1036 例 需高度重视 现回顾性分析2013年12月至次年3 及磁共振胰胆管造影 显示肝脏弥漫性病变 胆囊 月华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科收治 增大 胆囊壁增厚 胆囊窝积液 的4例典型DLID患儿的临床资料 总结其临床 病理 经家长同意 例2 例3患儿超声引导下行肝穿刺 特征以及分子遗传

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1 1035 doi: j.issn 儿童药物性肝病临床特征及基因突变分析 邓诗桦 付 溪 刘 艳 黄志华 华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科 湖北武汉 摘要 目的 探讨儿童药物性肝病 DILD 的临床特点 肝组织病理改变及基因突变 方法 回顾性分析 4 例 DILD 患儿的临床资料 并复习国内外相关文献 结果 4 例患儿起病前均有相关用药病史 病程 5~90 d 首诊症状多样 以黄疸 尿黄 肝功能异常 肝脏肿大就诊 2 例患儿行肝穿刺活检术 肝组织病理主要表现为广泛水变性 出现灶状 坏死 汇管区可见炎性细胞浸润 超微病理可见大量糖原累积 胆色素颗粒沉积及淋巴细胞浸润 2 例患儿及其父母行 药物性肝病相关基因检测 ABCB11 基因测序显示 1 例患儿存在杂合突变 分别在第 13 号外显子 T>C V444A 及第 21 号外显子 2594 C>T A865V 另 1 例患儿基因检测无异常 检索国内外文献 国内药物性肝病临床分型以肝 细胞为主 最常见药物为抗生素 而国外为解热镇痛药 目前已发现的 ABCB11 基因突变超过 100 多种 V444A 为最 常见突变位点 结论 儿童药物性肝病首发症状多样 起病前有药物史 肝组织病理学检查及 ABCB11 基因的检测有助 于诊断 关键词 药物性肝病 临床表现 肝脏病理 基因突变 儿童 Clinical characteristics and gene mutations of childhood drug-induced liver disease DENG Shihua, FU Xi, LIU Yan, HUANG Zhihua (Department of Pediatric, Tongji Hospital Affiliate to Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan , Hubei, China) Abstract Objective To investigate the clinical features, hepatic pathology, and gene mutations of the drug-induced liver disease (DILD) in children. Methods The clinical manifestations and laboratory results from four children with DILD were retrospectively analyzed. The relevant literatures were reviewed. Results Four children with DILD all had associated medication history before onset. The courses were 5-90 days. The first symptom was various in common with jaundice, yellow urine, liver function abnormality, and hepatomegaly. Liver biopsy was performed in 2 patients. The hepatic pathological manifestation mainly showed extensive water degeneration, focal necrosis, and inflammatory cells in portal area. Ultrastructural pathology showed numerous glycogen storage, bile pigment particle deposition, and lymphocyte infiltration. Gene mutation was detected in 2 patients and their parents. The DNA sequencing of the ABCB11 gene showed heterozygous mutations in the exon of No.13, T>C(V444A) and No.21, 2594 C>T(A865V) in one patient. Gene mutation was not detected in another patient. The literature review showed that clinical classification was mainly composed of hepatocellular type and antibiotics were the most common medicine to induce DILD in domestic children. Meanwhile, antipyretic-analgesic was the most common medicine to induce DILD in foreign children. ABCB11 gene mutation had been found more than 100 kinds. The V444A mutation was the most common site. Conclusions The first symptoms of children with DILD are various. Medication history before onset, hepatic pathology, and detection ABCB11 gene were helpful to diagnose DILD. Key words: drug-induced liver disease; clinical feature; pathology; gene mutation; child 药物性肝病 drug-induced liver disease DILD 10%~40% 而急性肝衰竭中药源性占15%~40% 国 指由药物或 其代 谢产 物直 接造 成 肝 损 害 或 肝 脏 内报道 DILD占10%左右 提示药物性因素不能忽 对药物及代谢产物发生过敏反应 需排除其他非 视[1] 药物引起的肝损害不仅见于传统认知的西药 药物引起的因素 国外儿童肝病中 药物因素占 中草药 保健品所致的肝病越来越多 并有死亡病 基金项目 卫生部临床重点专科建设基金资助项目 No. 鄂卫道 [2012]112

2 1036 例 需高度重视 现回顾性分析2013年12月至次年3 及磁共振胰胆管造影 显示肝脏弥漫性病变 胆囊 月华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科收治 增大 胆囊壁增厚 胆囊窝积液 的4例典型DLID患儿的临床资料 总结其临床 病理 经家长同意 例2 例3患儿超声引导下行肝穿刺 特征以及分子遗传特征 同时回顾国内外有关儿童 取肝脏组织行苏木精-伊红染色 铁染色 糖原 PAS DILD的文献 为临床医师提供借鉴 染色及超微病理检查 肝组织病理表现 肝细胞广泛 中 重度水变性 胞浆疏松化和气球样变 伴散在点状 1 临床资料 坏死 汇管区散在炎性细胞浸润 图1 肝组织超微病 4例DI LD患儿 平均年龄 3.25±1.70 岁 1~5 理表现 肝细胞糖原颗粒显著增加 部分细胞胞浆呈局 岁 男 女各2例 既往无肝病史 近期有用药史 诊 灶性溶解 细胞内可见胆色素颗粒沉积物 毛细胆管不 [2] 断根据Danan 标准 发病前5~90 d有用药史 实验 同程度扩张 部分官腔有淤胆 肝细胞间隙可见多处淋 室检查明确有肝功能受损 根据生化指标中丙氨酸 巴细胞浸润 图2 转移酶 A LT 碱性磷酸酶 A LP 超 过 正常值上 限 ULN 的倍数 将其分3型 ①肝细胞型肝损伤 ALT>2 ULN 且ALT/ALP 5 ②胆汁淤积型肝损 伤 ALP>2 ULN 且ALT/ALP 2 ③混合型肝损伤 ALT>2 ULN 且ALT/ALP为2~5 排除既往肝病史 各 型病毒性肝炎 遗传代谢性肝病 自身免疫性肝病等 4例患儿均以皮肤黄疸 尿黄为首诊症状 3例 同时伴有腹痛 纳差 2例伴有腹泻 恶心 呕吐及 大便颜色变白 1例伴有腹胀 乏力及皮肤瘙痒 4 例患儿起病前均有明确的用药史 例1患儿起病前使 用中药 具体不详 近1月余 就诊前7天出现全身 皮肤巩膜黄染 尿黄 大便变白及肝功能不良 例2 患儿起病前使用抗生素 具体不详 后出现全身皮 肤巩膜黄染及肝功能不良 给予退黄 护肝治疗 肝细胞广泛水变性 出现点 灶状坏死 肝窦可见轻度淤血 门管区有炎性细胞浸润 图1 肝组织病理光镜 HE 40 随访半年肝功能基本正常 随后因患儿受凉出现感 经家长同意 取例1 例3患儿及父母外周血各2 ml 染症状 自行给予阿奇霉素 黄芪颗粒 小儿氨酚 行ABCB11基因全外显子序列检测 对基因外显子及剪 黄那敏颗粒1周后出现全身皮肤黄染 恶性呕吐 肝 切位点进行PCR扩增 并行DNA测序 采用TIANGEN 区疼痛及肝功能不良 例3患儿因感冒自行给予小 血液基因组DNA提取试剂盒 北京天根生化科技有限 儿氨酚黄那敏颗粒 金钱草颗粒 2 d后出现腹部不 公司 生产批号 DP 抽提外周血白细胞DNA 适 皮肤黄染 尿黄 大便变白及肝功能不良 例4 利用Primer Premier 5.0软件设计引物 由华大基因公 患儿使用抗生素 具体不详 1周后出现尿黄 并逐 司合成 PCR反应体系及扩增程序根据参考文献[3] 渐出现全身皮肤巩膜黄染 在外院按 急性肝炎 PCR产物末端标记后 由武汉华大基因公司AB3730x1 给予更昔洛韦 头孢他啶及护肝 输注血浆等治 测序仪完成 测序结果与G e n Ba n k DNA参考序列 疗 黄疸逐渐加重 并出现腹胀 皮肤瘙痒 NC_ 进行比对 结果显示 例1患儿在ABCB11 4例患儿肝功能检测均显示肝酶明显异常 ALT为 基因的第13号外显子存在13311 T>C纯合突变导致氨基 192~3819 U/L AST为321~2821 U/L 例1患儿为肝细 酸V444A 第21号外显子存在2594 C>T杂合突变导致 胞型 例2患儿为混合型 例3 例4患儿为胆汁淤积型 氨基酸A865V 其中V444A纯合突变遗传自父母双方 4例患儿均有明显胆汁淤积 TB 92~292 µmmol/l DB 是多态性位点 与药物诱导的胆汁淤积相关 A865V遗 77~228 µmmol/l TBA 153~229 µmmol/l 4例患儿均 传自父亲 用药后可能无症状 或是加重肝损害可能 无明显的低蛋白血症 均行肝炎病毒学检查 遗传代谢 患儿父母皆为杂合突变 无明显肝损害症状 用药后有 性肝病筛查 自身免疫性抗体检查 结果均为阴性 可能会出现药物所致的胆汁淤积情况 图3 例3患儿 2例患儿行腹部CT 均提示肝脏密度弥漫性减 低 胆囊壁水肿增厚 2例患儿行上腹部磁共振成像 相关基因检测未发现异常 4例患儿入院后立即停用可疑药物 予消除黄疸 护

3 1037 Ａ Ｂ Ｃ A.肝组织可见糖原沉积 B.肝细胞内可见胆色素颗粒沉积 C.肝细胞可见淋巴细胞单核细胞浸润 图2 肝组织超微病理 临床试验 缺乏儿童用药安全的相关数据 另一方 面儿童肝脏对药物代谢与转化的功能尚不成熟 与 成人存在差异 儿童无法表达自觉症状及病情 甚 至无明显症状 并且患儿及家属生化检验的依从性 患儿及其母亲 患儿父亲 差 检查率低 上述因素常造成病情延误 导致疾 病进展 成人与儿童致DILD病因不同 由于儿童免 疫功能较差 感染性疾病发病率高 加上神经系统 发育不完善 感染后易诱发高热惊厥及抽搐 常使 用抗感染药物 解热镇痛药 抗癫痫药 因而此类 患儿及其父亲 患儿母亲 药物造成DILD的病例多 抗生素在儿童及成人当中 皆是常见因素 抗生素种类繁多 不断有新的抗生 图3 患儿及父母ABCB11基因突变 素上市 且临床广泛使用 临床医师未能全面了解 肝等对症支持治疗 患儿症状体征逐渐消失 肝功能基 其不良反应 使抗生素引起的肝损害易漏诊 中药 本正常出院 仅例4患儿出院时AST及ALP仍>2 ULN 制剂是我国成人DILD的主要原因 再依次为抗结核 凝血功能恢复正常 由于经济因素考虑出院 4例患儿 药 抗肿瘤药 抗甲状腺药物等 因为疾病原因 出院后门诊定期随访监测肝功能 肝功能逐渐致正常 需长时间服用 致肝损害概率增高 国内外引起儿 范围 未见恶化 童DILD常见药物也略有不同 除了国外报道的抗结 核药 解热镇痛药及免疫抑制剂外 中草药所致中 2 讨论 国儿童的DILD也逐渐增多[5,6] 英国一项多中心研究报告显示 药源性儿童急 [4] 性肝衰竭占19% 目前大部分药物只在成人进行 目前尚无儿童DILD的诊断标准 首诊症状多样 国外文献 对患儿症状描述较少 常以转氨 酶升高就 表 1 国内外儿童 DILD 特点比较 项 目 国 内 常见药物 抗生素 解热镇痛药 抗癫痫药 化疗药 抗结核药 中草药 症状多样 多以乏力 消化道症状 黄疸为主 亦有 肝外症状 肝细胞型 胆汁淤积型 混合型 解热镇痛药 抗癫痫药 抗生素 抗结核药 免疫抑制剂 ABCB11 基因的第 13 号外显子存在 T C 杂 合突变导致氨基酸 V444A 此病例新发现第 21 号外 显子存在 2594 C T 杂合突变导致氨基酸 A865V ABCB11 基因的第 13 号外显子存在 T C 杂合突变 导致氨基酸 V444A 最常见 目前已发现 ABCB11 基因突变 有 100 多种 首诊症状 临床分型 相关基因 国 外 症状不明显 发热 皮疹 肝脾肿大等 肝细胞型 胆汁淤积型 混合型

4 1038 临 床 儿 科 杂 志 第 33 卷 第 12 期 2015 年 12 月 J Clin Pediatr Vol.33 No.12 Dec 诊 在 临 床 分 型 方 面, 国 内 外 无 差 异 ( 表 1), 只 能 参 照 成 人 标 准, 对 儿 童 DILD 诊 断 造 成 一 定 困 难 例 如 根 据 [2] Danan 标 准 的 临 床 分 型 中,ALT 与 ALP 是 重 要 的 参 考 值, 但 儿 童 由 于 处 于 骨 骼 生 长 发 育 期, 常 见 ALP 升 高 的 情 况 儿 童 疾 病 谱 与 成 人 不 同, 非 嗜 肝 病 毒 感 染 在 成 人 中 少 见, 如 引 起 婴 儿 肝 炎 综 合 征 常 见 的 病 毒 如 巨 细 胞 病 毒 EB 病 毒 肠 道 病 毒 的 柯 萨 奇 病 毒 及 埃 可 病 毒 等 此 外, 引 起 儿 童 肝 损 伤 的 常 见 疾 病 尚 有 遗 传 代 谢 性 肝 病 胆 道 疾 病 等 所 以 在 诊 断 儿 童 DILD 时 需 进 行 上 述 病 原 体 遗 传 代 谢 病 胆 道 疾 病 自 身 免 疫 性 疾 病 的 筛 查, 排 除 诊 断 后, 才 能 确 诊 儿 童 DILD 根 据 病 理 表 现,DILD 分 为 :1 肝 细 胞 型 肝 损 伤, 肝 细 胞 呈 灶 性 或 块 状 坏 死, 网 状 支 架 塌 陷, 汇 管 区 和 小 叶 内 炎 性 反 应 细 胞 ( 淋 巴 细 胞 中 性 粒 细 胞 嗜 酸 粒 细 胞 ) 浸 润, 肝 细 胞 内 有 大 量 脂 肪 沉 积, 以 小 叶 中 心 最 为 显 著, 同 时 伴 胆 汁 淤 积 ;2 胆 汁 淤 积 型 肝 损 伤, 肝 小 叶 中 心 胆 汁 淤 积 毛 细 胆 管 内 有 胆 栓, 肝 细 胞 和 星 状 细 胞 内 胆 色 素 沉 积, 无 炎 性 反 应 细 胞 浸 润 ;3 混 合 型 肝 损 伤, 毛 细 胆 管 肝 细 胞 内 胆 汁 淤 积, 肝 细 胞 呈 灶 性 坏 死 版 气 球 样 变 [7] 国 内 外 报 道, 儿 童 DILI 以 肝 细 胞 型 多 见, 肝 细 胞 型 多 见 年 龄 较 小 患 儿, 胆 汁 淤 积 型 多 见 于 年 龄 较 大 患 儿 [5,8] 肝 细 胞 型 病 程 短 病 情 轻, 停 用 药 物 后, 患 儿 体 征 肝 酶 恢 复 快 胆 汁 淤 积 型 及 混 合 型 病 程 较 长 病 情 较 重, 肝 酶 恢 复 时 间 较 长 根 据 Danan 标 准 的 临 床 分 型, 本 研 究 中, 例 1 患 儿 为 肝 细 胞 型, 例 2 患 儿 为 混 合 型, 例 3 例 4 患 儿 为 胆 汁 淤 积 型 由 于 肝 活 检 为 有 创 性 检 查, 本 研 究 中 只 有 例 2 例 3 患 儿 行 肝 穿 刺 活 检, 根 据 病 理 诊 断 分 型, 例 2 例 3 病 理 诊 断 分 型 与 临 床 分 型 符 合, 但 是 例 3 患 儿 肝 组 织 汇 管 区 散 在 淋 巴 细 胞 浸 润, 较 符 合 肝 细 胞 损 伤 型 表 现 任 何 的 诊 断 标 准 皆 存 在 局 限 性, 因 此 临 床 医 师 须 详 细 询 问 患 儿 用 药 史 并 结 合 临 床 症 状 及 体 征 生 化 检 查 病 理 检 查 等, 在 排 除 其 他 诊 断 后, 才 能 确 诊 DILD ABCB11 基 因 位 于 常 染 色 体 2q24 区 域, 编 码 胆 盐 输 出 泵 (bile salt export pump,bsep) 蛋 白, 主 要 位 于 肝 细 胞 毛 细 胆 管 面, 属 于 ABC(ATP-binding cassette) 转 运 蛋 白 家 族, 将 胆 盐 从 肝 细 胞 分 泌 至 毛 细 胆 管 中 ABCB11 基 因 变 异, 影 响 BSEP 蛋 白 的 功 能 及 表 达, 导 致 胆 盐 分 泌 障 碍, 胆 盐 在 肝 细 胞 淤 积, 造 成 肝 细 胞 损 害, 与 多 种 淤 胆 性 肝 病 相 关, 如 药 物 引 起 的 淤 胆 性 肝 病 (DIC) 良 性 再 发 性 肝 内 胆 汁 淤 积 症 2 型 (BRIC2) 妊 娠 期 肝 内 胆 汁 淤 积 症 (ICP) 原 发 性 硬 化 性 胆 管 炎 原 发 性 胆 管 性 肝 硬 化 等 [9] 目 前 已 有 100 多 种 不 同 的 ABCB11 基 因 突 变 被 报 道, 多 见 无 义 突 变 错 义 突 变 插 入 缺 失 及 剪 切 位 点 突 变, 这 些 突 变 使 BSEP 蛋 白 表 达 缺 失 或 水 平 下 降 [10] 研 究 发 现,ABCB11 基 因 突 变 可 导 致 BSEP 功 能 抑 制, 可 增 加 药 物 诱 导 肝 内 胆 汁 淤 积 的 易 感 性 近 来 大 量 文 献 主 要 针 对 ABCB11 常 见 的 基 因 变 异 T>C(V444A) 使 第 444 位 的 缬 氨 酸 变 为 丙 氨 酸, 影 响 BSEP 蛋 白 表 达 进 行 研 究 研 究 认 为,ABCB11(V444A) 变 异 增 加 药 物 致 肝 内 胆 汁 淤 积 的 易 感 性 [11,12] [13] Kubitz 等 诊 断 1 例 为 BRIC2 的 年 轻 男 性, 基 因 分 析 发 现 存 在 2 种 突 变 位 点, 即 V444A 和 E186G, 认 为 这 种 多 位 点 复 合 突 变 可 引 起 BSEP 蛋 白 表 达 不 稳 定 或 缺 失, 是 导 致 肝 内 胆 汁 淤 积 的 潜 在 因 素 本 研 究 发 现, 例 1 患 儿 ABCB11 基 因 存 在 T>C 纯 合 突 变 导 致 氨 基 酸 V444A 及 2594 C>T 杂 合 突 变 导 致 氨 基 酸 A865V, 其 中 V444A 纯 合 突 变 遗 传 自 父 母 双 方, 是 多 态 性 位 点, 与 药 物 诱 导 的 胆 汁 淤 积 相 关 ; A865V 遗 传 自 父 亲, 文 献 尚 未 见 报 道 由 于 患 儿 与 父 亲 均 是 A865V 杂 合 突 变, 在 第 865 位 的 丙 氨 酸 转 变 为 缬 氨 酸, 根 据 不 同 种 属 ABCB11 蛋 白 第 865 位 丙 氨 酸 同 源 序 列 比 较, 属 于 高 度 保 守 序 列, 认 为 此 突 变 点 有 意 义, 但 患 儿 父 亲 未 表 现 出 临 床 症 状, 新 发 现 突 变 点 的 致 病 性, 有 待 进 一 步 证 实 总 之,BSEP 蛋 白 是 重 要 的 胆 盐 转 运 载 体, 在 胆 汁 代 谢 中 发 挥 不 可 替 代 的 作 用, 对 该 蛋 白 的 许 多 研 究 结 果 不 尽 相 同, 需 加 强 对 ABCB11 基 因 变 异 与 药 物 诱 导 胆 汁 淤 积 性 肝 病 关 系 的 研 究, 明 确 发 病 机 制, 为 寻 找 最 佳 治 疗 方 案 提 供 依 据 由 于 DILD 缺 乏 特 异 性 诊 断 标 准, 容 易 出 现 漏 诊 及 误 诊, 临 床 医 师 需 提 高 对 此 病 的 警 惕 性 和 认 识, 详 细 询 问 用 药 史, 了 解 药 物 与 肝 损 伤 出 现 的 时 间 关 系, 排 除 其 他 疾 病 后 方 可 诊 断 合 理 规 范 用 药 及 用 药 后 监 测 是 预 防 DILD 的 重 要 方 法 DILD 儿 童 若 出 现 过 敏 性 反 应, 如 皮 疹 发 热 淋 巴 结 炎 嗜 酸 性 淋 巴 细 胞 增 多 等, 提 示 预 后 较 好 [6] 长 期 应 用 药 物 需 监 测 血 象 及 肝 功 能, 避 免 DILD 的 发 生 参 考 文 献 : [1] 中 华 医 学 会 感 染 病 学 分 会. 第 八 次 全 国 小 儿 肝 病 学 术 会 议 纪 要 [J]. 中 国 循 征 儿 科 杂 志,2007,2(3): [2] Standardization of definitions and criteria of causality assessment of adverse drug reactions.drug-induced liver disorders:report of aninternational consensus meeting [J]. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol,1990,28(8): [3] Li XH,Lu Y,Ling Y,et al. Clinical and molecular charac terization of Wilson s disease in China:identification of 14 novel mutations [J]. BMC Med Genet,2011,12:6.

5 临 床 儿 科 杂 志 第 33 卷 第 12 期 2015 年 12 月 J Clin Pediatr Vol.33 No.12 Dec [4] Squires RH Jr,Shneider BL,Bucuvalas J,et al. Acute liver failure in children:the first 348 patients in the pediatric acute liver failure study group [J]. J Pediatr,2006, 148(5): [5] Ghabril M,Chalasani N,Björnsson E. Drug-induced liver injury:a clinical update [J]. Curr Opin Gastroenterol, 2010,26(3): [6] Devarbhavi H,Karanth D,Prasanna KS,et al. Drug-induced liver injury with hypersensitivity features has a better outcome:a single-center experience of 39 children and adolescents [J]. Hepatology,2011,54(4): [7] 王 淑 珍, 刘 晖, 郑 俊 福, 等. 儿 童 与 成 年 患 者 药 物 性 肝 损 伤 临 床 特 征 比 较 [J]. 药 物 不 良 反 应 杂 志,2014,16(5): [8] 朱 欣 欣, 朱 渝, 万 朝 敏. 儿 童 药 物 性 肝 损 害 的 临 床 研 究 [J]. 中 国 当 代 儿 科 杂 志,2012,14(2): [9] Lam CW,Cheung KM,Tsui MS,et al. A patient with novel ABCB11 gene mutations with phenotypic transition between BRIC2 and PFIC2 [J]. J Hepatol,2006,44(1): [10] Strautnieks SS,Byrne JA,Pawlikowska L,et al. Severe bile salt export pump deficiency:82 different ABCB11 mutations in 109 families [J]. Gastroenterology,2008, 134(4): [11] Meier Y,Pauli-Magnus C,Zanger UM,et al. Interindividual variability of canalicular ATP-binding-cassette (ABC)- transporter expression in human liver [J]. Hepatology, 2006,44(1): [12] Stieger B,Geier A. Genetic variations of bile salt transporters as predisposing factors for drug-induced cholestasis,intrahepatic cholestasis of pregnancy and therapeutic response of viral hepatitis [J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2011,7(4): [13] Kubitz R,Keitel V,Scheuring S,et al. Benign recurrent intrahepatic cholestasis associated with mutations of the bile salt export pump [J]. J Clin Gastroenterol,2006,40(2): ( 收 稿 日 期 : ) ( 本 文 编 辑 : 梁 华 ) 临 床 儿 科 杂 志 举 办 2016 年 度 继 续 医 学 教 育 函 授 班 通 告 经 临 床 儿 科 杂 志 编 委 会 讨 论 决 定, 从 2015 年 下 半 年 起 举 办 2016 年 度 继 续 医 学 教 育 函 授 班, 具 体 方 法 如 下 一 2015 年 第 7 期 起 开 设 2016 年 度 函 授 继 续 医 学 教 育 专 栏, 主 要 内 容 包 括 : 婴 儿 常 见 胃 肠 道 症 状 的 实 用 处 理 法 则 等 每 期 刊 登 1 讲, 共 10 讲,2016 年 第 5 期 刊 登 考 试 题, 第 6 期 刊 登 正 确 答 案 要 求 学 员 认 真 阅 读 讲 座 后 答 题, 并 将 答 案 寄 至 编 辑 部 ( 复 印 无 效 ) 合 格 者 授 予 继 续 医 学 教 育 Ⅱ 类 学 分 10 分, 学 分 证 书 由 上 海 交 通 大 学 医 学 院 继 续 教 育 学 院 临 床 儿 科 杂 志 编 辑 部 颁 发 二 参 加 对 象 为 所 有 正 在 从 事 医 学 专 业 技 术 工 作 的 卫 生 技 术 人 员 欲 参 加 者 请 写 好 本 人 姓 名 身 份 证 号 年 龄 性 别 职 称 单 位 名 称 地 址 及 邮 政 编 码 电 话 电 子 信 箱 等 寄 往 本 编 辑 部 报 名, 同 时 寄 上 函 授 教 育 注 册 费, 汇 款 单 请 注 明 2016 年 度 函 授 编 辑 部 收 到 学 员 报 名 和 函 授 教 育 注 册 费 后 编 号 登 记 注 册, 并 按 时 寄 上 每 期 刊 物 三 学 员 每 人 收 费 200 元, 赠 送 相 应 12 期 杂 志 编 辑 部 依 据 学 员 报 名 登 记 注 册 编 号 交 费 记 录 和 考 试 成 绩, 于 2016 年 8 月 30 日 以 前 寄 发 学 分 证 书 及 注 册 费 发 票 四 为 保 证 函 授 教 育 的 质 量, 编 委 会 邀 请 有 关 专 家 进 行 出 题 阅 卷 工 作, 编 辑 部 设 专 人 负 责 咨 询 电 话 : , ; 地 址 : 上 海 市 控 江 路 1665 号, 邮 编 :200092; 电 子 信 箱 sina.com 欢 迎 广 大 医 务 人 员 踊 跃 参 加