美国 FDA 批准美罗华 [Rituxan] ( 利妥昔单抗 [rituximab]) 使用说明书,2011 年 4 月修订版注 : 这是第 14 次, 修改 ; 红色为最近的重要修改译自 :label/2011/103705s5344lbl.pdf

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1 美国 FDA 批准美罗华 [Rituxan] ( 利妥昔单抗 [rituximab]) 使用说明书,2011 年 4 月修订版注 : 这是第 14 次, 修改 ; 红色为最近的重要修改译自 :label/2011/103705s5344lbl.pdf rituxan-prescribing.pdf 说明书修改历史 04/19/2011 补充 ;01/28/2011 批准 ;01/06/2011 补充 ;02/18/2010 补充 ;02/18/2010 补充 ;10/16/2009 补充 ;09/08/2008 补充 ;09/08/2008 补充 ;01/25/2008 补充 01/24/2008 补充 ;09/28/2007 补充 ;08/22/2007 补充 ;02/21/2007 补充 ;09/29/2006 补充 ;09/29/2006 补充 ;02/28/2006 补充 ;02/10/2006 补充 ;11/26/1997 批准 处方资料重点 这些重点不包括安全和有效使用美罗华 所需所有资料 请参阅下文为美 罗华的完整处方资料 初始美国批准 :1997 最近重要修改 紫色最新修改 适应症和用途,CLL (1.2) 01/2010 修改适应症和用途, 使用限制 (1.4) 01/2010 修改适应症和用途,WG 和 MPA(1.4) 4/2011 修改剂量和给药方法,CLL (2.3) 01/2010 修改警告和注意事项, 感染 (5.6) 01/2010 修改剂量和给药方法, 推荐同时用药 (2.7) 04/2011 警告和注意事项, 肾 (5.8) 01/2010 修改警告和注意事项, 实验室监查 (5.11) 01/2010 修改警告和注意事项,HBV 再次激活 (5.5) 01/2011 警告和注意事项, 在 RA, WG 和 MPA 与生物药物和除甲氨蝶呤 DMADS 同时使用 (5.12) 04/2011 警告和注意事项, 有 WG 和 MPA 患者中再治疗 (5.14) 04/2011 适应证和用途

2 美罗华是一种指向 CD20 溶细胞抗体适用于治疗以下患者 : (1) 非霍奇金淋巴瘤 (NHL) (1.1) (2) 慢性淋巴细胞白血病 (CLL) (1.2) (3) 类风湿样关节炎 (RA) 与甲氨蝶呤联用对一种或更多 TNF 拮抗剂治疗反应不佳的有中度至严重获得性 RA 成年患者 (1.3) (4)Wegener 氏肉芽肿 (WG) 和显微镜性多发性血管炎 (MPA) 在成年患者中与与糖皮质激素联用 (1.4) 使用限制 : 建议有严重, 活动性感染患者不要使用美罗华 (1.5). 剂量和给药方法 不要静脉推注或丸注 (1) 对 NHL 剂量是 375 mg/ 平方 m (2.2). (2) 对 CLL 剂量每 28 天第一个疗程给予 375 mg/ 平方 m 和 2 6 疗程是 500 mg/ 平方, 与 FC 联用 (2.3). (3) 作为 Zevalin ( 替伊莫单抗 [Ibritumomab tiuxetan]) 治疗方案一个组分的剂量是 250 mg/ 平方 m (2.4). (4)RA 与甲氨蝶呤联用的剂量是 2 个 mg IV 输注间隔 2 周 (1 次一个疗程 ) 每 24 周或基于临床评价, 但是不早于每 16 周 建议每次输注前 30 分钟甲泼尼龙 [Methylprednisolone]100 mg IV 或等同糖皮质激素 (2.5). (5)WG 和 MPA 与糖皮质激素联用的剂量为 375 mg/ 平方 m 每周 1 次共四周 (2.6). 剂型和规格 在单次使用小瓶中 100 mg/10 ml 和 500 mg/50 ml 溶液 (3). 禁忌证 无 警告和注意事项 (1) 肿瘤溶解综合征 - 积极静脉水化给药, 抗高尿酸血症药物, 和监视肾功能 (5.2). (2)PML - 监视神经功能 终止美罗华 (5.4). (3) 乙型肝炎与爆发性肝炎再复发, 有时致命性 筛选高危患者和治疗期间和后几个月监视 HBV 携带者 如发生再激活终止美罗华 (5.5). (4) 感染 不用美罗华和开始适当抗感染治疗 (5.6). (5) 可能发生心律失常和心绞痛和可能危及生命 有这些情况严密监视患者 (5.7). (6) 肠道梗阻和穿孔 - 评价腹痛主诉 (5.9).

3 (7) 美罗华前或期间不要给活疫苗 (5.10). (8) 在规则间隔为严重血细胞减少监视 CBC(5.11, 6.1). 不良反应 (1) 淋巴样恶性病 : 在 NHL 临床试验中常见不良反应 ( 25%) 是 : 输注反应, 发热, 淋巴细胞减少, 畏寒, 感染和虚弱 在 CLL 临床试验中常见不良反应 ( 25%) 是 : 输注反应和中性粒细胞减少 (6.1). (2) 类风湿样关节炎 (RA): 在临床试验中常见不良反应 ( 10%): 上呼吸道感染, 鼻咽炎, 泌尿道感染, 和支气管炎 (6.2) 其它重要不良反应包括输注反应, 严重感染, 和心血管事件 (6.2). (3)Wegener 氏肉芽肿 (WG) 和显微镜性多发性血管炎 (MPA): 在临床研究中常见不良反应 ( 15 %) 是感染, 恶心, 腹泻, 头痛, 肌肉痉挛, 贫血, 周边水肿 (6.3) 其它重要不良反应包括输注反应 (6.3) 为报告怀疑不良反应, 联系 Genentech 电话 或 FDA 电话 FDA-1088 或 药物相互作用 当与顺铂联合使用时肾毒性 (5.8). 特殊人群中使用 (1) 妊娠 : 人类资料有限 ; 婴儿在子宫内暴露发生 B- 细胞淋巴细胞减少 (8.1). (2) 哺乳母亲 : 当给予哺乳妇女应小心对待 (8.3). (3) 老年人使用 : 在老于 70 岁 CLL 患者, 开拓性分析提示美罗华对 FC 无另外效益 (8.5). 完整处方资料

4 1 适应证和用途 美罗华是一种指向 CD20 溶细胞抗体适用于治疗以下患者 : 1.1 非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 美罗华 ( 利妥昔单抗 ) 适用于治疗患者有 : 复发或难治, 低度或滤泡性,CD20- 阳性,B- 细胞 NHL 用作单药 既往未治疗过滤泡性,CD20- 阳性,B- 细胞 NHL 与 CVP( 环磷酰胺 长春新碱 强的松 ) 化疗联用 非进展 ( 包括稳定疾病 ), 低度,CD20- 阳性,B- 细胞 NHL, 作为单药, 一线 CVP 化疗后 既往未治疗过弥漫性大 B- 细胞, CD20- 阳性 NHL 与 CHOP 或其它基于蒽环类化疗方案联用 1.2 慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 美罗华 ( 利妥昔单抗 ) 适用于与氟达拉滨和环磷酰胺 (FC) 联用, 为既往未治疗过和既往治疗过 CD20- 阳性 CLL 患者的治疗 (01/2010 修订 ) 1.3 类风湿样关节炎 (RA) 美罗华 ( 利妥昔单抗 ) 与甲氨蝶呤联用适用于治疗成年中度 - 至严重活动性类风湿样关节炎对一种或更多 TNF 拮抗剂治疗反应有不充分的患者 1.4 Wegener 氏肉芽肿 (WG) 和显微镜多血管炎 (MPA) 美罗华 ( 利妥昔单抗 ), 与糖皮质激素联用, 适用于治疗有 Wegener 氏肉芽肿 (WG) 和显微镜下血管炎 (MPA) 成年患者 1.5 使用的限制有严重, 活动性感染患者建议不要使用美罗华 (01/2010 修订 ) 2 剂量和给药方法 2.1 给药不要给予静脉推注或大丸注射 每次输注前预先给药 [ 见剂量和给药方法 (2.6)] 只给予静脉 (IV) 输注 [ 见剂量和给药方法 (2.6)] 首次输注 : 开始输注速率 50 mg/hr 缺乏输注毒性, 增加输注速率每 30 分钟增量 50 mg/hr 至最大 400 mg/hr 随后输注 : 开始输注速率 100 mg/hr 缺乏输注毒性, 增加速率 30 分钟间隔增量 100 mg/hr 至最大 400 mg/hr

5 对输注反应中断输注或减慢输注率 [ 见黑框警告, 警告和注意事项 (5.1)] 在以前速率一半继续输注 at one-half 改善症状 2.2 对非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 的推荐剂量推荐剂量是 375 mg/ 平方 m 作为 IV 输注按下列日程 : 复发或难治, 低度或滤泡性,CD20- 阳性,B- 细胞 NHL 给予每周 1 次共 4 或 8 剂 对复发或难治, 低度或滤泡性,CD20- 阳性,B- 细胞 NHL 再治疗给予每周 1 次共 4 剂 既往未治疗过, 滤泡性,CD20- 阳性,B- 细胞 NHL 在每个 CVP 化疗疗程的第 1 天给予直至 8 剂 非进展, 低度,CD20- 阳性,B- 细胞 NHL, 一线 CVP 化疗完成 6 8 疗程 CVP 化疗后, 在 6- 个月间隔给予每周 1 次共 4 剂至最大 16 剂 弥漫性大 B- 细胞 NHL, 在每个化疗疗程的第 1 天给予直至 8 次输注 2.3 对慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 推荐剂量推荐剂量是 : 开始氟达拉滨和环磷酰胺 (FC) 化疗前当天 375 mg/ 平方 m, 然后疗程 2-6 的第 1 天 ( 每 28 天 )500 mg/ 平方 m(01/2010 修订 ) 2.4 作为 Zevalin 组分的推荐剂量 给予铟 -111-(In-111-)Zevalin 前 4 小时内和镱 -90-(Y-90- )Zevalin 给药前 4 小时内输注利妥昔单抗 250 mg/ 平方 m 在给美罗华和 Y-90- Zevalin 前 7-9 天, 给美罗华和 In-111- Zevalin 参考 Zevalin 包装插件的完全处方资料关于 Zevalin 治疗方案 2.5 对类风湿样关节炎 (RA) 推荐剂量 间隔 2 周给予美罗华两剂 mg 静脉输注 建议每次输注前 30 分钟给糖皮质激素为静脉甲泼尼龙 100 mg 或其等效药以减轻输注反应的发生率和严重性 随后过程应每 24 周给予或根据临床评价, 但不能低于每 16 周 美罗华与甲氨蝶呤联用给药 2.6 推荐剂量对 Wegener 氏肉芽肿 (WG) 和显微镜下多血管炎 (MPA) (1) 给予美罗华 375 mg/ 平方 m 静脉输注每周 1 次共 4 周 (2) 建议糖皮质激素给予静脉甲泼尼龙 1000 mg 每天共 1 至 3 天接着口服泼尼松 1 mg/kg/day( 不超过 80 mg/day 和按临床需要逐渐减小 ) 治疗严重血管炎症状 在美罗华前 14 天内或开始

6 这个方案和利妥昔单抗治疗 4 周疗程期间和后可能继续 (3) 用美罗华的随后疗程治疗的安全性和疗效尚未确定 [ 见警告和注意事项 (5. 14)]. 2.7 建议的同时给药每次输注前用对乙酰氨基酚和一种抗组胺预防给药 对 RA 患者, 建议每次输注前 30 分钟注射甲泼尼龙 100 mg IV 或其等效药 对 WG 和 MPA 患者, 给予糖皮质激素与美罗华联用 [ 见剂量和给药方法 (2.6)]. 对 CLL 患者治疗期间和直至治疗后 12 个月建议适当时预防肺卡氏孢子菌肺炎 (Pne umocystis jiroveci pneumonia, PCP) 和抗单纯疱疹病毒 对有 WG 和 MPA 患者还建议治疗期间和末次美罗华输注后至少 6 个月预防 PCP 2.8 对给药的配制用适当无菌术 非肠道产品给药前应肉眼观察颗粒物质和变色 如存在颗粒物质和变色时不要使用 吸取必要量美罗华和在 1 含或 0.9% 氯化钠,USP, 或 5% 葡萄糖水,USP 输液袋中稀释至最终浓度 1 至 4 mg/ml 轻轻倒置袋混匀溶液 不要与其它药物混合或稀释 遗弃小瓶内任何未使用残留 3 剂型和规格 100 mg/10 ml 单次使用小瓶 500 mg/50 ml 单次使用小瓶 4 禁忌证 无 5 警告和注意事项 5.1 输注反应美罗华可引起严重, 包括致死性, 输注反应 严重反应典型地发生在首次输注期间时间是开始 分钟 美罗华 - 诱发输注反应和后果包括荨麻疹 低血压 血管水肿 缺氧 支气管痉挛 肺浸润 急性呼吸窘迫综合征 心肌梗死 心室颤动 心源性休克 过敏事件 或死亡 患者用一种抗组胺和对乙酰氨基酚给药前预防给药 对于 RA 患者, 建议每次输注前 30 分钟甲泼尼龙 100 mg IV 或其等效药 需要为组织医疗处理 ( 如糖皮质激素 肾上腺素 支气管扩张药

7 或氧 ) 依赖于输注反应严重性和需要干预, 暂时或持久停止美罗华 在症状消失后以最小减低 50% 速率恢复输注 后密切监查 : 那些预先存在心脏或肺情况, 那些经受前心肺不良反应, 和那些有大量循环恶细胞 ( 25,000/mm3) 患者 [ 见黑框警告, 警告和注意事项 (5.7), 不良反应 (6.1).] 5.2 肿瘤溶解综合征 (TLS) NHL 患者首次输注美罗华后 小时内可能发生来自肿瘤溶解的急性肾衰 高钾血症 低钙血症 高尿酸血症 或高磷酸血症, 有些致死性 高数量循环恶性细胞 ( 25,000/ 立方 mm) 或高肿瘤负荷, 赋予更大风险的 TLS 在高危 TLS 患者中给予积极静脉水化和抗高尿酸血症治疗 纠正电解质异常, 监查肾功能和液体平衡, 和给予支持疗法, 包括有适应症时透析 [ 见黑框警告, 警告和注意事项 (5.8)].] 5.3 严重粘膜皮肤反应用美罗华治疗患者中可能发生粘膜皮肤反应, 有些有致死性结局 这些反应包括副肿瘤性天疱疮 Stevens- Johnson 综合征 [ 重症多形性红斑 ] 苔癣样皮炎 大小疱性扁平苔癣皮炎 和中毒性表皮坏死松解症 这些反应的发病变动在美罗华暴露后 1 13 周 经受严重粘膜皮肤反应患者停止美罗华 尚未确定严重粘膜皮肤反应患者再给美罗华的安全性 [ 见黑框警告, 不良反应 (6.1, 6.4).] 5.4 进行性多灶性白质脑病 (PML) 血液学恶性病或自身免疫病患者美罗华 - 治疗中可能发生 JC 病毒感染导致 PML 和死亡 被诊断有 PML 血液学恶性病患者大多数接受美罗华与化疗联用或作为造血干细胞移植的一部分 既往有自身免疫病患者或同时免疫抑制治疗 PML 的大多数病例在末次输注美罗华 12 个月内被诊断 任何患者存在新发病神经表现考虑 PML 的诊断 评价 PML 包括, 但不限于, 咨询神经学家, 脑 MRI, 和腰穿 发生 PML 患者中停止美罗华和考虑停止或减低同时的化疗或免疫抑制治疗 [ 见黑框警告, 不良反应 (6.4).] 5.5 乙型肝炎病毒 (HBV) 再激活血液学恶性病用美罗华治疗患者可能发生乙型肝炎病毒 (HBV) 再激活与暴发型肝炎, 肝衰竭, 和死亡 至诊断肝炎中位时间为开始美罗华后约 4 个月和末次剂量后约 1 个月 开始用美罗华前筛选患者是否处于高危 HBV 感染 美罗华治疗后严密监查乙型肝炎携带者临床和实验室活动性 HBV 感染征象共几个月 发生病毒肝炎患者中停止美罗华和任何同时化疗, 并组织适当治疗包括抗病毒治疗 在发生肝炎随后对 H BV 再激活患者中关于恢复美罗华的安全性的资料不充分 [ 见不良反应 (6.4).] 5.6 感染

8 基于美罗华治疗完成期间和后直至 1 年可能发生严重, 包括致死性, 细菌, 真菌, 和新或再活化病毒感染 新的或再活化病毒感染包括巨细胞病毒 单纯疱疹病毒 细小病毒 B19 水痘 - 带状疱疹病毒 西尼罗病毒 和乙型和丙型肝炎 对严重感染停止美罗华和组织适当抗 - 感染治疗 [ 见不良反应 (6.1, 6.4).] 5.7 心血管对严重或危及生命心律失常停止输注 对发生临床显著心律失常患者, 或心律失常或心绞痛史患者所有输注美罗华时和后进行心监查 [ 见不良反应 (6.4)] 5.8 肾 NHL 患者中给予美罗华后可能发生严重, 包括致死性, 肾毒性 经受肿瘤溶解综合征患者和在治疗临床试验期间 NHL 患者同时给予顺铂中曾发生肾毒性 顺铂和美罗华联用不是被批准的治疗方案 严密监查肾衰竭的征象和血清肌酐升高或尿少患者停止美罗华 [ 见警告和注意事项 (5.2)] 5.9 肠梗阻和穿孔患者接受美罗华与化疗联用中在某些病例中可能发生腹痛, 肠梗阻和穿孔, 导致死亡 在上市后报道中,NHL 患者中至记载的胃肠道穿孔平均时间为 6( 范围 1 77) 天 对腹痛主诉进行彻底诊断评价和组织适当治疗 [ 见不良反应 (6.4)] 5.10 免疫接种尚未研究美罗华治疗后免疫接种活病毒疫苗的安全性并建议不要免疫接种活病毒疫苗 对 RA 患者, 医生应按照当前免疫接种指导原则和美罗华疗程 4 周前给予非 - 活疫苗 在用美罗华和甲氨蝶呤 (MTX) 治疗 RA 患者与单用 MTX 治疗患者比较的一项随机化, 对照研究中评估美罗华对免疫反应的影响 对肺炎球菌免疫接种 ( 一种 T- 细胞无关抗原 ) 反应用抗体滴度增加衡量 用美罗华加 MTX 治疗患者与单用 MTX 治疗比较至少 6/12 血清型较低 (19% 相比 61%) 美罗华加 MTX 组患者与单用 MTX 患者比较, 免疫接种后发生可检测水平的抗钥孔虫戚血蓝蛋白 (keyhole limpet hemocyanin)( 一种新蛋白抗原 ) 抗体的比例较低 对破伤风类毒素疫苗 ( 一种 T- 细胞依赖抗原存在免疫 ) 阳性反应用美罗华加 MTX 治疗患者与单用 MTX 患者比较相似 (39% 相比 42%) 保持念珠菌皮肤测试阳性患者的比例 ( 评价迟发型超敏反应 ) 也相似 ( 用美罗华加 MTX 为 77% 患者相比单用 MTX 为 70% 患者 ) 在免疫接种时美罗华 - 治疗组中大多数患者有 B-

9 细胞计数低于正常低限 这些发现的临床意义不清楚 5.11 实验室监测淋巴样恶性病患者中, 美罗华单独治疗时, 每个美罗华疗程前获得完全血细胞计数 (CBC) 和血小板计数 用美罗华和化疗治疗时, 在每周至每月间隔获得 CBC 和血小板计数而发生全血细胞减少症患者中更频 [ 见不良反应 (6.1)] 在 RA 患者中美罗华治疗期间在 2 至 4 个月间隔获得 CBC 和血小板计数 美罗华引起的全血细胞减少症的时间可能延伸几个月超出治疗期 [ 见不良反应 (6.1)] 美罗华治疗期间在 2 至 4 个月间隔在有 RA,WG 或 MPA 患者, 得到 CBC 和血小板计数 由美罗华所致血细胞减少症可能延伸几个月超过治疗期 5.12 在 RA, WG 和 MPA 中与除氨甲喋呤外生物药物和 DMARDS 同时使用在利妥昔单抗治疗后表现周边 B- 细胞耗竭 RA 患者中除氨甲喋呤外生物药物或 DMARDs 使用的安全性可供利用资料有限 如同时使用生物药物和 / 或 DMARDs 严密观察患者感染的征象 尚在 WG 或 MP A 用美罗华治疗后表现外周 B- 细胞耗竭患者中研究除皮质激素外免疫抑制剂的同时使用 5.13 在 RA 中除了甲氨蝶呤同时使用生物制剂和 DMARDS 在用利妥昔单抗治疗后表现出周边 B- 细胞耗竭患者中除了甲氨蝶呤使用生物制剂或 DMARDs 的安全性可供利用资料有限 如生物制剂和 / 或 DMARDs 同时使用时, 严密观察患者的感染征象 5.13 在 RA 患者没用既往对肿瘤坏死因子 (TNF) 拮抗剂反应不充分中的使用在 RA 患者既往对非 - 生物制品 DMARDs 反应不充分的四项对照试验中, 和在一项对照试验在 MTX- 未用过患者支持美罗华的疗效, 在这些人群中尚未确定有利的风险 - 效应相互关系 建议在没有既往对一种或更多 TNF 拮抗剂反应不充分的 RA 患者中不使用美罗华 [ 见临床研究 (14.6)] 5.14 在有 Wegener 氏肉芽肿 (WG) 和显微镜下多血管炎 (MPA) 患者中再治疗在有 WG 和 MPA 患者中美罗华的随后疗程对安全性和疗效可得到资料有限 尚未确定用美罗华再治疗的安全性和疗效 [ 见剂量和给药方法 (2.6), 不良反应 (6.3), 和临床研究 (14.6)] 6 不良反应 使用说明书中其它节中将更详细讨论下列严重不良反应 : (1) 输注反应 [ 见警告和注意事项 (5.1)] (2) 肿瘤溶解综合征 [ 见警告和注意事项 (5.2)] (3) 粘膜皮肤反应 [ 见警告和注意事项 (5.3)] (4) 进行性多灶性白质脑病 [ 见警告和注意事项 (5.4)] (5) 乙型肝炎再激活与暴发性肝炎 [ 见警告和注意事项 (5.5)]

10 (6) 感染 [ 见警告和注意事项 (5.6)] (7) 心律失常 [ 见警告和注意事项 (5.7)] (8) 肾毒性 [ 见警告和注意事项 (5.8)] (9) 肠梗阻和穿孔 [ 见警告和注意事项 (5.9)] 在 NHL 患者临床试验中观察到的美罗华最常见不良反应 ( 发生率 25%) 是输注反应 发热 淋巴细胞减少 寒战 感染 和衰弱 在有 CLL 患者临床试验中是观察到的美罗华最常见不良反应 ( 发生率 25%): 输注反应和中性粒细胞减少 6.1 淋巴样恶性病中临床试验经验因为临床试验是在广泛不同条件下进行的, 某药临床试验中观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率 下面所述资料反映暴露于美罗华在 2282 例患者, 暴露范围从单次输注知足直至 6 8 个月 在单药和阳性 - 对照试验研究美罗华 (n = 356 和 n = 1926) 人群包括 679 例患者 with 低度滤泡性淋巴瘤,927 例 DLBCL 患者, 和 676 例 CLL 患者 大多数 NHL 患者接受美罗华输注 375 mg/ 平方 m 每次输注, 以单药每周直至 8 剂, 与化疗联用直至 8 剂, 或化疗后直至 16 剂 CLL 患者接受美罗华 375 mg/ 平方 m 作为开始输注接着 500 mg/ 平方 m 直至 5 剂, 与氟达拉滨和环磷酰胺联用 71%CLL 患者接受基于美罗华治疗的 6 个疗程和 90% 接受至少 3 个疗程 输注反应大多数 NHL 患者中, 输注反应由发热 寒战 / 寒颤 恶心 瘙痒症 血管水肿 低血压 头痛 支气管痉挛 荨麻疹 皮疹 呕吐 肌肉痛 眩晕 或高血压组成, 发生在首次美罗华输注 输注反应典型地发生在开始首次输注的 30 至 120 分钟内和随减慢或中断美罗华输注和与支持疗法解决 ( 苯海拉明, 对乙酰氨基酚, 和静脉生理盐水 ) 首次输注时输注反应的发生率最高 (77%) 和随每次随后输注减低 [ 见黑框警告, 警告和注意事项 (5.1).] 感染在单组研究中, 严重感染 (NCI CTCAE 3 或 4 级 ), 包括败血症, 发生少于 5% NHL 患者 感染的总发生率是 31% ( 细菌 19% 病毒 10% 未知 6% 和真菌 1%) [ 见警告和注意事项 (5.4),(5.5),(5.6).] 在随机化, 对照研究中其中是在化疗治疗滤泡性或低度 NHL 后给美罗华, 接受美罗华患者中感染率较高 在弥漫性大 B- 细胞淋巴瘤接受美罗华患者, 病毒感染发生更频 全血细胞和低丙球蛋白血症 NHL 患者中, 接受利妥昔单抗单独治疗,48% 患者中报道 NCI-CTC 3 和 4 级全血细胞 这些包括淋巴细胞减少 (40%) 中性粒细胞减少 (6%) 白细胞

11 减少 (4%) 贫血 (3%) 和血小板减少 (2%) 淋巴细胞减少中位时间为 14 天 ( 范围,1 588 天 ) 和中性粒细胞减少是 13 天 ( 范围,2 116 天 ) 单组研究期间发生 1 例短暂再生障碍性贫血 ( 纯红细胞再生障碍 ) 和美罗华治疗后发生 2 例溶血性贫血 在研究单独治疗中,70% 至 80%NHL 患者发生美罗华 - 诱导 B- 细胞耗竭 这些患者中 14% 发生 IgM 和 IgG 血清水平减低 复发或难治, 低度 NHL 表 1 在单组 356 例复发或难治, 低度或滤泡性,CD20- 阳性,B- 细胞 NHL 患者研究中美罗华给予作为单药治疗中发生的不良反应

12 [ 见临床研究 (14.1)] 大多数患者每周接受美罗华 375 mg/ 平方 m 共 4 剂 在这些单组美罗华研究中, 美罗华输注时和直至 6 个月发生闭塞性细支气管炎 既往未治疗过低度 NHL 在研究 4 中,R- CVP 组患者比 CVP 组患者经受较高发生率的输注毒性和中性粒细胞减少 接受 R- CVP 患者比接受单独 CVP 患者下列不良反应发生更频 ( 5%): 皮疹 (17% 相比 5%) 咳嗽 (15% 相比 6%) 脸红 (14% 相比 3%) 寒颤 (10% 相比 2 %) 瘙痒症 (10% 相比 1%) 中性粒细胞减少 (8% 相比 3%) 和胸部紧迫感 (7% 相比 1 %) [ 见临床研究 (14.2).]

13 在研究 5 中, 接着 CVP 接受美罗华患者与未接受进一步治疗患者比较报道下列不良反应更频 ( 5%): 疲劳 (39% 相比 14%) 贫血 (35% 相比 20%) 周边感觉神经病变 (30% 相比 18%) 感染 (19% 相比 9%) 肺毒性 (18% 相比 10%) 肝胆毒性 (17% 相比 7%) 皮疹和 / 或瘙痒症 (17% 相比 5%) 关节痛 (12% 相比 3%), 和体重增量 (11% 相比 4%) 中性粒细胞减少是美罗华组与未接受无进一步治疗比较唯有发生更频 ( 2%) 的 3 或 4 级不良反应 (4% 相比 1%)[ 见临床研究 (14.3).] DLBCL 在研究 6 和 7 中,[ 见临床研究 (14.4)], 下列不良反应, 不管严重程度, 在患者年龄 60 岁, 在接受 R-CHOP 与单用 CHOP 比较报道更频 ( 5%): 发热 (56% 相比 46%) 肺疾患 (31% 相比 24%) 心疾患 (29% 相比 21%) 和寒战 (13% 相比 4%) 这些研究中收集的详细安全性资料是主要限于 3 和 4 级不良反应和严重不良反应. 在研究 7 中, 心毒性综述确定时尚型心律失常或心动过速占心疾患中差别的大多数 ( 对 R-CHOP 4.5% 相比对 CHOP 为 1.0%). R- CHOP 组患者与 CHOP 组比较下列 3 或 4 级不良反应发生更频 : 血小板减少 (9% 相比 7% ) 和肺疾患 (6% 相比 3%) 接受 R- CHOP 患者其它 3 或 4 级不良反应发生更频的是病毒感染 ( 研究 7), 中性粒细胞减少 ( 研究 7 和 8) 和贫血 ( 研究 8) CLL 下面资料反映在研究 9 或研究 10 中 676 例有 CLL 患者暴露于美罗华与氟达拉滨和环磷酰胺联用 [ 见临床研究 (14.5)] 年龄范围为 岁和 71% 是男性 在研究 9 中收集的详细安全性资料限于 3 和 4 级不良反应和严重不良反应 输注 - 相关不良反应被定义为输注开始期间或 24 小时内发生的任何不良事件 : 恶心 发热 寒战 低血压 呕吐 和呼吸困难 在研究 9 中, 美罗华 - 氟达拉滨和环磷酰胺 (R-FC)- 治疗患者与氟达拉滨和环磷酰胺 (FC)- 治疗患者比较发生更频下列 3 和 4 级不良反应 : 输注反应 ( 在 R- FC 组为 9%) 中性粒细胞减少 (30% 相比 19%) 发热性中性粒细胞减少 (9% 相比 6%) 白细胞减少 (23% 相比 12%) 和全细胞减少 (3% 相比 1%) 在研究 10 中, 在 R- 氟达拉滨和环磷酰胺 (FC)- 治疗患者与氟达拉滨和环磷酰胺 (FC)- 治疗患者比较以下 3 或 4 级不良反应发生更频 : 输注反应 (R-

14 氟达拉滨和环磷酰胺 (FC) 组 7%), 中性粒细胞减少 (49% 相比 44%), 发热性中性粒细胞减少 (15% 相比 12%), 血小板减少 (11% 相比 9%), 低血压 (2% 相比 0%), 和乙型肝炎 (2% 相比 < 1%) 59% R- 氟达拉滨和环磷酰胺 (FC)- 治疗患者经受 1 次输注任何严重程度的反应 6.2 在类风湿样关节炎中临床试验经验因为临床试验是在广泛不同条件下进行的, 某药临床试验中观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率 下面展示的数据反映在对照和长期研究中用美罗华治疗 2578 例 RA 患者用总暴露 患者 - 年的经验 所有暴露患者中, 报道不良反应大于 10% 患者包括输注相关反应 上呼吸道感染 鼻咽炎 泌尿道感染 和支气管炎 在安慰剂对照研究中, 患者接受 mg 或 mg 静脉输注美罗华或安慰剂, 与甲氨蝶呤联用, 24- 周期间时 从这些研究,938 例用美罗华治疗患者 ( mg) 或安慰剂已被合并 ( 见表 2) 报道 5% 患者是不良反应是高血压 恶心 上呼吸道感染 关节炎 发热和瘙痒症 ( 见表 2) 接受美罗华患者 mg 不良反应率和类型与接受美罗华 mg 患者中观察到不良反应率和类型相似

15 6.3 在 Wegener 氏肉芽肿 (WG) 和显微镜下多血管炎 (MPA) 中临床试验经验因为临床试验是在广泛不同条件下进行, 某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率 下面展示资料反映在一项单次对照研究中, 其中在两期进行 : 一个 6 个月随机化, 双盲双模拟, 阳性对照缓解诱导期和一个附加 12 个月缓解维持期的 197 例有 WG 和 MPA 患者中用美罗华 治疗或环磷酰胺的经验 在 6- 个月缓解诱导期,197 例有 WG 和 MPA 患者被随机化至或美罗华 375 mg/ 平方 m 每周 1 次共 4 周加糖皮质激素, 或口服环磷酰胺 2 mg/kg 每天 ( 对肾功, 环磷酰胺组接受硫唑嘌呤 [azathioprine] 维持缓解 美罗华组不接受另外治疗维持缓解 在 6 个月缓解诱导期结束时和安全性结果或这个期下面描述时主要分析 在表 3 中展示不良反应是在美罗华组中发生率大于或等于 10% 的不良事件 此表反映在 99 例 WG 和 MPA 患者用美罗华治疗中经验, 总共 47.6 患者 - 年观察和 98 例 WG 和 MPA 用环磷酰胺治疗患者, 总共 47.0 例患者 - 年观察 感染是报道最常见类别不良事件 (47-62%) 和下面讨论 输注反应在美罗华 RA 合并安慰剂对照研究中, 首次输注后,32% 美罗华 - 治疗患者在输注期间或 24 小时内经受一种不良反应与此比较安慰剂 - 治疗患者接受首次输注期间或内为 23% 第二次输注期间或 24 小时内不良反应发生率, 美罗华或安慰剂分别降低至 11% 和 13% 急性输注反应 ( 表现为发热 寒战

16 寒颤 瘙痒症 荨麻疹 / 皮疹 血管水肿 喷嚏 喉刺激 咳嗽 和 / 或支气管痉挛 有或无伴低血压或高血压 ), 美罗华 - 治疗患者首次输注后经受 27%, 相比安慰剂 - 治疗患者接受首次安慰剂输注后为 19% 第二次输注美罗华或安慰剂后这些急性输注反应的发生率分别减低至 9% 和 11% 任何一种治疗组严重急性输注反应为 < 1% 患者 接受利妥昔单抗或安慰剂的急性输注反应首个疗程后, 分别有 10% 和 2% 患者需要剂量调整 ( 停止 减慢 或中断输注 ) 经受急性输注反应患者的比例随美罗华的随后疗程减低 输注美罗华前给予静脉糖皮质激素减低这些反应的发生率和严重程度, 然而, 给予口服糖皮质激素对急性输注反应的预防无明确效益 在临床研究中美罗华输注前患者还接受抗组胺和对乙酰氨基酚 感染安慰剂对照研究合并中, 美罗华组中 39% 患者经受一次任何类型感染, 与之比较安慰剂组中为 34% 患者 最常见感染为鼻咽炎 上呼吸道感染 泌尿道感染 支气管炎 和窦炎 美罗华 - 治疗患者中严重感染的发生率为 2% 而安慰剂组中为 1% 在 2578 例用美罗华 RA 患者经验中, 严重感染率为 4.31 每 100 患者年 最常见严重感染 ( 0.5%) 为肺炎或下呼吸道感染, 蜂窝组织炎和泌尿道感染 致死性严重感染包括肺炎 败血症和大肠炎 接受随后疗程患者中严重感染率保持稳定 185 例美罗华 - 治疗 RA 患者有活动性疾病, 随后用一种生物制剂 DMARD 治疗, 大多数是 TNF 拮抗剂, 未出现严重感染率增加 在 186 例中观察到 13 例严重感染 暴露前为 1 患者年 (6.99 每 100 患者年 ) 而在 患者年中观察到 10 例 (5.49 每 100 患者年 ) 心脏不良反应安慰剂对照研究合并中, 在美罗华和安慰剂治疗组中严重心血管反应患者的比例分别为 1.7% 和 1.3% 包括所有利妥昔单抗方案 (3/769 = 0.4%) 发生三例心血管死亡, 与之比较安慰剂治疗组为零 (0/389) 在 2578 例 RA 患者用美罗华经验中, 严重心反应率为 1.93 每 100 患者年 心肌梗死率 (MI) 为 0.56 每 100 患者年 (26 患者中 28 事件 ), 与一般 RA 人群 MI 率一致 美罗华三疗程期间这些率未增加 因为 RA 患者与一般人群比较心血管事件风险增加, 输注自始至终应监查 RA 患者而在严重或危及生命心事件时应停止美罗华 低磷酸血症和高尿酸血症在合并安慰剂对照研究中,12%(67/540 例 ) 用美罗华患者观察到新发生的低磷酸血症 (<2.0

17 mg/dl) 相比用安慰剂患者为 10%(39/398 例 ) 接受皮质甾体患者中低磷酸血症更常见 用美罗华患者观察到 1.5%(8/540 例 ) 新发生的高尿酸血症 (>10 mg/dl) 相比用安慰剂患者为 0.3%(1/398 例 ) 在 RA 患者中用美罗华经验中, 观察到 21%(528/2570 例 ) 患者新发生的低磷酸血症而 2%(56/2570 例 ) 患者观察到新发生的高尿酸血症 观察到低磷酸血症大多数发生在输注时而且是短暂的 在 RA 患者中再治疗在 RA 患者用美罗华经验中,2578 例患者曾被暴露于美罗华和已接受达 10 个疗程的美罗华 在 RA 临床试验中, 分别有 1890 例,1043 例, 和 425 例患者曾接受至少两个, 三个, 和四个疗程 接受附加疗程患者的大多数的确是在以前疗程以后 2 4 周或更长 ; 而且没有比 16 周更早再治疗 随后美罗华疗程报道的不良反应率和类型与单一疗程美罗华所见的发生率和类型相似 在 RA 研究 2 中, 其中所有患者初始接受美罗华, 患者为再次用美罗华治疗的安全性谱形与安慰剂再次治疗相似 [ 见临床研究 (14.6), 和剂量和给药方法 (2.5)] 在有 WG 和 MPA 患者中再治疗在阳性对照, 双盲研究中, 对经历复发疾病患者允许美罗华的随后疗程 有限的资料阻止关于有 WG 和 MPA 美罗华的随后疗程的安全性的任何结论 [ 见剂量和给药方法 (2.6), 和警告和注意事项 (5.14)]. 6.3 免疫原性如同所有治疗性蛋白, 存在对免疫原性的潜能 在某分析中观察到的抗体阳性发生率 ( 包括中和抗体 ) 是高度依赖于几种因子包括分析灵敏度和特异性, 分析方法学, 样品处理, 采 样时间, 同时用药, 和所患疾病 因为这些理由, 对美罗华抗体的发生率与对其它产品抗体的发生率的比较可能是误导 低度或滤泡性 NHL 接受单药美罗华患者, 用一种 ELISA 分析, 检测到 4/356 例 (1.1 %) 抗 - 人抗 - 嵌合抗体 (HACA) 3/4 患者有客观临床缓解反应 总共 273/2578 例 (11%)RA 患者在接受美罗华后任何时间检出对 HACA 阳性 HACA 阳性不伴有输注反应或其它不良反应增加 进一步治疗, 有输注反应患者比例在 H ACA 阳性和阴性患者间相似, 而且大多数反应是轻至中度 4 例 HACA 阳性患者有严重输注反应, 和 HACA 阳性和输注反应间短暂相互关系是可变的 美罗华 - 治疗患者中 HACA 形成的临床意义不清楚 在 18 个月时总共 23/99 例 (23%) 美罗华治疗有 WG 和 MPA 对 HACA 试验阳性患者 不清楚在美罗华治疗患者中 HACA 形成的临床意义

18 6.4 上市后经验下列是在血液学恶性病批准使用美罗华后期间确定的不良反应 因为这些反应来自人群大小不确定自愿报告, 并非总是可能可靠估计其频数或确定与药物暴露因果相互关系 在说明书中包括这些反应的绝对典型地是根据下面一种或更多因素 :(1) 反应的严重性,(2) 报道频数, 或 (3) 与美罗华因果联系的强度 (1) 血液学 : 长期全血细胞减少 骨髓功能不良 和晚期发病中性粒细胞减少 Waldenstrom 氏巨球蛋白血症中高粘滞综合征 (2) 心脏 : 致死性心衰 (3) 免疫 / 自身免疫事件 : 葡萄膜炎 视神经炎 系统性血管炎 胸膜炎 狼疮样综合征 血清病 多发性关节炎 和血管炎与皮疹 (4) 感染 : 病毒感染, 包括进行性多灶性白质脑病 (PML), HIV- 伴淋巴瘤中致死性感染增加, 和一种既往治疗过无已知 HIV 感染淋巴瘤患者中 3 和 4 级感染发生率报道增加 (5) 瘤形成 : Kaposi 氏肉瘤疾病进展 (6) 皮肤 : 严重粘膜皮肤反应 (7) 胃肠道 : 肠梗阻和穿孔. (8) 肺 : 致死性闭塞性细支气管炎和肺炎 ( 包括间质性肺炎 ). 7 药物相互作用未曾用美罗华进行正式的药物相互作用研究 CLL 患者中, 美罗华不改变对氟达拉滨或环磷酰胺的全身暴露 RA 患者的临床试验中, 同时给予甲氨蝶呤或环磷酰胺不改变利妥昔单抗的药代动力学 8 在特殊人群中的使用 8.1 妊娠类别 C: 在妊娠妇女中没有利妥昔单抗适当和对照良好研究 上市后资料表明 B- 细胞淋巴细胞减少一般持续少于 6 个月可能发生婴儿在子宫内暴露于利妥昔单抗 在产后子宫内婴儿血清中检测到利妥昔单抗 非 - 霍奇金氏淋巴瘤和中度 - 严重类风湿样关节炎是需要治疗严重情况 只有如对母亲潜在获益合理地胜于对胎儿潜在风险时才应使用利妥昔单抗 在食蟹猴中研究在母体暴露相似于人治疗暴露时显示无致畸胎效应 然而, 在治疗母兽子代的 B- 细胞淋巴样组织减少 在生产后 6 个月内 B- 细胞计数恢复至正常水平, 和免疫功能恢复 8.3 哺乳母亲不知道美罗华是否分泌至人乳汁中 然而, 美罗华被分泌在哺乳食蟹猴乳汁, 和 IgG 被分泌在人乳汁 已发表资料提示在乳腺乳汁中抗体没有显著量进入新生儿和新生儿循环 应权衡来自口服摄取美罗华的未知风险应与已知哺乳喂养已知效益

19 8.4 儿童使用 FDA 由于担忧关于在发育青少年免疫系统中 B 细胞耗竭的结果在年龄 0 至 16 岁幼年特发性关节炎多关节型 (PJIA) 患者中潜在延长免疫抑制没有要求儿童研究 在儿童患者中尚未确定美罗华的安全性和有效性 8.5 老年人使用弥漫性大 B- 细胞 NHL 在三项 DLBCL 患者中随机化, 阳性 - 对照试验,927 例患者接受美罗华与化疗联用评价 其中,396 例 (43%) 是年龄 65 或以上和 123 例 (13%) 是年龄 75 或更大 这些患者和较年轻患者间未观察到有效性的总体差别 心不良反应, 大多数室上性心律不齐, 老年患者中发生更频 老年人中严重肺不良反应也更常见, 包括肺炎和肺炎 低度或滤泡性非霍奇金淋巴瘤在低度或滤泡性,CD20- 阳性,B- 细胞 NHL 美罗华临床研究没有包括足够数量年龄 65 岁和以上患者以确定他们反应是否不同于较年轻受试者 慢性淋巴细胞白血病在 CLL 患者中 2 项随机化阳性 - 对照试验中评价, 243/676 例美罗华 - 治疗患者 (36%) 是 65 岁或以上 ; 这些中 100 例美罗华 - 治疗患者 (15%) 是 70 岁或以上 年龄定义的开拓性分析中, 在研究 9 或在研究 10 中 70 岁或以上患者未观察到美罗华对氟达拉滨和环磷酰胺增加效益 ; 在研究 10 中 65 岁或以上患者中也未观察到美罗华对氟达拉滨和环磷酰胺增加效益 [ 见临床研究 (14.5)] 患者 70 岁或以上与较年轻患者比较接受较低剂量强度氟达拉滨和环磷酰胺, 不管增添美罗华 在研究 9 中, 老年和较年轻患者中美罗华剂量强度相似, 然而在研究 10 中年老患者接受较低剂量强度美罗华 70 岁或以上接受 R- 氟达拉滨和环磷酰胺 (FC) 患者与较年轻患者比较 3 和 4 级不良反应的发生率较高, 对中性粒细胞减少 [44% 相比 31%( 研究 9);56% 相比 39%( 研究 10)], 发热性中性粒细胞减少 [16% 相比 6%( 研究 9)], 贫血 [5% 相比 2%( 研究 9);21% 相比 10%( 研究 10 )], 血小板减少 [19% 相比 8%( 研究 10)], 全血细胞减少 [7% 相比 2%( 研究 9);7% 相比 2%( 研究 10)] 和感染 [30% 相比 14%( 研究 10)] 类风湿样关节炎在全球 RA 研究迄今完成的 2578 例患者中, 12% 是 岁和 2% 是 75 岁和以上 老年和较年轻患者间不良反应发生率相似 在老年患者中严重不良反应发生率, 包括严重感染, 恶性病, 和心血管事件较高

20 Wegener 氏肉芽肿和显微镜下多血管炎在 99 例美罗华治疗 WG 和 MPA 患者中,36 例 (36%) 是 65 岁和以上, 而 8 例 (8%) 是 75 岁和以上 65 岁和以上与较年轻患者间未观察到疗效总体差别 65 岁和以上患者中所有严重不良事件总体发生数和率较高 临床研究未包括足够数量年龄 65 和以上患者不能确定他们反应是否不同于较年轻受试者 10 药物过量 在人临床试验中没有用过量药物的经验 在临床试验中曾给予单剂量至 500 mg/ 平方 m 11 一般描述 美罗华 ( 利妥昔单抗 ) 是一种靶向 CD20 抗原遗传工程鼠 / 人嵌合单克隆 IgG1 kappa 抗体 利妥昔单抗有分子量约 145 kd 利妥昔单抗对 CD20 抗原的结合亲和力约 8.0 nm. 利妥昔单抗是由哺乳动物细胞 ( 中国仓鼠卵巢细胞 ) 悬浮培育在一种含抗生素庆大霉素的营养介质中生产 最终产品中不能检测到庆大霉素 美罗华是一种消毒, 透明, 无色, 无防腐剂为静脉给药的液体浓缩物 美罗华在浓度 10 mg/ml 在或 100 mg(10 ml) 或 500 mg(50 ml) 单次使用小瓶中供应 产品在 9 mg/ml 氯化钠,7.35 mg/ml 柠檬酸钠二水合物,0.7 mg/ml 聚山梨醇 80, 和注射用水中制剂化 ph 是 临床药理学 12.1 作用机制利妥昔单抗与抗原 CD20 特异性结合 ( 人 B- 淋巴细胞 - 限制分化抗原,Bp35), 一种疏水性穿膜蛋白有分子量约 35kD 位于前 - B 和成熟 B 淋巴细胞 抗原在 > 90% B- 细胞非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 上表达, 但在造血干细胞 祖 B 细胞 正常浆细胞或其它正常组织上未发现抗原 CD20 调节细胞周期启动和分化活化过程中一个早期步骤, 和可能功能如同一个钙离子通道 CD20 不从细胞表面脱落和抗体结合后不内化 在循环中未发现游离 CD20 抗原 B 细胞被认为在类风湿样关节炎 (RA) 发病机制中其作用和伴慢性滑膜炎 在这种情况,B 细胞可能被作用在自身免疫 / 炎症过程中的多个位点, 包括通过生成类风湿因子 (RF) 和其它自身抗体, 抗原提呈,T- 细胞活化, 和 / 或促炎性细胞因子生成 作用机制 : 利妥昔单抗的 Fab 结构区与 B 淋巴细胞上的 CD20 抗原结合, 而在体外 F c 结构区补充免疫效应器功能介导 B- 细胞溶解 细胞溶解的可能机制包括补体 - 依赖细胞毒性 (CDC) 和抗体 - 依赖细胞介导细胞毒性 (ADCC) 在 DHL-4 人 B-

21 细胞淋巴瘤株中曾显示抗体诱导凋亡 正常组织交叉反应性 : 观察到利妥昔单抗与胸腺, 脾脏白髓淋巴样细胞和周边血和淋巴结中大多数中 B 淋巴细胞结合 被检查的非淋巴样组织的结合很少或无结合 12.2 药效学非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 在 NHL 患者中, 给予美罗华导致基于循环和组织 B 细胞的耗竭 在研究 1 中 166 例患者, 在 83% 患者中循环 CD19- 阳性 B 细胞在头三周内耗竭有持续耗竭至治疗后 6 至 9 个月 在约 6 个月 B- 细胞开始恢复和治疗完成后 12 个月中位 B- 细胞水平恢复至正常 利妥昔单抗给药后观察到从 5 至 11 个月 IgM 和 IgG 血清水平二者均有持续和统计显著的减低 ;14% 患者有 IgM 和 / 或 IgG 血清水平低于正常范围 类风湿样关节炎在 RA 患者中, 用美罗华治疗诱导外周 B 淋巴细胞的耗竭, 大多数患者接受首次剂量美罗华后 2 周内显示接近完全耗竭 (CD19 计数低于定量低限,20 细胞 /μl) 大多数患者显示外周 B- 细胞耗竭至少 6 个月 一小部分患者 (~4%) 在单治疗疗程后有延长外周 B- 细胞耗竭续 3 年以上 观察到在 6 个月血清总免疫球蛋白水平,IgM,IgG, 和 IgA 减低,IgM 变化最大 美罗华治疗第一个疗程 24 周时, 少部分患者经受 IgM 减低 (10%) IgG(2.8%), 和 IgA(0.8%) 水平低于正常低限 (LL N) 在 RA 患者用美罗华经验中, 重复美罗华治疗期间, 接受美罗华后任何时间分别有 23.3%,5.5%, 和 0.5% 患者经受 IgM,IgG, 和 IgA 浓度降低低于 LLN 在 RA 患者中用美罗华治疗免疫球蛋白水平减低的临床后果不清楚 在 RA 患者中用利妥昔单抗治疗伴随某些炎症生物标志物减低例如白介素 -6(IL- 6),C- 反应蛋白 (CRP), 血清淀粉样蛋白 (SAA),S100 A8/S100 A9 异构二聚体复合物 [heterodimer complex](s100 A8/9), 抗瓜氨酸肽 [anticitrullinated peptide]( 抗 -CCP), 和 RF Wegener 氏肉芽肿和显微镜下多血管炎在 WG 和 MPA 患者中, 在头两次美罗华输注后外周血 CD19 B- 细胞耗竭至低于 10 细胞 /μl, 和大多数 (84%) 患者保持在该水平至 6 个月 至 12 个月, 大多数患者 (81%) 显示 B- 细胞征象返回计数 >10 细胞 /μl 至 18 个月, 大多数患者 (87%) 有计数 >10 细胞 /μl 12.3 药代动力学在 203 例 NHL 患者每周静脉输注接受 375

22 mg/ 平方 m 美罗华共 4 剂确定药代动力学特点 完成治疗后 3 至 6 个月患者血清中检测到利妥昔单抗 当给予 6 剂输注 375 mg/ 平方 m 与 CHOP 化疗联用 6 个疗程利妥昔单抗的药代动力学图形与单独用利妥昔单抗所见相似 根据来自 298 例接受利妥昔单抗每周 1 次或每 3 周 1 次的 NHL 患者资料的群体药代动力学分析, 估算的中位末端消除半衰期为 22 天范围,6.1 至 52 天 ) 在治疗前有较高 CD19- 阳性细胞计数或较大可测量肿瘤病变患者有较高清除率 然而, 不需要对治疗前 CD19 计数或肿瘤病变大小调整剂量 年龄和性别对利妥昔单抗的药代动力学没有影响 在 21 例按照推荐剂量和日程计划接受利妥昔单抗有 CLL 患者中研究药代动力学特征 利妥昔单抗的估算中位末端半衰期为 32 天 ( 范围,14 至 62 天 ) 在 RA 患者中, 给予 2 种剂量美罗华后, 首次输注后平均 (± S.D.;% CV) 浓度 ( 首次 Cmax) 和第二次输注 ( 第二次 Cmax); 对于 mg 和 mg 剂量分别为 157(± 46;29%) 和 183(± 55;30%)μg/mL, 和 318(± 86;27%) 和 381(± 98;26%)μg/mL 根据来自 2005 例接受美罗华的 RA 患者资料的群体药代动力学分析, 利妥昔单抗的估算清除率为 L/day; 分布容积为 3.1 L 和平均末端消除半衰期为 18.0 天 ( 范围,5.17 至 77.5 天 ) 在 RA 患者中, 年龄, 体重和性别对利妥昔单抗的药代动力学没有影响 Wegener 氏肉芽肿和显微镜下多血管炎基于在 97 例 WG 和 MPA 静脉输注接受 375 mg/ 平方 m 利妥昔单抗每周 1 次共 4 周患者资料的群体药代动力学分析, 估算的中位末端半衰期为 23 天 ( 范围, 9 至 49 天 ) 利妥昔单抗平均清除率和分布容积分别为 L/day( 范围,0.115 至 L/day) 和 4.50 L( 范围,2.21 至 7.52 L) 男性患者和有较高 BSA 或 HACA 阳性水平患者有较高清除率 但是, 不需要根据性别或 HACA 状态进一步调整剂量 未曾在儿童和青少年中研究利妥昔单抗的药代动力学 尚未正式进行研究检查肾或肝损伤对利妥昔单抗的药代动力学的影响 13 非临床毒理学 13.1 癌发生, 突变发生, 生育力受损未进行长期动物研究确定美罗华的致癌性或致突变性潜能或确定对雄性或雌性生育力的潜在影响

23 13.2 动物毒理学和 / 或药理学生殖毒理学研究在妊娠食蟹猴上进行一项胚胎 - 胎儿发育毒性研究 妊娠动物在怀孕早期时接受利妥昔单抗通过静脉途径 ( 器官形成期 ; 交配后第 20 至 50 天 ) 在交配后 (PC) 第 20,21 和 22 天给予负荷剂量利妥昔单抗, 在 15,37.5 或 75 mg/kg/day, 和然后每周在 PC 第 29,36,43 和 50 天, 在 20,50 或 100 mg/kg/ 周 100 mg/kg/ 周剂量导致 80% 猴的暴露 ( 根据 AUC) 达到在人中剂量 2 克后 利妥昔单抗跨越猴胎盘 被暴露子代没有表现出任何致畸胎效应但的确有淋巴样组织 B 细胞减低 在食蟹猴中完成一项随后产前和产后生殖毒性研究评估发育效应包括暴露于利妥昔单抗婴猴在子宫内 B 细胞和免疫功能的恢复 动物用负荷剂量 0,15, 或 75 mg/kg 每天处理共 3 天, 接着每周给予 0,20, 或 100 mg/kg 剂量 妊娠雌猴子组被处理从 PC 第 20 天至产后第 78 天,PC 第 76 天至 PC 第 134 天, 和从 PC 第 132 天至分娩和产后第 28 天 不管治疗的时间, 注意到利妥昔单抗 - 治疗妊娠动物子代中 B 细胞减低和免疫抑制 产后 6 个月内 B- 细胞计数恢复至正常水平, 和免疫功能恢复 14 临床研究 14.1 复发或难治, 低度或滤泡性,CD20- 阳性,B- 细胞 NHL 在 3 项单组研究纳入 296 例患者中证实美罗华在复发, 难治 CD20+ NHL 的安全性和有效性 研究 1 在 166 例复发或难治, 低度或滤泡性,B- 细胞 NHL 患者中进行一项多中心, 开放, 单组研究, 患者每周静脉输注接受 375 mg/ 平方 m 美罗华共 4 剂 有肿瘤快 > 10 cm 或外周血 > 5000 淋巴细胞 /μl 患者被排除 表 4 中总结结果 至开始反应中位时间为 50 天 在研究纳入时有这类症状患者中 64%(25/39) 疾病相关征象和症状 ( 包括 B- 症状 ) 解决

24 研究 2 在一项多中心, 单组研究,37 例复发或难治, 低度 NHL 患者每周接受 375 mg/ 平方 m 美罗华共 8 剂 在表 4 总结结果 研究 3 在一项多中心, 单组研究,60 例患者每周接受 375 mg/ 平方 m 美罗华共 4 剂 所有复发或难治, 低度或滤泡性,B- 细胞 NHL 患者和用美罗华再治疗前对美罗华给予 个月 ( 中位 14.5 个月 ) 到达客观临床缓解 这些 60 例患者其中 5 例接受超过 1 个附加疗程的美罗华 表 4 中总结结果 大块疾病从研究 1 和 3 合并资料中,39 例有大块疾病患者 ( 单个病变直径 > 10 cm) 和复发或难治, 低度 NHL 每周接受美罗华 375 mg/ 平方 m 共 4 剂 表 4 中总结结果 14.2 既往未治疗过, 滤泡性,CD20- 阳性,B- 细胞 NHL 研究 4 在一项开放, 多中心研究中, 总共 322 例既往未治疗过滤泡性 NHL 患者被随机化 ( 1:1) 接受直至 8 个 3- 周疗程单独 CVP 化疗 (CVP) 或与美罗华联用, 每个疗程 (R- CVP) 的第 1 天 375 mg/ 平方 m 研究测量的主要结局是无进展生存 (PFS) 定义为从随机化至首次进展, 复发或死亡的时间 26% 研究人群是 > 60 岁,99% 有 III 或 IV 期疾病, 和 50% 有国际预后指数 (IPI) 计分 2 表 5 中展示对 PFS 结果由盲态, 独立评估进程确定 估算值点可能受信息删改 [informative censoring] 的存在影响 PFS 结果根据研究者评估进程是与独立审评评估得到的相似

25 研究 5 在 1,018 例既往未治疗过的滤泡性 NHL 患者中进行一项开放, 多中心, 随机化 (1: 1) 研究患者对美罗华与化疗达到缓解 (CR 或 PR) 患者被随机化至美罗华单药维持治疗,375 mg/ 平方 m 每 8 周直至 12 剂或随机化至观察组 在完成化疗后 8 周开始美罗华 研究主要结局是无进展生存 (PFS), 被定义为由独立评议确定的在维持 / 观察期至进展, 复发, 或死亡的时间 随机化患者中 40% 是 60 岁,70% 有 IV 期疾病,96% 有 ECOG 体力状态 (PS) 0 1, 和 42% 有 FLIPI 评分 3 5 随机化至维持治疗前, 患者有接受 R- CHOP(75%),R-CVP(22%), 或 R- FCM(3%);71% 有完全或未确证完全缓解和 28% 有部分缓解 随机化至美罗华单药维持治疗患者 PFS 较长 (HR:0.54,95% CI:0.42,0.70) PFS 结果是基于研究者评估进展, 是与独立评议得到结果相似 图 1 IRC 评估 PFS Kaplan-Meier 作图 研究 6 总共 322 例既往未治疗过低度,B- 细胞 NHL 用 6 或 8 疗程 CVP 化疗后无进展的患者被纳入至一项开放, 多中心, 随机

26 化剂或无进一步治疗干预 患者被随机化 (1:1) 至接受美罗华,375 mg/ 平方 m 静脉输注, 每周 1 次共 4 剂每 6 个月直至 16 剂或无进一步治疗干预研究测量的主要结局为无进展生存被定义为从随机化至进展, 复发, 或死亡的时间 37% 研究人群是 > 60 岁,99% 有 III 或 IV 期疾病, 和 63% 有国际预后指数 IPI 计分 2 对随机化至美罗华患者当与不接受附加治疗患者比较时, 进展, 复发, 或死亡的风险减低 ( 危害比估算值的范围 0.36 至 0.49) 14.3 弥散性大 B- 细胞 NHL(DLBCL) 在三项共同纳入 1854 例患者的随机化, 阳性 - 对照, 开放, 多中心研究评价美罗华的安全性和有效性 有既往未治疗过弥漫性大 B- 细胞 NHL 患者接受美罗华与环磷酰胺, 阿霉素, 长春新碱, 和泼尼松 (CHOP) 或其它基于蒽环类化疗方案联用 研究 7 总共 632 例年龄 60 岁 DLBCL 患者 ( 包括原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤 ) 被随机化以 1:1 比例至用 CHOP 或 R- CHOP 治疗 患者接受 6 或 8 疗程的 CHOP, 每个疗程持续 21 天 在 R- CHOP 组所有患者接受 4 剂美罗华 375 mg/ 平方 m 在 -7 天和 - 3 天 ( 第 1 疗程前 ) 和至疗程 3 和 5 前 小时 接受 8 疗程 CHOP 患者疗程 7 前还接受美罗华 研究测量的主要结局是无进展生存, 定义为从随机化至首次进展, 复发或死亡时间 反应患者进行第二次随机化接受美罗华或无进一步治疗 所有纳入患者中,62% 有中心证实的 DLBCL 组织学, 73% 有 III IV 期疾病,56% 有 IPI 计分 2,86% 有 ECOG 体能状态 < 2,57% 有升高的 LDH 水平, 和 30% 涉及 2 或更多结外部位 表 5 战时疗效结果 这些结果反映一种统计方法允许在诱导情况下评价美罗华给药除外任何第二次随机化后给予美罗华的潜在影响 在研究 6 中第二次随机化后结果的分析显示对随机化至 R- CHOP 患者, 增加超出诱导的美罗华暴露不伴有无进展生存或总生存的进一步改善 研究 8 总共 399 例 DLBCL 患者, 年龄 60 岁, 以 1:1 比例被随机化接受 CHOP 或 R- CHOP 所有患者接受直至 8 个 3- 周疗程的 CHOP 诱导 ; 在 R- CHOP 组患者各疗程的第 1 天接受美罗华 375 mg/ 平方 m 研究测量的主要结局是无事件生存, 定义为从随机化至来自任何原因的复发, 进展, 死亡, 或死亡的时间 所有纳入 患者中,80% 有 III 或 IV 期疾病,60% 患者有年龄校正的国际预后指数 IPI

27 2,80% 有 ECOG 体能状态计分 < 2,66% 有升高的 LDH 水平, 和 52% 有累及结外至少 2 个部位 表 5 中展示疗效结果 总共 823 例 DLBCL 患者, 年龄 岁, 以 1:1 比例被随机化单独接受一种含蒽环类化疗方案或 in combination 与美罗华联用 研究测量的主要结局是至治疗失败时间, 定义为从随机化至最早进展疾病的时间, 达到完全缓解失败, 复发, 或死亡 所有纳入患者中,28% 有 III IV 期疾病,100% 有国际预后指数 IPI 计分 1,99% 有 ECOG 体能状态 < 2,29% 有升高的 LDH 水平,49% 有大块疾病, 和 34% 有累及结外 表 8 中展示疗效结果 在研究 7 中, 在 5 年时对 R-CHOP 和 CHOP 总生存估算值分别是 58% 相比 46% 14.4 慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 在 3 项随机化 (1:1) 多中心开放研究中美罗华的安全性和有效性被评价比较单独氟达拉滨和环磷酰胺 (FC) 或与美罗华联用直至 6 个疗程在既往未治疗过 CLL 患者 [ 研究 9(n = 817)] 或既往治疗过 CLL[ 研究 10(n =

28 552)] 患者在每个疗程的第 1, 第 2 和第 3 天, 有或无美罗华, 接受氟达拉滨 25 mg/ 平方 m/day 和环磷酰胺 250 mg/ 平方 m/day 在两项研究中,71% CLL 患者接受基于美罗华治疗 6 个疗程和 90% 接受至少 3 个疗程 在研究 9 中,30% 患者是 65 岁或以上,31% 是 Binet C 阶段,45% 有 B 症状, 超过 99% 有 ECOG 体能状态 (PS)0 1,74% 为男性, 和 100% 是白种人 在研究 10 中,44% 患者是 65 岁或以上,28% 有 B 症状,82% 接受既往烷化药物, 18% 接受既往氟达拉滨,00% 有 ECOG PS 0 1,67% 为男性和 98% 是白种人 两项研究测量主要结局都是无进展生存 (PFS), 定义为从随机化至进展, 复发, 或 死亡的时间, 由研究者 ( 研究 9) 或独立审评委员会 ( 研究 10) 确定 研究者评估研 究 10 评估结果支持独立审评委员会得到的结果 表 7 中展示疗效结果 跨越两项研究,243/676 例美罗华 - 治疗患者 (36%) 是 65 岁或更老和 100 例美罗华 - 治疗患者 (15%) 为 70 岁或更老 表 8 展示探索性老年患者中子组分析的结果

29 14.5 类风湿样关节炎 (RA) 减轻征象和症状 : 初始和再 - 治疗疗程在既往对至少一种 TNF 抑制剂反应不充分的中度至严重活动性 RA 成年患者中的两项随机化, 双盲, 安慰剂对照研究评价美罗华的疗效和安全性 患者为 18 岁或以上, 按美国风湿病学院 (ACR) 标准被诊断活动性 RA, 和有至少 8 个肿胀和 8 个触痛关节 在 RA 研究 1 中, 患者被随机化接受或美罗华 mg + MTX 或安慰剂 + MTX 共 24 周 在一项开放延伸研究进一步疗程被给予美罗华 mg + MTX 频率由临床评价, 但不早于前一疗程美罗华后 16 周 除了 IV 预先给药, 按锥形时间表口服糖皮质激素从基线至第 14 天 表 9 显示在安慰剂对照阶段 24 周时达到 ACR 20,50, 和 70 反应患者的比例 在 RA 研究 2 中, 所有患者接受第一疗程的美罗华 mg + MTX 经受疾病正在活动患者被随机化接受第二疗程的或美罗华 mg + MTX 或安慰剂 + MTX, 大多数在 周间 表 9 中显示在 24 周时, 在再治疗疗程前, 和在 48 周时, 再治疗后达到 ACR 20,5, 和 70 反应患者数

30 如表 10 所示, 用美罗华治疗后还注意到 ACR 反应所有组分的改善

31 图 2 中显示研究 1 中 ACR20 反应的时间过程 尽管治疗两组都接受简单的静脉和口 服糖皮质激素疗程, 导致在第 4 周时相似效益, 在第 8 周观察到对美罗华组较高的 ACR 20

32 反应 在用美罗华单一疗程治疗后 ( 第二次输注 ) 经过至第 24 周相似患者比例达 到这些反应 对 ACR 50 和 70 反应显示显示模式 放射影像学反应在 RA 研究 1 中, 用放射影像学评估结构性关节损伤并用 Genant- 改良总 Sharp 计分表达其变化 (TSS 注 : 是一种定量计分关节侵蚀和狭窄的方法 ) 和其组成侵蚀计分 (ES) 和关节间隙狭窄 (JSN) 计分 在 1 年后显示美罗华 + MTX 与安慰剂 + MTX 结构损伤进展的比较, 如表 11 所示 在 RA 研究 1 和其开放延伸中, 在第 2 年 70% 患者开始随机化至美罗华 + MTX 和 72% 患者开始随机化至安慰剂 + MTX 被评价放射影像学 如表 10 所示, 美罗华 + MTX 患者在第 2 年治疗中结构损伤进展进一步减轻 用美罗华 + MTX 治疗的 2 年后,57% 患者无结构损伤的进展 在第 1 年期间,60% 的美罗华 + MTX 治疗患者无进展, 定义为 TSS 的变化为零或与基线比较更低, 与安慰剂 +

33 MTX 治疗患者比较为 46% 在用美罗华 + MTX 治疗的第 2 年, 更多患者比第 1 年无进展 (68% 相比 60%), 和在第 1 年无进展的美罗华 + MTX 治疗患者, 在第 2 年有 87% 患者在第 2 年也无进展 500 相比 1000 mg 治疗过程对放射学影像结局的较低疗效 RA 研究 3 是一项随机化, 双盲, 安慰剂对照研究评价安慰剂 + MTX 与美罗华 2 x 500 mg + MTX 和美罗华 2 x 1000 mg + MTX 治疗过程比较在 MTX- 为治疗中度至严重活动性疾病 RA 患者的效应 患者接受第一次疗程的在第 1 和 15 天两次输注利妥昔单抗或安慰剂 MTX 是开始在 7.5 mg/ 周和递增至 20 mg/ 周在所有三治疗组通过 8 周 在最小 24 周, 疾病正在活动患者合格接受用赋予他们治疗的附加疗程再 - 治疗 在 1 年治疗后, 两个美罗华给药组达到 ACR 20/50/70 反应患者的比例相似和较高于安慰剂组 然而, 关于放射影像学计分, 只有美罗华 1000 mg 治疗组显示统计显著的 TSS 减低 : 变化 0.36 单位与之比较安慰剂组 1.08 单位, 减低 67% 身体机能的反应 RA 研究 4 是一项对 MTX 反应不充分的中度至严重活动性疾病成年 RA 患者随机化, 双盲, 安慰剂对照研究 患者被随机化接受一个添加至背景 MTX 的初始疗程美罗华 500 mg, 美罗华 1000 mg, 或安慰剂 在 24 和 48 周时用健康评估问卷评估身体机能残疾指数 (HAQ- DI) 从基线至 24 周, 更大比例的美罗华 - 治疗患者与安慰剂比较有 HAQ- DI 改善至少 0.22( 一个临床上重要差别 ) 和更大平均 HAQ- DI 改善, 如表 11 所示 HAQ-DI 结果对美罗华 500 mg 治疗组与美罗华 1000

34 mg 治疗组相似 ; 然而未评估放射影像学反应 ( 见上述放射影像学反应节中给药注 意事项 ) 在 48 周时保持这些改善 14.6 Wegener 氏肉芽肿 (WG) 和显微镜下多血管炎 (MPA) 总共 197 例患者有活动性 严重 WG 和 MPA(ANCA 伴 Vasculidities 的两种形式 ) 在一项随机化, 双盲, 阳性对照多中心, 非劣效性研究, 进行在两期 一期 6 个月缓解诱导期和一个 12 个月缓解维持期被治疗 患者是 15 岁或以上, 被诊断 WG(75% 患者 ) 或 MPA(24% 患者 ) 按照 Chapel Hill 共识会议标准 (1% 患者有未知血管型 ) 所有患者有活动性疾病, 有 Birmingham 血管炎或许评分对 Wegener 氏肉芽肿 (BVAS/WG) 3, 和其疾病严重, 对 BVAS/WG 有至少一主要项 96 例 (49%) 患者有新疾病和 101 例 ( 51%) 患者有复发病 在两组中初始输注前 14 天患者接受 1000 mg 脉冲静脉甲泼尼龙每天共 1 至 3 天 在缓解诱导期中患者被随机化 1:1 比例至接受或美罗华 375 mg/ 平方 m 每周 1 次共 4 周或口服环磷酰胺 2 mg/kg 每天共 3 至 6 个月 美罗华输注前患者用抗组织胺和对乙酰氨基酚 [acetami nophen] 预先给药 静脉皮质激素给药后, 所有患者接受口服泼尼松 (1 mg/kg/day, 不超过 80 mg/day) 有预先指定逐渐减小 一旦达到缓解或在 6 个月缓解诱导期结束时, 环磷

35 酰胺组接受硫唑嘌呤维持缓解 美罗华组不接受另外治疗维持缓解 主要结局测量对 WG 和 MPA 二者患者在 6 个月时达到完全缓解被定义为 BVAS/WG 为 0, 和停用糖皮质激素治疗 预先指定的非劣效性边界是治疗差别 20% 如表 13 所示, 研究显示美罗华对环磷酰胺对在 6 个月时完全缓解非劣效性 在 12 和 18 个月时完全缓解 (CR) 在美罗华组中,44% 患者在 6 和 12 个月时达到 CR, 和 38% 患者在 6,12, 和 18 个月时达到 CR 在用环磷酰胺治疗患者中( 为维持 CR 接着硫唑嘌呤 ),38% 患者在 6 和 12 个月时, 达到 CR 和 31% 患者在 6,12, 和 18 个月达到 CR 用美罗华再治疗根据研究者判断,15 例患者接受第二疗程美罗华治疗, 对发生在美罗华第一个疗程后 8 和 17 个月间疾病活动度复发治疗 资料有限阻碍关于美罗华的随后疗程在有 WG 和 MPA 患者中疗效的任何结论 [ 见警告和注意事项 (5.14)] 16 如何供应 / 贮存和处置美罗华小瓶 [100 mg(ndc ) 和 500 mg(ndc )] 在 2 C 8 C(36 F 46 F) 时温度 不要使用超出盒上盖章的失效日期 美罗华小瓶应保护避直接阳光 不要冻结或振荡 美罗华为输注溶液可贮存在 2 C 8 C(36 F 46 F)24 小时 为输注美罗华溶

36 液曾显示在室温稳定另外 24 小时 然而, 因为美罗华溶液不含防腐剂, 稀释溶液应保存在冰箱 (2 C 8 C) 未曾观察美罗华和聚氯乙烯或聚乙烯袋间不兼容性 17 患者咨询信息应提供患者美罗华药物指南和每次治疗前提供机会阅读 重要的是每次随访评估患者的总体健康和美罗华治疗的风险和讨论患者阅读药物指南提出的问题 完成治疗后 6 个月在血清中可检测到美罗华 有生育力个体在美罗华治疗期间和 治疗后 12 个月应使用有效避孕