老年人群的血脂与成年人有所不同, 具有以下特点 :HDL-C 水平随年龄变化的趋势不明显, 但抗氧化作用减弱 ; 老年人血脂异常多表现为血脂水平轻中度增高, 同时 LDL-C 致动脉粥样硬化作用增强 ; 东方人可能他汀治疗用合适剂量甚至药代学与西方人会有所不同一项开放标签单剂量应用的平行对照研究

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窘博左
7 years ago
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1 老年人群血脂异常与他汀治疗社会文明进步的标志之一, 是人类寿命的不断延长但这不可避免地带来一个严重的社会问题, 即人口老龄化根据 2006 年世界人口预测结果, 到 2050 年, 全球 60 岁以上人口将达到 20 亿, 是现在老龄人口的 3 倍左右中国也于 1999 年进入了老龄社会根据中国人口老龄发展趋势预测研究报告,2004 年底, 中国 60 岁以上老龄人口达 1.43 亿, 是目前世界上老年人口最多的国家, 占全球老年人口总量的五分之一到 2050 年, 中国老龄人口将达 4 亿从 2001 到 2020 年是加速老龄化阶段, 老龄人口的年增长率为 3.28%, 远高于总人口的增长率 0.66% 从美国心脏协会 (AHA) 的心脏疾病和卒中统计更新 2005 中可以发现, 随年龄增长心脑血管疾病发病率逐渐增加众所周知, 心血管疾病的一级预防包括生活方式干预抗高血压治疗抗血小板药物和调脂治疗, 而二级预防包括生活方式干预抗高血压治疗调脂治疗治疗糖尿病流行性感冒疫苗接种和其他药物, 如 β 受体阻断剂和 RAS 系统阻断剂等正因为降脂治疗在心血管疾病一级预防和二级预防中的获益得到了充分的肯定, 因此无论是 WHO 制定的心血管疾病一级预防指南还是 ACC/AHA 制定的二级预防均推荐降脂治疗用以预防心血管疾病

2 老年人群的血脂与成年人有所不同, 具有以下特点 :HDL-C 水平随年龄变化的趋势不明显, 但抗氧化作用减弱 ; 老年人血脂异常多表现为血脂水平轻中度增高, 同时 LDL-C 致动脉粥样硬化作用增强 ; 东方人可能他汀治疗用合适剂量甚至药代学与西方人会有所不同一项开放标签单剂量应用的平行对照研究显示口服瑞舒伐他汀 40mg 后, 亚裔人群的瑞舒伐他汀血药浓度是白种人的 2 倍另外, 心血管危险因素在不同年龄段存在差异, 总胆固醇 (TC) 水平对各年龄段心血管疾病 (CVD) 死亡率影响不同, 总胆固醇降低 1mmol/L 对死亡率变化的影响随着年龄增加而愈加明显在岁人群, 总胆固醇降低 1mmol/L 可减少 44% (95%CI:0.42 to 0.48) 的死亡率, 而岁人群, 总胆固醇降低 1mmol/L 可减少 85% (95%CI :0.82 to 0.89) 而血脂异常对老年人的危害尤为明显因为老年人是 CVD 的易感人群, 增龄是心血管系统重要危险因素, 老年人常多种心血管危险因素并存, 多重危险因素并存可进一步增加 CVD 风险因此, 血脂异常对于老年人具有更大危害 Framingham 研究显示,TC 与老年人心血管死亡及全因死亡密切相关 TC 每增加 10mg/dL, 新发 CHD 事件危险增加 1.12%,HDL-C 每降低 10mg/dL, 新发 CHD 事件危险增加 1.7% 目前, 他汀类药物是降低胆固醇治疗的主要药物除了调脂作用以外, 大量的试验证实他汀还具有多效性作用, 包括稳定动脉粥样硬化斑块提高 NO 生物利用度修复受损内皮抗炎抗氧化促

3 进新生血管形成以及免疫抑制等作用从 1994 年发表的 4S 研究开始, 大量的循证医学研究如 WOSCOPS CARE LIPID TexCAPS HPS PROSPER ASCOT-LLA CARDS TNT SAGE CORONA GISSI-HF JUPITER SHARP 等研究, 无论是一级预防, 还是二级预防研究, 都证实了他汀能够明显降低主要冠脉事件和全因死亡最新颁布的美国 ACC/AHA 2013 血脂指南提出预防动脉粥样硬化性心脑血管疾病 (ASCVD) 的四类应用他汀获益人群 : 包括 1) 临床 ASCVD 患者 ( 稳定型冠心病不稳定型冠心病 ACS 心肌梗死冠脉或其他血管血管重建后卒中 ) ; 不包括 NYHA class II-IV 心衰 CKD 不再作为冠心病等危症 ( 二级预防 ); 2) 原发性 LDL-C 升高患者, LDL-C 190 mg/dl( 一级预防 );3) 年龄岁,LDL-C mg/dl, 无 ASCVD 的糖尿病患者, 不再作为冠心病的等危症, 要评价风险 ( 一级预防 ); 4) 无动脉粥样硬化性心血管疾病和糖尿病, 但低密度脂蛋白胆固醇为 mg/dl, 且 10 年 ASCVD 风险 7.5% 的岁患者该指南还推荐了他汀的启用时间及使用强度将高强度他汀定义为降低 LDL C> 50%; 中等强度他汀, 定义为降低 LDL C 30-50%; 低强度他汀定义为降低 LDL C <30-50% 起始治疗的确定及他汀强度的选择主要依据血脂水平及 ASCVD 事件风险 2011 年 ESC/EAS 血脂异常管理指南根据心血管危险将患者进

4 行风险分层作为血脂干预的依据具备以下任何一项可定义为极高危 : 证实的 CVD I 型或 II 型糖尿病具备一个或以上危险因素和 / 或靶器官损害合并中重度 CKD(GFR<30ml/min/1.73m2) 评分 10% 具备以下几项特点者被定义为高危 : 明显升高的单个危险因素, 如 : 家族遗传史重度高血压 ;5% 10 年风险评分 <10%; 糖尿病无冠心病危险因素或靶器官损害 ; 中度 CKD(GFR 30-59) 中危患者为 10 年风险评分 1% 并 <5%, 其他影响因素包括 :CAD 早发家族史 HDL-C 腹型肥胖 TG 体力活动 hscrp 社会心理问题等低危为 10 年风险评分 <1% 在该指南中, 推荐确诊 CVD 的老年患者使用与年轻患者相似的他汀治疗 (I,B); 由于老年人常合并其他疾病且药代动力学有变化, 推荐降脂治疗从小剂量开始, 严密观察, 调整剂量以达到与年轻人相同的血脂目标值 (I,C); 无 CVD 的老年人可考虑他汀治疗, 尤其是至少具有一个除年龄外其他心血管危险因素的患者 (IIb, B) 在美国 2013 年 ACC/AHA 血脂指南中, 退出了危险评估的 Pooled Cohort 公式, 其风险评估的特点如下 : 公式预测 10 年卒中和心肌梗死的风险, 而先前指南, 仅关注心肌梗死 ; 强调非致命性事件所致的失能, 带来巨大的负担 ; 公式将白种人与非白种人做了区分, 强调种族在 ASCVD 中的异同指出他汀治疗开始的阈值为 10 年 ASCVD 风险 7.5% 目前推荐的阈值低于先前的阈值: 10 年卒中和心肌梗死的风险 > 20% 或 > 10% 伴随多重危险因素 ( 先前阈值 )

5 指南将 10 年 ASCVD 风险 <5% 定义为中等程度危险当总体风险 < 7.5% 时, 需要额外增加评价的项目 : 早发 ASCVD 家族史 ;hs-crp) ( > 2mg/ml); 冠状动脉钙化积分 (CAC 积分 >300 Au), 踝臂指数 (ABI, < 0.9) 等 ACC/AHA 2013 血脂指南根据他汀的降至强度, 将他汀分为高强度他汀治疗中等强度他汀治疗和低强度他汀治疗高强度他汀治疗是指每日剂量平均约降低 LDL-C 50% 包括阿托伐他汀 (40)-80 mg; 瑞舒伐他汀 20(40) mg; 中强度他汀治疗指每日剂量平均约降低 LDL-C 30%~<50%, 包括阿托伐他汀 10 (20) mg, 瑞舒伐他汀 (5) -10mg, 辛伐他汀 mg, 普伐他汀 40 (80) mg, 洛伐他汀 40 mg, 氟伐他汀 XL 80 mg, 氟伐他汀 40 mg bid, 匹伐他汀 2 4 mg 低强度他汀治疗是指每日剂量平均约降低 LDL-C <30%, 包括辛伐他汀 10 mg 普伐他汀 mg 洛伐他汀 20 mg 氟伐他汀 mg 匹伐他汀 1 mg 2013ACC/AHA 指南推荐 : 基于 10 年 ASCVD 危险, 治疗目标为降低 ASCVD 危险先前治疗战略治疗达标, 越低越好目前不再适用但新指南仍然存在一些问题 : 该指南不包括一些重要的患者人群, 如西班牙裔, 亚洲裔 ; 一级预防人群, 新公式预测 vs 实际观察到的事件发病率, 可能高估风险 75%-150%, 指南存在 5 个主要的证据空挡, 缺乏证据 : 1) 支持他汀用于 75 岁以上的老年人 CVD 一级预防 ; 2) 他汀逐渐加量 vs 一次性固定剂量, 达到一个特殊治疗目标的优

6 劣 ; 3) 不同降脂治疗联合, 降低 CVD 危险收益的比较 ; 4) 不同他汀的新发糖尿病危险比较 ; 5) 新型降脂治疗, 对于 ASCVD 事件率 (MI + 卒中 ) 硬终点的评价 ; 未来, 随着指南的不断修订, 可能提供更为精确的风险评估和治疗抉择. 还有, 现在并未完全明确, 老年人群是否同样获益? 以往的降脂治疗的 RCT 包括一级预防 (AFCAPS/TexCAPS ;ASCOT-LLA ;JUPITER) 等研究和二级预防 :(4S CARE LIPID HPS CARDS TNT WOSCOPS), 目前的研究结果多来自既往研究的亚组分析, 专门针对老年人的研究有限, 例如 PROSPER SAGE 研究等早期 (1999 年 ) 进行的一项荟萃分析, 主要在特殊人群, 包括老年人群和妇女中, 评价了他汀治疗的临床获益作者检索了 MEDLINE(1966 年年 12 月 ), 通过限制检索条件 : 随机对照研究随访时间至少 4 年以临床事件或死亡为主要终点, 共计入选了 4 项含有老年人群的研究这些研究 (4S CARE LIPID AFCAPS) 尽管都是早期的研究, 但是它们一致性的提示他汀治疗可以显著降低老年患者的主要冠脉事件风险荟萃分析结果显示, 对年龄 65 岁的老年患者, 他汀治疗可以显著降低主要冠脉事件 32%(P<0.001) CARDS- 老年人群亚组分析 :CARDS 研究中 65 岁的患者接近 40%, 该事后分析专门针对岁 2 型糖尿病人群作者将 2838 名 2 型糖尿病患者分为岁组和 <65 岁组结果显示, 对年龄 65 岁的患者, 主要复合终点显著降低了 38%, 同时, 无论急性冠脉事件冠

7 脉血管重建, 还是致死性或非致死性卒中, 均表现出了降低趋势因此, 他汀治疗可以使岁的 2 型糖尿病患者临床获益 MIRACL- 老年患者亚组分析显示, 无论在阿托伐他汀组, 还是在安慰剂组, 65 岁老年人群的主要终点和次要终点事件发生率都更高如图所示, 在 65 岁的老年人群中, 无论是主要终点, 还是死亡或非致死性心梗心脏骤停复苏需住院的缺血事件复发, 他汀治疗与安慰剂相比均呈现事件减少的趋势 ; 同时, 非致死性卒中的减少达到了统计学意义同时, 更引人注目的是, 即使对年龄 80 岁的极高龄者, 也有类似的临床获益, 阿托伐他汀与安慰剂相比, 主要终点降低 34%(P=0.05) PROSPER 是第一个专门针对老年患者的他汀研究, 共入选 5804 名年龄在岁有血管性疾病病史或相关危险因素的老年患者, 随机给与普伐他汀 40mg 或安慰剂治疗, 平均随访 3.2 年, 主要终点为冠脉死亡非致死性心梗致死或非致死性卒中的复合终点结果显示, 普伐他汀使主要终点事件降低 15%,P=0.014, 有显著性意义但是, 新的指南数据来源不包括亚洲裔, 且缺乏他汀用于年龄 >75 岁老年人的证据目前我国更是缺乏健康老年人血脂水平数值及他汀在老年中应用的大型循证医学证据老年人群有着与成人不同的的特点, 如常有不同程度的多器官功能减退 ; 常为多病共存 ; 合并应用多种药物 ; 本身对药物比较敏感, 耐受性差 ; 高龄体重轻女性高危 2013 年 6 月, 在欧洲心脏杂志

8 发表的慢性肾脏病患者他汀类药物治疗心肾获益的系统评价和 Meta 分析入选了 48,429 名 CKD 患者, 结果 6690 例患者发生主要心血管事件,6653 例患者死亡结论为他汀类降脂药的心血管保护效应在 CKD 2~3 期 4 期 5 期非透析人群分别为 31% 22% 和 18%, 即随肾功能下降而降低此外, 他汀的药物相互作用较为明显阿托伐他汀洛伐他汀和辛伐他汀均经过细胞色素 P450(CYP)3A4 代谢多数老年人常用药物经过 CYP 450 3A4 代谢, 如心血管药物 ( 华法令, 钙离子拮抗剂, 氯吡格雷, 贝特类, 地高辛, 烟酸, 胺碘酮等 ) 抗菌药 ( 克拉霉素红霉素等 ) 抗哮喘药物 ( 茶碱等 ) 免疫抑制剂 ( 环孢素等 ) 胃肠道药物 ( 奥美拉唑等 ) 因代谢通道存在竞争, 因此这些药物易于出现相互影响而导致血药浓度变化对于老年人, 新近研究提示我们关注他汀远期效果, 如新发糖尿病认知功能下降 CKD 加重肿瘤所致死亡在老年人群调脂治疗过程中, 应遵循个体化原则应充分评估 CVD 风险,65 岁 -80 岁同普通人群 ;80 岁 -90 岁人群应关注整体风险及生活方式, 高危人群建议他汀治疗 ;90 岁以上患者不再推荐降脂药物治疗需要整体评估患者风险 - 获益平衡以及获益 - 费用比, 还需要考虑他汀安全性问题, 并详细告知患者应充分考虑患者共病联合用药等情况, 用药过程中加强监测小结 : 我国人群血脂水平有别于西方人, 老年人更有其自身特

9 点 ; 血脂异常与老年人 CVD 密切相关 ; 他汀在老年 CVD 一二级预防中具有重要作用 ; 老年患者调脂治疗强调个体化, 关注安全 - 获益 - 费用我们最终的目标时, 让老年患者改善生活质量, 预防心脑血管事件, 从而降低死亡率, 延长寿命

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PowerPoint 演示文稿血脂异常治疗进展长海医院心内科马丽萍血脂胆固醇三酰甘油类脂 (TC) (TG) ( 磷脂游离脂肪酸等 ) 低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 少量其他胆固醇心血管病的危险因素 Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12