稳定性心绞痛的合理药物治疗

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1 稳定性心绞痛的合理药物治疗 北京医院 何青

2 适应证 I 类 : 已证实和 ( 或 ) 一致公认某诊疗措施有益 有用和有效 Ⅱ 类 : 某诊疗措施的有用性和有效性的证据尚有矛盾或存在不同观点 Ⅲ 类 : 已证实和 ( 或 ) 一致公认某诊疗措施无用和无效并在有些病例可能有害, 不推荐应用 II a 类 : 有关证据和 ( 或 ) 观点倾向于有用和有效 IIb 类 : 有关证据和 ( 或 ) 观点尚不能充分说明有用和有效

3 证据来源的水平 证据水平 A: 资料来源于多项随机临床试验或汇总分析 证据水平 B: 资料来源于单项随机临床试验或多项非随机试验 证据水平 C: 专家共识和 ( 或 ) 小型试验结果

4 心绞痛分级 CassⅠ: 日常活动不诱发心绞痛 CassⅡ: 日常活动轻度受限 CassⅢ: 日常活动明显受限 CassⅣ: 轻微活动或休息时出现心绞痛 武警医学院附属医院

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8 治疗目标 慢性稳定性心绞痛药物治疗 的目的是预防心肌梗塞或猝死, 改善生活质量, 减少症状发作

9 稳定性心绞痛的药物治疗 改善预后的药物 抗血小板药物 β 受体阻滞剂 ACEI 调脂药物 减轻症状 改善缺血的药物 β 受体阻滞剂 硝酸脂类 CCB 其它 : 曲美他嗪 尼可地尔 伊伐布雷定 慢性稳定性冠心病管理中国共识

10 抗血小板治疗 抗血小板治疗是心血管疾病治疗的基石之一, 对冠状动脉疾病患者的治疗有着重要的影响, 可以减少不良心血管事件的发生 抗血小斑药物种类 : 阿斯匹林 二磷酸腺苷 (ADP) 受体拮抗剂 GPⅡb/Ⅲa 拮抗剂等

11 血小板激活通道 凝血酶 噻氯吡啶类 阿司匹林 血小板 GP IIbIIIa 受体 纤维蛋白结合位点 纤维蛋白原 GP IIb/IIIa 抑制剂 血小板聚集

12 阿司匹林 阿司匹林不可逆地抑制环氧化酶, 因此阻断了血小板 TXA2 的合成, 而发挥抗血小板作用, 中等强度的抗血小板药物 慢性稳定性心绞痛无用药禁忌症者口服阿司匹林 mg ⅠA

13 一级预防试验 英国男性医生试验 BMD 美国内科医师健康研究 PHS 糖尿病视网膜病变早期治疗研究 ETDRS 高血压最佳治疗研究 HOT 总死亡率下降 10% 首次心梗下降 44%, 致死性心梗下降 66%,DM 者首次心梗下降 61% 心梗发生率降低 28% 心血管事件下降 15%, 心梗下降 36% 1998 血栓预防试验 TPT IHD 发病率降低 20% 2001 一级预防方案 PPP 心血管死亡下降 44%, 心血管事件降低 23% 2005 女性健康研究 WHS 首次脑梗死下降 24%, 老年女性 MI/IS 均显著低

14 阿司匹林 - 缺血性心脏病的二级预防 试验 既往心梗 抗血小板治疗 # (%) 13.5 ATC 荟萃分析 对照 (%) 17.0 机会降低 25±4 急性心梗 ±4 既往卒中 /TIA ±4 急性卒中 ±3 所有试验 ±2 # 主要是阿司匹林 利于抗血小板治疗不利于抗血小板治疗疗效 P< 荟萃分析 287 项随机临床对照研究, 超过 研究人群 Antithrombotic Trialist's Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.

15 阿司匹林抵抗 阿司匹林抵抗 的概念 : 临床 阿司匹林抵抗 : 是指临床上, 按照推荐剂量常规服用阿司匹林的病人仍会发生心血管事件 生化 阿司匹林抵抗, 是指在实验室检查中, 阿司匹林不能抑制血小板的功能, 包括不能抑制血栓烷的生物合成及不能抑制血小板聚集等

16 阿司匹林抵抗病人的治疗 清除干扰物质 ( 布洛芬 ) 增加阿司匹林用量 应用其他抗血小板药物, 比如氯吡格雷, 预防缺血事件发生 教育患者依从性的重要性 对既往有心梗 中风 外周血管疾病的患者, 在减少心梗 血管病死亡或缺血性中风危险性上, 氯吡格雷比阿司匹林更加有效 (CAPRIE Trial)

17 β- 受体阻断剂 心肌梗死后稳定性心绞痛或心力衰竭患者使用 β- 受体阻断剂 Ⅰ 使用 β- 受体阻断剂并逐步增加至最大耐受剂量, 选择的剂型及给药次数应能 24 小时抗心肌缺血 Ⅰ

18 β- 阻滞剂在慢性 稳定性心绞痛中的应用 β-blockers in chronic,stable ischaemic heart disease:guidelines Setting/indication Class Level Ref. 有 MI 病史者 To improve survival Ι A 33-35,52,53 To reduce reinfarction Ι A 33,72 To prevent/control ischaemia Ι A 33-35,52,53 无 MI 病史者 To improve survial Ι A 33-35,52,53 To reduce reinfarction Ι A 33,79 To prevent/control ischaemic Ι A 33,52,53

19 欧洲心脏病协会稳定型心绞痛治疗指南 快速缓解症状 舌下含化或口服硝酸酯类 证据强度 1C 对症治疗 Β- 受体阻滞剂 不能耐受或有禁忌证 1A 症状不能控制 加用二氢吡啶类钙通道阻断剂 不能耐受或无效 减慢心率的钙通道阻断剂如地尔硫卓 / 维拉帕米 已达最佳剂量症状仍不能控制 1A 1A 长效硝酸酯类或经皮应用硝酸酯 1B 1C

20 他汀类药物 所有冠心病稳定性心绞痛患者接受他汀类药物治疗,LDL-C 的目标值 < 2.60mmol/L(100mg/dl) Ⅰ 有明确冠状动脉疾病的极高危患者 ( 年心血管死亡率 >2%) 接受强化他汀类药物治疗,LDL-C 的目标值 <2.07mmol/L(80mg/dl) Ⅱa 糖尿病或代谢综合征合并低 HDL-C 和高甘油三酯血症的患者接受贝特类或烟酸类药物治疗 Ⅱb

21 比较阿托伐他汀 10mg 与安慰剂在总胆固醇 6.5 mmol/l(250 mg/dl) 的高血压患者对非致死性心肌梗死 ( 包括无症状心肌梗死 ) 和致死性冠心病联合终点的作用

22 武警医学院附属医院

23 ASCOT 研究结论 在胆固醇水平正常至轻度升高,CHD 危险无明显升高的高血压患者, 阿托伐他丁可以显著降低 LDL, 并由此显著降低冠心病事件 CHD 事件的降低同基线 LDL 水平无关, 并且在不同胆固醇水平结果一致

24 强效降脂更多获益 不同他汀直接对比 (Head to head) 研究显示, 相对于标准降脂治疗, 强效降脂治疗为患者, 特别是 高危 ( 比如 ACS) 患者带来更多益处 REVERSAL 和 PROVE IT 再次证实, 大剂量阿托伐他汀强效降脂将 LDL-C 降到远低于现有指南建议目标值的水平 (62mg/dL), 对患者是有益的, 也是安全的 (Lower the better)

25 Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: ESTABLISH 研究 - 设计 IVUS IVUS 强化降脂组 : 阿托伐他汀 20mg 入选患者 :ACS 患者 PCI 后 常规治疗组 : 降脂饮食为主如 LDL-C>150mg/dL, 加用胆固醇吸收抑制剂 6 个月 主要终点 : 通过 IVUS 测定罪犯血管非 PCI 部位斑块 体积变化的百分数

26 ESTABLISH- 血脂 6 个月间平均百分比改变 TC LDL-C 0.7 阿托伐他汀对照组 p< p< Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110:

27 ESTABLISH- 斑块体积 个月间平均百分比改变 阿托伐他 立普妥组汀组对照组 p< Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110:

28 Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 结论 早期强化阿托伐他汀治疗 (20mg)6 个月, 显著降低了 ACS 病人冠状动脉粥样硬化斑块体积 斑块体积百分比改变与 LDL-C 百分比改变显著正相关, 即使在基线 LDL-C 水平没有显著升高 LDL-C<125mg/dL) 的患者, 也是如此 无论基线 LDL-C 水平如何,ACS 后早期强化他汀降脂都可以是很好的治疗选择

29 ACEI 所有合并糖尿病 左心室收缩功能不全 高血压 心肌梗死后左室功能不全的患者使用 ACEI Ⅰ 对明确冠状动脉疾病的所有患者使用 ACEI Ⅱa

30 血管紧张素 II 的病理危害 血管增生 脑卒中 血管紧张素 II 内皮功能障碍血管收缩粥样硬化左室肥厚心肌纤维化细胞凋亡重塑 高血压周围血管病变冠心病心衰 死亡 醛固酮释放 肾衰 肾小球硬化

31 AngII 在动脉粥样硬化形成中起关键作用 血脂异常 高血压 胰岛素 内皮细胞 内皮细胞受损 内皮功能紊乱 Ang II 动脉粥样硬化形成 生长因子 巨噬细胞 血脂异常 平滑肌细胞 增生 迁移 合成 Dzau VJ. J Mycard Ischemia. 1995;7(suppl 1):6-14. Fuster V. Circulation.1994;90: Raij L. Am J Med. 1991;90(suppl 2A):13s-18s.

32 循环 RAS(10%) 短期作用 循环 ACE 和组织 ACE 对心血管系统的影响 肾脏 肾脏 组织 RAS(90%) 长期作用 醛固酮分泌水 / 盐重吸收 血管收缩 Ang II 肾小球内高压 血管肥厚 心脏 正性变时作用 / 致心律失常作用 心肌肥厚 心脏 Dzau VJ. Arch Interm Med. 1993;13:

33 ACEI 干预 RAS 和 KKS 双系统 激肽原 缓激肽 激肽释放酶 抑制 ACEI 血管紧张素原 Ang I 肾素 抑制 BK B 2 受体 ACE Ang II 肽链内切酶 Ang-(1-7) ACE 血管舒张一氧化氮前列腺素 EDHF 无活性肽 AT 1 受体 血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌 AT 2 受体 AT 3 受体 AT 4 受体 血管舒张抗增殖凋亡? 血管完整性 PAI-1 AT (1-7) 受体 血管舒张抗增殖 无活性肽

34 ACEI 与冠心病的关系 心梗 心肌缺血 GISSI-3 CONSENSUS-2 心肌减少重构 冠心病 动脉粥样硬化加速 HOPE EUROPA SAVE AIRE TRACE 心室扩张心衰 危险因素高血压高脂血症 ABCD FACET CAPPP UKPDS SOLVD ATLAS ACE inhibitors 死亡

35 HOPE 研究目的 对左室功能良好的高危患者在现 行治疗基础上使用 ACEI( 雷米普利 ) 能 否降低心血管发病率和死亡率? HOPE Study Investigators New Engl J Med 2000;342:

36 HOPE 入选标准 年龄 55 岁 CVD 病史 (CAD, 中风, PVD) 或糖尿病 开始 1995 年, 结束 2000 年 合并至少一种心血管疾病危险因素 高血压总胆固醇 > 5.2 mmol/l HDL 胆固醇 0.9 mmol/l 微量白蛋白尿抽烟 NEJM, 2000;342:

37 HOPE: 入选者均有良好的基础治疗 ACEI 安慰剂 合并用药 (n = 4645) (n = 4652) β- 阻滞剂 1820 (39.2%) 1853 (39.8%) 阿司匹林或其他 抗血小板制剂 3497 (75.3%) 3577 (76.9%) 降血脂药 1318 (28.4%) 1340 (28.8%) 利尿剂 713 (15.3%) 706 (15.2%) 钙拮抗剂 2152 (46.3%) 2228 (47.9%) 加用 ACEI 是否降低心血管病发病率或死亡率??? HOPE Study Investigators New Engl J Med 2000;342:

38 雷米普利使主要不良事件下降 22% HOPE: 主要终点 (MI 脑卒中 心源性死亡 ) 安慰剂 ACEI 减低 22% P < 到达主要终点患者百分比 随访天数 The HOPE Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342:

39 雷米普利降低各种设定终点危险性 0 CVD 死亡 非致死 MI 中风 CABG/ PTCA 新发糖尿病 % %* *p<0.001; #p= % # 31%* 16% # 32%* HOPE Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342:

40 HOPE 再发心肌梗死 MI 类型 ACEI 安慰剂 所有 MI 9.9% 12.3% 致死性 MI 4.0% 4.7% 非致死性 MI 5.9% 7.5% Q- 波 MI 1.9% 2.3% 非 Q- 波 MI 3.9% 5.1% 雷米普利显著降低各种 MI 的发生率 Yusuf S AHA 72 nd Session, Atlanta, USA, November 1999.

41 Yusuf S AHA 72 nd Session, Atlanta, USA, November 雷米普利显著降低新发糖尿病 新发糖尿病患者 (%) ACEI 安慰剂 随访时间 ( 年 )

42 HOPE 结论 1. 雷米普利可以明显减少高危心血管患者的死亡 MI 和脑卒中的发生率 2. 雷米普利减少新发糖尿病 3. 雷米普利降低心力衰竭的发生率 4. 雷米普利减少对血管成形的需求 5. 雷米普利降低死亡率 / 发病率的作用独立于降压作用之外

43 纳入标准 Male or female > 18 years of age Documented coronary disease Not scheduled for revascularisation No clinical signs of heart failure

44 Patient flow 424 centres : Registered Randomised patients Not randomised Perindopril Placebo Completed Completed 6 108

45 Primary endpoint % CV death, MI or cardiac arrest Placebo Perindopril Placebo annual event rate: 2.4% RRR: 20% p = Years

46 Fatal and non fatal MI (%) RRR: 24% p < Placebo Perindopril Years

47 Hospitalisation for heart failure (%) RRR: 39% p = Placebo Perindopril Years

48 EUROPA 试验 对于稳定型冠心病患者, 通过与安慰剂组对比, 使用 ACEI( 培哚普利 ) 能够降低一级终点 ( 心血管病死亡 / 非致命性心梗 / 心脏停搏 ) 的发生 ACEI 很早就已经表现出对其他患病人群有效, 包括心衰 左室功能不全 高危的冠心病患者 这项试验是目前显示对稳定型 低危的冠心病患者有益的最大的实验

49 钙拮抗剂 ACTION 试验结果显示, 硝苯地平控释片没有显著降低一级疗效终点 ( 全因死亡 急性心梗等 ) 的相对危险, 但就多个单项终点而言, 达到统计学差异或有降低趋势 CAMELOT 试验显示氨氯地平组主要终点事件与安慰剂组相比相对危险降低达 31%, 差异有统计学意义 长期应用长效钙拮抗剂的安全性在 ACTION 和 ALLHAT 及 ASCOT 中得到证实

50 钙拮抗剂 在缓解心绞痛症状方面, β- 受体阻滞剂比钙拮抗剂更有效 ; 在 改善运动耐量和改善心肌缺血方面, 两者相当 当稳定性心绞痛合并心力衰竭必需应用长效钙拮抗剂时可选用 氨氯地平或非洛地平 β- 受体阻滞剂和长效钙拮抗剂联合应用更有效

51 冠心病的 ABCDE 疗法 三有效 = 有效药物 + 有效剂量 + 有效疗程 三有效 : 有效药物 有效剂量 有效疗程 中华心血管病杂志. 2004; 32(2):187-9.

52 重视冠心病的药物治疗 COURAGE: Treatment effect 两生存曲线是基本重合的

53 谢 谢

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