炎 症 的 活 性, 减 轻 关 节 红 肿 症 状, 且 起 效 快 作 用 强, 有 望 成 为 新 的 抗 类 风 湿 性 关 节 炎 的 先 导 化 合 物 3. 治 疗 RA 的 药 物 2011 年 深 圳 明 赛 瑞 霖 药 业 引 入 源 自 美 国 辉 瑞 的 一 系 列 原 创 高 效 且 高 选 择 性 的 PKCα,β, 和 θ 抑 制 剂 研 发 平 台 及 原 研 发 团 队, 自 入 驻 深 圳 以 来, 已 按 中 美 新 药 研 发 注 册 标 准, 完 成 大 部 分 临 床 前 研 究 工 作 首 个 候 选 化 合 物 希 列 克 托 灵 是 具 有 国 际 领 先 水 平 的 项 目 希 列 克 托 灵 的 独 特 性 在 于 可 有 效 地 同 时 抑 制 亢 进 的 B 细 胞 和 T 细 胞, 下 调 自 体 免 疫 刺 激, 对 于 众 多 自 体 免 疫 疾 病, 包 括 风 湿 性 关 节 炎 系 统 性 红 斑 狼 疮 (SLE), 这 可 转 化 为 有 效 的 抗 炎 疗 法, 同 时 减 轻 系 统 不 良 反 应 另 外, 其 独 特 性 还 在 于 能 同 时 抑 制 炎 性 T17 细 胞 和 增 强 调 节 性 T 细 胞 的 功 能 目 前, 希 列 克 托 灵 的 I 期 临 床 试 验 已 经 顺 利 在 美 国 开 展 4. 其 他 信 立 泰 药 业 处 于 立 项 阶 段 的 骨 质 疏 松 药 物 包 括 单 克 隆 抗 体 口 服 双 磷 酸 盐 长 效 制 剂 新 靶 点 药 物 等 132

133 ( 二 ) 大 品 种 仿 制 药 1. 双 磷 酸 盐 类 深 圳 市 使 用 的 双 磷 酸 盐 类 药 物 主 要 有 : 阿 伦 膦 酸 盐 ( 福 善 美 ) 和 唑 来 膦 酸 盐 ( 密 固 达 ) 2006 年 信 立 泰 药 业 获 得 帕 米 膦 酸 二 钠 原 料 和 注 射 剂 的 生 产 批 文, 商 品 名 为 信 尔 怡 2014 年 帕 米 膦 酸 二 钠 国 内 重 点 城 市 样 本 医 院 的 购 药 金 额, 信 立 泰 药 业 排 名 第 七 位, 占 比 2% 深 圳 市 海 王 药 业 早 在 2004 年 就 开 始 了 注 射 用 唑 来 膦 酸 ( 博 来 宁 ) 的 生 产, 到 目 前 为 止, 海 王 生 产 的 唑 来 膦 酸 已 经 在 国 内 市 场 占 有 一 定 的 份 额,2013 年 其 销 售 额 突 破 4000 万, 成 为 唑 来 磷 酸 在 国 内 的 三 大 仿 制 药 企 之 一 但 是 唑 来 磷 酸 的 主 要 市 场 份 额 还 是 被 外 企 占 据, 国 内 药 企 所 占 有 的 市 场 份 额 非 常 小, 只 是 处 在 市 场 边 缘 2. 降 钙 素 类 深 圳 市 主 要 使 用 的 降 钙 素 药 物 有 : 鲑 鱼 降 钙 素 ( 密 盖 息 ) 和 鳗 鱼 降 钙 素 ( 益 钙 宁 ) 其 中, 深 圳 翰 宇 药 业 研 发 的 鲑 降 钙 素 注 射 液 ( 翰 欣 ) 从 2004 年 开 始 上 市 销 售, 经 过 10 年 的 发 展, 翰 宇 药 业 成 为 鲑 降 钙 素 在 国 内 的 四 大 仿 制 药 企 之 一 和 唑 来 膦 酸 一 样, 虽 然 翰 宇 药 业 在 国 内 仿 制 药 企 中 排 在 该 品 种 销 售 额 的 前 四 之 列, 但 是 所 占 的 市 场 份 额 很 小, 只 有 1% 左 右, 超 过 60% 的 市 场 被 诺 华 制 药 所 占 有 133

134 3. pth 类 似 物 深 圳 翰 宇 药 业 的 特 立 帕 肽 已 经 研 发 完 毕 并 已 申 报 到 中 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局 (CFDA), 正 在 候 审 状 态 中, 该 品 种 在 国 内 现 只 有 礼 来 公 司 的 进 口 产 品 在 市 场 上 销 售 信 立 泰 药 业 开 发 的 重 组 人 甲 状 旁 腺 激 素 1-34 冻 干 粉 针 现 正 在 进 行 3 期 临 床, 预 计 2017 年 将 获 得 生 产 批 文, 本 品 将 具 有 较 好 的 市 场 前 景 ( 三 ) 保 健 食 品 健 康 元 药 业 的 鹰 牌 氨 糖 软 骨 素 胶 原 钙 片, 是 以 柠 檬 酸 苹 果 酸 钙 氨 基 葡 萄 糖 硫 酸 钾 盐 硫 酸 软 骨 素 骨 胶 原 蛋 白 粉 酪 蛋 白 磷 酸 肽 乳 糖 共 聚 维 酮 微 晶 纤 维 素 二 氧 化 硅 硬 脂 酸 镁 薄 膜 包 衣 剂 ( 羟 丙 基 甲 基 纤 维 素 聚 乙 烯 醇 滑 石 粉 聚 乙 二 醇 二 氧 化 钛 ) 为 主 要 原 料 制 成 的 保 健 食 品, 经 动 物 功 能 实 验 证 明 具 有 增 加 骨 密 度 的 保 健 功 能 三 中 医 治 未 病 彰 显 国 医 博 大 精 深 近 年 来, 国 家 中 医 药 管 理 局 在 多 个 省 ( 区 市 ) 确 定 了 一 百 多 个 个 试 点 单 位, 开 展 中 医 治 未 病 健 康 工 程, 推 广 了 一 批 治 未 病 服 务 的 方 法 技 术 和 设 备, 在 治 未 病 服 务 的 体 制 机 制 政 策 措 施 及 人 员 机 构 管 理 和 技 术 规 范 等 方 面 加 强 了 研 究 探 索 2009 年, 按 照 深 圳 市 卫 生 局 ( 中 医 药 发 展 办 公 室 ) 关 于 落 实 国 家 中 医 药 管 理 局 积 极 发 展 中 医 预 防 保 健 服 务 实 施 意 见 的 工 作 方 案 ( 通 知 ) 和 实 施 治 未 134

135 病 健 康 工 程 2009 年 工 作 计 划 ( 深 圳 ) 的 具 体 要 求, 深 圳 市 中 医 院 被 列 为 全 国 首 批 治 未 病 试 点 单 位 之 一 中 医 治 未 病 正 日 益 成 为 中 医 医 院 服 务 热 点, 为 社 会 普 遍 关 注, 中 医 养 生 保 健 产 业 亦 迎 来 新 的 机 遇 和 发 展 前 景 ( 一 ) 深 圳 中 医 治 未 病 - 骨 质 疏 松 篇 深 圳 市 第 三 中 医 院 刘 庆 思 教 授 认 为 骨 质 疏 松 症 的 病 机 为 虚 瘀 两 方 面, 以 此 确 立 补 肾 健 脾 活 血 的 治 法 ; 并 依 据 中 医 治 未 病 思 想, 提 倡 应 用 生 活 运 动 等 多 种 综 合 干 预 手 段 来 进 行 骨 质 疏 松 症 的 预 防, 对 临 床 有 极 大 的 指 导 意 义 根 据 患 者 具 体 情 况, 分 清 标 本 虚 实, 有 所 着 重, 随 证 灵 活 化 裁 运 用, 不 单 纯 一 味 使 用 补 肾 法, 而 是 将 补 肾 健 脾 活 血 结 合 使 用 ; 提 出 了 补 肾 壮 骨 健 脾 益 气 活 血 通 络 的 三 个 基 本 治 则, 独 创 骨 康 方 治 疗 本 病, 并 随 症 加 减 深 圳 市 中 医 药 研 究 所 萧 劲 夫 等 人 通 过 摘 除 卵 巢 小 鼠 对 照 以 及 体 外 培 养 的 人 成 骨 细 胞 为 模 型, 系 统 研 究 了 健 骨 二 仙 九 治 疗 原 发 性 骨 质 疏 松 症 的 疗 效 安 全 性 和 机 制 发 现 :(1) 健 骨 二 仙 九 对 原 发 性 骨 质 疏 松 的 治 疗 安 全 有 效, 但 有 着 与 激 素 替 代 类 药 物 不 同 的 复 杂 作 用 机 制 ;(2) 对 NQ NOS( 一 氧 化 氮 合 成 酶 ) 信 号 系 统 的 双 向 调 节 作 用 是 健 骨 二 仙 九 治 疗 OP 的 途 径 之 一 ;(3) 健 骨 二 仙 九 对 OP 的 疗 效, 主 要 是 通 过 调 控 骨 骼 功 能 性 结 构 中 有 机 成 分 的 含 量 和 构 建 形 式 来 实 现 的, 而 不 是 简 单 地 通 过 提 高 以 无 机 质 为 基 础 的 骨 矿 含 量 和 骨 密 度 通 过 135

136 分 析 现 有 研 究 中 尚 存 在 的 难 题, 创 造 性 地 提 出 把 蛋 自 质 组 学 生 物 芯 片 高 通 量 药 物 筛 选 等 平 行 分 析 技 术 和 生 物 信 息 学 引 入 到 持 续 的 研 究 中 去, 从 而 突 破 中 医 药 现 代 研 究 中 的 方 法 学 限 制 吴 波 等 人 采 用 给 大 鼠 灌 服 维 甲 酸 14 天 后 2 周 发 生 明 显 的 骨 质 疏 松 症 在 灌 服 维 甲 酸 同 时 给 予 不 同 剂 量 的 抗 骨 松 冲 剂, 结 果 中 高 剂 量 的 抗 骨 松 冲 剂 能 明 显 抑 制 维 甲 酸 引 起 的 胫 骨 骨 小 梁 和 密 质 骨 骨 量 丢 失, 骨 小 梁 面 积 百 分 数 和 密 质 骨 面 积 百 分 数 较 模 型 组 比 较 均 明 显 增 加 (P <0.05 或 P <0.001), 并 恢 复 到 正 常 对 照 组 水 平 ; 还 能 明 显 改 善 骨 显 微 结 构 的 病 理 变 化, 使 骨 小 梁 厚 度 ( 高 剂 量 ) 明 显 增 加 (P<0.05), 骨 小 梁 间 隙 和 骨 髓 腔 明 显 缩 小 (P<0.05) 其 机 理 与 它 抑 制 破 骨 细 胞 活 性, 激 活 成 骨 细 胞 功 能, 使 骨 代 谢 处 于 骨 形 成 大 于 骨 吸 收 的 正 平 衡 状 态, 以 及 升 高 血 钙 和 血 中 雌 激 素 浓 度, 对 抗 维 甲 酸 损 伤 性 腺 等 作 用 有 关 罗 小 玲 等 人 通 过 探 讨 蛇 床 子 总 香 豆 素 对 骨 质 疏 松 大 鼠 骨 密 度 骨 形 态 计 量 学 影 响 以 及 与 血 钙 磷 维 生 素 D 代 谢 和 生 长 囚 子 的 关 系 通 过 对 骨 质 疏 松 大 鼠 模 型 实 验 分 组, 结 论 蛇 床 子 总 香 豆 素 能 够 预 防 腰 椎 股 骨 上 段 骨 密 度 丢 失, 使 骨 小 梁 而 积 明 显 增 加, 矿 化 沉 积 率 增 高 ( 二 ) 深 圳 中 医 治 未 病 - 骨 关 节 炎 篇 136

137 我 市 中 医 药 治 疗 骨 关 节 炎 方 面, 以 各 医 院 骨 科 康 复 理 疗 科 平 乐 骨 伤 科 医 院 为 代 表 ; 鲜 见 中 医 药 防 治 方 面 的 报 道 及 成 果 表 3.10 深 圳 市 近 年 开 展 的 研 究 课 题 课 题 名 称 资 助 单 位 研 究 年 限 发 泡 疗 法 治 疗 膝 骨 关 节 炎 的 临 床 疗 效 观 察 深 圳 市 卫 人 委 寒 痹 酊 联 合 电 磁 波 照 射 膝 关 节 骨 性 关 节 炎 的 疗 效 观 深 圳 市 科 信 局 察 改 善 膝 关 节 的 稳 定 性 在 膝 骨 性 关 节 炎 治 疗 中 的 作 用 深 圳 市 科 创 委 研 究 牛 膝 含 药 血 清 诱 导 兔 骨 髓 间 充 质 干 细 胞 软 骨 定 向 分 化 的 研 究 牛 膝 调 节 CKIP-1 以 促 进 骨 关 节 炎 软 骨 修 复 的 疗 效 机 制 研 究 补 肾 活 血 通 络 胶 囊 调 控 早 期 OA 滑 膜 细 胞 mi-rna 的 深 圳 市 卫 人 委 广 东 省 中 医 药 局 深 圳 市 卫 人 委 机 制 牛 膝 醇 提 物 对 骨 关 节 炎 软 骨 修 复 作 用 的 分 子 生 物 网 深 圳 市 科 创 委 络 机 制 研 究 基 于 MMP-3 IL-1β TNF-α 含 量 进 行 牛 膝 醇 提 物 与 双 醋 瑞 因 硫 酸 氨 基 葡 萄 糖 对 OA 的 疗 效 比 较 P 物 质 五 IL-1 在 中 药 外 敷 治 疗 膝 骨 性 关 节 炎 中 的 作 深 圳 市 卫 人 委 深 圳 市 卫 计 委 用 鹿 茸 靶 向 调 控 OA 软 骨 细 胞 增 殖 的 分 子 靶 向 研 究 深 圳 市 卫 计 委 第 四 节 挑 战 一 无 声 杀 手 对 弈 早 期 检 测 在 深 圳, 目 前 骨 质 疏 松 的 诊 断 主 要 依 靠 临 床 影 像 学 骨 密 度 检 测 及 生 化 检 测, 然 而, 这 些 传 统 的 检 查 均 有 一 些 局 限 137

138 性, 如 : 特 异 性 不 高 易 受 其 它 因 素 干 扰 发 现 晚 灵 敏 度 低 检 测 局 部 性 辐 射 大 价 格 高 这 些 局 限 性 使 传 统 骨 质 疏 松 检 测 指 标 过 于 单 一, 无 法 快 速 充 分 精 确 衡 量 骨 质 疏 松 各 阶 段 的 状 态, 因 此 无 法 实 现 迅 速 的 骨 质 疏 松 早 期 预 测 和 精 确 的 风 险 评 估 二 多 学 科 与 多 科 室 难 以 融 合 汇 成 主 流 如 同 中 华 医 学 会 骨 质 疏 松 和 骨 矿 盐 疾 病 分 会 名 誉 主 任 委 员 北 京 协 和 医 院 的 徐 苓 教 授 所 提 到 的 一 样 : 医 学 界 科 研 主 管 部 门 及 整 个 社 会 对 骨 质 疏 松 症 的 认 识 不 够, 缺 乏 相 应 的 科 普 宣 教 和 对 医 务 人 员 的 继 续 教 育, 而 且 由 于 在 专 业 性 上 骨 质 疏 松 症 及 骨 关 节 炎 涉 及 骨 科 内 分 泌 科 老 年 病 科 妇 科 放 射 科 风 湿 免 疫 科 等 多 个 学 科, 但 骨 质 疏 松 症 在 各 个 学 科 中 都 不 是 其 主 流, 因 此 需 要 更 多 的 多 学 科 间 协 调 合 作, 提 高 对 骨 质 疏 松 症 等 骨 病 的 关 注 与 重 视 程 度, 加 快 学 科 发 展 第 五 节 标 杆 分 析 一 华 大 基 因 多 组 学 从 基 础 筛 查 到 诊 断 产 品 多 线 布 局 深 圳 华 大 基 因 研 究 院 通 过 对 英 国 女 性 骨 质 疏 松 症 患 者 及 正 常 人 群 的 微 生 物 宏 基 因 组 学 研 究 初 步 发 现 在 正 常 人 群 与 骨 质 疏 松 症 患 者 中 富 集 的 多 个 宏 基 因 组 连 锁 群 (MLG,) 目 前 该 项 目 相 关 的 文 章 还 未 发 表, 更 多 的 详 细 结 果 正 在 整 理 中, 但 是 很 明 确 的 是 骨 质 疏 松 症 相 关 微 生 物 的 含 量 与 血 浆 中 138

139 微 生 物 D 钙 质 激 素 食 物 或 药 物 代 谢 物 等 的 浓 度 呈 现 相 关 性 肠 道 微 生 物 宏 基 因 组 与 手 臂 脊 椎 臀 部 等 多 个 部 位 的 骨 矿 密 度 有 关, 且 不 同 微 生 物 关 联 最 强 的 部 位 不 同 这 些 初 步 结 果 将 在 更 广 泛 的 人 群 及 动 物 实 验 中 进 行 验 证 还 将 开 发 可 以 用 于 预 测 不 同 部 位 骨 矿 密 度 的 肠 道 微 生 物 检 测 手 段, 为 骨 质 疏 松 症 的 社 区 筛 查 自 取 样 送 检 等 无 创 初 筛 作 准 备 作 为 初 步 研 究, 华 大 基 因 研 究 院 收 集 并 提 取 了 类 风 湿 性 关 节 炎 患 者 的 粪 便, 牙 菌 斑 和 唾 液 样 本 中 的 微 生 物 组 DNA, 运 用 宏 基 因 组 鸟 枪 法 测 序 技 术, 并 以 健 康 人 群 作 为 对 照, 比 较 研 究 了 类 风 湿 性 关 节 炎 患 者 的 肠 道 和 口 腔 微 生 物 组 群 的 失 调 现, 并 发 现 Haem 骨 质 疏 松 症 hilussp 在 类 风 湿 性 关 节 炎 患 者 中 呈 现 相 对 缺 失 的 状 态, 其 丰 度 与 类 风 湿 性 关 节 炎 免 疫 抗 体 的 浓 度 成 反 比, 同 时 Lactobacillus salivarius 则 在 类 风 湿 性 关 节 炎 患 者 的 粪 便 牙 菌 斑 和 唾 液 中 均 显 著 富 集, 在 一 些 严 重 的 病 例 中, 这 一 点 尤 为 突 出 类 风 湿 性 关 节 炎 患 者 的 微 生 物 组 群, 在 氧 化 还 原 条 件, 铁 硫 锌 和 精 氨 酸 的 转 运 和 代 谢, 以 及 类 风 湿 性 关 节 炎 相 关 抗 原 的 分 子 拟 态 等 代 谢 途 径 中 均 表 现 出 了 异 常 而 较 之 传 统 的 血 清 标 志 物, 类 风 湿 性 关 节 炎 患 者 的 口 腔 菌 群 能 更 好 地 对 类 风 湿 性 关 节 炎 患 者 进 行 病 变 上 的 诊 断 和 分 类 可 以 探 索 建 立 以 肠 道 和 口 腔 微 生 物 组 群 为 重 要 指 标 的 类 风 湿 性 关 节 炎 病 理 生 理 和 疾 控 方 法, 寻 求 微 生 物 组 群 辅 助 的 个 性 化 类 风 湿 性 关 节 炎 治 疗 方 案 139

140 二 香 港 浸 会 大 学 - 小 干 扰 核 酸 技 术 切 入 药 品 研 发 RNA 干 扰 (RNAi) 是 指 进 化 过 程 中 高 度 保 守 的 由 双 链 诱 发 的 同 源 高 效 特 异 性 降 解 现 象 小 干 扰 RNA(siRNA) 技 术 是 一 种 转 录 后 基 因 沉 默 技 术, 可 以 特 异 性 调 控 蛋 白 表 达 而 达 到 靶 向 治 疗 目 的 理 论 上 RNA 干 扰 可 在 沉 默 体 内 任 一 基 因 表 达, 具 有 传 统 药 物 所 无 法 比 拟 的 特 异 性 和 靶 向 性 等 优 点, 目 前 它 的 应 用 已 从 基 因 组 学 研 究 逐 步 扩 展 到 医 学 治 疗 领 域 较 早 就 有 采 用 RNAi 技 术 干 预 成 骨 细 胞 的 体 外 研 究 报 道,2012 年 香 港 浸 会 大 学 深 圳 研 究 院 张 戈 教 授 团 队 设 计 了 基 于 RNAi 技 术 的 骨 靶 向 传 递 系 统, 在 体 研 究 结 果 显 示 该 技 术 具 有 良 好 的 骨 靶 向 特 性, 可 促 进 去 势 后 大 鼠 骨 形 成 显 著 增 加 骨 量, 为 骨 质 疏 松 的 治 疗 开 辟 了 新 途 径 三 中 国 科 学 院 深 圳 先 进 技 术 研 究 院 - 孔 雀 团 队 带 动 产 学 研 一 体 发 展 中 国 科 学 院 深 圳 先 进 技 术 研 究 院 拥 有 秦 岭 教 授 团 队 吕 维 嘉 教 授 团 队 等 一 批 国 际 知 名 骨 科 学 带 头 人, 并 在 他 们 的 带 动 下 行 成 了 产 学 研 一 体 发 展 的 良 好 局 面 富 血 小 板 血 浆 (platelet rich plasma,prp) 是 自 体 全 血 经 离 心 得 到 的 血 小 板 浓 缩 物, 当 PRP 中 血 小 板 被 激 活 时 可 释 放 多 种 高 浓 度 的 生 长 因 子, 如 : 血 小 板 衍 生 因 子 (platelet-derived growth factor,pdgf) 转 化 生 长 因 子 -β(transforming growth factor-β,tgf-β) 胰 岛 140

141 素 样 生 长 因 子 (Insulin-like growth factor,igf) 等, 这 些 因 子 在 促 进 成 骨 细 胞 的 增 殖 生 长 分 化 和 组 织 的 形 成 过 程 中 起 着 重 要 的 作 用 目 前 PRP 已 逐 渐 应 用 于 口 腔 整 形 骨 科 耳 鼻 喉 科 神 经 外 科 等 领 域 的 组 织 修 复 中 骨 科 领 域 PRP 主 要 应 用 于 韧 带 / 肌 腱 的 修 复 骨 折 部 位 骨 缺 损 的 修 复 PRP 在 脊 柱 融 合 中 的 应 用 主 要 集 中 在 实 验 研 究, 临 床 研 究 鲜 见 报 道 在 前 期 动 物 实 验 的 基 础 上, 深 圳 市 人 民 医 院 香 港 大 学 深 圳 医 院 和 中 国 科 学 院 深 圳 先 进 技 术 研 究 院 合 作, 探 讨 不 同 浓 度 PRP 在 退 变 性 腰 椎 疾 病 患 者 脊 柱 融 合 术 中 的 有 效 性 及 作 用 机 理 这 一 项 目 的 创 新 点 主 要 体 现 在 :1) 首 次 深 入 探 讨 PRP 促 进 脊 柱 融 合 的 细 胞 和 分 子 机 理 2) 将 PRP 与 原 位 自 体 松 质 骨 结 合 用 于 人 脊 柱 融 合, 避 免 髂 骨 取 骨 的 并 发 症 ;3) 首 次 比 较 不 同 浓 度 梯 度 的 PRP 在 促 进 脊 柱 融 合 方 面 的 疗 效, 为 脊 柱 融 合 中 PRP 的 临 床 应 用 提 供 合 适 的 浓 度 参 考 深 圳 先 进 技 术 研 究 院 退 行 性 组 织 与 器 官 研 究 中 心 的 管 敏 博 士 研 究 团 队 在 间 充 质 干 细 胞 研 究 与 骨 质 疏 松 的 治 疗 及 药 物 研 发 方 面 有 着 丰 富 的 研 究 经 验, 主 要 致 力 于 研 究 间 充 质 干 细 胞 的 迁 移 和 分 化 的 机 制, 建 立 基 因 敲 除 和 病 理 小 鼠 模 型, 研 究 骨 代 谢 骨 质 疏 松 症 的 发 病 机 理 等 他 们 发 现 一 类 新 型 化 和 物 LLP2A-ALE, 可 促 进 MSC 定 向 迁 移 到 骨 表 面 并 促 进 MSC 向 成 骨 细 胞 方 向 分 化, 在 雌 激 素 缺 乏 和 衰 老 导 致 的 骨 质 疏 松 141

142 小 鼠 模 型 中,LLP2A-ALE 可 以 显 著 改 善 骨 量 减 少, 当 被 注 射 进 血 液 之 后, 它 募 集 间 充 质 干 细 胞 并 募 集 这 些 干 细 胞 到 达 骨 表 面, 并 促 进 骨 生 成 和 修 复 他 们 证 明 了 LLP2A-ALE 促 进 MSC 向 骨 基 质 质 成 分 羟 磷 石 灰 的 迁 移 是 通 过 增 加 了 细 胞 内 Akt 激 酶 磷 酸 化, 促 进 MSC 向 骨 表 面 迁 移, 修 复 衰 老 和 雌 激 素 缺 失 导 致 的 骨 小 梁 和 皮 质 骨 的 缺 失 他 们 还 研 究 发 现 不 同 剂 量 的 糖 皮 质 激 素 对 于 骨 细 胞 的 自 我 吞 噬 和 凋 亡 具 有 重 要 影 响, 高 剂 量 的 糖 皮 质 激 素 会 降 低 骨 细 胞 的 抗 氧 化 基 因 的 表 达 从 而 导 致 细 胞 凋 亡, 而 低 剂 量 的 糖 皮 质 激 素 可 以 诱 导 细 胞 的 自 我 吞 噬 作 用 这 一 系 列 研 究 工 作 发 表 在 国 际 顶 级 期 刊 Nature medicine Stem cells PNAS 等 等 四 深 圳 人 民 医 院 - 携 手 高 校 开 发 新 型 骨 填 充 材 料 深 圳 市 人 民 医 院 前 期 在 骨 质 疏 松 症 临 床 和 基 础 研 究 方 面 开 展 了 大 量 的 工 作 在 临 床 方 面, 团 队 每 年 接 诊 骨 质 疏 松 症 患 者 近 4000 人, 每 年 开 展 骨 质 疏 松 性 椎 体 压 缩 性 骨 折 椎 体 成 形 微 创 手 术 近 300 台 ( 在 深 圳 市 医 疗 系 统 中 排 名 第 一 ) 同 时, 定 期 开 展 骨 质 疏 松 症 健 康 宣 教 及 大 型 义 诊 活 动 目 前, 通 过 椎 体 成 形 微 创 介 入 疗 法 向 病 损 部 位 注 入 的 凝 固 性 填 充 材 料 聚 甲 基 丙 烯 酸 甲 酯 骨 水 泥 (PMMA) 治 疗 效 果 理 想, 术 后 恢 复 较 快, 是 性 价 比 较 高 的 选 择 虽 然 PMMA 具 有 较 好 的 力 学 性 能, 却 不 能 直 接 诱 导 骨 组 织 生 长, 与 宿 主 骨 之 间 的 界 面 结 合 力 低, 长 期 植 入 后 材 料 容 易 老 化, 引 起 松 动, 导 致 植 入 142

143 失 败 然 而 目 前 PMMA 仍 是 临 床 使 用 的 首 选 材 料 目 前 联 合 深 圳 的 企 业 和 高 校 及 科 研 院 所 对 椎 体 成 形 的 骨 水 泥 进 行 了 深 入 的 探 讨 和 研 究, 并 研 发 了 极 具 市 场 前 景 的 新 型 骨 水 泥, 如 : 含 锶 生 物 活 性 骨 水 泥 的 研 发 及 海 洋 生 物 活 性 骨 水 泥 的 研 发 五 深 圳 第 二 人 民 医 院 - 关 节 炎 自 体 软 骨 细 胞 移 植 取 得 突 破 目 前 深 圳 市 退 行 性 关 节 疾 病 外 科 治 疗, 已 经 逐 步 由 开 放 手 术 转 为 微 创 手 术, 多 采 用 关 节 镜 下 修 整, 并 且 微 创 治 疗 效 果 也 进 一 步 提 升 可 以 诊 断 及 治 疗 同 时 进 行 目 前 深 圳 关 节 镜 下 关 节 镜 外 科 治 疗 水 平 较 高, 特 别 是 拥 有 国 家 级 临 床 重 点 学 科 骨 科 的 市 二 医 院, 更 是 在 关 节 镜 早 期 诊 疗 退 行 性 骨 关 节 疾 病 方 面 在 广 东 甚 至 国 内 都 遥 遥 领 先 而 且, 深 圳 市 已 经 开 始 进 行 世 界 领 先 的 治 疗 退 行 性 骨 关 节 炎 的 先 进 手 术 - 自 体 软 骨 细 胞 移 植 手 术 深 圳 市 第 二 人 民 医 院 运 动 医 学 科 为 一 名 37 岁 的 患 者 陈 先 生 成 功 地 实 施 了 华 南 地 区 第 一 例 MACI 手 术, 即 基 质 诱 导 的 自 体 软 骨 细 胞 移 植 手 术 给 大 量 过 去 无 法 治 愈 的 关 节 软 骨 严 重 损 伤 的 患 者 带 来 了 福 音, 终 止 了 关 节 退 变 的 进 程, 免 于 进 一 步 变 为 退 行 性 骨 关 节 病 而 手 术 方 法, 主 要 是 从 非 负 重 区 取 黄 豆 粒 大 小 的 软 骨 组 织, 立 即 放 入 特 制 的 培 养 液 中, 在 GMP 实 验 室 进 行 软 骨 细 胞 分 离, 并 将 之 培 养 扩 增 达 到 一 定 数 目 的 细 胞 量 时, 143

144 再 用 特 殊 技 术 制 作 成 MACI 膜 片.2 周 后 进 行 移 植 MACI 膜 片 手 术, 按 患 者 软 骨 损 伤 部 份 的 大 小 将 膜 片 裁 剪 好, 再 用 生 物 胶 将 膜 片 粘 于 缺 损 部 位, 最 后 用 缝 线 固 定, 整 个 手 术 过 程 约 为 30 分 钟 术 后 48 小 时 后 开 始 进 行 循 序 渐 进 的 功 能 锻 炼 及 关 节 松 动 训 练, 目 前 患 者 恢 复 良 好, 一 年 后, 移 植 后 的 关 节 软 骨 将 与 原 来 的 关 节 软 骨 完 全 一 样, 没 有 结 构 和 功 能 的 差 异, 恢 复 受 伤 前 运 动 水 平 但 是 严 重 的 退 行 性 骨 关 节 病, 依 然 需 要 进 行 开 放 手 术 治 疗, 也 就 是 进 行 关 节 置 换 目 前 在 改 革 开 放 的 前 沿 深 圳 市, 人 工 关 节 置 换 术 已 经 是 一 种 非 常 成 熟 并 且 被 深 圳 骨 关 节 炎 患 者 广 为 接 受 的 手 术, 它 并 不 全 部 切 除 骨 关 节, 只 是 将 已 磨 损 破 坏 的 关 节 面 切 除, 再 像 镶 牙 一 样 套 上 人 工 关 节, 重 新 恢 复 平 滑 的 关 节 面, 从 而 有 效 地 缓 解 疼 痛, 改 善 关 节 功 能, 提 高 生 活 质 量, 虽 然 该 手 术 费 用 相 对 昂 贵 六 深 圳 大 学 医 学 院 - 激 活 组 织 内 源 性 再 生 功 能 开 发 新 一 代 骨 关 节 疾 病 新 产 品 新 技 术 以 预 防 和 早 期 干 预 早 期 骨 质 疏 松 和 骨 关 节 炎 等 骨 关 节 退 行 性 疾 病 为 核 心 目 标, 选 择 已 有 证 据 提 示 具 有 促 进 内 源 性 干 细 胞 功 能 活 性 的 制 剂, 包 括 合 成 化 合 物 ( 葡 萄 糖 酸 锶 kartagoin) 食 用 植 物 来 源 ( 萝 卜 硫 素 白 藜 芦 醇 ), 集 中 开 发 下 列 研 究 : 144

145 1 研 究 上 述 成 分 对 骨 软 骨 细 胞 的 功 能 作 用, 包 括 存 活 增 殖 衰 老 细 胞 外 基 质 的 合 成 分 泌 等, 阐 释 其 作 用 机 理 和 影 响 因 素 ; 2 研 究 上 述 各 成 分 对 各 类 型 干 细 胞 (ipsc ESC MSC 等 ) 的 功 能 作 用, 尤 其 是 对 干 细 胞 自 我 更 新 和 向 骨 软 骨 细 胞 分 化 的 功 能 作 用 作 用 机 理 及 其 调 控 ; 3 应 用 实 验 室 已 建 立 的 骨 质 疏 松 模 型 骨 关 节 退 变 模 型 以 及 动 物 老 化 模 型, 研 究 上 述 成 分 在 动 物 整 体 的 功 能 作 用 调 理 和 防 治 作 用, 并 分 析 其 影 响 因 素 和 作 用 原 理 ; 4 检 测 上 述 各 保 健 品 关 键 成 分 在 骨 组 织 关 节 软 骨 组 织 的 分 布 及 浓 度, 并 与 肝 肾 脑 与 脂 肪 组 织 的 分 布 及 浓 度 进 行 比 较 分 析, 探 讨 其 作 用 效 果 并 排 除 其 潜 在 副 作 用 ; 5 对 各 保 健 产 品 成 分 的 适 应 个 体 适 应 病 期 症 适 用 时 间 等 提 出 建 议 方 案 ; 6 实 现 部 分 制 剂 和 产 品 的 中 试 化 生 产 或 纯 化, 筹 备 产 品 报 批 的 数 据 和 材 料, 推 进 产 业 化 和 市 场 化 145

146 第 四 章 研 究 指 引 深 圳 骨 质 疏 松 与 骨 关 节 疾 病 总 体 战 略 是 根 据 目 前 深 圳 骨 质 疏 松 与 骨 关 节 疾 病 诊 疗 技 术 发 展 现 状 及 发 展 趋 势, 按 照 国 家 中 长 期 科 学 和 技 术 发 展 规 划 纲 要 ( ) 加 快 把 生 物 产 业 培 育 成 为 高 技 术 领 域 的 支 柱 产 业 和 国 家 的 战 略 性 新 兴 产 业 的 战 略 目 标, 以 科 学 发 展 观 为 指 导, 以 市 场 为 导 向, 以 产 业 化 为 核 心, 通 过 自 主 创 新, 提 升 我 市 骨 质 疏 松 与 骨 关 节 疾 病 技 术 核 心 竞 争 力 本 报 告 相 关 研 究 指 引, 参 考 国 内 外 前 沿 发 展 方 向, 深 入 研 究 深 圳 市 相 关 领 域 优 势 与 不 足, 并 分 章 节 为 产 业 链 各 环 节 研 发 指 出 了 方 向 第 一 节 筛 查 与 预 防 研 究 指 引 一 总 体 战 略 通 过 流 行 病 学 研 究 多 组 学 研 究 健 康 管 理 系 统 建 立 等 手 段 实 现 深 圳 市 骨 质 疏 松 症 骨 关 节 疾 病 的 早 检 测 早 预 防 早 干 预 二 总 体 目 标 为 深 圳 市 骨 质 疏 松 症 骨 关 节 疾 病 新 的 预 测 诊 断 提 供 可 靠 的 技 术 与 产 品 1. 构 建 骨 质 疏 松 症 骨 关 节 疾 病 大 数 据 平 台 2. 实 现 高 精 度 高 通 量 多 组 学 骨 质 疏 松 症 骨 关 节 疾 病 早 期 检 测 技 术, 形 成 行 业 标 志 146

147 3. 建 立 社 区 医 院 云 健 康 管 理 模 式, 形 成 全 民 骨 质 疏 松 症 骨 关 节 疾 病 健 康 管 理 早 期 检 测 行 业 规 范 三 主 要 方 向 ( 一 ) 易 感 人 群 信 息 1. 深 圳 市 高 发 人 群 鉴 别 ( 人 群 - 骨 密 度 ) 2. 生 活 方 式 - 衰 老 - 骨 密 度 关 联 研 究 3. 结 合 组 学 研 究 的 易 感 人 群 鉴 别 ( 二 ) 早 期 筛 查 1. 高 敏 感 影 像 学 筛 检 2. 新 生 物 标 记 物 早 期 预 警 (mirna 等 ) mirna 一 般 与 脂 质 或 脂 蛋 白 形 成 稳 定 的 复 合 物, 不 论 是 在 冷 冻 解 冻 过 酸 或 过 碱 的 条 件 都 可 以 以 相 对 稳 定 的 状 态 存 在, 且 mirna 在 人 类 几 乎 所 有 的 体 液 和 排 泄 物 中 都 可 以 稳 定 存 在 并 且 是 可 检 测 的, 这 也 使 mirna 可 能 成 为 诊 断 多 种 疾 病 并 判 断 其 预 后 的 生 物 学 标 志 物 mir-21 因 为 在 弥 漫 大 B 细 胞 淋 巴 瘤 患 者 中 的 血 清 中 表 达 水 平 较 高, 也 成 为 了 第 一 个 被 发 现 的 作 为 血 清 标 志 物 而 具 有 临 床 诊 断 意 义 的 的 mirna 研 究 发 现,miRNA 不 仅 在 OA 患 者 和 正 常 对 照 组 的 表 达 水 平 具 有 明 显 的 差 异, 而 且 在 RA 患 者 和 OA 患 者 之 间 的 表 达 水 平 也 有 一 定 的 差 异 因 此 不 仅 可 以 通 过 组 织 活 检 来 确 定 OA 患 者 与 正 常 人 mirna 表 达 水 平 的 差 异, 还 可 以 通 过 更 简 单 易 行 的 方 法 如 检 测 血 浆 滑 液 中 的 mirna 的 表 达 水 平 来 作 为 新 的 诊 断 147

148 OA 的 手 段 而 OA 患 者 通 常 不 仅 有 mirna 的 表 达 水 平 发 生 变 化, 而 且 炎 性 因 子 ( 如 IL-1β TNF-α 等 ) 和 蛋 白 酶 ( 如 MMP-13 ADAMTS-5 等 )) 也 是 OA 发 病 机 制 中 非 常 重 要 的 因 素, 相 信 在 未 来 通 过 联 合 检 测 包 括 这 些 标 志 物 可 以 为 临 床 早 期 诊 断 OA 和 判 断 OA 患 者 的 预 后 情 况 带 来 革 命 性 的 变 化 3. 骨 折 风 险 预 测 生 物 指 标 4. 多 组 学 研 究 及 危 险 因 素 预 测 ( 三 ) 预 防 性 干 预 骨 关 节 疾 患 给 患 者 造 成 了 肉 体 乃 至 精 神 上 的 痛 苦 和 折 磨, 肢 体 残 疾 疼 痛 而 致 生 活 质 量 下 降, 而 且 高 昂 的 治 疗 费 用 也 给 社 会 和 家 庭 带 来 了 沉 重 的 负 担, 所 以 预 防 骨 关 节 炎 的 发 生, 保 持 正 常 的 关 节 功 能 应 从 青 年 开 始, 从 这 一 时 期 就 要 爱 护 关 节 珍 惜 关 节 善 待 关 节, 根 据 膝 关 节 炎 的 发 病 因 素, 应 做 好 下 列 预 防 工 作 1. 功 能 锻 炼 不 少 学 者 尝 试 着 通 过 各 种 方 式 的 肌 力 训 练 提 高 下 肢 肌 力 增 强 膝 关 节 稳 定 性 以 此 防 治 疗 膝 骨 性 关 节 炎 取 得 了 较 好 的 临 床 效 果 肌 力 训 练 可 有 效 提 高 肌 肉 的 肌 力 和 耐 力 缓 解 疼 痛 症 状 和 改 善 关 节 活 动 功 能, 并 对 早 期 OA 表 现 关 节 源 性 肌 肉 软 弱 有 明 确 改 善 相 关 机 理 包 括 :1 关 节 活 动 时, 可 促 进 滑 液 进 出 关 节 软 骨, 改 善 软 骨 的 新 陈 代 谢, 阻 止 或 延 缓 软 骨 进 一 步 退 行 性 改 变 ;2 关 节 运 动 可 加 强 局 部 血 液 循 环, 促 148

149 进 静 脉 和 淋 巴 回 流, 有 利 于 关 节 肿 胀 和 炎 症 的 消 退 ;3 运 动 可 刺 激 软 骨 细 胞, 促 进 胶 原 和 氨 糖 的 合 成, 预 防 滑 膜 粘 连 和 血 管 翳 的 形 成, 从 而 增 大 关 节 活 动 范 围, 恢 复 关 节 功 能 ;4 肌 力 训 练 可 激 活 抑 制 疼 痛 的 β- 内 啡 呔 系 统, 从 而 减 轻 疼 痛 症 状 ;5 肌 力 训 练 可 缓 解 肌 蛋 白 的 高 速 降 解, 延 缓 或 阻 止 肌 肉 萎 缩, 提 高 受 损 的 关 节 囊 肌 腱 韧 带 等 关 节 周 围 组 织 的 强 度, 减 弱 关 节 的 冲 击 负 荷 增 加 关 节 的 稳 定 性, 从 而 改 善 机 械 性 危 险 因 素, 防 止 OA 的 发 生 和 发 展 2. 合 理 的 饮 食 多 食 含 钙 和 维 生 素 C 维 生 素 E 维 生 素 D 的 食 物, 如 青 菜 韭 菜 菠 菜 酸 枣 奶 类 蛋 类 动 物 肝 脏 海 鱼 谷 类 肉 类 等 食 物 过 于 肥 胖 者 要 适 当 控 制 饮 食, 注 意 调 整 饮 食 结 构, 减 少 热 量 的 摄 入, 将 体 重 控 制 在 适 当 的 范 围 之 内, 以 减 轻 膝 关 节 上 的 压 力 和 磨 损 程 度 3. 健 康 教 育 与 管 理 骨 关 节 病 的 健 康 管 理 要 求 根 据 骨 关 节 病 发 病 高 危 因 素 特 点, 积 极 预 防, 降 低 健 康 人 的 发 病 风 险 同 时 通 过 及 时 有 效 的 治 疗, 促 进 骨 关 节 病 患 者 早 日 恢 复 健 康, 改 善 预 后 其 体 系 的 建 立 需 要 政 府 卫 生 行 政 部 门 各 级 医 疗 机 构 以 及 广 大 群 众 共 同 参 与 一 方 面 需 要 政 府 重 视 发 展 预 防 为 主, 防 治 结 合 的 骨 关 节 病 防 控 理 念 给 予 资 金 政 策 上 的 倾 斜 明 确 社 区 作 为 骨 关 节 病 健 康 管 理 的 主 体, 强 化 社 区 在 疾 病 控 制 149

150 六 位 一 体 的 基 本 职 责, 加 大 对 社 区 投 入, 做 好 健 康 教 育 与 宣 传 另 一 方 面 要 做 好 社 区 医 疗 机 构 与 二 级 三 级 医 院 的 转 诊 系 统 的 建 设, 社 区 做 好 全 科 医 师 培 训 与 全 科 医 疗 服 务, 大 医 院 做 好 急 重 病 例 的 治 疗 与 手 术 同 时 需 要 广 大 群 众 加 强 健 康 意 识, 认 识 并 关 注 骨 关 节 病 的 危 害 与 防 治 方 法 新 的 医 学 模 式 的 转 变, 疾 病 心 理 社 会 的 医 学 模 式 已 经 是 医 学 发 展 的 必 然 社 区 医 疗 机 构 在 骨 关 节 病 的 防 控 中 将 发 挥 越 来 越 关 键 的 作 用, 健 康 管 理 应 该 基 于 社 区 同 时, 三 级 预 防 是 预 防 医 学 中 一 种 重 要 的 疾 病 防 控 的 模 式 骨 关 节 病 的 健 康 管 理 可 以 将 三 级 管 理 与 三 级 预 防 有 机 结 合 健 康 管 理 需 要 行 政 部 门 及 医 疗 机 构 的 实 施 推 广, 更 需 要 普 通 民 众 的 自 我 关 注 与 积 极 配 合 参 与 者 的 主 观 能 动 性 在 健 康 管 理 中 发 挥 非 常 重 要 的 作 用 若 在 疾 病 发 生 之 前 对 其 健 康 危 险 因 素 进 行 控 制, 在 疾 病 发 生 之 后 对 患 者 群 进 行 科 学 系 统 的 管 理, 可 阻 断 甚 至 逆 转 疾 病 的 发 生 发 展, 因 此 健 康 管 理 是 社 会 医 疗 发 展 的 必 然 趋 势 三 级 健 康 管 理 模 式 的 提 出, 必 将 为 骨 关 节 病 的 防 治 提 供 新 的 思 路, 为 人 类 健 康 事 业 的 发 展 做 出 更 多 的 贡 献 ( 四 ) 互 联 网 + 骨 质 疏 松 与 骨 关 节 疾 病 的 健 康 管 理 1. 技 术 研 究 难 点 (1) 定 量 化 易 跌 人 群 筛 查 技 术 和 精 细 化 跌 倒 风 险 评 估 技 术 ; 150

151 (2) 高 精 准 跌 倒 模 式 识 别 与 防 跌 预 警 核 心 算 法 建 模 技 术 ; 2. 设 备 研 发 重 点 ( 以 基 于 社 区 和 家 庭 的 低 成 本 实 用 化 设 备 为 基 调 ) (1) 骨 质 疏 松 筛 查 与 骨 密 度 增 强 设 备 研 发 开 展 社 区 老 人 骨 密 度 筛 查 设 备 研 发, 开 展 基 于 社 区 的 动 态 平 衡 能 力 增 强 训 练 设 备 和 骨 密 度 增 强 训 练 设 备 研 发 (2) 基 于 智 能 手 机 的 防 跌 预 警 APP 应 用 研 发 基 于 智 能 手 机 自 有 的 运 动 传 感 器 通 讯 模 块 定 位 模 块 的 硬 件 平 台, 研 发 防 跌 倒 预 警 算 法, 并 开 发 相 应 的 手 机 APP 应 用 程 序, 以 低 成 本 实 现 防 跌 预 警 监 测, 并 具 有 预 警 提 醒 跌 倒 报 警 定 位 追 踪 防 跌 宣 教 等 功 能 (3) 基 于 WEB 的 防 跌 倒 健 康 管 理 监 控 平 台 研 发 可 以 实 现 跨 平 台 (- 只 需 能 上 网 的 浏 览 器 即 可 登 录 该 系 统 ) 全 天 候 ( 远 程 报 警, 保 护 老 人 行 动 安 全 ) 实 时 性 ( 实 时 定 位 和 跟 踪, 历 史 运 动 轨 迹 回 放 ) 多 用 户 ( 运 动 信 息 后 台 数 据 库 管 理 分 析 ) 的 开 展 对 老 人 跌 倒 健 康 管 理, 也 是 移 动 健 康 得 迫 切 需 求 (4) 穿 戴 式 防 跌 倒 预 警 / 报 警 系 统 研 发 以 地 低 成 本 的 价 格, 以 方 便 老 人 随 身 携 带 的 方 式, 具 备 老 人 防 跌 倒 预 警 及 跌 倒 后 报 警 功 能, 开 展 对 老 人 全 天 的 运 动 进 行 追 踪 干 预 和 健 康 管 理 151

152 (5) 穿 戴 式 跌 倒 防 护 安 全 气 囊 研 发 对 于 高 危 跌 倒 风 险 老 人, 通 过 穿 戴 式 方 式, 以 实 现 老 人 跌 倒 后 左 右 髋 关 节 或 者 颈 椎 的 防 护 / 保 护 功 能, 减 少 老 人 因 跌 倒 而 造 成 伤 害 的 发 生 率 3. 示 范 和 解 决 方 案 应 用 以 上 研 发 技 术 和 设 备, 构 建 教 育 - 筛 查 - 检 测 - 干 预 一 体 化 的 防 跌 倒 健 康 管 理 监 控 平 台 技 术, 开 展 居 家 - 社 区 - 医 院 - 机 构 的 综 合 老 人 防 跌 倒 防 控 解 决 方 案, 并 探 索 复 制 推 广 方 案 四 发 展 成 果 ( 一 ) 数 据 库 及 分 析 平 台 搭 建 包 括 深 圳 市 乃 至 全 国 骨 质 疏 松 症 骨 关 节 疾 病 高 危 人 群 数 据 库 多 组 学 研 究 数 据 库 致 病 通 路 数 据 库, 以 及 组 学 分 析 平 台 的 搭 建 ( 二 ) 发 现 新 的 生 物 标 记 物 ( 三 ) 挖 掘 新 的 致 病 机 理 提 交 相 应 的 专 利 申 请 和 文 章 发 表 第 二 节 诊 疗 与 康 复 研 究 指 引 一 总 体 战 略 以 骨 科 疾 病 临 床 需 求 为 出 发 点, 推 动 临 床 影 像 学 实 验 室 技 术 等 诊 断 新 技 术 和 药 物 治 疗 生 物 治 疗 外 科 治 疗 等 治 疗 新 技 术 的 发 展 二 总 体 目 标 152

153 探 索 新 的 早 期 诊 断 方 案 疗 效 高 副 作 用 小 的 新 型 制 剂 新 的 骨 折 治 疗 方 案 应 用 于 临 床, 使 骨 质 疏 松 症 骨 关 节 疾 病 得 到 更 好 的 预 防 和 治 疗 三 主 要 方 向 ( 一 ) 骨 质 疏 松 临 床 诊 疗 方 向 1. 诊 断 新 技 术 (1) 新 生 物 标 志 检 测 试 剂 盒 (2) 进 口 检 测 技 术 国 产 化 2. 治 疗 新 技 术 (1) 药 物 治 疗 (2) 生 物 治 疗 例 如 a) 特 立 帕 肽 促 进 骨 质 疏 松 骨 折 愈 合 b) 富 血 小 板 血 浆 促 进 骨 质 疏 松 患 者 脊 柱 融 合 c) mirna 基 因 治 疗 (3) 外 科 治 疗 新 治 疗 制 剂 和 材 料 在 临 床 的 应 用, 例 如 : a) 3D 打 印 技 术 在 骨 质 疏 松 患 者 骨 科 手 术 中 的 应 用 b) 海 洋 生 物 产 品 在 骨 质 疏 松 骨 折 中 的 应 用 ( 二 ) 骨 关 节 疾 病 临 床 诊 疗 方 向 1. 再 生 医 学 治 疗 方 案 - 组 织 工 程 技 术 近 年 来, 组 织 工 程 技 术 和 再 生 医 学 技 术 取 得 了 多 项 革 命 性 突 破, 组 织 工 程 技 术 标 志 着 医 学 将 步 入 制 造 组 织 和 器 官 的 153

154 再 生 医 学 新 时 代, 为 各 种 用 传 统 方 法 无 法 治 愈 的 疾 病 提 供 了 新 的 希 望 组 织 工 程 化 软 骨 的 问 世, 为 修 复 关 节 软 骨 缺 损 提 供 了 新 的 思 路 2. 脐 带 / 脐 血 间 充 质 干 细 胞 与 软 骨 组 织 工 程 自 体 软 骨 细 胞 作 为 软 骨 组 织 工 程 的 种 子 细 胞, 临 床 效 果 满 意, 但 在 体 外 扩 增 软 骨 细 胞 过 程 中, 往 往 伴 随 着 软 骨 细 胞 表 型 的 丧 失, 即 软 骨 细 胞 发 生 去 分 化 向 纤 维 细 胞 分 化 ; 此 外, 自 体 软 骨 细 胞 移 植 需 要 二 次 手 术, 增 加 患 者 痛 苦 及 经 济 负 担 因 此, 急 需 寻 找 新 的 软 骨 组 织 工 程 种 子 细 胞, 实 现 一 次 手 术 修 复 患 者 关 节 软 骨 缺 损 成 体 干 细 胞 的 研 究 多 集 中 于 骨 髓 来 源 的 间 充 质 干 细 胞 (BMSCs), 但 由 于 获 取 大 量 骨 髓 细 胞 用 于 细 胞 组 织 工 程 存 在 一 定 困 难, 并 且 BMSCs 随 年 龄 的 增 加 会 出 现 数 目 及 分 化 潜 能 下 降 等 问 题 脐 血 间 充 质 干 细 胞 (UCB-MSCs) 及 脐 带 间 充 质 干 细 胞 (UC-MSCs) 因 其 来 源 充 足, 具 有 采 集 方 便 发 育 阶 段 更 原 始 等 优 点, 逐 渐 成 为 种 子 细 胞 研 究 的 热 点 人 脐 带 结 缔 组 织 含 有 丰 富 的 间 充 质 干 细 胞 脐 带 间 充 质 干 细 胞 具 备 间 充 质 干 细 胞 的 分 子 表 面 标 记, 高 表 达 CD105 CD90 和 CD73 等 蛋 白, 而 不 表 达 CD34 和 CD45 蛋 白 此 外, 脐 带 干 细 胞 还 表 达 部 分 胚 胎 干 细 胞 标 记, 是 一 种 更 为 原 始 的 干 细 胞 在 不 同 的 诱 导 条 件 下 可 以 分 化 成 骨 软 骨 内 皮 肌 肉 神 经 等 组 织 脐 带 干 细 胞 还 具 有 免 疫 调 节 作 用, 能 抑 制 激 活 的 免 疫 154

155 细 胞 增 殖 不 刺 激 异 体 或 异 种 免 疫 细 胞 增 殖, 上 述 证 据 表 明 脐 带 干 细 胞 存 在 异 体 或 异 种 移 植 时 免 疫 耐 受 的 可 能, 成 为 未 来 理 想 的 软 骨 组 织 工 程 种 子 细 胞 (1) 新 型 小 分 子 及 多 肽 类 药 物 高 效 诱 导 间 充 质 干 细 胞 向 软 骨 细 胞 分 化 目 前, 诱 导 干 细 胞 软 骨 分 化 的 方 法 主 要 有 三 类 : 一 类 是 通 过 添 加 外 源 性 生 长 因 子 或 细 胞 因 子 外 源 性 非 蛋 白 质 以 及 天 然 或 人 工 合 成 的 细 胞 外 基 质 成 分 等 诱 导 干 细 胞 向 软 骨 分 化 ; 另 一 类 方 法 是 通 过 构 建 能 促 进 软 骨 分 化 的 某 些 蛋 白 或 生 长 因 子 的 DNA 转 染 干 细 胞 诱 导 其 向 软 骨 分 化 ; 第 三 种 方 法 是 将 干 细 胞 与 其 他 具 有 软 骨 诱 导 能 力 的 细 胞 共 培 养 或 应 用 这 些 细 胞 的 条 件 培 养 液 诱 导 干 细 胞 向 软 骨 分 化 由 于 基 因 转 染 和 共 培 养 方 法 存 在 致 瘤 性 或 病 原 体 污 染 等 问 题, 难 以 在 临 床 推 广 应 用 因 此, 探 索 新 的 诱 导 因 子, 建 立 一 种 效 果 稳 定 成 分 明 确, 能 够 诱 导 干 细 胞 在 体 外 构 建 成 熟 软 骨 组 织 的 培 养 体 系, 是 实 现 干 细 胞 为 种 子 细 胞 的 组 织 工 程 化 软 骨 走 向 临 床 应 用 的 关 键 所 在 近 年 来, 通 过 多 肽 / 小 分 子 化 合 物 定 向 诱 导 干 细 胞 软 骨 分 化 已 经 成 为 研 究 热 点 转 化 生 长 因 子 β1 胰 岛 素 样 生 长 因 子 1 和 碱 性 成 纤 维 生 长 因 子 等 已 被 尝 试 用 作 为 干 细 胞 分 化 的 调 节 因 子 已 从 哺 乳 动 物 软 骨 组 织 中 分 离 出 3 种 转 化 生 长 因 子 β 的 亚 型, 其 中 转 化 生 长 因 子 β1 的 研 究 最 广 泛, 其 对 155

156 骨 髓 间 充 质 干 细 胞 成 骨 和 成 软 骨 分 化 的 促 进 作 用 已 被 广 泛 证 实 并 应 用 然 而, 多 肽 类 药 物 制 剂 研 究 领 域 存 在 的 主 要 问 题 是 多 肽 的 稳 定 性 不 好 体 内 半 衰 期 短 和 生 物 膜 透 过 性 差 TGF-β 半 衰 期 短, 局 部 使 用 易 被 稀 释 或 者 丢 失 等 问 题, 从 而 限 制 了 其 在 组 织 工 程 中 的 应 用 因 此, 急 需 开 发 一 种 TGFβ 替 代 品 或 采 用 转 化 生 长 因 子 β(tgf-β) 模 拟 多 肽 取 代 TGF-β, 为 定 向 诱 导 间 充 质 干 细 胞 向 软 骨 细 胞 分 化 带 来 新 的 希 望, 为 治 疗 关 节 软 骨 缺 损 奠 定 临 床 应 用 基 础 (2) 实 现 表 观 遗 传 调 控 软 骨 细 胞 去 分 化, 维 持 软 骨 细 胞 表 型 自 体 软 骨 细 胞 体 外 扩 增 是 自 体 软 骨 细 胞 移 植 术 (ACI) 中 的 关 键 步 骤 然 而, 在 体 外 扩 增 软 骨 细 胞 过 程 中, 往 往 伴 随 着 软 骨 细 胞 表 型 丧 失, 即 发 生 软 骨 细 胞 去 分 化, 产 生 以 I 型 胶 原 为 主 的 细 胞 外 基 质, 严 重 影 响 了 ACI 治 疗 效 果, 成 为 ACI 治 疗 关 节 软 骨 缺 损 的 瓶 颈 之 一 因 此, 通 过 抑 制 软 骨 细 胞 去 分 化, 从 而 维 持 软 骨 细 胞 表 型, 获 得 理 想 的 种 子 细 胞 是 ACI 治 疗 领 域 亟 待 解 决 的 关 键 问 题 利 用 DNA 甲 基 化 抑 制 剂 调 控 软 骨 细 胞 去 分 化, 明 确 软 骨 细 胞 去 分 化 中 的 关 键 DNA 甲 基 化 转 移 酶 (DNMT), 并 解 析 DNMT 调 控 软 骨 细 胞 表 型 相 关 基 因 的 分 子 机 制, 调 控 DNA 甲 基 化 水 平 维 持 软 骨 细 胞 表 型 ; 同 时, 利 用 非 编 码 RNA 调 控 软 骨 细 胞 去 分 化, 明 确 软 骨 细 胞 去 分 化 中 的 关 键 非 编 码 RNA 分 子, 解 析 非 编 码 RNA 小 分 子 调 控 156

157 软 骨 细 胞 表 型 相 关 基 因 的 分 子 机 制, 利 用 非 编 码 小 分 子 维 持 软 骨 细 胞 表 型 (3) 高 性 能 可 注 射 水 凝 胶 的 研 制 及 其 在 软 骨 组 织 工 程 中 的 应 用 水 凝 胶 由 于 其 保 水 性 极 高 细 胞 亲 和 性 强 等 独 特 性 质, 广 泛 应 用 在 软 骨 组 织 工 程 领 域 目 前 临 床 应 用 或 商 业 化 的 软 骨 组 织 工 程 支 架 如 Novocart 3D( 胶 原 硫 酸 软 骨 素 凝 胶 ) CaRes(I 型 胶 原 凝 胶 ) Cartipatch( 由 琼 脂 糖 和 藻 酸 盐 组 成 ) 和 Hyalograft C( 主 体 成 分 是 透 明 质 酸 ) 等, 这 些 产 品 都 被 证 实 成 功 运 用 于 软 骨 修 复 但 它 们 存 在 如 力 学 性 能 不 佳 不 可 注 射 或 不 易 固 定 而 从 缺 损 部 位 流 失 等 缺 陷, 因 此, 研 制 一 种 新 型 的 具 有 良 好 力 学 性 能 和 降 解 性 能 的 可 注 射 水 凝 胶 同 时 解 决 上 述 缺 陷 成 为 近 年 来 医 学 和 生 物 材 料 学 领 域 的 一 项 重 要 课 题 近 期 研 究 表 明, 利 用 丙 烯 酸 酯 基 修 饰 的 β 环 糊 精 与 明 胶 分 子 上 的 苯 环 进 行 主 客 体 结 合, 经 由 紫 外 光 聚 合 方 式 凝 胶, 可 构 建 出 一 种 新 型 超 分 子 水 凝 胶 该 水 凝 胶 具 有 良 好 的 可 注 射 性 自 愈 性 促 软 骨 再 生 修 复 能 力 以 及 远 高 于 通 过 化 学 交 联 制 成 的 明 胶 水 凝 胶 的 力 学 性 能, 同 时 能 够 极 好 地 粘 附 于 组 织 而 不 易 流 失, 具 有 很 好 的 临 床 应 用 前 景 在 此 基 础 上 通 过 分 子 杂 化 形 式 引 入 无 机 硅 网 络 将 可 进 一 步 提 高 超 分 子 水 凝 胶 的 力 学 性 能 和 降 解 性 能 并 使 其 可 控 通 过 糅 合 超 分 子 体 系 157

158 与 杂 化 体 系 两 者 的 优 势, 有 望 研 发 出 接 近 理 想 软 骨 支 架 的 新 型 水 凝 胶 材 料 (4) 利 用 3D 打 印 技 术 制 备 软 骨 组 织 工 程 支 架 与 传 统 的 软 骨 组 织 工 程 支 架 制 备 技 术 相 比, 三 维 打 印 技 术 可 解 决 支 架 的 孔 径 尺 寸 和 孔 隙 率 的 控 制 问 题 低 温 沉 积 制 造 (LDM) 技 术, 又 称 低 温 快 速 成 型 技 术 是 在 传 统 三 维 打 印 基 础 上 发 展 的 新 的 支 架 制 备 技 术, 不 但 可 以 制 备 具 有 规 则 的 打 孔 结 构, 还 能 使 支 架 具 有 微 米 级 的 次 级 孔 结 构 此 外, 低 温 下 成 型, 避 免 其 他 快 速 成 型 技 术 (FDM 激 光 烧 结 等 ) 在 热 相 变 过 程 对 高 分 子 材 料 的 破 坏, 并 可 对 非 均 质 材 料 进 行 支 架 制 备 相 比 基 于 激 光 设 备 的 成 型 工 艺,LDM 操 作 简 单, 设 备 廉 价, 运 行 成 本 较 低, 因 而 在 组 织 工 程 支 架 制 备 中 具 有 广 阔 的 前 景 在 软 骨 组 织 工 程 支 架 材 料 研 究 领 域, 近 期 有 研 究 利 用 LDM 打 印 了 弹 性 材 料 左 旋 乳 酸 - 己 内 酯 共 聚 物 [P(LLA-CL)], 该 支 架 具 有 良 好 的 一 级 和 次 级 孔 径 结 构, 其 孔 隙 率 高 达 85% 以 上, 具 有 应 用 于 组 织 工 程 软 骨 修 复 的 良 好 前 景 在 此 基 础 上, 加 入 天 然 高 分 子 材 料 如 I 型 胶 原 蛋 白 和 硫 酸 软 骨 素 等 有 望 解 决 支 架 生 物 相 容 性 问 题 ; 通 过 设 置 打 印 参 数, 缩 小 所 打 印 支 架 的 孔 径 尺 寸, 也 有 利 于 提 高 支 架 的 力 学 性 能 利 用 3D 打 印 技 术 制 备 的 参 数 可 控 的 软 骨 组 织 工 程 支 架 在 软 骨 修 复 领 域 将 有 广 阔 的 应 用 前 景 158

159 3. 生 物 治 疗 : mirna 基 因 治 疗 鉴 于 越 来 越 多 的 mirna 被 发 现 与 OA 的 发 生 发 展 有 着 密 切 的 联 系, 这 也 使 得 将 mirna 作 为 OA 治 疗 的 新 靶 点 成 为 了 可 能 虽 然 将 mirna 应 用 于 临 床 上 诊 断 和 治 疗 mirna 还 未 取 得 任 何 突 破 性 进 展, 但 是 已 经 有 许 多 科 学 家 通 过 建 立 OA 的 体 外 模 型 研 究 将 mirna 作 为 治 疗 OA 的 靶 点 研 究 表 明, 在 发 育 的 软 骨 组 织 特 异 表 达 mir-140 可 抑 制 炎 症 分 子, 同 时 可 能 与 雌 激 素 及 其 受 体 ER 的 作 用 相 关 联, 对 骨 关 节 炎 有 重 要 作 用 此 外, 通 过 应 用 LNA( 锁 核 酸 ) 拮 抗 mirna 的 功 能 可 以 达 到 治 疗 和 干 预 OA 和 其 它 疾 病 的 目 的, 如 Elmen 等 人 用 LNA 将 非 人 类 灵 长 动 物 的 肝 脏 表 达 的 mir-122 的 功 能 沉 默, 不 仅 在 其 血 浆 中 检 测 到 总 胆 固 醇 浓 度 持 续 的 下 降, 而 且 在 实 验 动 物 身 上 没 有 发 现 任 何 的 毒 性 反 应 或 者 病 理 变 化 虽 然 这 类 技 术 方 法 尚 未 能 够 应 用 于 治 疗 OA, 但 是 为 通 过 拮 抗 mirna 的 功 能 治 疗 OA 提 供 了 新 的 方 法 4. 新 型 小 分 子 药 物 我 国 对 于 退 行 性 关 节 疾 病 的 药 物 治 疗 研 究 工 作 起 步 较 晚, 尤 其 在 发 病 的 分 子 机 理 靶 点 发 掘 方 面 的 基 础 研 究 不 够, 导 致 新 药 研 发 等 方 面 存 在 很 大 问 题, 但 同 时 我 国 对 于 退 行 性 关 节 疾 病 的 治 疗 药 物 开 发 有 很 大 的 发 展 潜 力 最 近 几 年 靶 向 性 针 对 细 胞 信 号 转 导 途 径 中 各 种 成 分 阻 断 信 号 转 导 的 小 分 子 药 物 的 研 究 和 开 发 取 得 了 飞 速 进 展, 研 究 前 景 广 阔 其 次 159

160 针 对 退 行 性 关 节 疾 病 重 要 病 理 靶 点 进 行 药 物 开 发 将 成 为 主 流, 特 别 是 COX-2 MMP-13 及 Adamts-5 这 几 个 重 要 靶 点 的 小 分 子 抑 制 剂 及 多 肽 类 药 物 将 是 未 来 突 破 点 所 在 ( 三 ) 中 医 诊 疗 方 向 1. 骨 质 疏 松 (1) 中 药 作 用 机 理 研 究, 尤 其 是 单 味 中 药 及 其 单 体 的 研 究 (2) 临 床 疗 效 研 究, 重 点 是 大 样 本 足 疗 程 多 中 心 随 机 双 盲 对 照 的 前 瞻 性 临 床 研 究 (3) 中 西 结 合 疗 法 的 疗 效 研 究 (4) 针 对 骨 质 疏 松 症 骨 痛 的 止 痛 药 物 针 灸 针 刀 研 究 (5) 体 质 辨 识 在 流 行 病 学 和 治 未 病 中 的 应 用 2. 骨 关 节 疾 病 现 代 中 医 药 对 防 止 软 骨 细 胞 凋 亡, 促 进 软 骨 细 胞 修 复 有 重 要 作 用, 中 医 药 对 退 行 性 骨 关 节 炎 有 确 切 的 疗 效, 是 一 种 安 全 而 有 效 的 治 疗 方 法, 中 西 医 结 合 治 疗 退 行 性 骨 关 节 炎 是 一 个 值 得 进 一 步 发 展 的 方 向 未 来 研 究 的 方 向 主 要 是 : (1) 中 药 复 方 制 剂 研 究 : 口 服 体 内 干 预 外 用 经 皮 吸 收 干 预 关 节 腔 内 注 射 干 预 及 其 机 制 研 究 (2) 中 药 单 味 药 物 研 究 : 口 服 体 内 干 预 外 用 经 皮 吸 收 干 预 关 节 腔 内 注 射 干 预 及 其 机 制 研 究 160

161 (3) 中 药 有 效 成 分 研 究 : 口 服 体 内 干 预 外 用 经 皮 吸 收 干 预 关 节 腔 注 射 干 预 中 药 有 效 成 分 + 组 织 细 胞 干 预 及 其 机 制 研 究 中 药 有 效 成 分 + 组 织 细 胞 + 组 织 工 程 支 架 体 外 移 植 干 预 及 其 机 制 研 究 (4) 中 药 制 剂 剂 型 研 究 : 超 微 配 方 颗 粒 静 脉 注 射 剂 剂 型 关 节 腔 内 注 射 剂 剂 型 经 皮 外 用 吸 收 剂 型 自 发 热 外 用 剂 型 (5) 证 候 规 律 及 其 中 医 古 典 药 物 研 究 (6) 推 拿 手 法 研 究 : 利 于 关 节 生 物 力 学 稳 定 的 新 型 手 法 研 究 (7) 针 刀 技 术 研 究 : 基 于 解 剖 基 础, 制 备 新 型 针 刀 或 新 型 针 刀 术 式 (8) 针 灸 技 术 研 究 : 针 刺 或 灸 法 镇 痛 机 制 的 研 究 (9) 中 医 药 与 互 联 网 + 结 合 研 究 : 中 医 诊 断 技 术 结 合 移 动 医 疗 穿 戴 设 备 及 其 产 品 研 发 ; 中 医 治 疗 方 案 结 合 移 动 医 疗 穿 戴 设 备 及 其 产 品 研 发 (10) 中 医 治 未 病 研 究 : 中 医 治 未 病 理 论 研 究 及 其 机 制 探 讨 治 未 病 中 心 推 广 中 医 特 色 体 操 运 动 推 广 保 健 药 品 或 保 健 康 复 器 械 开 发 治 未 病 理 论 与 互 联 网 + 结 合 研 究 (11) 中 医 药 机 制 研 究 技 术 : 1) 蛋 白 质 组 学 :SILAC itraq/tmt label-free 等 161

162 2) 代 谢 组 学 : 磷 酸 化 乙 酰 化 甲 基 化 泛 素 化 SUMO 化 等 3) 基 因 组 学 :CRISPR/Cas9 技 术 TALEN 技 术 小 分 子 RNA 技 术 高 通 量 测 序 等 4) 免 疫 病 理 学 : 免 疫 荧 光 等 5) 细 胞 学 : 细 胞 培 养 流 式 细 胞 表 面 抗 原 鉴 定 细 胞 周 期 及 凋 亡 免 疫 细 胞 化 学 等 四 发 展 成 果 一 系 列 具 有 实 际 意 义 的 骨 质 疏 松 症 骨 关 节 疾 病 诊 断 与 治 疗 方 案 第 三 节 疾 病 机 理 与 药 物 靶 标 研 究 指 引 一 总 体 战 略 根 据 研 究 - 开 发 - 研 究 的 思 路, 从 骨 质 疏 松 成 骨 破 骨 相 关 信 号 通 路 软 骨 细 胞 分 化 及 稳 态 失 衡 成 骨 调 节 性 小 分 子 诱 导 干 细 胞 成 骨 分 化 骨 质 疏 松 成 骨 治 疗 新 型 制 剂 研 发 等 方 面 开 展 研 究 从 发 生 机 理 和 药 物 靶 标 两 个 方 面 具 体 着 手 研 究 : 二 总 体 目 标 在 全 民 健 康 科 技 行 动 方 案 中 提 到 对 老 年 疾 病 防 诊 治 技 术 综 合 研 究 与 应 用, 重 点 开 展 骨 质 疏 松 症 的 综 合 干 预 研 究, 建 立 骨 质 疏 松 性 骨 折 危 险 因 素 的 不 同 干 预 方 案 与 实 施 措 施, 为 骨 质 疏 松 性 骨 折 发 生 率 下 降 1~5% 162

163 提 供 技 术 支 撑 ; 重 点 开 展 骨 关 节 炎 功 能 性 胃 肠 病 消 化 性 溃 疡 等 常 见 病 多 发 病 的 防 诊 治 新 技 术 研 究, 制 定 规 范 化 的 诊 疗 方 案, 提 出 我 国 骨 关 节 炎 临 床 阶 梯 治 疗 的 优 化 规 范 治 疗 模 式 方 案 及 临 床 应 用 效 果 评 价 方 法 这 些 研 究 目 标 同 样 适 用 于 深 圳 市, 也 是 深 圳 市 对 本 路 线 图 实 施 后 的 期 冀 计 划 以 3 年 为 期, 具 体 目 标 如 下 : 近 期 目 标 : 在 3 个 月 -6 个 月 内, 通 过 充 分 的 讨 论 和 调 研, 制 定 研 究 战 略, 并 确 定 研 究 规 划 中 期 目 标 : 在 未 来 的 两 年 半 中, 在 研 究 战 略 和 研 究 规 划 框 架 之 下,1) 建 立 具 有 相 当 研 究 实 力 的 相 关 领 域 的 专 业 研 究 平 台, 不 但 承 担 研 究 任 务, 同 时 还 承 担 为 同 领 域 内 的 产 - 学 - 研 - 医 服 务 的 任 务 ;2) 开 始 对 本 领 域 内 项 目 进 行 小 规 模 的 专 项 资 助 通 过 认 真 评 估, 了 解 研 究 平 台 研 究 项 目 的 运 行 状 况, 研 判 研 究 平 台 项 目 对 本 领 域 基 础 研 究 的 意 义 及 对 长 期 发 展 的 贡 献 远 期 目 标 : 在 不 断 修 正 和 完 善 近 期 和 中 期 目 标 的 基 础 上, 在 计 划 的 第 三 个 年 度 开 始 进 行 大 项 目 技 术 攻 关 根 据 前 期 的 研 究 进 展, 有 计 划 选 择 有 实 质 性 进 展 有 长 远 目 标 的 项 目 进 行 整 合 和 技 术 攻 关 在 研 究 期 间, 通 过 年 度 报 告 跟 踪 研 究 进 展, 通 过 结 题 论 证 评 估 项 目 情 况 开 展 骨 质 疏 松 的 分 子 机 制 及 新 药 靶 标 研 究, 结 合 临 床 开 展 再 生 医 学 研 究, 产 生 一 系 列 具 有 国 际 影 响 和 自 主 知 识 产 权 163

164 的 创 新 研 究 成 果 产 生 骨 质 疏 松 机 制 及 目 标 研 究 成 果, 并 据 此 研 发 骨 质 疏 松 的 诊 断 预 防 和 治 疗 产 生 重 要 影 响 的 技 术 和 产 品 三 主 要 方 向 无 论 是 原 发 性 还 是 继 发 性 骨 质 疏 松 症, 抑 或 是 哪 种 致 病 因 素 导 致 的 骨 关 节 炎, 这 些 疾 病 在 发 生 发 展 过 程 中 都 涉 及 到 多 种 因 素 如 内 分 泌 因 素 过 多 使 用 激 素 等 药 物 营 养 因 素 机 体 疾 病 因 素 以 及 其 他 因 素, 并 有 多 种 组 织 多 种 系 统 参 与 其 中 在 针 对 这 类 疾 病 的 临 床 基 础 研 究 中, 关 于 早 期 的 检 测 和 预 防 的 研 究 非 常 重 要, 同 时 也 有 诸 多 治 疗 相 关 的 重 要 研 究 表 4.1. 骨 质 疏 松 症 研 究 中 的 重 要 发 生 机 理 及 药 物 靶 标 骨 质 疏 松 症 研 究 发 生 机 理 药 物 靶 标 骨 重 建 与 骨 转 换 调 控 ( 分 子 细 胞 组 织 WNT 通 路 分 子 器 官 系 统 生 物 学 网 络 ) 骨 组 织 再 生 ( 血 管 神 经 ) 细 胞 黏 附 信 号 通 路 成 骨 血 管 生 成 与 耦 联 骨 形 成 泛 素 化 类 泛 素 化 自 噬 生 物 力 学 骨 调 节 肌 肉 因 子 骨 科 疾 病 动 物 模 型 及 其 评 价 体 系 脂 肪 因 子 干 细 胞 分 化 神 经 肽 骨 组 织 细 胞 相 互 通 讯 表 4.2. 骨 关 节 炎 研 究 中 的 重 要 发 生 机 理 及 药 物 靶 标 骨 关 节 炎 研 究 发 生 机 理 药 物 靶 标 软 骨 细 胞 代 谢 异 常 细 胞 黏 附 信 号 通 路 软 骨 细 胞 的 发 育 分 化 Epigenetics 干 预 164

165 软 骨 下 骨 形 成 与 骨 关 节 炎 的 关 系 无 菌 性 炎 症 干 细 胞 分 化 与 发 育, 迁 移 ( 再 生 医 学 ) Epigenetics 骨 重 建 与 骨 转 换 血 管 生 成 疼 痛 机 制 自 噬 体 信 号 PKC 通 路 CD40 胆 碱 能 受 体 抗 炎 通 路 Wnt 通 路 TGF-beta 信 号 通 路 NGF 相 关 分 子 及 信 号 通 路 模 式 生 物 ( 一 ) 骨 平 衡 微 环 境 及 其 中 细 胞 功 能 改 变 的 影 响 间 充 质 干 细 胞 (Mesenchymal stem/stromal cells, MSCs) 是 起 源 于 中 胚 层 中 的 一 类 非 造 血 系 的 贴 附 塑 料 培 养 皿 生 长 的 成 集 落 成 长 的 在 体 外 能 分 化 成 脂 肪 骨 和 软 骨 的 细 胞 MSCs 最 早 提 取 自 骨 髓 中,BMSCs 仍 是 研 究 MSCs 时 的 主 要 研 究 对 象 MSCs 在 其 生 存 微 环 境 中 所 起 的 作 用 是 研 究 者 们 越 来 越 感 兴 趣 的 问 题 包 括 药 物 / 化 学 因 素 生 物 因 素 物 理 因 素 等 众 多 因 素 能 够 影 响 骨 髓 微 环 境 中 MSCs 的 分 化 和 增 殖, 并 最 终 影 响 周 围 环 境 和 诱 导 因 素 决 定 MSCs 分 化 方 向, 决 定 骨 代 谢 是 否 失 衡 引 发 疾 病 近 年 来 通 过 模 拟 微 环 境 以 求 更 好 的 扩 增 MSCs 的 研 究 主 要 集 中 在 生 化 信 号 因 子 的 使 用 仿 生 三 维 生 长 培 养 环 境 的 提 供 被 认 为 有 益 的 物 理 因 素 / 力 学 刺 激, 全 身 性 / 原 位 脂 肪 及 其 分 泌 代 谢 产 物 对 MSCs 的 生 存 功 能 的 影 响 等 方 面 也 逐 渐 得 到 重 视 以 下 列 出 的 是 近 年 来 广 泛 研 究 的 一 些 因 素 : 165

166 1. 细 胞 生 化 因 素 对 骨 平 衡 微 环 境 及 细 胞 的 影 响 成 年 哺 乳 动 物 体 内, 最 早 被 认 定 有 微 环 境 (niche) 生 长 特 征 的 间 充 质 细 胞 类 型 就 是 成 骨 细 胞 ( 图 2), 并 对 造 血 干 细 胞 在 骨 髓 中 的 分 布 及 体 外 血 细 胞 生 成 起 作 用 研 究 发 现 多 种 生 长 因 子 如 VEGF bfgf PDGF-BB, 转 录 生 长 因 子 如 TGF-β1 等 对 MSCs 的 分 化 增 殖 作 用 很 大 ; 经 典 及 非 经 典 WNT 信 号 通 路 分 子 对 MSCs 有 不 同 的 影 响 ; 另 外, 其 他 信 号 通 路 及 调 节 因 素 如 细 胞 黏 附 信 号 通 路 泛 素 化 类 泛 素 化 细 胞 自 噬 肌 肉 因 子 脂 肪 因 子 等 均 具 有 研 究 意 义 图 4.1. 成 年 小 鼠 骨 髓 中 MSCs 中 已 知 的 细 胞 标 志 物 [23](Zhou 等, 2014) 166

167 2. 糖 脂 等 能 量 代 谢 失 衡 对 骨 平 衡 微 环 境 及 细 胞 的 影 响 糖 代 谢 脂 肪 代 谢 与 骨 代 谢 之 间 关 系 极 为 密 切, 相 互 作 用 和 影 响 例 如, 小 鼠 胫 骨 骨 髓 内 的 脂 肪 组 织 储 存 模 式 包 括 骨 重 塑 活 跃 的 胫 骨 近 端 处 脂 肪 组 织 和 很 少 发 生 骨 重 塑 沿 骨 内 膜 呈 环 状 密 集 分 布 的 胫 骨 远 端 脂 肪 细 胞 脂 肪 组 织 在 骨 内 的 存 在 方 式 脂 肪 细 胞 的 区 域 划 分 对 骨 重 塑 功 能 的 差 异 提 示 : 脂 肪 细 胞 在 为 骨 重 塑 提 供 能 量 和 细 胞 因 子 的 同 时, 它 们 在 骨 重 塑 方 面 也 会 产 生 负 面 作 用 3. 衰 老 及 内 分 泌 失 调 因 素 研 究 发 现, 随 着 年 龄 的 增 加, 成 体 组 织 干 细 胞 的 功 能 性 储 备 在 减 少, 这 在 很 大 程 度 上 削 弱 了 组 织 器 官 的 再 生 潜 能 同 样, 在 骨 组 织 老 化 过 程 中, 相 关 干 细 胞 数 量 和 活 力 的 下 降 会 导 致 组 织 退 化, 再 生 能 力 降 低 机 体 老 化 过 程 中 MSCs 生 物 学 特 性 及 功 能 的 改 变 可 能 由 于 其 本 身 的 衰 老 所 致, 也 可 能 由 于 其 生 存 的 胞 外 环 境 受 到 衰 老 的 影 响, 从 而 抑 制 祖 细 胞 增 殖 和 干 细 胞 的 自 我 更 新, 衰 老 机 体 中 干 细 胞 的 损 伤 是 导 致 机 体 组 织 再 生 能 力 下 降 的 关 键 因 素, 有 研 究 结 果 表 明 了 骨 自 然 衰 老 过 程 中 间 充 质 干 细 胞 (MSCs) 的 自 我 更 新 和 定 向 分 化 能 力 的 下 降, 是 导 致 骨 质 疏 松 症 发 生 的 中 心 环 节 然 而, 由 衰 老 引 起 的 MSCs 功 能 下 降 的 分 子 机 制 目 前 还 不 清 楚 因 此, 研 究 自 然 衰 老 状 态 下, 导 致 MSCs 增 殖 和 分 化 能 力 下 降 的 分 子 调 控 机 制, 对 于 临 床 治 疗 骨 质 疏 松 意 义 重 大 167

168 4. 营 养 与 微 量 元 素 缺 乏 因 素 深 圳 市 近 年 已 有 多 家 研 究 单 位 医 院 和 企 业 开 展 骨 质 疏 松 治 疗 的 干 细 胞 及 骨 修 复 材 料 等 方 面 的 研 发, 但 是 对 于 骨 材 料 和 干 细 胞 相 互 作 用 的 研 究 仍 停 留 在 表 面, 这 一 方 面 忽 视 了 干 细 胞 在 不 同 微 环 境 影 响 下 的 骨 再 生 重 建, 另 一 方 面 不 利 于 骨 质 疏 松 材 料 在 骨 再 生 修 复 作 用 方 面 的 研 发 研 究 改 善 MSC 成 骨 分 化 的 微 环 境, 逆 转 MSC 的 衰 老 状 态, 促 进 其 成 骨 定 向 分 化 效 率 分 析 明 确 影 响 骨 修 复 微 环 境 的 碱 性 微 量 元 素 以 及 是 否 微 量 元 素 能 够 提 高 衰 老 骨 髓 间 充 质 干 细 胞 的 增 殖 和 成 骨 分 化 能 力, 研 发 促 进 干 细 胞 成 骨 定 向 分 化 的 新 技 术 和 方 法, 将 为 干 细 胞 治 疗 与 新 型 骨 质 疏 松 骨 再 生 材 料 在 临 床 上 的 应 用 提 供 重 要 的 技 术 支 持 ( 二 ) 大 数 据 导 向 的 组 学 研 究 高 通 量 组 学 技 术 是 以 大 数 据 为 导 向, 以 大 样 本 统 计 学 为 基 础 的 研 究 模 式, 从 基 因 组 转 录 组 蛋 白 质 组 代 谢 组 以 及 表 观 组 等 角 度 出 发, 对 疾 病 展 开 全 方 位 多 层 次 的 研 究 在 基 因 组 水 平, 可 以 通 过 遗 传 变 异 的 角 度 研 究, 获 得 疾 病 的 潜 在 变 异 位 点 以 及 它 们 与 疾 病 发 生 的 关 联 性, 然 后 根 据 这 些 位 点 和 相 关 性 进 行 疾 病 风 险 评 估, 分 析 不 同 个 体 将 来 患 疾 病 的 风 险 系 数 在 表 达 调 控 水 平, 如 小 RNA 测 序 技 术 可 以 用 来 检 测 已 知 小 RNA 及 预 测 新 的 小 RNA, 这 些 小 RNA 不 仅 可 以 作 为 疾 病 诊 断 分 子 标 志 物, 还 可 以 做 药 物 靶 点 预 测, 168

169 预 后 评 估 等 在 代 谢 组 水 平, 检 测 可 能 与 疾 病 发 生 相 关 的 特 异 性 代 谢 物, 能 够 很 好 地 反 映 疾 病 的 发 生 状 况, 进 行 无 创 准 确 的 检 测 及 临 床 分 型 分 期 总 体 来 讲, 组 学 信 息 在 疾 病 医 疗 方 面 的 应 用 主 要 体 现 在 : 疾 病 早 期 预 测 和 筛 查 疾 病 早 期 诊 断 疾 病 治 疗 和 药 物 敏 感 性 检 测 疾 病 预 后 监 测 等 分 别 从 基 因 组 mirna 和 代 谢 组 三 个 水 平 来 阐 述 骨 质 疏 松 的 组 学 研 究 现 状 和 进 展 组 学 研 究 的 发 展 将 极 大 地 补 充 甚 至 替 代 目 前 以 生 化 指 标, 如 血 清 雌 二 醇 骨 钙 素 碱 性 磷 酸 酶 总 钙 Ⅰ 型 前 胶 原 羧 基 肽 尿 羟 脯 氨 酸 尿 钙 等 或 骨 密 度 测 量 等 为 主 的 诊 疗 指 标 ( 三 ) 研 究 工 具 : 实 验 动 物 模 型 先 进 药 物 递 放 方 式 专 业 研 究 装 备 等 1. 实 验 动 物 模 型 随 着 骨 质 疏 松 症 预 防 和 治 疗 的 发 展, 要 求 对 这 一 疾 病 更 深 入 和 更 广 泛 地 了 解, 在 骨 质 疏 松 症 的 研 究 中, 模 型 动 物 被 广 泛 使 用 正 确 选 择 和 建 立 一 个 理 想 的 骨 质 疏 松 实 验 动 物 模 型, 是 开 展 骨 质 疏 松 研 究 和 相 关 治 疗 工 作 的 基 础 目 前 可 用 于 骨 质 疏 松 实 验 研 究 的 动 物 主 要 有 大 鼠 小 鼠 兔 羊 犬 猪 非 人 灵 长 类 动 物 等, 它 们 在 实 验 研 究 中 均 有 各 自 的 优 缺 点 除 了 已 在 本 领 域 使 用 多 年 的 造 模 方 式 如 手 术 法 激 素 法 废 用 法 等 常 用 实 验 动 物 模 型 外, 我 市 应 大 力 开 发 有 自 主 知 识 169

170 产 权 的 转 基 因 动 物 模 型 用 于 肌 骨 系 统 疾 病 的 研 究 以 及 药 物 的 检 验 与 开 发 如 适 合 于 研 究 骨 折 治 疗 的 作 用 机 制 Runx2 过 表 达 小 鼠 模 型,Runx2 是 一 种 成 骨 分 化 特 异 性 转 录 因 子, 通 过 诱 导 RANKL( 核 因 子 -κb 受 体 活 化 因 子 配 体 ) 并 抑 制 OPG 促 进 破 骨 细 胞 分 化 过 量 表 达 Runx2 的 小 鼠 成 骨 细 胞 成 熟 受 阻, 破 骨 细 胞 的 分 化 和 成 熟 上 调, 骨 转 化 加 强, 小 鼠 出 生 后 不 久 即 发 生 严 重 骨 量 减 少, 且 随 增 龄 严 重, 能 导 致 OP 和 自 发 性 脊 柱 骨 折 可 用 于 研 究 OP 发 生 早 期 的 骨 保 护 素 ( OPG) 基 因 敲 除 ( OPG-/-) 小 鼠 模 型, 由 于 破 骨 细 胞 生 成 过 多,OPG-/- 表 现 为 OP 该 模 型 具 有 全 身 OP 发 生 情 况 稳 定 动 物 本 身 未 受 外 界 因 素 干 预 等 优 点, 但 OPG-/- 小 鼠 表 现 出 低 体 重 和 骨 骼 畸 形, 不 利 于 长 期 研 究 而 RANKL 过 表 达 小 鼠 模 型 表 现 出 严 重 的 OP 伴 破 骨 细 胞 大 量 生 成, 该 模 型 6 周 起 出 现 骨 量 下 降,2~ 3 个 月 时 骨 小 梁 已 非 常 稀 疏 相 较 于 OPG-/- 小 鼠 模 型, 该 模 型 小 鼠 体 重 正 常 且 不 会 出 现 骨 骼 畸 形 还 有 用 于 药 物 治 疗 骨 量 减 少 的 新 药 开 发 的 老 化 星 形 胶 质 细 胞 特 异 性 诱 导 物 ( OASIS) 基 因 敲 除 ( OASIS-/- ) 小 鼠 模 型 ; 能 较 好 模 拟 老 年 性 OP 特 点 的 klotho 基 因 敲 除 ( klotho-/-) 小 鼠 模 型 170

171 利 用 国 家 自 然 基 金 委 关 于 动 物 模 型 的 支 持 计 划, 加 强 自 发 性 退 行 性 疾 病 动 物 模 型 的 鉴 定 分 析 和 疾 病 机 理 研 究, 推 进 其 用 于 骨 关 节 疾 病 再 生 修 复 治 疗 和 药 物 研 发 2. 先 进 药 物 递 放 方 式 包 括 靶 向 给 药 在 内 的 先 进 药 物 地 方 方 式 的 研 究 在 骨 质 疏 松 症 等 疾 病 的 治 疗 中 有 着 重 要 意 义 深 圳 先 进 技 术 研 究 院 转 化 医 学 研 究 中 心 的 秦 岭 教 授 课 题 组 曾 在 Nature Medicine 杂 志 上 介 绍 了 利 用 靶 向 技 术 将 sirnas 递 放 至 骨 组 织 微 环 境 骨 形 成 层 沉 默 抑 制 成 骨 基 因 的 方 法 除 了 纳 米 载 药 靶 向 给 药 外, 结 合 新 型 生 物 治 疗 药 物 新 型 载 体 新 型 给 药 途 径 先 进 药 物 传 递 技 术 等 的 研 究 都 亟 待 加 强 3. 专 业 实 验 研 究 装 备 的 研 发 目 前, 各 种 骨 密 度 检 验 设 备 如 DXA 定 量 CT 等 已 较 广 泛 地 应 用 于 实 验 室 研 究 中, 为 判 断 模 型 制 备 治 疗 措 施 的 有 效 性 等 提 供 了 直 观 的 指 示 用 于 检 测 包 括 骨 长 度 直 径 和 厚 度 的 测 定, 骨 弹 性 极 限 载 荷, 断 裂 载 荷 和 刚 度 测 量, 长 骨 抗 弯 力, 最 大 挠 度, 扭 力 矩, 抗 扭 转 强 度 极 限 及 线 应 变 等 参 数 不 同 的 骨 生 物 力 学 测 试 设 备 也 为 研 究 提 供 便 利 新 型 光 学 力 学 研 究 设 备 如 光 声 成 像 双 光 子 成 像 原 子 力 显 微 镜 等 在 骨 组 织 及 骨 组 织 工 程 材 料 内 血 管 生 成 的 微 观 无 创 成 像 研 究 以 及 骨 组 织 微 观 结 构 力 学 的 研 究 上 为 我 们 打 开 了 新 的 视 野 171

172 在 模 拟 失 重 研 究 方 面, 目 前 生 物 学 实 验 室 中 采 用 的 设 备 仍 源 自 1980 年 代 的 设 计, 在 实 验 过 程 中 动 物 始 终 处 于 较 强 的 应 激 状 态 下, 难 以 很 好 地 模 拟 机 体 自 然 条 件 下 的 生 理 及 病 理 状 态 特 别 是 近 年 来 的 研 究 还 发 现, 骨 代 谢 与 能 量 代 谢 脂 代 谢 之 间 密 切 相 关, 并 在 不 同 程 度 上 受 中 枢 神 经 系 统 的 调 控, 因 此 对 于 准 确 了 解 骨 丢 失 的 机 制 有 诸 多 不 利 因 素 处 于 微 / 低 重 力 环 境 中 哺 乳 动 物 体 内 发 生 的 骨 丢 失 与 骨 质 疏 松 症 患 者 早 期 开 始 破 骨 细 胞 的 动 员 很 可 能 源 于 相 同 的 机 理, 在 合 适 的 模 拟 失 重 实 验 仪 器 上 建 立 废 用 性 肌 骨 组 织 系 统 退 化 实 验 动 物 模 型, 结 合 高 通 量 基 因 及 非 编 码 RNA 的 筛 查, 有 望 找 到 更 深 层 次 的 骨 组 织 失 衡 的 细 胞 分 子 机 理 ( 四 ) 药 物 靶 标 研 究 : 新 药 传 统 药 物 老 药 新 用 基 于 上 述 核 心 技 术 的 研 究 与 开 发, 最 终 的 目 标 为 研 发 具 有 良 好 治 疗 效 果 有 自 主 知 识 产 权 的 相 关 治 疗 药 物, 通 过 开 发 新 药 筛 查 获 取 传 统 药 物 有 效 成 分 老 药 新 用 等 方 式 达 到 药 物 开 发 目 标 例 如 : 1. 骨 质 疏 松 症 方 向 : (1) 建 立 在 ( 活 ) 体 骨 力 学 测 试 平 台 及 骨 折 风 险 评 估 系 统 ; (2) 形 成 和 完 善 防 治 骨 质 疏 松 症 中 药 新 药 研 发 的 国 际 标 准, 在 中 药 抑 制 脂 肪 促 进 成 骨 防 治 骨 质 疏 松 症 以 172

173 及 提 高 肌 肉 功 能 方 面 预 防 骨 质 疏 松 骨 折 方 面 进 行 深 入 研 究, 并 在 此 基 础 进 行 传 统 中 药 二 次 开 发 ; (3) 骨 靶 向 递 送 系 统 的 研 发 ; 开 发 防 治 骨 质 疏 松 症 的 microrna 和 SiNRA 药 物 2. 在 骨 关 节 炎 方 向 : (1) 结 合 中 医 药 治 疗 OA 新 疗 法 和 机 制 及 现 代 医 学 最 新 技 术 指 导 下 的 OA 发 病 机 理 及 治 疗 研 究, 联 合 应 用 中 西 医 手 段, 对 OA 发 病 和 治 疗 的 转 化 型 研 究 提 供 指 导 (2) OA 的 病 理 发 生 涉 及 骨 - 软 骨 界 面 的 改 变, 包 括 骨 形 成 和 骨 吸 收 相 关 分 子 及 信 号 通 路, 软 骨 细 胞 肥 大 化, 血 管 与 神 经 生 成 相 关 分 子 及 信 号 通 路, 以 各 个 环 节 的 关 键 分 子 如 TGFβ 及 其 受 体,Wnt 信 号 通 路 相 关 分 子 等 为 靶 标 进 行 干 预, 设 计 相 关 多 肽 和 小 分 子 化 合 物, 以 及 利 用 小 核 苷 酸 干 扰, 开 发 新 的 治 疗 药 物 (3) 运 用 蛋 白 质 折 叠 码 技 术 (PFSC), 以 RA 药 物 已 知 的 治 疗 靶 点 为 核 心 研 究 对 象, 探 索 FDA 已 经 批 准 临 床 应 用 的 药 物 库 中 潜 在 的 可 与 其 紧 密 结 合 的 靶 点 药 物, 而 后 对 筛 查 出 的 药 物 进 行 生 物 学 有 效 性 验 证, 推 动 类 风 湿 性 关 节 炎 治 疗 药 物 的 临 床 研 究 (4) 核 酸 干 扰 作 为 一 种 简 便 的 研 究 工 具 正 得 以 广 泛 应 用, 利 用 小 核 苷 酸 干 扰 靶 向 治 疗 RA 也 成 为 治 疗 RA 173

174 的 一 条 新 的 有 效 途 径, 我 们 研 究 筛 选 采 用 特 定 的 小 核 苷 酸 片 段 抑 制 潜 在 引 起 RA 的 基 因 低 氧 诱 导 因 子 (HIF), 从 而 达 到 治 疗 RA 的 目 的 (5) 在 机 理 研 究 方 面 通 过 研 究 中 药 单 体 染 料 木 素, 葫 芦 素 等 作 用 于 关 节 滑 膜 细 胞 时 细 胞 信 号 转 导 通 路 上 PI3K/Akt, NFκB, HIF 等 信 号 分 子 表 达 的 变 化, 进 一 步 阐 明 中 药 在 RA 治 疗 中 的 作 用 机 理 四 发 展 成 果 ( 一 ) 新 的 治 疗 靶 点 通 过 研 究 骨 质 疏 松 与 骨 关 节 疾 病 发 病 的 分 子 机 理, 干 细 胞 成 骨 分 化 的 过 程, 微 环 境 对 骨 重 建 的 影 响, 以 及 与 衰 老 进 程 的 相 关 性, 发 现 骨 质 疏 松 与 骨 关 节 疾 病 新 的 治 疗 靶 点 ( 二 ) 新 的 治 疗 方 法 通 过 研 究 药 物 的 骨 特 异 靶 向 投 递 系 统, 干 细 胞 的 骨 靶 向 迁 移 及 成 骨 的 定 向 分 化 调 控, 结 合 转 化 医 学 和 再 生 医 学 探 索 新 的 骨 质 疏 松 及 骨 折 的 治 疗 方 法 ( 三 ) 新 的 致 病 机 理 研 究 骨 质 疏 松 与 骨 关 节 疾 病 的 发 病 机 理, 骨 重 建 的 微 环 境 干 细 胞 的 迁 移 分 化 衰 老 等 机 理, 为 发 展 新 的 骨 质 疏 松 与 骨 关 节 疾 病 治 疗 方 法 提 供 理 论 依 据 ( 四 ) 新 的 药 物 候 选 物 174

175 研 发 可 用 于 治 疗 骨 质 疏 松 症 或 骨 性 关 节 炎 的 药 物, 包 括 化 学 药 物 ( 中 药 或 活 性 化 合 物 ), 生 物 药 物 ( 抗 体 及 核 酸 类 药 物 ) ( 五 ) 动 物 实 验 平 台 在 目 前 深 圳 市 比 较 成 熟 的 动 物 实 验 平 台 基 础 上, 联 合 深 圳 市 药 检 所 疾 病 控 制 中 心 深 圳 先 进 技 术 研 究 院 北 京 大 学 深 圳 医 院 深 圳 大 学 等 动 物 中 心, 借 助 ZFNs TALEN CRISPR/Cas9 等 新 一 代 基 因 组 编 辑 技 术 通 过 已 知 或 潜 在 的 骨 相 关 疾 病 相 关 的 基 因 敲 除 敲 入 技 术 以 及 诱 导 表 达 技 术, 建 立 基 因 修 饰 的 单 基 因 或 多 基 因 动 物 模 型 建 立 新 型 的 骨 关 节 疾 病 的 动 物 模 型, 开 展 骨 关 节 疾 病 的 分 子 机 制 及 新 药 靶 标 研 究, 产 生 一 系 列 具 有 国 际 影 响 和 自 主 知 识 产 权 的 创 新 研 究 成 果 第 四 节 产 品 开 发 研 究 指 引 一 总 体 战 略 开 发 抗 骨 质 疏 松 与 骨 关 节 疾 病 的 创 新 药 大 品 种 仿 制 药 新 型 给 药 技 术 功 能 性 食 品 与 保 健 品 组 织 工 程 与 干 细 胞 产 品, 促 进 我 市 骨 质 疏 松 与 骨 关 节 疾 病 产 业 发 展 二 总 体 目 标 从 整 体 水 平 上 看, 深 圳 治 疗 骨 质 疏 松 和 骨 关 节 病 药 物 领 域 已 经 拥 有 自 己 相 对 成 熟 的 产 品, 但 产 品 涉 及 种 类 和 企 业 较 少, 市 场 份 额 也 相 对 较 低, 产 品 线 单 一 ; 且 整 体 创 新 能 力 还 175

176 不 够, 多 数 产 品 还 停 留 在 仿 制 阶 段, 少 有 具 有 挑 战 性 的 创 新 产 品, 同 时 很 容 易 被 取 代 据 此 现 状, 总 体 发 展 目 标 可 定 位 于 :1 致 力 于 创 新, 开 发 创 新 药 品 和 新 型 保 健 品 功 能 食 品 ;2 完 成 仿 制 药 一 致 性 评 价, 提 高 仿 制 药 质 量 和 市 场 竞 争 力 3 开 发 新 型 给 药 技 术 4 利 用 优 势, 着 重 干 细 胞 和 组 织 功 能 的 研 究 形 成 具 有 竞 争 力 的 骨 质 疏 松 与 骨 关 节 疾 病 产 学 研 医 联 合 的 产 品 研 发 和 生 产 体 系 三 主 要 方 向 ( 一 ) 药 品 1. 创 新 药 : (1) 抗 体 药 物 抗 体 药 物 具 有 靶 向 特 效 和 低 毒 等 作 用 特 点 目 前, 深 圳 市 虽 有 骨 关 节 病 方 面 的 抗 体 药 物 进 入 了 临 床 研 究 阶 段, 但 总 体 研 发 实 力 较 国 外 相 比 差 距 还 比 较 大, 大 多 数 企 业 还 处 在 仿 制 阶 段 为 了 提 高 抗 体 药 物 总 体 生 产 技 能 和 水 平, 未 来 发 展 方 向 为 : a) 有 意 识 地 推 动 产 学 研 结 合 使 其 互 为 合 作 伙 伴 深 圳 市, 骨 质 疏 松 基 础 研 究 人 才 主 要 集 中 在 医 院 和 大 学, 且 多 为 学 者 型 人 才, 其 技 术 成 果 缺 乏 市 场 导 向 的 指 引 意 识 在 此 背 景 下, 若 能 有 意 识 地 推 动 产 学 研 结 合 使 其 互 为 合 作 伙 176

177 伴, 或 构 建 产 业 联 盟, 发 挥 各 自 的 优 势, 努 力 掌 握 部 分 核 心 技 术, 才 能 实 现 共 赢 b) 关 注 专 利 申 请 策 略 生 物 医 药 行 业 具 有 高 风 险 高 投 入 高 收 益 的 特 点, 因 此 在 抗 体 药 物 领 域 更 合 理 的 保 护 范 围 是 宽 而 不 泛 的 专 利 申 请 保 护 范 围 过 泛 的 专 利 申 请 可 能 会 使 得 专 利 权 的 获 得 周 期 过 长, 在 此 期 间, 企 业 的 竞 争 对 手 可 能 会 利 用 更 新 的 技 术 就 相 关 主 题 进 行 申 请, 使 得 先 申 请 的 企 业 处 于 被 动 局 面 鉴 于 此, 建 议 申 请 人 可 先 使 用 产 品 技 术 方 案 进 行 专 利 申 请, 在 竞 争 中 抢 占 有 利 的 地 位, 而 后 通 过 对 优 选 效 果 的 应 用 技 术 方 案 进 行 专 利 保 护, 达 到 延 长 优 选 的 用 药 方 案 的 专 利 保 护 期 限 的 目 的 c) 提 高 企 业 抗 体 药 物 研 发 核 心 技 术 通 过 抗 体 小 型 化, 寻 找 特 异 性 更 强 的 作 用 靶 点 等 提 高 抗 体 特 异 性 和 亲 和 力, 减 少 其 他 不 必 要 的 分 子 间 反 应, 更 加 系 统 可 靠 的 抗 体 安 全 性 评 估, 降 低 抗 体 来 源 母 体 基 因 型 的 未 知 风 险, 提 高 安 全 性 卡 法 蛋 白 表 达 量 更 大 的 细 胞 与 容 量 更 大 的 培 养 罐, 及 效 率 更 高 的 生 产 方 式 ( 如 大 范 围 使 用 一 次 性 培 养 袋 ), 节 约 生 产 成 本, 提 高 单 位 时 间 内 的 产 量 优 化 抗 体 药 物 筛 选 技 术, 抗 体 靶 位 选 择, 抗 体 筛 选, 优 化 设 计 技 术 提 高 表 达 培 养 技 术 : 成 熟 的 多 类 型 细 胞 表 达 平 177

178 台, 高 效 的 发 酵 表 达 能 力 提 升 纯 化 技 术 : 通 过 高 水 平 的 纯 化 工 艺 保 证 单 抗 产 品 的 纯 度 和 收 率 (2) 抗 体 偶 联 药 物 目 前, 抗 体 偶 联 药 物 (ADC) 主 要 应 用 于 肿 瘤 领 域 ADC 药 物 由 单 克 隆 抗 体 高 效 应 的 细 胞 毒 性 物 质 以 及 连 接 臂 三 部 分 组 成 抗 体 药 物 的 研 发 难 点 在 于 :1) 靶 标 与 抗 体 的 选 择 ;2) 接 头 与 偶 联 技 术 ;3) 负 载 药 物 ;4)ADC 药 物 的 质 量 属 性 分 析 抗 体 偶 联 药 物 在 试 剂 操 作 中 是 一 项 复 杂 的 技 术 目 前, 深 圳 市 暂 没 有 单 位 开 发 治 疗 骨 质 疏 松 的 抗 体 偶 联 药 物 (3) 小 分 子 药 物 小 分 子 药 物 具 有 广 泛 使 用, 理 论 成 熟 等 优 势 目 前, 深 圳 市 骨 质 疏 松 和 骨 关 节 病 治 产 品 多 为 小 分 子 药 物 小 分 子 药 物 开 发 的 流 程 是 靶 点 鉴 定 和 确 认,Hit 鉴 定, 先 导 化 合 物 发 现, 先 导 化 合 物 优 化, 临 床 前 开 发, 临 床 开 发 基 于 此, 建 议 : a) 加 强 研 究 机 构 与 企 业 的 交 流 深 圳 市 具 有 相 对 比 较 完 善 的 骨 质 疏 松 研 究 机 构 和 研 究 团 队, 在 药 物 靶 标 方 面 也 取 得 了 一 定 的 进 展 因 此, 加 强 研 究 机 构 与 企 业 的 交 流, 可 为 企 业 建 议 新 的 小 分 子 药 物 靶 点 提 供 参 考 加 强 机 构 和 企 业 的 合 作, 有 利 于 促 进 新 的 有 价 值 的 178

179 靶 标 成 药 同 时, 加 强 医 院 与 企 业 的 沟 通, 可 协 助 企 业 进 行 市 场 定 位 开 发 市 场 亟 需 产 品 b) 提 高 企 业 研 发 技 术 企 业 需 不 断 提 高 自 身 的 研 发 技 术, 如 靶 点 鉴 定 和 确 认 技 术, 先 导 化 合 物 合 成 和 优 化 技 术, 高 内 涵 细 胞 水 平 分 析 技 术 等 c) 重 视 药 品 质 量 企 业 应 着 重 药 品 质 量, 按 照 国 际 通 用 技 术 原 则 的 标 准 进 行 研 发, 鼓 励 企 业 同 步 进 行 国 外 市 场 的 注 册, 积 极 扶 持 通 过 FDA EMA 等 市 场 注 册 的 品 种 2. 大 品 种 仿 制 药 : 深 圳 目 前 治 疗 骨 质 疏 松 和 骨 关 节 病 的 药 物 大 部 分 为 仿 制 药, 开 展 仿 制 药 质 量 和 疗 效 与 原 研 药 一 致 性 评 价 工 作, 对 提 升 深 圳 市 制 药 行 业 整 体 水 平, 促 进 医 药 经 济 结 构 调 整 和 产 业 升 级, 提 高 医 药 产 业 国 际 竞 争 能 力, 满 足 公 众 用 药 需 求, 都 具 有 十 分 重 要 的 意 义 深 圳 市 所 有 企 业 的 仿 制 药 品, 如 特 立 帕 肽 鲑 降 钙 素 帕 米 膦 酸 二 钠 唑 来 膦 酸 等 均 需 按 照 CFDA 仿 制 药 质 量 和 疗 效 一 致 性 评 价 工 作 的 要 求, 开 展 大 品 种 仿 制 药 一 致 性 评 价 工 作 179

180 3. 新 型 给 药 技 术 : 目 前, 治 疗 骨 质 疏 松 的 药 物 多 以 注 射 的 方 式 给 药, 这 大 大 降 低 了 患 者 用 药 的 便 利 性 和 顺 应 性 如 深 圳 市 企 业 目 前 正 在 研 发 的 特 立 帕 肽, 该 产 品 是 一 种 多 肽 类 药 物, 多 肽 类 药 物 稳 定 性 差 半 衰 期 短, 常 常 需 要 频 繁 给 药 因 此, 通 过 对 多 肽 药 物 的 结 构 进 行 修 饰 或 将 药 物 制 成 微 球 缓 控 释 剂 型 等 方 法 来 提 高 药 物 的 稳 定 性, 延 长 药 物 半 衰 期, 减 少 给 药 次 数, 方 便 临 床 用 药 研 究 人 员 当 前 面 临 来 自 两 方 面 的 挑 战, 一 方 面 是 为 已 有 的 药 物 发 现 更 安 全 更 有 效 的 给 药 赋 形 剂 另 一 方 面 要 为 新 型 给 药 系 统 (delivery systems) 基 于 此, 新 型 给 药 技 术 未 来 几 年 的 发 展 方 向 将 着 重 于 新 型 药 物 赋 形 剂 和 给 药 系 统 的 开 发, 建 立 多 肽 类 药 物 的 化 学 修 饰 平 台 缓 释 控 释 制 剂 平 台 非 注 射 给 药 平 台 天 然 产 物 修 饰 平 台 ( 二 ) 干 细 胞 与 组 织 工 程 1. 人 工 骨 (1) 活 性 骨 支 架 通 过 材 料 成 分 和 性 能 的 改 进, 使 材 料 具 备 更 优 越 的 成 骨 性 能 和 加 速 骨 缺 损 愈 合 的 性 能 另 外, 通 过 不 同 材 料 复 合 材 料 纳 米 化 材 料 多 孔 通 孔 化 的 等 新 型 材 料 制 备 手 段 来 调 整 材 料 的 降 解 速 率, 最 终 实 现 与 自 体 骨 同 等 效 果 的 活 性 骨 支 架 材 料 的 开 发 180

181 (2) 微 创 可 注 射 骨 将 骨 材 料 可 直 接 微 创 注 射 至 细 微 或 复 杂 的 骨 缺 损 区 域, 对 周 围 组 织 及 供 血 破 坏 小, 手 术 并 发 症 少, 可 广 泛 适 用 于 孔 隙 较 小 形 状 复 杂 的 骨 空 腔 或 缺 损 的 治 疗, 还 能 用 作 骨 粘 合 剂 粘 结 碎 骨 (3) 3D 打 印 个 性 化 骨 支 架 一 是 利 用 3D 打 印 技 术 加 工 制 造 个 性 化 骨 缺 损 产 品, 实 现 复 杂 形 状 的 骨 组 织 修 复 ; 二 是 利 用 3D 打 印 技 术 将 三 维 多 孔 支 架 材 料 与 生 物 分 子 材 料 进 行 组 装 后 植 入 人 体, 能 释 放 各 种 化 学 介 导 物 理 介 导 和 生 物 介 导, 实 现 协 同 调 控 细 胞 周 期 基 因 激 活 介 导 细 胞 粘 附 增 殖 分 化 的 功 能, 实 现 活 性 生 物 医 用 材 料 制 造 技 术 的 突 破 (4) 适 体 功 能 化 纳 米 材 料 智 能 纳 米 材 料 能 够 标 记 反 馈 患 区 很 多 数 据 及 信 息, 帮 助 医 生 更 全 面 了 解 患 区 的 情 况, 做 出 更 合 理 的 治 疗 方 案 同 时, 智 能 纳 米 材 料 还 能 监 控 植 入 人 体 的 材 料 或 药 物 的 作 用 过 程 和 最 终 去 向, 让 患 者 和 医 生 可 以 随 时 了 解 病 情 进 展 2. 人 工 椎 间 盘 / 关 节 / 内 固 定 系 统 (1) 适 合 国 人 骨 骼 特 征 的 人 工 颈 腰 椎 间 盘 等 小 关 节 产 品 研 发 建 立 中 国 人 种 群 体 ( 性 别 年 龄 地 域 差 异 ) 的 颈 腰 椎 关 节 解 剖 学 数 据 库, 并 由 此 设 计 适 合 特 定 人 群 的 骨 关 节 产 品 181

182 通 过 表 面 处 理 改 善 关 节 面 的 耐 磨 性 能, 将 显 著 提 高 关 节 假 体 的 安 全 性 和 有 效 性, 实 现 国 产 化 零 的 突 破 (2) 关 节 个 性 化 设 计 随 着 快 速 成 型 工 艺 在 骨 关 节 领 域 进 一 步 成 熟, 骨 关 节 将 开 发 定 制 个 体 化 关 节 与 型 式 关 节, 以 满 足 不 同 人 群 不 同 个 体 的 使 用 需 求 (3) 新 型 颈 腰 椎 关 节 固 定 系 统 的 研 发 以 提 高 手 术 成 功 率 和 效 率, 减 少 并 发 症 的 新 型 颈 腰 椎 关 节 固 定 系 统 的 研 发 3. 细 胞 治 疗 : 关 节 与 脊 柱 疾 病 的 干 细 胞 治 疗 ( 自 体 ) 开 拓 骨 关 节 组 织 干 细 胞 新 类 型 新 亚 群 的 分 离 鉴 定 技 术, 研 究 其 临 床 级 和 规 模 化 体 外 扩 增 技 术, 比 较 研 究 不 同 来 源 ( 脂 肪 组 织 骨 髓 以 及 关 节 滑 液 等 ) 干 细 胞 对 骨 关 节 退 行 性 变 的 放 治 作 用 四 发 展 成 果 完 成 临 床 申 报 开 展 临 床 试 验 获 得 生 产 批 件 专 利 申 请 文 章 发 表 182

183 第 一 节 筛 查 与 预 防 发 展 路 径 第 五 章 发 展 路 径 年 总 体 战 略 通 过 流 行 病 学 研 究 多 组 学 研 究 健 康 管 理 系 统 建 立 等 手 段 实 现 深 圳 市 骨 质 疏 松 症 骨 关 节 疾 病 的 早 检 测 早 预 防 早 干 预 总 体 目 标 1. 构 建 骨 质 疏 松 症 骨 关 节 疾 病 大 数 据 平 台 2. 实 现 高 精 度 高 通 量 多 组 学 骨 质 疏 松 症 骨 关 节 疾 病 早 期 检 测 技 术, 形 成 行 业 标 志 3. 建 立 社 区 医 院 云 健 康 管 理 模 式, 形 成 全 民 骨 质 疏 松 症 骨 关 节 疾 病 健 康 管 理 早 期 检 测 行 业 规 范 主 要 方 向 1 易 感 人 群 信 息 : 深 圳 市 高 发 人 群 鉴 别 ( 人 群 - 骨 密 度 ) 生 活 方 式 - 衰 老 - 骨 密 度 关 联 研 究 结 合 组 学 研 究 的 易 感 人 群 鉴 别 2 早 期 筛 查 : 高 敏 感 影 像 学 筛 检 新 生 物 标 记 物 早 期 预 警 (mirna 等 ) 骨 折 风 险 预 测 生 物 指 标 多 组 学 研 究 及 危 险 因 素 预 测 3 预 防 性 干 预 : 功 能 锻 炼 及 合 理 的 饮 食 健 康 教 育 与 管 理 4 互 联 网 + 骨 质 疏 松 与 骨 关 节 疾 病 的 健 康 管 理 发 展 成 果 ( 考 核 指 标 ) 数 据 库 及 分 析 平 台 新 的 生 物 标 记 物 专 利 申 请 和 文 章 发 表 183

184 第 二 节 诊 疗 与 康 复 发 展 路 径 年 总 体 战 略 以 骨 科 疾 病 临 床 需 求 为 出 发 点, 推 动 临 床 影 像 学 实 验 室 技 术 等 诊 断 新 技 术 和 药 物 治 疗 生 物 治 疗 外 科 治 疗 等 治 疗 新 技 术 的 发 展 总 体 目 标 探 索 新 的 早 期 诊 断 方 案 疗 效 高 副 作 用 小 的 新 型 制 剂 新 的 骨 折 治 疗 方 案 应 用 于 临 床, 使 骨 质 疏 松 症 骨 关 节 疾 病 得 到 更 好 的 预 防 和 治 疗 主 要 方 向 1 骨 质 疏 松 临 床 诊 疗 方 向 诊 断 新 技 术 新 生 物 标 志 检 测 试 剂 盒 进 口 检 测 技 术 国 产 化 治 疗 新 技 术 药 物 治 疗 生 物 治 疗 外 科 治 疗 2 骨 关 节 疾 病 临 床 诊 疗 方 向 再 生 医 学 治 疗 方 案 - 组 织 工 程 技 术 脐 带 / 脐 血 间 充 质 干 细 胞 与 软 骨 组 织 工 程 生 物 治 疗 : mirna 基 因 治 疗 3 骨 质 疏 松 与 骨 关 节 疾 病 中 医 诊 疗 骨 质 疏 松 : 中 药 作 用 机 理 研 究 / 临 床 疗 效 研 究 / 中 西 结 合 疗 法 的 疗 效 研 究 / 止 痛 药 物 针 灸 针 刀 研 究 / 体 质 辨 识 骨 关 节 疾 病 : 中 药 复 方 制 剂 研 究 / 中 药 单 味 药 物 研 究 / 中 药 有 效 成 分 研 究 / 中 药 制 剂 剂 型 研 究 / 证 候 规 律 及 其 中 医 古 典 药 物 研 究 / 推 拿 手 法 研 究 / 针 灸 针 刀 研 究 / 中 医 药 与 互 联 网 + 结 合 研 究 / 中 医 治 未 病 研 究 / 中 医 药 机 制 研 究 技 术 发 展 成 果 ( 考 核 指 标 ) 数 据 库 及 分 析 平 台 新 的 生 物 标 记 物 专 利 申 请 和 文 章 发 表 184

185 第 三 节 疾 病 机 理 与 药 物 靶 标 发 展 路 径 年 总 体 战 略 根 据 研 究 - 开 发 - 研 究 的 思 路, 从 骨 质 疏 松 成 骨 破 骨 相 关 信 号 通 路 软 骨 细 胞 分 化 及 稳 态 失 衡 成 骨 调 节 性 小 分 子 诱 导 干 细 胞 成 骨 分 化 骨 质 疏 松 成 骨 治 疗 新 型 制 剂 研 发 等 方 面 开 展 研 究 总 体 目 标 开 展 骨 质 疏 松 的 分 子 机 制 及 新 药 靶 标 研 究, 结 合 临 床 开 展 再 生 医 学 研 究, 产 生 一 系 列 具 有 国 际 影 响 和 自 主 知 识 产 权 的 创 新 研 究 成 果 产 生 骨 质 疏 松 机 制 及 目 标 研 究 成 果, 并 据 此 研 发 骨 质 疏 松 的 诊 断 预 防 和 治 疗 产 生 重 要 影 响 的 技 术 和 产 品 主 要 方 向 1 骨 平 衡 微 环 境 及 其 中 细 胞 功 能 改 变 的 影 响 细 胞 生 化 因 素 对 骨 平 衡 微 环 境 及 细 胞 的 影 响 糖 脂 等 能 量 代 谢 失 衡 对 骨 平 衡 微 环 境 及 细 胞 的 影 响 衰 老 及 内 分 泌 失 调 因 素 营 养 与 微 量 元 素 缺 乏 因 素 2 大 数 据 导 向 的 组 学 研 究 3 研 究 工 具 : 实 验 动 物 模 型 先 进 药 物 递 放 方 式 专 业 研 究 装 备 等 实 验 动 物 模 型 先 进 药 物 递 放 方 式 专 业 实 验 研 究 装 备 的 研 发 4 药 物 靶 标 研 究 : 新 药 传 统 药 物 老 药 新 用 发 展 成 果 ( 考 核 指 标 ) 新 的 治 疗 靶 点 新 的 治 疗 方 法 新 的 致 病 机 理 新 的 药 物 候 选 物 动 物 实 验 平 台 185