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韬邮冉
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1 核准日期 :2010 年 02 月 26 日修改日期 :2010 年 07 月 05 日 2011 年 11 月 30 日 2013 年 03 月 29 日 2013 年 11 月 27 日 2014 年 12 月 23 日 2015 年 02 月 06 日 2015 年 07 月 15 日阿达木单抗注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警告 : 严重感染风险在接受本品治疗的患者中, 出现了结核 ( 通常在临床上为播散型或肺外型 ), 侵袭性真菌感染以及其它机会性感染有些感染是致命的对准备接受本品治疗的患者的潜伏性结核进行抗结核治疗, 能降低患者结核激活的风险但是, 那些接受本品治疗的潜伏性结核感染筛查为阴性的患者, 也可能进展为活动性结核在开始使用本品进行治疗前以及治疗过程中, 需要对患者进行结核风险因素评估, 并进行潜伏性结核感染检测在开始进行本品治疗前, 需要对潜伏性结核感染进行治疗临床医师需要对接受本品治疗的患者进行活动性结核体征和症状监测 ( 包括最初的潜伏性结核检查结果为阴性的患者 ) 药品名称通用名称 : 阿达木单抗注射液 R 商品名称 : 修美乐 HUMIRA R 英文名称 :Adalimumab Solution for Injection 汉语拼音 :Adamu Dankang Zhusheye 成分活性成分 : 阿达木单抗, 在中国仓鼠卵巢细胞中表达的重组全人源化肿瘤坏死因子 α 单克隆抗体分子量 : 148,108±8Da 辅料 : 甘露醇柠檬酸一水合物柠檬酸钠 1

2 磷酸二氢钠二水合物磷酸氢二钠二水合物氯化钠聚山梨酯 80 氢氧化钠注射用水性状本品为预填充于注射器中的澄明液体适应症类风湿关节炎本品与甲氨蝶呤合用, 用于治疗 : 对改善病情抗风湿药 (DMARDs), 包括甲氨蝶呤疗效不佳的成年中重度活动性类风湿关节炎患者本品与甲氨蝶呤联合用药, 可以减缓患者关节损伤的进展 (X 线显示 ), 并且可以改善身体机能强直性脊柱炎用于常规治疗效果不佳的成年重度活动性强直性脊柱炎患者规格 40mg/0.8ml 用法用量本品的治疗应在具有类风湿关节炎强直性脊柱炎诊断和治疗经验的专科医生的指导监控下进行对于那些治疗医师认为适当, 并能在必要时进行医疗随访的患者, 在接受了正确注射技术培训后, 可以自行注射给药成人类风湿关节炎对于患有类风湿关节炎的成人患者, 建议用量为 40mg 阿达木单抗, 每两周皮下注射单剂量给药本品治疗的过程中, 应继续使用甲氨蝶呤在本品的疗程中, 可以继续使用糖皮质激素水杨酸类药物非甾体类抗炎药或者镇痛药有关与甲氨蝶呤以外的其它改善病情抗风湿药 (DMARDs) 联合使用的情况, 请参见注意事项和药理毒理部分 2

3 在单一药物治疗时, 如某些患者出现治疗效果下降, 可以将用药剂量增加为每周注射 40mg 阿达木单抗以改善疗效中断给药如果在手术前或发生严重的感染, 可能需要中断给药已有数据表明间隔 70 天或更长时间后再次使用本品, 都会达到与中断给药之前相同程度的临床应答与类似的安全性强直性脊柱炎对于患有强直性脊柱炎的成人患者, 建议用量为 40mg 阿达木单抗, 每两周皮下注射单剂量给药对于所有上述的适应症, 已有数据表明通常在治疗 12 周内可获得临床应答, 对在该治疗期间内未出现临床应答的患者, 应谨慎考虑是否继续治疗老年患者无需进行剂量调整肝和 / 或肾功能不良患者未在此类患者人群中进行本品研究, 尚无剂量建议不良反应临床研究以下不良反应数据主要来自国外进行的临床研究的数据对 7757 名患者进行了长达 60 个月或更长时间的关键对照和开放研究这些患者包括 : 短期和长期患有类风湿关节炎的患者强直性脊柱炎放射学阴性中轴型脊柱关节炎银屑病关节炎克罗恩病溃疡性结肠炎和银屑病患者关键对照研究包含了接受本品治疗的 5056 名患者, 以及在对照阶段接受安慰剂或活性对照药物治疗的 3068 名患者在关键研究的双盲对照阶段, 本品治疗组和对照组中由于不良事件而中断治疗的患者比例为 5.9% 和 5.7% 安全性总结最常报告的不良反应是感染 ( 比如鼻咽炎上呼吸道感染和鼻窦炎 ) 注射部位反应 ( 红斑瘙痒出血疼痛或肿胀 ) 头痛和骨骼肌肉疼痛已有本品严重不良反应的报告包括本品在内的 TNF- 拮抗剂会影响人体免疫系统, 使用此类药物可能影响人体对于感染和癌症的防御功能也有一些病例报告了使用本品引起的致死感染和威胁生命的感染 ( 包括脓毒症机会感染和结核 ) 乙型肝炎复发以及多种恶性肿瘤 ( 包括白血病淋巴瘤和肝脾 T 细胞淋巴瘤 ) 3

4 也有严重血液系统反应神经系统反应和自身免疫性反应的报告, 这些反应包括各类血细胞减少症再生障碍性贫血中枢和外周脱髓鞘不良事件, 还包括狼疮狼疮相关症状和史蒂芬强森综合征 (Stevens-Johnson syndrome) 等报告在表 1 中, 按照人体器官分类和发生率 ( 非常 1/10; 1/100 至 <1/10; 1/1000 至 <1/100, 罕见 1/10000 至 <1/1000, 不详 : 无法根据现有数据估计 ) 列出了在临床研究和上市后的不良反应在以下按照频率划分的各组中, 不良反应根据严重度呈降序排列本表中已包括在各个适应症中观察到的最高频率的不良反应 SOC 栏中星号 (*) 表示更多相关信息参见禁忌注意事项和不良反应表 1 不良反应感染 * 人体器官分类发生率不良反应非常呼吸道感染 ( 包括上下呼吸道感染肺炎鼻窦炎咽炎鼻咽炎和疱疹病毒肺炎 ) 全身性感染 ( 包括脓毒症念珠菌病和流感 ) 肠道感染 ( 包括病毒性胃肠炎 ) 皮肤和软组织感染 ( 包括甲沟炎蜂窝组织炎脓疱疮坏死性筋膜炎和带状疱疹 ) 耳部感染口腔感染 ( 包括单纯性疱疹口腔疱疹和牙部感染 ) 生殖道感染 ( 包括外阴道真菌感染 ) 泌尿道感染 ( 包括肾盂肾炎 ) 真菌感染关节感染良性恶性和不明类型的肿瘤 ( 包括囊肿和息肉 )* 神经系统感染 ( 包括病毒性脑膜炎 ) 机会感染和结核 ( 包括球孢子菌病组织胞浆菌病和鸟分枝杆菌复合体感染 ) 细菌感染眼部感染憩室炎除黑色素瘤以外的皮肤癌 ( 包括基底细胞癌和鳞状细胞癌 ) 良性肿瘤淋巴瘤 ** 实体器官肿瘤 ( 包括乳腺癌肺肿瘤和甲状腺肿瘤 ) 黑色素瘤 ** 罕见白血病血液和淋巴系统紊乱 * 未知非常肝脾 T 细胞淋巴瘤梅克尔细胞癌 ( 皮肤神经内分泌癌 ) 1) 白细胞减少 ( 包括中性粒细胞減少和粒细胞缺乏症 ) 贫血白细胞增多血小板减少特发性血小板减少性紫癜罕见全血细胞减少 4

5 免疫系统紊乱 * 超敏反应过敏 ( 包括季节性过敏 ) 结节病代谢和营养紊乱罕见非常过敏性反应血脂升高低钾血症尿酸水平升高血钠异常低钙血症高血糖症低磷血症脱水精神紊乱情绪变化 ( 包括抑郁症 ) 焦虑失眠神经系统紊乱 * 非常头痛感觉异常 ( 包括感觉迟钝 ) 偏头痛神经根压迫脑血管意外震颤神经疾病眼睛功能异常罕见多发性硬化脱髓鞘病变 ( 例如, 视神经炎, 格林 - 巴利综合征 ) 1) 视觉受损结膜炎眼睑炎眼肿耳部和迷路功能紊乱复视眩晕心功能紊乱 * 耳聋耳鸣心动过速心肌梗死心律不齐充血性心力衰竭血管异常罕见心跳骤停高血压面部潮红血肿呼吸系统胸腔和纵膈异常 * 主动脉瘤动脉血管阻塞血栓性静脉炎哮喘呼吸困难咳嗽肺栓塞间质性肺病慢性阻塞性肺病肺炎胸腔积液胃肠道异常罕见非常肺纤维化腹痛恶心和呕吐胃肠道出血消化不良胃食管反流病干燥综合征胰腺炎吞咽困难面部水肿罕见肠穿孔 5

6 肝胆异常 * 非常肝酶升高胆囊炎和胆结石肝脏脂肪变性血胆红素升高罕见肝炎乙型肝炎的再激活自身免疫性肝炎皮肤和皮下组织异常未知非常肝功能衰竭皮疹 ( 包括脱落性皮疹 ) 银屑病发作或银屑病恶化 ( 包括掌跖脓疱病 ) 1) 荨麻疹瘀伤 ( 包括紫癫 ) 皮炎 ( 包括湿疹 ) 甲折断多汗症脱发瘙痒夜汗疤痕罕见多形性红斑史蒂芬强森综合征血管性水肿皮肤血管炎骨骼肌结缔组织和骨骼异常未知非常皮肌炎症状加重骨骼肌疼痛肌痉挛 ( 包括血肌酸磷酸激酶水平升高 ) 横纹肌溶解症系统性红斑狼疮肾脏和泌尿功能异常罕见狼疮样综合征肾功能损伤血尿夜尿症生殖系统和乳腺异常勃起功能障碍一般功能异常和给药部位的状态 * 非常注射部位反应 ( 包括注射部位红斑 ) 胸痛水肿发热发炎实验室检查 * 凝血和出血疾病 ( 包括活化部分凝血活酶时间延长 ) 自身抗体检查阳性 ( 包括双链 DNA 抗体 ) 血乳酸脱氢酶上升损伤中毒和并发症愈合障碍 * 更多信息参见禁忌注意事项和不良反应 ** 包括开放扩展性研究 1) 包括自发报告数据 6

7 不良反应的描述注射部位反应在成人关键性对照临床试验研究中, 接受本品治疗的患者中有 13.4% 出现了注射部位反应 ( 红肿和 / 或瘙痒, 出血, 疼痛或肿胀 ), 而接受安慰剂或活性对照药物的患者, 上述反应占 7.3% 一般而言, 无需因为注射部位反应中止用药感染在成人关键性对照临床研究中, 接受本品治疗的患者感染率为 1.49/ 患者年, 而接受安慰剂和活性对照药物治疗的患者为 1.43/ 患者年感染主要是鼻咽部炎症上呼吸道感染, 以及尿路感染绝大多数患者在痊愈后继续本品治疗在接受本品治疗的患者中, 严重感染的发生率为 0.03/ 患者年, 在使用安慰剂和活性对照药物的患者中, 该比率为 0.03/ 患者年在对照和开放的研究中, 报告了严重感染的病例 ( 包括致命性感染, 但极少发生 ), 这些报告包括结核 ( 包括粟粒状和肺外结核 ) 以及侵袭性机会感染 ( 例如播散性或肺外组织胞浆菌病芽生菌病球孢子菌病肺孢子虫病念珠菌病曲霉病和李斯特菌病 ) 绝大多数的结核发生在治疗后的前八个月中, 可以反映出潜伏疾病的复发特征恶性疾病和异常淋巴细胞增生在本品的关键性对照研究阶段, 对成人患有中重度活动期类风湿关节炎强直性脊柱炎放射学阴性中轴型脊柱关节炎银屑病关节炎银屑病克罗恩病和溃疡性结肠炎的患者进行至少为期 12 周的研究在接受本品治疗的 4622 名患者中, 恶性病变 ( 除淋巴瘤和非黑色素皮肤癌 ) 的发病率为 6.0/1000 患者 - 年 [3.7,9.8(95% 置信区间 )]; 相比之下, 2828 名对照患者 ( 本品中位治疗时间为 5.1 个月, 对照中位治疗时间为 4.0 个月 ) 的发病率为 5.1/1000 患者 - 年 [2.4,10.7(95% 置信区间 )] 在本品治疗的患者中, 非黑色素皮肤癌的发病率为 9.7/1000 患者 - 年 [6.6,14.3(95% 置信区间 )], 对照患者为 5.1/1000 患者 - 年 [2.4,10.7(95% 置信区间 )] 在上述皮肤癌中, 本品治疗患者鳞状细胞癌的发病率为 2.6/1000 患者 - 年 [1.2,5.5(95% 置信区间 )], 而对照组的相应数据为 0.7/1000 患者 - 年 [0.1, 5.2] 本品治疗患者淋巴瘤的发病率为 0.7/1000 患者 - 年 [0.2,3.0(95% 置信区间 )], 对照组的相应数据为 1.5/1000 患者 - 年 [0.4,5.8(95% 置信区间 )] 将研究的对照部分与正在进行的和完成的开放的扩展研究相结合, 后者的中位观察时间约为 3.4 年, 包括了 5727 名患者共超过患者 - 年的治疗, 所观察到的除淋巴瘤和非黑色素皮肤癌以外的恶性病变发病率为 8.8/1000 患者 - 年而非黑色素皮肤癌的发病率大约为 10.3/1000 患者 - 年, 淋巴瘤大约为 1.4/1000 患者 - 年自 2003 年 1 月至 2010 年 12 月上市后的经验表明 ( 主要为类风湿关节炎患者 ), 报告的恶性肿瘤发病率约为 2.7/1000 患者 - 年而所报告的非黑色素皮肤癌和淋巴瘤的发病率大约分别为 0.2/1000 患者 - 年和 0.3/1000 患者 - 年 ( 见注意事项 ) 上市后, 罕有关于肝脾 T 细胞淋巴瘤的不良反应的报告 ( 见注意事项 ) 7

8 自身抗体在类风湿关节炎研究 I~V 中, 对患者进行多个时间点的血清采样, 检测自身抗体在这些研究中, 基线期抗核抗体阴性的患者, 在 24 周后表现为滴定阳性, 在接受本品治疗和接受安慰剂与活性对照治疗患者的比例分别为 11.9% 和 8.1% 在所有接受本品治疗的类风湿关节炎和银屑病关节炎的 3441 名患者中, 有 2 名患者出现了支持狼疮样综合征诊断的临床表现在停止治疗后, 患者症状得到改善无患者发展为狼疮性肾炎或出现中枢神经症状肝胆不良事件在本品类风湿关节炎和银屑病关节炎 III 期对照临床研究中, 用药周期为 4~104 周, 接受本品治疗的患者 ALT 升高 3 x ULN 的发生率为 3.7%, 对照组发生率为 1.6% 在本品斑块型银屑病 III 期对照临床研究中, 用药周期为 12~24 周, 接受本品治疗的患者 ALT 升高 3 x ULN 的发生率为 1.8%, 对照组发生率为 1.8% 在本品克罗恩病和溃疡性结肠炎 III 期对照临床研究中, 用药周期为 4~52 周, 接受本品治疗的患者 ALT 升高 3 x ULN 的发生率为 0.9%, 对照组发生率为 0.9% 在所有适应症的临床研究中,ALT 升高的患者没有症状, 绝大多数病例的升高为一过性, 在随后治疗中可以缓解然而上市后有接受本品治疗的患者发生肝功能衰竭以及少数可导致肝功能衰竭的严重肝病, 例如肝炎包括自身免疫性肝炎的报道和咪唑硫嘌呤 /6- 硫嘌呤合用在成人克罗恩病研究中, 阿达木单抗和咪唑硫嘌呤 /6- 硫嘌呤合用时, 观察到恶性和严重感染相关的不良事件发生率高于单独使用阿达木单抗禁忌对于本品或制剂中其它成分过敏者活动性结核或者其它严重的感染疾患, 诸如败血症和机会感染等 ( 参见注意事项部分 ) 中度到重度心力衰竭患者 (NYHA 分类 III/IV 级 )( 参见注意事项部分 ) 注意事项感染使用 TNF 拮抗剂的患者更易发生严重感染肺功能受损可能增加感染发生的风险在使用本品之前期间及使用后, 必须严密监测患者是否出现感染, 包括结核由于阿达木单抗的清除可能长达 4 个月, 因此在此期间应持续进行监测无论是慢性活动性或局灶活动性感染, 在感染未得到控制之前均不能开始本品治疗在有结核暴露史的患者和在结核或地方性真菌病 ( 如, 组织胞浆菌病球孢子菌病或芽生 8

9 菌病 ) 高风险的地区旅行的患者中开始接受本品治疗之前, 应对治疗的风险和效益进行评估 ( 参见机会感染 ) 治疗过程中出现感染的患者应予以严密监测并对其进行全面的诊断评估当患者出现新的严重感染或脓毒症时, 应中断本品治疗, 采用适当的抗菌药或抗真菌药治疗, 直到感染得到控制对具有感染复发病史或者具有易于感染的情况, 包括使用免疫抑制剂的患者, 医生在考虑对这些患者使用本品治疗时应当慎重严重感染 : 临床研究数据表明接受本品治疗使患者增加了严重感染的风险, 包括由细菌分枝杆菌侵袭性真菌寄生虫和病毒引起的脓毒症或其他机会性感染, 如李斯特氏菌和肺孢子菌在临床试验中发现了其他严重感染, 包括肺炎肾盂肾炎化脓性关节炎和败血症也出现过由感染引发的住院或致死事件的报告结核 : 在接受本品治疗的患者中有结核, 包括结核再激活及新发结核的报道, 所出现的结核包括肺结核和肺外结核 ( 即播散型结核 ) 在进行本品治疗前, 必须对所有患者进行活动性和非活动性 ( 潜伏性 ) 结核感染的评估在该评估中, 应该包括患者本人的详细结核病史, 以往与活动性结核人群的接触史, 以及既往和 / 或当前所采用的免疫抑制剂治疗必须对所有患者进行适当的筛查检验, 即结核菌素皮试以及 X 线胸片检查 ( 应该符合当地的防治指南 ) 并且建议在患者病史中记录检验结果处方医生应该考虑到结核菌素皮试假阴性的可能性, 尤其是那些患有严重疾病或正在使用免疫抑制剂的患者如果确诊患者具有活动性结核, 禁止使用本品治疗 ( 参见禁忌部分 ) 在下述情况下, 医生必须仔细权衡治疗的利弊如果怀疑为潜伏性结核感染, 必须向具有结核治疗经验的医师进行咨询如果确诊为潜伏性结核, 在使用本品药物进行治疗前, 必须根据当地治疗建议进行适当的预防性抗结核治疗对于那些具有多个或显著结核感染危险因素, 但结核筛查为阴性的患者和具有潜伏性或活动性结核感染病史, 却又不能确定进行过足疗程治疗的患者, 在进行本品治疗前, 应该考虑给予适当的预防性抗结核治疗即使采取预防性抗结核治疗, 使用本品仍出现了结核再激活的病例一些活动性结核已被成功治愈的患者在进行本品治疗期间出现了结核复发如果在本品治疗过程中或治疗后, 患者出现了结核感染的体征 / 症状 ( 例如, 持续性咳嗽消瘦 / 体重减轻低热精神萎靡 ) 应该建议患者立即就诊其它机会感染 : 9

10 在接受本品治疗的患者中观察到包括侵袭性真菌感染在内的机会感染由于此类感染在以往使用 TNF- 拮抗剂的患者中未被认知而延误了适当治疗, 可能会导致致命的后果对于出现发烧不适体重下降发汗咳嗽呼吸困难和 / 或肺浸润或其他严重的全身性疾病 ( 有或无伴随休克 ) 等征兆或症状的患者, 应被疑似为侵袭性真菌感染, 并立即停止使用本品应与具有侵袭性真菌感染诊治经验的医师协商, 对这些患者进行诊断并实施抗真菌治疗乙型肝炎再激活接受肿瘤坏死因子 (TNF) 拮抗剂 ( 包括本品 ) 治疗慢性乙型肝炎病毒携带者 ( 即表面抗原阳性 ), 曾经报道过出现乙型肝炎的再激活一些病例已出现危及患者生命的结果在接受本品治疗之前, 患者应进行 HBV 感染检测对于乙肝病毒检测结果为阳性的患者, 建议咨询有治疗乙肝经验的相关专业医生对于那些需要进行本品治疗的乙型肝炎病毒携带者, 应该在整个治疗过程以及治疗后几个月中严密监控乙型肝炎病毒感染的体征和症状目前, 尚无乙型肝炎病毒携带者接受抗病毒和 TNF 拮抗剂联合治疗防止乙型肝炎再激活的资料如果患者出现乙型肝炎再激活, 应该停止本品的治疗, 并且在适当的支持治疗下采取有效的抗病毒治疗神经系统从临床症状和 / 或放射学检查结果而言, 包括本品在内的 TNF 拮抗剂极少引起中枢神经系统脱髓鞘病变的发生和恶化, 包括多发性硬化和视神经炎外周脱髓鞘病变包括格林 - 巴利综合征对以往存在或近期患有中枢及外周神经系统脱髓鞘病变的患者, 医生在给予本品治疗时应格外小心过敏反应在临床研究阶段, 罕有本品造成患者严重过敏反应的报告, 因本品造成的非严重过敏反应也不在获得上市批准后, 收到过因使用本品造成的严重过敏反应包括过敏的报道如果患者出现了过敏或其它的严重过敏反应, 应该立即停止本品用药, 并且采取适当的治疗免疫抑制在进行本品研究的 64 名类风湿关节炎患者中, 没有迹象表明本品对迟发型过敏反应免疫球蛋白的水平产生抑制作用, 也不会改变 T 细胞 B 细胞 NK( 自然杀伤 ) 细胞单核细胞 / 巨噬细胞和中性粒细胞的数量恶性疾病和异常淋巴细胞增生在 TNF 拮抗剂临床研究的对照部分中, 与对照组相比, 接受 TNF 拮抗剂治疗的患者中出现了恶性病变 ( 包括淋巴瘤 ), 但是发生率很低上市后有接受 TNF 拮抗剂的患者中出现白血病病例的报道对于那些长期患有高活动性的炎性病变的类风湿关节炎患者, 出 10

11 现淋巴瘤和白血病的机会增加, 上述情况使风险评估变得复杂根据目前所知, 尚不能排除接受 TNF 拮抗剂患者罹患淋巴瘤白血病或其它恶性病变的风险包括本品在内的上市后监测发现, 一些接受 TNF 拮抗剂治疗 ( 治疗开始时 18 岁 ) 的儿童青少年和年轻的成年人 ( 最多 22 岁 ) 中出现了某些致命的恶性肿瘤, 约有一半为淋巴瘤其它表现为各种不同的恶性肿瘤, 包括罕见的免疫抑制相关的恶性肿瘤尚不能排除接受 TNF 拮抗剂的儿童青少年出现恶性病变的风险上市后, 有关于肝脾 T 细胞淋巴瘤的不良反应很罕见这种罕见的 T 细胞淋巴瘤是一种进展很快的疾病, 往往致命本品合并硫唑嘌呤 6- 巯基嘌呤治疗炎症性肠道疾病时, 在一些年轻的成年患者出现一些肝脾 T 细胞淋巴瘤应谨慎考虑本品合并硫唑嘌呤 6- 巯基嘌呤用药的潜在风险所以在使用本品治疗的患者中发生肝脾 T 细胞淋巴瘤的风险是不能被排除的 ( 参见不良反应部分 ) 目前, 还没有对恶性病变患者采用本品治疗或对已经出现恶性疾病的患者继续进行本品治疗的研究因此, 对此类患者进行本品治疗时应多加考虑 ( 参见不良反应部分 ) 对于所有患者, 特别是那些曾经接受过广泛免疫抑制治疗, 或者银屑病光化学治疗的患者, 应该在进行本品治疗前及治疗过程中检查皮肤是否出现非黑色素皮肤癌在接受 TNF- 拮抗剂包括阿达木单抗治疗的患者中有黑色素瘤和梅克尔细胞癌的报告 ( 参见不良反应部分 ) 在一项探索性临床研究中, 对另外一种 TNF 拮抗剂英夫利西单抗 (infliximab) 进行了评估, 结果显示使用英夫利西单抗的患者与对照组相比, 患有严重慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 的患者更容易出现恶性病变, 而这些病变大多发生在肺部或头颈部而所有的患者均具有重度吸烟史因此, 当对 COPD 患者使用 TNF 拮抗剂时应该加以小心, 并且大量吸烟可能会造成患者恶性病变几率增加根据现有数据, 尚不清楚阿达木单抗是否对不典型增生或结肠癌的发病风险有影响所有溃疡性结肠炎伴不典型增生或结肠癌风险增高的患者 ( 比如, 长期溃疡性结肠炎或原发性硬化性胆管炎患者 ), 或已有不典型增生或结肠癌病史的患者, 均应该在给药前以及整个病程期间, 定期进行不典型增生的筛查, 评估内容可根据当地治疗指南, 至少应包括结肠镜检查和组织活检血液学反应在使用 TNF 拮抗剂的病例中, 罕有包括再生障碍性贫血在内的全血细胞减少的报告少数报告了使用本品时出现的血液系统不良反应, 其中包括具有临床意义的血细胞减少 ( 例如血小板减少白细胞减少 ) 如果患者出现了恶液质的体征和症状( 例如, 持续发热挫伤出血皮肤苍白 ) 应该立即诊治对于那些已经确诊血液系统异常的患者, 应该立即停止本品的使用疫苗接种 11

12 在接受阿达木单抗和安慰剂治疗的 226 名成年类风湿关节炎受试者中, 具有与标准 23 价肺炎球菌多糖疫苗, 以及 3 价流感病毒疫苗相似的抗体反应尚无在本品治疗的患者中活疫苗造成继发感染传播的报告除活疫苗以外, 使用本品的患者可以同时接受疫苗接种对于在子宫内曾暴露于本品的婴儿, 不推荐在其母亲妊娠期间最后一次注射本品后 5 个月内对婴儿接种活疫苗充血性心力衰竭在另外一项 TNF 拮抗剂的临床研究中, 可以观察到充血性心力衰竭的恶化, 以及由于充血性心力衰竭所造成的死亡率上升在接受本品治疗的患者中, 也报告了充血性心力衰竭恶化的病例对于那些患有轻度心力衰竭 (NYHA 分类 I/II 级 ) 的患者, 在使用本品时应当加以小心中重度心力衰竭 ( 参见禁忌部分 ) 是本品的禁忌症如果患者出现充血性心力衰竭的症状, 或者以往的症状出现恶化应该停止使用本品自身免疫过程本品药物治疗会导致自身抗体的形成长期使用本品进行治疗对自身免疫性疾病的影响尚不清楚如果在使用本品治疗后, 患者出现狼疮样综合征的症状, 并且双链 DNA 抗体阳性时, 应该立即停止本品治疗 ( 参见不良反应部分 ) 同时使用生物类抗风湿药物和 TNF 拮抗剂在同时使用阿那白滞素和其它 TNF 拮抗剂依那西普 (etanercept) 的临床研究中, 观察到严重的感染, 并且与单独使用依那西普比较, 不能提高临床疗效根据依那西普与阿那白滞素联合使用中出现的不良反应特性, 在阿那白滞素与其它 TNF 拮抗剂联合使用时也可能产生相似毒性因此, 不推荐本品和阿那白滞素联合使用 ( 参见药物相互作用部分 ) 不推荐同时使用本品和其他生物类抗风湿药物 ( 例如阿那白滞素和阿巴他塞 ) 或其他 TNF- 拮抗剂, 因为这样增加了感染包括严重感染和其他潜在药物相互作用的风险 ( 参见药物相互作用部分) 手术关于接受本品治疗患者手术安全性的经验很有限在对患者计划实行手术时, 应考虑到阿达木单抗具有较长的半衰期接受本品治疗的患者需要手术时, 应该密切关注患者的感染情况, 并且采取适当措施接受本品治疗患者的关节成形术安全性经验也很有限小肠梗阻对克罗恩病治疗无效, 则表示肠腔内可能存在固定的纤维性狭窄, 需要手术治疗现有的数据表明, 本品不会造成肠腔狭窄或导致其加重老年人群 12

13 接受本品治疗的 65 岁以上的患者 (3.7%) 发生严重感染的频率高于 65 岁以下的患者 (1.4%) 其中一些还会出现致命的后果因此, 老年患者治疗时应特别注意有关的感染风险对驾驶和操作机器能力的影响本品对驾驶和操作机器有轻微的影响接受本品治疗可能会引起头晕 ( 包括眩晕视觉障碍和疲劳 )( 参见不良反应部分 ) 孕妇及哺乳期妇女用药妊娠目前没有关于本品对妊娠和哺乳产生影响的临床数据在猴中进行的一项毒理学研究表明, 本品不具有母体毒性胚胎毒性和致畸性尚无阿达木单抗对幼崽产生出生后毒性的临床前数据 ( 参见药理毒理部分 ) 因为本品是 TNF α 抑制剂, 因此在妊娠过程中使用会对新生儿的正常免疫反应产生影响不推荐在妊娠期使用阿达木单抗建议具有生育可能的女性患者使用适当的避孕方法, 避免妊娠, 并且在结束本品治疗后至少继续使用该方式 5 个月在妊娠期间接受本品的女性, 其体内的阿达木单抗可能透过胎盘进入胎儿血清中, 从而增加这些婴儿感染的风险对于在子宫内暴露于阿达木单抗的婴儿, 不推荐在其母亲妊娠期间最后一次注射阿达木单抗后的 5 个月内对婴儿接种活疫苗哺乳尚不清楚阿达木单抗是否可以泌入母乳, 或者人体摄入后是否会被吸收但是, 由于在乳汁中分泌有人体免疫球蛋白, 因此女性患者至少在结束治疗后 5 个月内不能哺乳生育力尚无本品对生育力影响的临床前数据具有生育能力的女性, 采取避孕措施建议具有生育可能的女性患者使用适当的避孕方法, 避免妊娠, 并且在结束本品治疗后至少继续使用该方式 5 个月儿童用药目前尚没有本品在中国儿童患者中进行的安全性和有效性研究的资料老年用药参见用法用量及注意事项 13

14 药物相互作用在类风湿关节炎, 幼年特发性关节炎和银屑病关节炎患者中, 将本品作为单一药物治疗以及与甲氨蝶呤联合用药进行研究与作为单药治疗相比, 本品与甲氨蝶呤同时使用时产生的抗体较低不使用甲氨蝶呤会造成抗体形成增加, 加快清除, 减少阿达木单抗疗效 ( 参见药理毒理部分 ) 不推荐本品和阿那白滞素联合用药 ( 参见注意事项部分本品和阿那白滞素联合用药 ) 不推荐本品和阿巴他塞联合用药 ( 参见注意事项部分本品和阿巴他塞联合用药 ) 药物配伍由于没有进行药物配伍研究, 本品不能与其他药物混合使用药物过量在临床研究中, 没有观察到剂量限制毒性所评估的最大多次静脉注射剂量为 10mg/kg, 大约为推荐剂量的 15 倍临床研究类风湿关节炎 (RA) 以下为在国外进行的临床研究在所有的类风湿关节炎的临床研究中, 共有超过 3000 名患者对本品参加了评估在五项随机双盲和严格对照的研究中, 对本品治疗类风湿关节炎的有效性和安全性进行了评估其中某些患者的治疗时间长达 120 个月在 RA 研究 I 中, 对 271 名患者进行了评估, 这些患者患有中重度类风湿关节炎, 年龄不小于 18 周岁, 至少对一种改善病情抗风湿药治疗无效, 每周使用 12.5 至 25mg 的甲氨蝶呤 ( 如果甲氨蝶呤不能耐受, 则使用 10mg) 但治疗效果不佳, 并且每周甲氨蝶呤用量保持在 10 至 25mg 以上患者每两周皮下注射给以 20,40 或 80mg 的本品或安慰剂, 共治疗 24 周在 RA 研究 II 中, 对 544 名患有中重度活动期类风湿关节炎的患者进行评估, 患者年龄不小于 18 周岁, 至少对一种改善病情抗风湿药治疗无效, 皮下注射每两周给以 20 或 40mg 本品或者安慰剂, 共治疗 26 周 ; 或每周皮下注射本品或安慰剂治疗, 共治疗 26 周不能使用其它改善病情抗风湿药在 RA 研究 III 中, 对 619 名患有中重度活动期类风湿关节炎的患者进行评估, 患者年龄不小于 18 周岁, 每周使用 12.5 至 25mg 的甲氨蝶呤 ( 如果甲氨蝶呤不能耐受, 则使用 10mg) 治疗效果不佳以上患者被分为 3 组, 第一组每周使用安慰剂注射治疗 52 周, 第 2 组每周使用本品 20mg 治疗 52 周, 第 3 组每两周皮下注射本品 40mg 治疗, 间隔的一周给 14

15 予安慰剂治疗在 52 周治疗结束后,457 名患者加入到一项开放性延伸期研究, 每两周使用 40mg 本品和 MTX 长达 10 年. 在 RA 研究 IV 中, 对 636 名患有中重度活动期类风湿关节炎的患者进行初步的安全性评估, 患者年龄不小于 18 周岁参加研究的患者可以从未接受过抗风湿药物的治疗, 也可以继续当前的类风湿治疗, 但必须至少维持原有治疗 28 天这些治疗药物可以包括甲氨蝶呤来氟米特羟基氯喹柳氮磺胺吡啶和 / 或氯金酸钠患者被随机分配入每两周使用 40mg 本品或安慰剂组的研究中, 共治疗 24 周在 RA 研究 V 中, 对从未接受过甲氨蝶呤治疗的 799 名中重度早期活动性类风湿关节炎 ( 平均罹患时间小于 9 个月 ) 成年患者进行了评估本研究旨在比较本品单药治疗甲氨蝶呤单药治疗或者本品与甲氨蝶呤联合用药, 在减轻症状和体征, 以及减慢关节损伤进展的有效性在这项研究中, 本品使用方法为每两周 40mg, 使用 104 周 RA 研究 I II 和 III 的主要终点, 以及研究 IV 的次要终点是在 24 或 26 周时, 达到 ACR20 治疗反应的患者百分比研究 V 的主要终点为 52 周时达到 ACR50 治疗反应患者的百分比研究 III 和 V 还具有一个主要终点, 为 52 周时病变进展的延缓 ( 通过 X 线结果判断 ) 研究 III 还有一个主要终点为生活质量改变 ACR 治疗反应在研究 I II 和 III 中, 接受本品治疗的患者达到 ACR20 50 和 70 治疗反应的百分比保持一致表 2 总结了每两周使用 40mg 本品的治疗结果表 2 安慰剂对照研究中的 ACR 治疗反应 ( 患者百分比 ) 治疗反应研究 I a ** 研究 II a ** 研究 III a ** ACR 20 6 个月 12 个月 ACR 50 6 个月 12 个月 ACR 70 6 个月 12 个月安慰剂 / MTX c n=60 本品 b / MTX c n= % 65.1% NA d NA 6.7% NA 3.3% NA 52.4% NA 23.8% NA 安慰剂 n= % NA 8.2% NA 1.8% NA a 研究 I24 周时, 研究 II26 周时, 研究 III24 周和 52 周时 b 每两周使用 40mg 本品 c MTX= 甲氨蝶呤 d NA 未检测 **p<0.01, 本品比安慰剂本品 b n= % NA 22.1% NA 12.4% NA 安慰剂 / MTX c n= % 24.0% 9.5% 9.5% 2.5% 4.5% 本品 b / MTX c n= % 58.9% 39.1% 41.5% 20.8% 23.2% 15

16 在 RA 研究 I~IV 中, 与安慰剂相比较, 所有的 ACR 反应评价标准 ( 关节疼痛和关节肿胀数患者和医生对疾病和疼痛的评分健康评估量表 (HAQ) 评分以及 CRP(mg/dl) 数值 ) 均在 24 或 26 周出现了改善在研究 III 中, 这些改变持续了 52 周在 RA 研究 III 的拓展开放研究中, 绝大多数取得了 ACR 应答的患者在后续长达 10 年中病情持续改善在随机分配至隔周使用本品 40mg 组的 207 名患者中,114 名患者在 5 年中连续每两周使用 40mg 本品在这些患者中,86 名患者 (75.4%) 达到 ACR20;72 名患者 (63.2%) 达到 ACR50;41 名患者 (36%) 达到 ACR70 在 207 名患者中,81 名在 10 年中连续每两周使用 40mg 本品在这些患者中,64 名患者 (79.0%) 达到 ACR20;56 名患者 (69.1%) 达到 ACR50;43 名患者 (53.1%) 达到 ACR70 在 RA 研究 IV 中, 使用本品加常规药物治疗患者 ACR20 的治疗反应显著优于安慰剂加常规治疗的患者 (p<0.001) 在 RA 研究 I~IV 中, 接受本品治疗的患者达到具有统计学意义的 ACR 20 和 50 治疗反应所需的时间比安慰剂治疗的患者早 1~2 周 RA 研究 V 中从未接受过甲氨蝶呤治疗的早期类风湿关节炎患者, 与甲氨蝶呤单独用药和本品单独用药相比, 使用本品与甲氨蝶呤联合治疗可以获得较快的治疗反应, 在 52 周时具有显著的 ACR 治疗反应, 并且在 104 周时这些治疗反应保持稳定 ( 见表 3) 表 3RA 研究 V 中的 ACR 治疗反应 ( 患者百分比 ) 治疗反应 ACR20 MTX n=257 本品 n=274 本品 /MTX n=268 p 值 a p 值 b p 值 c 52 周 62.6% 54.4% 72.8% < 周 56.0% 49.3% 69.4% < ACR50 52 周 45.9% 41.2% 61.6% <0.001 < 周 42.8% 36.9% 59.0% <0.001 < ACR70 52 周 27.2% 25.9% 45.5% <0.001 < 周 28.4% 28.1% 46.6% <0.001 < a. 使用曼 - 惠特尼 U 检验, 对甲氨蝶呤单独给药治疗和本品 / 甲氨蝶呤联合治疗进行成对比较, 得出 p 值 b. 使用曼 - 惠特尼 U 检验, 对本品单独给药治疗和本品 / 甲氨蝶呤联合治疗进行成对比较, 得出 p 值 c. 使用曼 - 惠特尼 U 检验, 对本品单独给药治疗和甲氨蝶呤单独给药治疗进行成对比较, 得出 p 值在第 52 周时, 接受本品 / 甲氨蝶呤联合治疗的患者中有 42.9% 达到了临床缓解 [ 患者 28 个关节疾病活动得分 (DAS28) 小于 2.6] 的效果, 而相比之下, 接受甲氨蝶呤单独给药治疗的患者这一比例为 20.6%, 接受本品单独给药治疗的患者这一比例为 23.4% 对于近期诊断患有中重度类风湿关节炎的患者, 本品 / 甲氨蝶呤联合用药治疗在临床和统计学方面显 16

17 著优于甲氨蝶呤 (p<0.001) 和本品单独用药 (p<0.001), 可以使中重度类风湿关节炎患者恢复到较轻的疾病状态而两种单独给药治疗的疗效则相似 (p=0.447) 影像学结果在 RA 研究 III 中, 接受本品治疗的患者平均类风湿关节炎患病时间约为 11 年采用放射学检查的方式对关节损伤进行评估, 得出改良总 Sharp 评分 (TSS) 评估骨破坏和关节间隙狭窄的改变情况在第 6 个月和 12 个月时, 接受本品 / 甲氨蝶呤联合治疗的患者与仅使用甲氨蝶呤单独治疗的患者相比较, 影像学进展明显减缓 ( 见表 4) 在 RA 研究 III 的拓展开放研究中, 一部分患者的关节机构损坏进程的减慢可以持续 8~10 年在第 8 年时, 对 207 名最初每两周接受 40mg 本品治疗患者中的 81 名进行了放射学检查评估在这些患者中, 有 48 名未出现关节结构损坏的进展, 表现为 mtss 自基线变化值小于或等于 0.5 在第 10 年时, 对 207 名最初每两周接受 40mg 本品治疗患者中的 79 名进行了放射学检查评估在这些患者中, 有 40 名未出现关节结构损坏的进展, 表现为 mtss 自基线变化值小于或等于 0.5. 表 4RA 研究 III 中 12 个月内放射学评估的平均分值变化安慰剂 / MTX a 本品 /MTX 每两周 40mg 安慰剂 /MTX- 本品 /MTX (95% 置信区间 b ) TSS (1.4,3.8) <0.001 c 关节破坏评分 (0.9,2.2) <0.001 JSN d 评分 (0.3,1.4) a. 甲氨蝶呤 b. 甲氨蝶呤和本品之间评分改变差异的 95% 置信区间 c. 基于等级分析 d. 关节间隙狭窄 5) 在 RA 研究 V 中, 采用放射学检查方式对关节损伤进行评估, 并且得出 TSS( 见表表 5RA 研究 V 中 52 周时放射学评估的平均分值变化 MTX n=257 (95% 置信区间 ) 本品 n=274 (95% 置信区间 ) 本品 /MTX n=268 (95% 置信区间 ) P 值 p 值 a p 值 b p 值 c TSS 5.7 (4.2~7.3) 3.0 (1.7~4.3) 1.3 (0.5~2.1) < <0.001 关节破坏评分 3.7 (2.7~4.7) 1.7 (1.0~2.4) 0.8 (0.4~1.2) < <0.001 JSN d 评分 2.0 (1.2~2.8) 1.3 (0.5~2.1) 0.5 ( 0 ~1.0) < a. 使用曼 - 惠特尼 U 检验, 对甲氨蝶呤单独给药治疗和本品 / 甲氨蝶呤联合治疗进行成对比较, 得出 p 值 b. 使用曼 - 惠特尼 U 检验, 对本品单独给药治疗和本品 / 甲氨蝶呤联合治疗进行成对比较, 得出 p 值 c. 使用曼 - 惠特尼 U 检验, 对本品单独给药治疗和甲氨蝶呤单独给药治疗进行成对比较, 得 17

18 出 p 值 d. 关节间隙狭窄程度在治疗 52 周和 104 周后, 与甲氨蝶呤单独给药 ( 分别为 37.4% 和 33.5%,p<0.001) 和本品单独给药 ( 分别为 50.7%,p<0.002 和 44.5%,p<0.001) 相比较, 采用本品 / 甲氨蝶呤联合用药治疗患者病变无进展的百分比 ( 分别为 63.8% 和 61.2%) 升高 ( 与基线比较骨质破坏的改良 SHARP 不超过 0.5) 生活质量和身体机能在四个严格对照的研究中, 使用健康评估量表 (HAQ) 对患者健康相关的生活质量和身体机能进行评估, 这是研究 III 中预先确定的 52 周时评估的主要终点与安慰剂组相比, 四个研究中使用本品的各组均表现显著的 HAQ 评分改善 ; 而在第 52 周, 研究 III 中观察到了同样的结果 ; 简明健康调查表 (SF 36) 的结果具有显著统计学意义的生理健康评分 (PCS) 以及显著统计学意义的疼痛及活动性评分也支持同样的结果在研究 I,III 和 IV 中, 通过慢性疾病治疗评分 (FACIT) 评估, 患者的疲劳度下降在 RA 研究 III 中, 绝大多数患者身体机能的改善一直持续到开放研究的第 520 周 (120 个月 ) 对生活质量改善的监测长达 156 周 (36 个月 ), 这段时间内改善持续存在在 RA 研究 V 第 52 周时, 本品 / 甲氨蝶呤联合用药与甲氨蝶呤和本品单独用药相比, HAQ 与身体机能 SF36 的评分较高 (p<0.001), 这种情况一直持续至 104 周以下为在中国进行的临床研究在一项多中心随机双盲安慰剂对照的临床研究中, 对 302 名患有中重度类风湿关节炎并同时伴随甲氨碟呤治疗的中国受试者进行了研究本研究结果表明中国人群和西方人群的有效性和安全性具有可比性在接受 40mg 本品治疗的受试者中,57.0% 的患者在 12 周获得了 ACR20 反应 ( 相对于安慰剂,P=0.004), 这是本研究有效性评价的主要指标在接受 80mg 本品治疗的受试者中,51.2% 的患者在 12 周获得了 ACR20 反应 ( 相对于安慰剂,P=0.026) 有效性的次要指标 ACR50 和 ACR70 以及 ACR 各项应答 ( 例如晨僵, 肿胀关节计数, 健康评估量表以及 CRP 数值 ) 都表明, 中国患者和西方患者对本品的应答水平相同接受 40mg 本品治疗的受试者在揭盲之后, 每隔一周仍然持续使用本品直至 24 周其中在双盲研究中, 接受过本品治疗的患者在揭盲后至 24 周仍然保持同样的应答率, 对照组患者的应答也提高到与最初接受本品治疗的患者一样强直性脊柱炎 (AS) 以下为在国外进行的临床研究在两组随机为期 24 周的双盲安慰剂对照研究中, 对 393 名常规治疗效果不佳的活动性强直性脊柱炎 ( 所有组别中疾病活动性 [Bath 强直性脊柱炎疾病活动指数 (BASDAI)] 的平均值为 6.3) 的患者每两周给予本品 40mg 进行治疗评价其中 79 名患者 (20.1%) 合并使用改善疾病抗风湿药物治疗,37(9.4%) 名患者合并使用糖皮质激素治疗在双盲试验之后进行了开放试验期, 患者每两周接受 40mg 本品皮下注射, 持续 28 周在 12,16 18

19 或 20 周, 没有达到 ASAS20 的受试者 (n=215,54.7%) 退出开放的每两周 40mg 本品皮下注射试验, 随后作为双盲统计学分析研究中的无反应者接受治疗在 315 名患者的大样本 AS 研究中 ( 研究 I), 与安慰剂治疗相比, 接受本品治疗的患者显示强直性脊柱炎的症状和体征明显改善第 2 周即可观察到显著的治疗反应, 并持续至第 24 周 ( 表 6) 表 6 在安慰剂对照 AS 研究 ( 研究 I) 中的治疗反应 : 缓解症状和体征 ASAS a 20 ASAS 50 ASAS 70 治疗反应安慰剂 N=107 本品 N=208 2 周 16% 42%*** 12 周 21% 58%*** 24 周 19% 51%*** 2 周 3% 16%*** 12 周 10% 38%*** 24 周 11% 35%*** 2 周 0% 7%** 12 周 5% 23%*** 24 周 8% 24%*** BASDAI b 50 2 周 4% 20%*** 12 周 16% 45%*** 24 周 15% 42%*** ***,** 在第 2,12 和 24 周本品和安慰剂的所有比较均具有统计学显著性,p<0.001,<0.01 a 强直性脊柱炎评估 b Bath 强直性脊柱炎疾病活动指数在 SF36 和强直性脊柱炎生活质量问卷 (ASQoL) 方面, 接受本品治疗的患者的症状在第 12 周出现了显著的改善, 并维持至第 24 周在 82 名成年活动期强直性脊柱炎患者的小范围双盲随机安慰剂对照 AS 研究中 ( 研究 II) 也表现出相似的趋势 ( 不全部具有统计学显著性 ) 以下为在中国进行的临床研究在一项多中心随机双盲安慰剂对照的临床研究中, 对 344 名患有活动性强直性脊柱炎且对至少 1 种非类固醇类抗炎药物治疗 (NSAID) 疗效不佳或无法耐受的中国成年受试者进行了研究本研究结果表明中国人群与西方人群的有效性和安全性具有可比性在接受 40mg 本品治疗的受试者中,67.2% 的患者在第 12 周获得了有效性的主要指标 ACR20 应答 ( 相对于安慰剂,P 值 <0.001), 高于西方受试者 (58.2% 和 47.4%) 而有效性的次要指标如 ASAS40 ASAS50 和 ASAS70 应答率 BASDAI50(Bath 强直性脊柱炎疾病活动性指数 ) 应答率 ASAS5/6 标准部分缓解反应 C 反应蛋白 (CRP) BASMI 2 19

20 ( 两步法 Bath 强直性脊柱炎测量指数 ) 和 MASES(Maastricht 强直性脊柱炎附着点炎评分 ) 均表明, 中国患者和西方患者对本品的应答水平相同揭盲后又进行了开放性试验期, 患者接受 40mg 本品隔周一次治疗持续 12 周双盲阶段接受过本品的受试者在揭盲后, 其 ASAS40/50/70 应答率 ASAS5/6 应答率 ASAS 部分缓解率和 BASDAI50 应答率至第 24 周均有增加, 且对 C 反应蛋白 BASMI 2 和 MASES 的应答率均保持原有水平原安慰剂组受试者对本品的应答率也提高到与最初接受本品治疗的受试者一样接受本品治疗的受试者组, 在第 12 周的强直性脊柱炎活动分数 (ASDAS) 总分患者总体评分 (PTGA) 疼痛分数 ASDAS 病情非活动状态分类 BASMI lin( 线性法 BASMI 指数 ) HAQ-S( 针对脊椎关节病修改的健康状况调查问卷 ) 总分以及 WPAI-SHP ( 工作能力及活动障碍指数 - 特别健康问题 )( 出勤率对工作能力的整体影响活动障碍 ) 评分等的结果在统计学上均显著优于安慰剂组, 这再次表明阿达木单抗能有效地缓解强直性脊柱炎患者的症状和体征免疫原性抗阿达木单抗抗体的形成与药物清除的增加以及阿达木单抗效力下降有关抗阿达木单抗抗体与不良反应之间没有明显相关性在 RA 研究 I II 和 III6~12 个月内对抗阿达木单抗抗体进行了多时间点检测在关键性临床实验研究中, 接受阿达木单抗治疗的 1053 名患者中有 58 名 (5.5%) 检测到阿达木单抗抗体, 而相比之下安慰剂组为 2/370(0.5%) 没有联合使用甲氨蝶呤的患者组别中, 该比例为 12.4%; 阿达木单抗与甲氨蝶呤合用时, 该比例为 0.6% 在强直性脊柱炎患者中, 接受阿达木单抗治疗的患者中抗阿达木单抗抗体的检出率为 8.3%(17/204) 在没有联合使用甲氨蝶呤的患者中, 检测率为 8.6%(16/185), 而甲氨蝶呤加用阿达木单抗时则为 5.3%(1/19) 由于免疫原性分析具有产品特异性, 因此不宜将抗体出现比例与其它产品相比较药理毒理药理作用阿达木单抗可以与 TNF 特异性结合, 通过阻断 TNF 与 p55 和 p75 细胞表面 TNF 受体的相互作用从而消除其生物学功能阿达木单抗还可以调节由 TNF 介导或调控的生物学效应, 包括改变对白细胞游走起到重要作用的粘附分子的水平 (ELAM-1, VCAM-1 和 ICAM-1, 半数抑制浓度为 0.1~0.2nM) 类风湿关节炎患者接受本品治疗后, 与基线水平相比较, 急性期炎性反应物 (C 反应蛋白 (CRP) 红细胞沉降率(ESR)) 和血清细胞因子 (IL-6) 水平快速下降导致组织重塑并使软骨破坏的基质金属蛋白酶 (MMP-1 和 MMP-3) 的血清水平也会出现下降接受本品治疗的患者通常会出现慢性炎症的血液学指标改善 20

21 毒性研究遗传毒性 : 遗传毒性试验没有发现阿达木单抗可能对人体产生特殊的危害生殖毒性 : 在短尾猴胚胎 - 胎仔发育 / 围产期发育毒性研究中, 阿达木单抗剂量达到 30 和 100mg/kg( 每组 9~17 只猴 ) 时, 没有对胎仔造成危害药代动力学在皮下注射单剂量 40mg 本品后, 阿达木单抗的吸收和分布缓慢, 在给药后 5 天达到血清峰浓度在三组研究中, 采用 40mg 单剂量给药后, 阿达木单抗的绝对生物利用度平均为 64% 以 0.25 至 10mg/kg 的浓度范围进行单剂量静脉注射后, 其浓度呈剂量依赖性使用 0.5mg/kg(~40mg) 的剂量注射后, 清除范围从 11 至 15ml/ 小时, 稳态表观分布容积 (Vss) 为 5~6 升, 平均末相清除半衰期大约为 2 周几例类风湿关节炎患者关节滑液中阿达木单抗的浓度为血清中浓度的 31~96% 每两周皮下注射 40mg 本品后, 类风湿关节炎患者稳态时平均浓度分别为 5μg/ml( 未联合使用甲氨蝶呤 ) 和 8~9μg/ml( 联合使用甲氨蝶呤 ) 血清中阿达木单抗在稳态时浓度随着每两周和 80mg 以及每周皮下注射的剂量成比例增长总体药物动力学分析的数据来自于 1300 名类风湿关节炎的患者, 趋势表明随着患者体重的增加阿达木单抗的清除率升高在具有可测定 AAA( 抗阿达木单抗抗体 ) 的患者中, 血清游离阿达木单抗 ( 没有与 AAA 结合 ) 的水平较低没有在儿童患者或肝肾功能不良的患者中对本品进行该项研究一项对 24 位患有轻度类风湿关节炎的中国受试者进行的药代动力学研究, 评估了单剂量皮下注射阿达木单抗的药代动力学特征 (40mg 和 80mg), 并且与白种人的药代动力学结果比较该研究表明, 中国受试者的阿达木单抗血药浓度 - 时间曲线和其它药代动力学参数与白种人相似, 其中达峰浓度 (Cmax) 和曲线下面积 (AUC) 在中国受试者中稍高未测得阳性抗阿达木单抗抗体 (AAA) 的血样贮藏在冰箱内储存 (2~8 ), 注射器或药物应保存在包装盒内, 不能进行冷冻包装在带有针套的预充式注射器中装有含 40mg 本品 ( 阿达木单抗 ) 的注射用溶液在发泡包装内含有一支带有针套的预充式注射器 (0.8ml 无菌溶液 ), 附一个酒精棉擦包装规格 :1)1 支 / 盒, 2)2 支 / 盒预装注射器 ;40mg/0.8ml 有效期 24 个月进口药品注册标准 JS 进口药品注册证号 S

22 公司名称 AbbVie Ltd Maidenhead, SL6 4XE, United Kingdom 英国生产厂 Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co.KG Schutzenstrasse 87 D Ravensburg, Germany 德国国内联系方式公司名称 : 艾伯维医药贸易 ( 上海 ) 有限公司联系地址 : 上海市南京西路 288 号创兴金融中心 17 楼邮政编码 : 电话号码 : 传真号码 :

在本品的疗程中可以继续使用糖皮质激素水杨酸类药物非甾体类抗炎药或者镇痛药有关与甲氨蝶呤以外的其它缓解病情抗风湿药 (DMARDs) 联合使用的情况, 请参见注意事项和药理毒理部分在单一药物治疗时如某些患者出现治疗效果下降可以将用药剂量增加为每周注射 40mg 阿达木单抗以改善疗效老年

在本品的疗程中可以继续使用糖皮质激素水杨酸类药物非甾体类抗炎药或者镇痛药有关与甲氨蝶呤以外的其它缓解病情抗风湿药 (DMARDs) 联合使用的情况, 请参见注意事项和药理毒理部分在单一药物治疗时如某些患者出现治疗效果下降可以将用药剂量增加为每周注射 40mg 阿达木单抗以改善疗效老年修美乐 ( 阿达木单抗注射液 ) 药品名称 : 通用名称 : 阿达木单抗注射液成分 : 活性成分阿达木单抗, 在中国仓鼠卵巢细胞中表达的重组全人源化肿瘤坏死因子 α 单克隆抗体辅料 : 甘露醇柠檬酸水合物柠檬酸钠磷酸二氢钠二水合物磷酸氢二钠二水合物氯化钠聚山梨醇 80 氢氧化钠注射用水适应症 :1 类风湿关节炎本品与甲氨蝶呤合用用于治疗一对改变病情抗风湿药 (DMARDs) 包括甲氨蝶呤疗效不佳的成年中重度活动性类风湿关节炎患者