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竺燕
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1 血脂异常治疗进展长海医院心内科马丽萍

2 血脂胆固醇三酰甘油类脂 (TC) (TG) ( 磷脂游离脂肪酸等 ) 低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 少量其他胆固醇

3 心血管病的危险因素

4 Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81: Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12 流行病学研究表明血脂管理中胆固醇与心血管疾病关系最为密切 10 年冠心病死亡率 ( 死亡数 /1000) 多重危险因素干预试验 (MRFIT) (n=361,662) 血清胆固醇 (mg/dl) 总胆固醇水平减少 1% 冠心病风险减少 2%. 每 1000 人中冠心病发病数 Framingham 研究 (n=5,209) 血清胆固醇 (mg/dl) 总胆固醇水平升高 1% 冠心病风险增加 2%

5 LDL-C 与心脑血管事件的相关性

6 动脉粥样硬化是慢性进展性疾病正常脂肪条纹纤维斑块动脉粥样斑块斑块破裂 / 血栓形成心血管事件心肌梗死心血管死亡缺血性中风 / 短暂脑缺血周围血管疾病无临床症状稳定性心绞痛高危患者

7 动脉粥样硬化性心血管疾病 Atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD 卒中冠心病肾血管病周围血管病变

他汀研究充分证明 LDL-C 是心血管疾病重要因素, 他汀有效降低 LDL-C 并带来获益 1994-1998 主要他汀类研究安慰剂 MI 率 /100 例受试者 /5 年 22.6 4S n=4,444 TC 6.8 mmol/l 15.9/13.2 7.9 2.8 LIPID CARE n=9,014 n=4,159 TC 5.6 mmol/l TC 5.

8 他汀研究充分证明 LDL-C 是心血管疾病重要因素, 他汀有效降低 LDL-C 并带来获益主要他汀类研究安慰剂 MI 率 /100 例受试者 /5 年 S n=4,444 TC 6.8 mmol/l 15.9/ LIPID CARE n=9,014 n=4,159 TC 5.6 mmol/l TC 5.4 mmol/l WOSCOPS n=6,595 TC 7.0 mmol/l AFCAPS /TexCAPS n=6,605 TC 5.7 mmol/l 冠心病 + 高胆胆固醇水平冠心病 + 正常胆胆固醇水平无冠心病 + 高胆胆固醇水平无冠心病 + 一般胆固醇水平 + 低 HDL 胆胆固醇水平 WOS : NEJM 1995; 333 : CARE : NEJM 1996; 335 : LIPID : NEJM 1998; 339: S : Lancet 1994; 344 : TexCAPS: JAMA 1998; 279:

9 他汀获益已被反复证实, 故新指南只对他汀治疗做明确推荐冠心病事件 (%) y=.0599x CARDS-P R 2 =.9305 P=.0019 WOSCOPS-PR AFCAPS-LO CARDS-AT ASCOT-AT 一级预防 ASCOT-P LDL-C (mg/dl) AFCAPS-P WOSCOPS-P AT= 阿托伐他汀 ; LO= 洛伐他汀 ; P= 安慰剂 ; PR= 普伐他汀冠心病事件 (%) y=0.1629x R 2 = P<.0001 ALLIANCE-AT PROVE IT-AT HPS-S TNT 80mg 二级预防 ALLIANCE-UC HPS-P 4S-S CARE-P LIPID-PR CARE-PR PROVE IT-PR 4S-P LIPID-P LDL-C (mg/dl) AT= 阿托伐他汀 ; LO= 洛伐他汀 ; P= 安慰剂 ; PR= 普伐他汀

10 CTT (2010) 汇总分析 : 他汀降 LDL-C 的心血管获益显著 CTT 荟萃分析 :26 项他汀随机试验, 纳入 170,000 名患者 LDL-C 每降低 1mmol/L 冠心病死亡 20% (P<0.0001) 其他心源性死亡 11% (P=0.002) 全因死亡 10% (P<0.0001) Lancet 2010; 376(9753):

11 CTT (2010) 汇总分析 : 各种人群均能从他汀降 LDL-C 治疗中获益 LDL-C 每降低 1mmol/L 既往是否有心血管病糖尿病性别年龄经治疗的高血压收缩压 (mmhg) 舒张压 (mmhg) BMI(kg/m 2 ) HDL-C(mmol/L) 吸烟状态 egfr (ml/min/1.73m 2 ) Lancet 2010; 376(9753):

12 强化他汀治疗获益更多 (CTT 2010) 5 项强化 vs. 常规他汀随机试验 (PROVE IT, A-to-Z, TNT, IDEAL, SEARCH) 强化 vs. 常规他汀治疗 (1 年时 LDL-C 差值 0.51mmol/L): 冠脉死亡和非致死性心梗 13% (P<0.0001) 冠脉血运重建 19% (P<0.0001) 缺血性卒中 16% (P=0.005) Lancet 2010; 376(9753):

13 CTT(2010) 汇总分析 : 他汀的心血管获益与基线 LDL-C 水平无关积极 vs. 常规他汀 vs. 对照所有研究即使基线 LDL-C<2mmol/L, 也能从他汀治疗中获益 Lancet 2010; 376(9753):

8mmol/L(70mg/dl) 和 / 或 50% 2011 欧洲 ESC/EAS 血脂异常治疗指南 2012 ESC 心血管疾病预防指南 Grundy SM, et al. Circulation. 2004; 110(2):227-39. 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志.

14 一系列大型临床研究推动指南演变强化降脂时代到来高危 / 极高危患者的降 LDL-C 目标愈趋严格 TNT JUPITER 2013 ATP IV PROVE-IT HPS 高危 100mg/dl ( 最佳 70mg/dl) 2004 美国 NCEP ATP III 高危 100mg/dl 极高危 80mg/dl 2007 中国成人血脂异常防治指南高危 <2 mmol/l (77mg/dl) 或 50% 2009 加拿大血脂异常和心血管疾病预防指南高危 <2.5mmol/L(<~100mg/dl) 极高危 <1.8mmol/L(70mg/dl) 和 / 或 50% 2011 欧洲 ESC/EAS 血脂异常治疗指南 2012 ESC 心血管疾病预防指南 Grundy SM, et al. Circulation. 2004; 110(2): 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志. 2007;35(5): Genest J, et al. Can J Cardiol 2009;25(10): Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal.2011;32: Perk J, et al. Eur Heart J May 3. [Epub ahead of print]

15 2007 年中国成人血脂异常防治指南 : 高危及极高危患者 LDL-C 治疗目标值危险等级治疗性生活方式改变开始 mg/dl(mmol/l) 药物治疗开始 mg/dl(mmol/l) 治疗目标值 mg/dl(mmol/l) 低危 : TC 240(6.22) TC 270(6.99) TC <240(6.22) 10 年危险性 <5% LDL-C 160(4.14) LDL-C 190(4.92) LDL-C <160(4.14) 中危 : 10 年危险性 5-10% TC 200(5.18) LDL-C 130(3.37) TC 240(6.22) LDL-C 160(4.14) TC <200(5.18) LDL-C <130(3.37) 高危 :CHD 或 CHD 等危症, 或 10 年危险性 10-15% TC 160(4.14) LDL-C 100(2.59) TC 160(4.14) LDL-C 100(2.59) TC <160(4.14) LDL-C <100(2.59) 极高危 : 急性冠脉综合征, 或缺血性心血管病合并糖尿病 TC 120(3.11) LDL-C 80(2.07) TC 160(4.14) LDL-C 80(2.07) TC <120(3.11) LDL-C <80(2.07) 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志.2007;35(5):

16 LDL-C 应该降多低?

17 2011 年 ESC/EAS 血脂异常治疗指南推荐危险分层推荐的 LDL-C 目标值推荐等级证据级别极高危 : 确诊的心血管疾病 2 型糖尿病 1 型糖尿病伴靶器官损害中重度 CKD 或 SCORE 水平 10% LDL-C 目标值 <1.8mmol/L (<70mg/dL) 和 / 或不能达标时, LDL-C 降幅 50% I A 高危 : 单个危险因素明显提高, SCORE 水平 5-10% LDL-C 目标值 <2.5mmol/L (<100mg/dL) IIa A 中危 :SCORE 水平 >1-5% LDL-C 目标值 <3.0mmol/L (<115mg/dL) IIa C CVD: 通过侵入或非侵入性检查 ( 如冠脉造影核医学成像超声心动图负荷试验超声发现颈动脉斑块 ) 诊断的 CVD 陈旧性心梗 ACS 冠脉血运重建 (PCI 或 CABG) 其他动脉血运重建手术缺血性卒中外周动脉疾病 (PAD)

18 2013 年 7 月 IAS 意见书 : 血脂异常管理的全球推荐建议的证据基础 : 流行病学研究遗传学研究临床试验 (RCT) 病理学研究药理学研究代谢研究较小规模临床试验临床试验的荟萃分析 LDL-C 的最佳控制水平为 70mg/dL(1.8mmol/L) 或更低 ; 将 70mg/dL 范围内的 LDL-C 水平作为最佳控制目标是可以接受的动物实验 / 基础研究 2013 IAS Position Paper: Global Recommendations for the Management of Dyslipidemia

19 2013 ACC/AHA 减少成人动脉粥样硬化性心血管风险血胆固醇治疗指南紧紧围绕明确降低动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 风险所有推荐均来自他汀相关高等级随机对照临床研究 (RCT) 证据或荟萃分析临床 ASCVD 定义为急性冠脉综合征心肌梗死病史稳定或不稳定心绞痛冠脉或其他动脉血运重建卒中短暂性脑缺血发作 (TIA) 或动脉粥样硬化性外周动脉疾病

新指南明确强化他汀治疗的 4 类 ASCVD 获益人群 ASCVD 他汀获益组 (>21 岁 ) 心脏健康生活习惯是 ASCVD 预防的基础对于那些没有接受降脂药物治疗不伴临床 ASCVD 或糖尿病且 LDL-C 70-189mg/dL 的 40-75 岁患者, 每

但糖尿病 1 或 2 型者 40-75 岁 (LDL70~189mg/dL) 根据汇总队列公式估算 10 年 ASCVD 风险是中强度他汀 10 年 ASCVD 风险 7.

20 新指南明确强化他汀治疗的 4 类 ASCVD 获益人群 ASCVD 他汀获益组 (>21 岁 ) 心脏健康生活习惯是 ASCVD 预防的基础对于那些没有接受降脂药物治疗不伴临床 ASCVD 或糖尿病且 LDL-C mg/dL 的岁患者, 每 4-6 年重新估算 10 年 ASCVD 风险高强度他汀 LDL-C 降幅 50% 临床 ASCVD 否 LDL-C 190mg/dL 是是 75 岁高强度他汀 >75 岁或不适合高强度他汀中强度他汀高强度他汀中强度他汀 30%- 50% 否无 ASCVD 但糖尿病 1 或 2 型者岁 (LDL70~189mg/dL) 根据汇总队列公式估算 10 年 ASCVD 风险是中强度他汀 10 年 ASCVD 风险 7.5% 高强度他汀进一步强调以往指南中强效降低估算 10 年 LDL-C ASCVD 风险 50% 的治疗目标 ; 中高强度他汀 7.5% 且年龄岁由于无相关 RCT 明确对 LDL C 目标进行评估, 故未推荐确切 LDL-C 目标值而提示无临床症状但 LDL-C >70mg/dL (1.8 mmol/l) 的岁患者, 需定期估算 ASCVD 风险是

基于 RCT 证据新指南对不同 LDL-C 降幅做他汀种类 / 剂量的明确推荐有充分证据的高强度他汀仅有瑞舒伐他汀 20mg 阿托伐他汀 80mg 高强度他汀治疗中强度他汀治疗低强度他汀治疗每日剂量平均约降低 LDL-C 50% 阿托伐他汀 (40 )-80 mg 瑞舒伐他汀 20(40) mg 每日剂量平均约降低 LDL-C 30%~<50% 阿托伐他汀 10 (20) mg

21 基于 RCT 证据新指南对不同 LDL-C 降幅做他汀种类 / 剂量的明确推荐有充分证据的高强度他汀仅有瑞舒伐他汀 20mg 阿托伐他汀 80mg 高强度他汀治疗中强度他汀治疗低强度他汀治疗每日剂量平均约降低 LDL-C 50% 阿托伐他汀 (40 )-80 mg 瑞舒伐他汀 20(40) mg 每日剂量平均约降低 LDL-C 30%~<50% 阿托伐他汀 10 (20) mg 瑞舒伐他汀 (5) -10mg 辛伐他汀 mg 普伐他汀 40 (80) mg 洛伐他汀 40 mg 氟伐他汀 XL 80 mg 氟伐他汀 40 mg bid 匹伐他汀 2 4 mg 每日剂量平均约降低 LDL-C <30% 辛伐他汀 10 mg 普伐他汀 mg 洛伐他汀 20 mg 氟伐他汀 mg 匹伐他汀 1 mg 黑体加粗他汀或剂量是基于本指南入选 RCTs 评估的这些 RCTs 均显示出主要心血管事件的减少斜体他汀或剂量是通过美国 FDA 批准, 但并未在入选评估的 RCTs 中验证仅来自一项 RCT 的证据 :IDEAL 研究中若无法耐受阿托伐他汀 80mg 剂量则递减剂量尽管 RCTs 评估的是辛伐他汀 80mg 剂量, 但是因肌病 ( 横纹肌溶解症 ) 风险增加 FDA 并不推荐辛伐他汀初始 80mg 或递增至 80mg 剂量

22 新指南针对他汀安全性的推荐推荐内容最大化他汀使用的安全性, 基于患者的特征,ASCVD 风险及潜在发生副反应的可能, 为男性和非妊娠 / 非哺乳女性患者选用合适的他汀及剂量 NHLBI 等级 ACC/AHA 推荐等级 ACC/AHA 证据级别 A( 强烈推荐 ) Ⅰ B 正在接受他汀治疗的患者不需常规监测 CK A( 强烈推荐 ) Ⅲ: 无获益 A 开始他汀治疗前应完成肝脏转氨酶 (ALT) 基线测量 B( 适度推荐 ) Ⅰ B 他汀治疗过程中, 如出现肝毒性症状, 检测肝功能是合理的 E( 专家意见 ) Ⅱa C 连续 2 次 LDL-C 水平 <40mg/dL 时可考虑减少他汀剂量 C( 弱的推荐 ) Ⅱb C 接受他汀治疗患者应参考目前糖尿病筛查指南需评估是否新发糖尿病无论接受任何剂量他汀, 用于 >75 岁, 正在服用其他影响他汀代谢药物, 同时服用多种药物或某些情况需要接受复杂治疗手段的患者均需注意安全 B( 适度推荐 ) Ⅰ B E( 专家意见 ) Ⅱa C 接受他汀治疗过程中出现精神症状或记忆缺陷, 除了可能是与他汀相关的不良事件, 还应评估非他汀的原因, E( 专家意见 ) Ⅱb C 例如其它药物系统或神经精神原因 Stone NJ, et al. JACC (2013), doi: /j.jacc 审批号 ,022 有效期

23 综观近期血脂指南及他汀类共识 : 对于极高危患者, LDL-C 治疗目标均为降幅 50% 或降至 1.8mmol/L 指南推荐人群 LDL-C 治疗目标 2011 ESC/EAS 血脂异常管理指南简介 1 极高危人群 * 1.8mmol/L 或降幅 50% 2013 ESC 稳定性冠状动脉疾病管理指南 2 确诊的 CAD 2 1.8mmol/L 或降幅 50% 2013 ESC 糖尿病指南国际动脉粥样硬化学会建议书 : 血脂异常管理的全球建议 2013 他汀类药物防治缺血性卒中 / 短暂性脑缺血发作专家共识 5 极高危 ^ 糖尿病患者 3 糖尿病合并 PAD 患者 3 ASCVD 对于伴有动脉粥样硬化的缺血性卒中或短暂性脑缺血发作, 但无已知冠心病的患者 1.8mmol/L 或降幅 50% 1.8mmol/L 1.8mmol/L 或降幅 50% * 确诊的心血管疾病 PCI ACS 缺血性卒中 2 型糖尿病中重度 CKD 或 SCORE 评分 10% 均被定义为极高危患者 ^ 合并经证实的 CVD, 严重 CKD 或 1 个 CV 危险因素和 / 或靶器官损伤 CAD: 冠状动脉疾病 ;ASCVD: 动脉粥样硬化性心血管疾病 ;PAD: 外周动脉疾病 1. Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal.2011;32: Montalescot G, et al. Eur Heart J 2013;34: Rydén L, et al. Eur Heart J 2013;34: 王拥军. 中国卒中杂志 2013;8:

REVERSAL( 强化降脂逆转动脉粥样硬化试验 ) IVUS 比较两种不同策略的效果

24 REVERSAL( 强化降脂逆转动脉粥样硬化试验 ) IVUS 比较两种不同策略的效果 - 强化降脂治疗与中度降脂治疗对冠脉动脉粥样硬化斑块总体积的影响双盲期筛选安慰剂导入期随机分组症状性 CAD 患者 ( n=654 例 ) 阿托伐他汀 80 mg/d 普伐他汀 40 mg/d 18 个月随访 IVUS 主要终点 : 采用 IVUS 检测斑块体积自基线的变化百分比次要终点 : 斑块体积变化的绝对值 ; 斑块体积百分比的变化 Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):

25 REVERSAL 研究 : 第一次证实强化他汀治疗可以阻止冠脉粥样硬化进展斑块体积的变化百分比斑块体积百分比的变化斑块体积变化 (TAV)% P= P<0.001 阿托伐他汀 mg/d n= 普伐他汀 1 40mg/d 1 n= 与基线相比, P=0.98 与基线相比, P=0.001 斑块体积百分比的变化 (%) 与基线相比, P=0.18 与基线相比, P<0.001 研究入选了 654 例症状性 CAD 患者, 随机接受阿托伐他汀 80 mg/d 或普伐他汀 40mg/d 治疗, 随访 18 个月, 采用 IVUS 检测斑块体积自基线的变化百分比 Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):

ASTEROID 研究 18 岁 CAD, CAG >20% 狭窄 IVUS 病变 40 mm, 狭窄 50% 40mg 瑞舒伐他汀 (n=349 IVUS 分析 ; n=292 例进行 QCA 分析 ) 1 6 2 0 3 13 4 26 5 39 6 52 7 65 8 78 9 91 10 104 随访 : 周 : IVUS QCA 脂质

26 ASTEROID 研究 18 岁 CAD, CAG >20% 狭窄 IVUS 病变 40 mm, 狭窄 50% 40mg 瑞舒伐他汀 (n=349 IVUS 分析 ; n=292 例进行 QCA 分析 ) 随访 : 周 : IVUS QCA 脂质合格评估脂质脂质耐受性耐受性脂质耐受性耐受性耐受性 IVUS QCA 耐受性主要终点 ( 通过 IVUS 评估的两项终点 ): 所评估的整段动脉中动脉粥样硬化病变体积百分比 (PAV) 的变化病情最严重的 10mm 节段中动脉粥样硬化病变体积变化 Nissen SE, et al. JAMA 2006; 295:

27 主要终点 : 动脉粥样硬化病变体积百分比 (PAV) 以及病情最严重的 10mm 节段中动脉粥样硬化病变体积的变化 % Mean % atheroma volume (N = 349) 39.6 Baseline months mm 3 70 Mean atheroma volume in most diseased segment (n = 319) P < P < Baseline months Nissen SE, et al. JAMA 2006; 295:

28 IVUS 显示动脉粥样硬化病变消退的患者百分比 (%) 校正的动脉粥样硬化病变总体积 (TAV) 78 % 测定的 IVUS 参数病变最严重的 10mm 节段中动脉粥样硬化病变体积 78 % 动脉粥样硬化病变体积百分比 (PAV) 64 % 显示有动脉粥样硬化病变消退的患者百分比 Nissen SE, et al. JAMA 2006; 295:

SATURN 研究比较高剂量阿托伐他汀与瑞舒伐他汀对动脉粥样硬化进展的影响 CAD 患者 (n=1385) 18-75 岁高胆固醇血症 CAG 确诊 CAD( 至少 1 个处管腔直径减小 >20%) 冠状动脉左总干 : 管腔直径缩小 50% 靶冠状动脉包括管腔直径缩小 <50%, 无持续心梗未接受 PCI 或心脏搭桥术, 不考虑准备接受介入的患者筛选期 RSV 20 mg ATV 40

29 SATURN 研究比较高剂量阿托伐他汀与瑞舒伐他汀对动脉粥样硬化进展的影响 CAD 患者 (n=1385) 岁高胆固醇血症 CAG 确诊 CAD( 至少 1 个处管腔直径减小 >20%) 冠状动脉左总干 : 管腔直径缩小 50% 靶冠状动脉包括管腔直径缩小 <50%, 无持续心梗未接受 PCI 或心脏搭桥术, 不考虑准备接受介入的患者筛选期 RSV 20 mg ATV 40 mg 随机全剂量随机分组期瑞舒伐他汀 40 mg 阿托伐他汀 80 mg 随访 : 周 : CAD= 冠状动脉疾病 ; IVUS= 血管内超声 IVUS 脂质血脂耐受性耐受性血脂血脂血脂耐受性耐受性耐受性 IVUS 血脂耐受性 Nicholls SJ, et al. Curr Med Res Opin Jun;27(6):

30 动脉粥样硬化是慢性进展性疾病正常脂肪条纹纤维斑块动脉粥样斑块斑块破裂 / 血栓形成心血管事件心肌梗死心血管死亡缺血性中风 / 短暂脑缺血周围血管疾病无临床症状稳定性心绞痛高危患者

31 甘油三酯明显升高 TG 5.64mmol/L(500 mg/dl) 治疗的目标 : 预防急性胰腺炎通常需服用降低贝特类或烟酸类尽快降低 TG 中国成人血脂异常防治指南中华心血管杂志 2007;35(5):

幻灯片 1

幻灯片 1 稳定型冠状动脉疾病诊治规范初探解放军总医院心血管病中心杨庭树 2013.4.26 前言 AHA/ACC ESC 及中华医学会心血管分会针对冠状动脉疾病 ( 冠心病 ) 的诊断和治疗反复修订了指南或建议, 目前已趋于规范本次重点围绕 : 临床特