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1 目前造血幹細胞移植在 治療慢性骨髓性血癌的角色 姚明醫師臺大醫院內科部血液科主治醫師

2 1. 甚麼時候慢性骨髓性血癌的病人要考慮造血幹細胞移植? 2. 造血幹細胞移植是怎樣的治療方式? 3. 造血幹細胞移植的種類? 4. 異體造血幹細胞移植的進行方式 5. 異體造血幹細胞移植的併發症 6. 異體造血幹細胞移植的新趨勢

3 1. 甚麼時候慢性骨髓性血癌的病人要考慮造血幹細胞移植? 2. 造血幹細胞移植是怎樣的治療方式? 3. 造血幹細胞移植的種類? 4. 異體造血幹細胞移植的進行方式 5. 異體造血幹細胞移植的併發症 6. 異體造血幹細胞移植的新趨勢

4 甚麼時候慢性骨髓性血癌的病人 要考慮造血幹細胞移植? 1. ( 還未使用基立克治療 CML 的時代 ) 每一位想治癒 CML 的病人 2. ( 後基立克的時代 = 現在 ) 沒有合適的藥物可以使用時 病情轉成急性期 出現額外的染色體變化 出現 T315I 突變

5 1. 甚麼時候慢性骨髓性血癌的病人要考慮造血幹細胞移植? 2. 造血幹細胞移植是怎樣的治療方式? 3. 造血幹細胞移植的種類? 4. 異體造血幹細胞移植的進行方式 5. 異體造血幹細胞移植的併發症 6. 異體造血幹細胞移植的新趨勢

6 造血幹細胞移植 Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT) 骨髓移植 (BMT) Bone Marrow Transplantation 週邊血液幹細胞移植 (PBSCT) Peripheral Blood Stem Cell Transplantation 血液暨骨髓移植 (BMT) Blood and Marrow Transplantation 臍帶血移植 (UCBT) Umbilical Cord Blood Transplantation

7 HSC Transplantation HSC Infusion Cell therapy

8 1. 甚麼時候慢性骨髓性血癌的病人要考慮造血幹細胞移植? 2. 造血幹細胞移植是怎樣的治療方式? 3. 造血幹細胞移植的種類? 4. 異體造血幹細胞移植的進行方式 5. 異體造血幹細胞移植的併發症 6. 異體造血幹細胞移植的新趨勢

9 造血幹細胞移植發展演進 造血幹細胞來源 骨髓 周邊血液臍帶血 純化幹細胞 幹細胞供應者 親屬非親屬 HLA 不合親屬 治療疾病 白血病造血衰竭免疫不全 淋巴瘤骨髓瘤乳癌 迷你移植各種癌症自體免疫疾病基因療法

10 造血幹細胞來源 骨髓 周邊血液臍帶血 純化幹細胞 幹細胞供應者 親屬非親屬 HLA 不合親屬 治療疾病 白血病造血衰竭免疫不全 淋巴瘤骨髓瘤乳癌 迷你移植各種癌症自體免疫疾病基因療法

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12 臍帶血幹細胞移植 出生時胎盤內含有很多幹細胞, 可由臍帶抽出 cc 血液冰凍保存 臍帶血液之淋巴球不成熟比較不會產生反排斥反應, 因此 HLA 配對部分不合亦可以進行移植 面臨問題 : 造血功能恢復緩慢, 抗癌力量較弱

13 Type of BMT Syngeneic 同卵雙胞胎 Allogeneic 異體 Related 親屬 Sibling 兄弟姐妹 Parent 父母 /Child 子女 Haploidentical Unrelated 非親屬 BMT PBSCT CBT Autologous 自體

14 1. 甚麼時候慢性骨髓性血癌的病人要考慮造血幹細胞移植? 2. 造血幹細胞移植是怎樣的治療方式? 3. 造血幹細胞移植的種類? 4. 異體造血幹細胞移植的進行方式 5. 異體造血幹細胞移植的併發症 6. 異體造血幹細胞移植的新趨勢

15 Physical examination Procedures of Allo-BMT HBV;HCV;HIV checkup Autodonation 2-4 wk prior to BM harvest Admission HLA-A,B,DR matching Donor one day prior to BM harvest Bone marrow harvest Recipient Disease in remission (ideally) Physical examination HBV;HCV;HIV checkup Conditioning High dose therapy/nst C/T + total body irradiation (TBI) BMT-BM cells infusion GvHD prophylaxis Cyclosporin A/ FK-506 Methotrexate

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18 現在可以選擇捐周邊血液幹細胞 平常幹細胞停留在骨髓內, 血液中含量極少, 但是皮下注射一種刺激白血球的生長因子 (G-CSF) 四 五天後, 全身骨髓內的幹細胞被動員起來, 釋放到血液中 因此捐贈者只要到血庫收集白血球即可, 有如捐血一般容易

19 Allo-PBSC collection G-CSF sc adminerstration to donor for PBSC mobilization G-CSF 10 ug/kg/d for 5 days Leukapheresis to collect PBSC Leukapheresis aim :CD34+cell > 2x10 6 /Kg patient BW D-4, D-3, D-2, D-1, D0, D+1 s/p PBSCT G G G G G L L

20 BMT vs PBSCT BMT Donor 全身麻醉 住院 Recipient 血液相恢復較慢 cgvhd 機率較低 PBSCT Donor G-CSF injection 一般不需住院 Recipient 血液相恢復較快 cgvhd 機率較高

21 Probability Probability of chronic cgvhd in HLA-Identical Allo-HSCT NTUH All type cgvhd PBSCT 70% (n =142) Extensive cgvhd P < BMT 25% (n =162) PBSCT 48% (n =142) P < BMT 10% (n =162) months months

22 Blood component therapy post Allo-BMT RBC A B AB O Plasma Anti-B Anti-A - Anti-A PLT - Anti-B BMT 輸血對照表 舉例 Donor R prbc Platelet, Plasma wrbc (FFP, Cryoprecipitate) O A O A, AB A B O AB A AB A, O AB AB O O A, B, AB All blood product must be irradiated 自 preconditioning 起至病人血型改變為止 => 改為 donor type PRBC 自 preconditioning 起至血清抗體改變為止 => 改為 donor type Platelets

23 1. 甚麼時候慢性骨髓性血癌的病人要考慮造血幹細胞移植? 2. 造血幹細胞移植是怎樣的治療方式? 3. 造血幹細胞移植的種類? 4. 異體造血幹細胞移植的進行方式 5. 異體造血幹細胞移植的併發症 6. 異體造血幹細胞移植的新趨勢

24 Complications of BMT High dose therapy effect Veno-occlusive disease of liver (VOD) Jaundice, hepatomegaly, ascites, RUQ pain Hemorrhagic cystitis Interstitial pneumonitis Graft versus host disease (GvHD) in Allo-BMT Infection

25 Skin Stage Skin involvement ~25% 2 25%~50% 3 >50% 4 >50% with blisters Gut Stage Stool volume 0 <7 (ml/kg) 1 7~ ~ ~28 4 >28 Liver Stage Bilirubin (mg/dl) 0 <2 1 2~3 2 3~6 3 6~15 4 >15 Acute Graft versus Host Disease agvhd 移植物抗宿主疾病 Overall Grade Organ stage S1-2 2 S3 or S<3 and G1or L1 3 S>3 and G2 or L2 4 S4 or G4 or L4

26 Chronic Graft versus Host Disease cgvhd Limited Localized skin involvement Liver dysfunction, or both Extensive Generalized skin involement Liver dysfunction, or any of the following: Chronic active hepatitis, bridging necrosis or cirrhosis Eye involvement (Schirmer's test <5mm) Mucosal involvement Salivary gland involvement *Scleroderma *Bronchiolitis obliterant (BO)

27 PNEUMONIA VIRAL BACTERIAL NONBACTERIAL (INTERSTITAL) PJP HSV CMV ADENO EBV VZV FUNGAL CANDIADA ASPERGILLUS BACTERIAL GRAM POS GRAM NEG TB ENCAPSULATED RISK FACTOR --- neutropenia ACUTE GVHD + Rx CHRONIC GVHD marrow infusion DAYS AFTER TRANSPLANT MONTHS

28 1. 甚麼時候慢性骨髓性血癌的病人要考慮造血幹細胞移植? 2. 造血幹細胞移植是怎樣的治療方式? 3. 造血幹細胞移植的種類? 4. 異體造血幹細胞移植的進行方式 5. 異體造血幹細胞移植的併發症 6. 異體造血幹細胞移植的新趨勢

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30 尋找非親屬骨髓捐贈者機率 人種差異 建立年代資料庫人數找到 HLA 配對 相合機率 美國 ,900,000 ~ 78% 日本 ,000 ~ 75% 台灣 ,000 ~ 60%

31 HLA 白血球抗原不合異體幹細胞移植 造血幹細胞來源 骨髓 周邊血液臍帶血 純化幹細胞 幹細胞供應者 親屬非親屬 HLA 不合親屬 治療疾病 白血病造血衰竭免疫不全 淋巴瘤骨髓瘤乳癌 迷你移植各種癌症自體免疫疾病基因療法

32 HLA 白血球抗原不合異體幹細胞移植主要問題 移植造血幹細胞被排斥 嚴重急性植體抗宿主反應 ( 反排斥 ) 嚴重慢性植體抗宿主反應 免疫功能嚴重缺陷 捐者捐骨髓 + 周邊血

33 純化造血幹細胞移植 MACS 磁性細胞篩選系統 Magnetic Cell Sorting System CliniMACS 第三代全自動造血幹細胞篩選純化機 CD34 抗原 超微磁粒 50 nm CD34 單株抗體 造血幹細胞

34 純化造血幹細胞移植臨床應用 自體幹細胞移植 清除腫瘤細胞 ( 乳癌, 惡性淋巴瘤, 骨髓瘤, 神經母細胞瘤 ) 異體幹細胞移植 預防植體抗宿主疾病 (HLA 白血球抗原不合 )

35 迷你異體造血幹細胞移植 (Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Mini-transplantation) 降低移植前高劑量化療劑量, 以減少移植後短期副作用及長期後遺症 縮短抗排斥藥使用期間, 加速捐髓者免疫功能恢復, 以發揮排斥腫瘤作用 細胞免疫抗癌療法 Cell-based adoptive cancer immunotherapy

36 Slide preparation and delivery: 雙面刃 : GVL 及 GVHD Four-Step Process. Key issues: separate GVL from GVHD and enhance GVL

37 Slide preparation and delivery: 將來的趨勢 : 利用腫瘤特異性的 T 細胞攻擊腫瘤 Four-Step Process. Science 2006; 314:

38 Slide preparation and delivery: Chimeric antigen receptor (CAR) 驅動細胞 Four-Step Process.

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