缺血性脑血管疾病的二级预防

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否凌
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1 AHA/ASA 2014 年缺血性卒中 /TIA 二级预防指南 : 解读与思考上海交通大学医学院附属仁济医院神经科李焰生

3 缺血性卒中的长期复发危险 1 年为 11%,5 年为 26%,10 年为 39% 岁者,20 年的缺血性卒中累及复发危险为 19% 复发危险因素 : 1) 血管性危险因素 : 年龄高血压糖尿病吸烟 2) 症状性血管病 : 卒中 MI PAD 3) 不稳定血管病 : 内囊预警综合症 4) 脑栓塞 :AF 等 5) 其他 :MCB Lancet Neurol 2014,13:178

4 2013 年 ASA 指南创新 ASCVD 预防的风险评估手段与 Framingham 风险评分相比, 增加了种族和糖尿病

5 美国每年发生 200 万个心脏病发作和卒中目标 : 未来 5 年内, 通过应用被证明有效且价廉的干预方法, 减少 100 万个心脏病和卒中发生 A 抗血小板 ;B 血压控制 ;C 胆固醇控制 ;S 戒烟 ASAS

6 Blood pressure reduction for the secondary prevention of stroke: a Chinese trial and a systematic review of the literature DB-RCT Hypertension Research 2009;32, 例接受安慰剂,2840 例接受每日 2.5mg 吲达帕氨主要结局指标是致死和非致死性卒中的复发基线平均血压 153.8/92.8mmHg, 平均随访 2 年, 治疗组平均血压下降 6.8/3.3mmHg 吲达帕氨的 HR 为 0.69( 95CI 为 ,P=0.002). 系统分析在 10 项研究中, 血压下降预防卒中复发的 OR 为 0.78 (95CI 为 ,P=0.0007) 结合 RAS 抑制剂的 OR 为 0.63 (95CI 为 ,P=0.086) 在中国卒中人群, 吲达帕氨降低血压可以减少卒中的复发和心血管事件的发生卒中预防机制是药物类别的作用或是降压的作用值得进一步研究

7 PROGRESS 试验结果事件 / 患者药物安慰剂卒中高血压 163/ /1452 无高血压 144/ /1602 总卒中 307/ /3054 重要血管事件高血压 240/ /1452 无高血压 218/ /1602 总事件 458/ /3054 倾向药物倾向安慰剂 RR (95%CI) 32% (17 to 44) 27% (8 to 42) 28% (17 to 38) 29% (16 to 40) 24% (9 to 37) 26% (16 to 34) Hazard ratio PROGRESS Collaborative Group. Lancet 2001;358:

8 PROGRESS 任何非正常血压水平者均获益 Events/patients Combination SBP Favours Favours RR reduction SBP (mmhg) active placebo therapy difference active placebo (95% CI) p trend All participants / /785 68% 11.1 mmhg 39 (-21 to 53) to / / % 9.2 mmhg 31 (-11 to 46) 120 to / /889 53% 7.6 mmhg 14 (-13 to 35) <120 12/174 12/176 42% 7.4 mmhg 0 (-123 to 55) Total 307/ / % 9.0 mmhg 28 (-17 to 38) Hazard ratio (95% CI) Arima H, et al. J Hypertens. 2006;24:

9 2011 年荟萃分析 : 血压正常的高危患者降压也能获益正常血压患者降压治疗对卒中的减少 JAMA.2011;305(9):

个体化治疗基于基线情况选择降压目标无并发症的高血压 140mm Hg 2009 年欧洲高血压指南再评价血压差异获益无获益老年人 140mm Hg 血压差异获益部分获益无获益所有高血压患者, 无论低中或高危, 血压均应降至 140/90 mm Hg 以下对于老年高血压, 是否均降至 140 mm Hg 以下, 还需要根据个体情况决定 ( 颈 A, 肾 A,eGFR) 糖尿病 130mm

10 个体化治疗基于基线情况选择降压目标无并发症的高血压 140mm Hg 2009 年欧洲高血压指南再评价血压差异获益无获益老年人 140mm Hg 血压差异获益部分获益无获益所有高血压患者, 无论低中或高危, 血压均应降至 140/90 mm Hg 以下对于老年高血压, 是否均降至 140 mm Hg 以下, 还需要根据个体情况决定 ( 颈 A, 肾 A,eGFR) 糖尿病 130mm Hg 心脑血管病史血压差异获益 130mm Hg 部分获益无获益卒中冠心病血压差异获益部分获益无获益对于伴糖尿病或有心血管病史的高血压患者, 2007 年指南推荐血压降至 130/80 mm Hg 以下, 但在非随机临床试验中, 这些高血压患者 SBP 降至 130 mm Hg 以下能否获益, 尚无定论卒中和 CAD 患者 SBP 降至 <130mmHg, 存在争议 Mancia G, et al. J Hypertens. 2009;27(11):

JNC 8 对于血压治疗目标值的推荐血压目标值推荐对于 60 岁普通人群,SP 150 或 DP 90, 应启动降压治疗降压目的是使收缩压 <150mmHg 和舒张压 < 90mmHg 对于 60 岁普通人群, 若接受降压治疗后血压低于 150/90, 且无健康或生命质量的不良反应, 无需调整对于 <60 岁的普通人群,SP 大于

12 JNC 8 对于血压治疗目标值的推荐血压目标值推荐对于 60 岁普通人群,SP 150 或 DP 90, 应启动降压治疗降压目的是使收缩压 <150mmHg 和舒张压 < 90mmHg 对于 60 岁普通人群, 若接受降压治疗后血压低于 150/90, 且无健康或生命质量的不良反应, 无需调整对于 <60 岁的普通人群,SP 大于 140 或 DP 大于 90, 应启动降压治疗降压目的是使 SP<140mmHg 和 DP< 90mmHg JAMA. doi: /jama James PA, et al.jama Dec 18. doi: /jama [Epub ahead of print]

13 ASA 2014 年卒中二级预防指南推荐以往无治疗的缺血性卒中或 TIA 患者, 发病数日后, 若确定收缩压 140 mm Hg 舒张压 90 mmhg, 应启动降压治疗 (Ⅰ,B) 若收缩压 <140 mmhg 及舒张压 <90 mmhg, 降压治疗的获益不明 (Ⅱb,C)( 修改的推荐 ) 既往有明确高血压并且接受降压治疗的缺血性卒中或 TIA 患者, 为预防卒中复发和其他血管性事件, 应在发病数日后恢复降压治疗 (Ⅰ,A)( 修改的推荐 ) 目标血压水平或相对于治疗前基线的下降幅度尚不明确, 应当个体化, 达到收缩压 <140 mmhgg 和舒张压 <90 mmhg 是合理的 (Ⅱa,B) 对近期有腔隙性卒中的患者, 保持收缩压 <130 mmhg 可能是合理的 (Ⅱb,B)( 修改的建议 )

14 总之, 降压药物治疗会明显降低卒中再发 (RR=0.78,95% 置信区间为 0.68~0.90) 较大的收缩压降幅往往伴随更大的卒中再发风险的降低治疗高血压一级预防卒中的研究为其二级预防的有效性提供了强烈的间接支持证据推荐 5 达到推荐的血压下降水平的最佳药物尚不确定, 因为药物间的直接比较很有限现有数据提示利尿剂或利尿剂联合血管紧张素转化酶抑制剂是有用的 (Ⅰ 类,A 级证据 ) 6 降压药物和目标值的选择应当个体化, 依据药理学特性作用机制, 并考虑到特定的药物适合患者合并的特定情况 ( 如颅外脑血管闭塞性疾病肾功能损害心脏病和糖尿病 )(Ⅱa 类, B 级证据 )

15 CCB 降低卒中风险效果显著 2009 年荟萃分析显示 :CCB 减少卒中优于其他类别降压药血压下降 (mmhg) 收缩压舒张压试验数事件数脑卒中风险相对危险度 (95%CI) 利尿剂 vs 其他药物 - 阻滞剂 vs 其他药物 ACEI vs 其他药物 ARB vs 其他药物 CCB vs 其他药物 (0.82,1.09) (1.03,1.36) (0.94,1.20) (0.71,1.13) (0.84,0.98) 支持特定药物支持其他药物 BMJ May 19;338:b1665.

16 CCB 和 ACEI 对 CIMT 的影响比较研究荟萃分析试验 n 基线 IMT (μm) 改变 / 年 (μm) 差别 (μm/ 年, 95% Cls) Koshlyama Topouchlan Pontremoll Stanton ELVERA 所有试验 ACEIs:CCBs 11:11 18:21 16:15 34:35 63:63 142:145 ACEIs:CCBs : 680: : : :1019 ACEIs:CCBs 22: :-40-65: :-48 0: m ( 42 to 4) Heterogeneity 2 X =4.5, P=0.34 p= 倾向 CCBs 倾向 ACEls 与 ACEI 相比,CCB 每年更多减少 CIMT 进展 23μm (95% CI, - 42 to - 4; P=0.02) Wang Jiguang Stroke. 2006;37:

17 ASCOT-BPLA 研究中药物治疗后血压变异对事件的预测价值 HR for SD SBP HR for VIM SBP 卒中风险心血管事件风险 Decile of measure Decile of measure Lancet 2010; 375:

18 常用五类降压药物对收缩压变异的作用 N=389 VR: 变异率,SD 2 Lancet 2010; 375:

19 ATC2009 荟萃分析阿司匹林明显降低缺血性脑卒中发生率缺血性脑卒中事件 ( 发生率 / 年 ) 阿司匹林组安慰剂组每年事件发生比率阿司匹林 : 安慰剂男性女性 ( ) 0.91( ) 总计 ( ) 阿司匹林组更佳阿司匹林组更差 P = 年 5 月 30 日,Lancet 上发表了 ATC2009 荟萃分析 : 共入选 16 个二级预防试验,17000 例高危患者共统计人年数 3306 个严重的血管事件 Lancet 2009; 373:

20 累积事件发生率 (%) CAPRIE 研究 : 氯吡格雷比阿司匹林更有效累积事件发生率 ( 心肌梗死, 缺血性卒中或血管性死亡 ) ASA (n=9,586) 8.7% * 相对风险降低 8 4 氯吡格雷 (n=9,599) p= 随访月数 * 意向治疗分析 1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: Antiplatelet Trialists' Collaboration. BMJ 2002; 324:

21 CHARISMA 样本人群的特点与 CAPRIE 相同, 观察双抗对高危人群作用亚组分析对卒中者的二级预防疗效不好, 出血增加

24 SPS3: 腔梗患者抗血小板研究 180 天内发生腔梗的患者 3020 例, 平均随访 3.5 年随机接受 2 个干预措施的析因设计抗血小板治疗 ( 双盲 ): 阿司匹林 325mg+ 安慰剂阿司匹林 325mg+ 氯吡格雷 75mg 血压控制 ( 开放标签 ) 常规 : mmHg( 收缩压 ) 强化 :<130mmHg( 收缩压 ) 终点 : 主要终点 : 卒中复发次要终点 : 主要血管事件认知功能下降死亡由于安全性问题, 抗血小板干预分支于 2011 年 7 月提前结束 Int J Stroke Apr;6(2):164-75

25 Int J Stroke Apr;6(2): 阿司匹林 + 氯吡格雷与单用阿司匹林组主要终点事件无差异

26 阿司匹林 + 氯吡格雷组死亡率显著提高 Int J Stroke Apr;6(2):164-75

29 加拿大脑血管病二级预防抗血小板治疗指南 Patients who suffer a TIA or ischemic stroke of noncardiac origin should be treated with an antiplatelet agent (Class I, Level A). Initial therapy should be ASA mg once daily, clopidogrel 75 mg once daily, or ER-dipyridamole 200 mg plus ASA 25 mg twice daily (Class I, Level A). The choice of antiplatelet therapy regimen is determined by consideration of cost, tolerance, and other associated vascular conditions. Available data does not allow for differentiation of antiplatelet regimen by specific stroke subtype (Class IIb, Level C) 月内联合使用每日 ASA mg 和氯吡格雷 75 mg 于出血风险不高的 TIA 或轻卒中患者, 可能比单用 ASA 好 ( IIb, C). 3. The combination of ASA mg daily plus clopidogrel 75 mg daily should not be used for secondary stroke prevention beyond 1 month unless otherwise indicated and the risk of bleeding is low (Class III, Level B).

33 对非心源性卒中 /TIA, 推荐使用抗血小板而非抗凝治疗 (I,A) 推荐在卒中 /TIA 后使用阿司匹林 (50-325mg)(I,A) 或阿司匹林和缓释双嘧达莫 (I,B) 以预防复发氯吡格雷 (75mg) 也是合理的二级预防选择, 类似上述药物 ( IIa,B), 也适于阿司匹林过敏者应依据患者危险因素费用耐受性及其他临床特征, 选择药物 (I,C) 对 TIA/ 轻卒中患者, 可在发病 24 小时内启用阿司匹林联合氯吡格雷, 连续 90 天 (IIb,B) 在 TIA/ 轻卒中后数天到数年启用阿司匹林联合氯吡格雷, 较单用抗血小板治疗, 增加出血危险, 不推荐 (III,C)

34 对正在服用阿司匹林发生卒中 /TIA 患者, 没有证据显示增加阿司匹林剂量能够有效虽然常考虑改换其他抗血小板药物, 没有对此问题的单用或联合治疗的研究证据 (IIb,C) 对有卒中 /TIA 及心房颤动冠心病人群, 在抗凝治疗基础上增加阿司匹林以预防缺血性心脑血管事件的效果不明 (IIb,C ) 不稳定心绞痛和冠脉支架是种特殊情况, 可以考虑联合抗血小板治疗结合华法林治疗 ( 新推荐 )

35 SPARCL 研究设计主要终点 : 发生致死性或非致死性脑卒中入选患者全球 200 多个中心 6 个月内发生过卒中或 TIA 无 CHD 史 LDL-C 100mg/dl 并 190mg/dl 4731 名患者双盲阶段阿托伐他汀 80 mg/ 日安慰剂 540 个主要终点事件平均随访 5 年 TIA= 短暂性脑缺血 ;CHD= 冠心病 ;LDL-C= 低密度脂蛋白胆固醇 Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:

36 SPARCL: 阿托伐他汀积极治疗显著降低卒中患者心脑血管事件 SPARCL 研究 : 阿托伐他汀 80mg/ 日显著降低卒中患者心脑血管事件风险卒中卒中 /TIA 主要冠脉事件 16% P= % P< % P=0.003 Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:

37 SPARCL- 卒中亚型 : 常规治疗基础上阿托伐他汀积极治疗显著降低各缺血性卒中亚型的再发卒中风险各卒中亚型再发卒中风险的变化所有卒中 /TIA 大血管亚组 TIA 亚组小血管亚组不明原因组 16% 30% 19% 15% 13% HR:0.84(0.71,0.99) HR:0.70(0.49,1.02) HR:0.81(0.57,1.17) HR:0.85(0.64,1.12) HR:0.87(0.61,1.24) Amarenco P,et al. Stroke. 2009;40:1405-9

38 Meta 分析 : 强化降 LDL-C 与标准他汀治疗致死与非致死卒中 Amarenco P, Labreuche J. Lancet Neurol. 2009; 8:453-63

39 2013 AHA/ACC 治疗胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 危险的指南 Stone NJ, et al. JACC (2013), doi: /j.jacc

40 新指南目的明确而简明 : 解决实践问题 Critical Questions(CQ) CQ1: 在 ASCVD 二级预防中 LDL-C 与非 HDL-C 目标值的证据? CQ2: 在 ASCVD 一级预防中 LDL-C 与非 HDL-C 目标值的证据? Who should get which therapy at what intensity 谁要用? 用什么? 怎么用? CQ3: 在 ASCVD 一级 / 二级预防的血脂管理中, 哪些因素影响调脂药物的降脂水平有效性及安全性? Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi: /j.jacc

41 新指南确定他汀治疗获益的 4 类人群临床确诊 ASCVD 原发性 LDL-C 190mg/dl CVD 二级预防岁且 LDL-C 为 mg/dl 的糖尿病患者但无 ASCVD 无 ASCVD 和 DM, LDL-C mg/dl,10 年 ASCVD 风险 7.5% CVD 一级预防 ASCVD 包括 : 急性冠脉综合征 MI 稳定或不稳定性心绞痛冠脉再造卒中心梗和外周动脉病

他汀治疗可稳定甚至逆转动脉粥样硬化斑块 1. Nissen SE, et al. JAMA 2006; 295(13):1556-1565. 2. Nissen SE, et al. JAMA 2004; 291(9):1071-1080. 3. Nissen SE, et al. JAMA 2008; 299(13):1547-1560. 4. Tardif JC, et al.

42 他汀治疗可稳定甚至逆转动脉粥样硬化斑块 1. Nissen SE, et al. JAMA 2006; 295(13): Nissen SE, et al. JAMA 2004; 291(9): Nissen SE, et al. JAMA 2008; 299(13): Tardif JC, et al. Circulation 2004; 110(21): Nissen SE, et al. JAMA 2004; 292(18): Nicholls SJ, et al. Circulation 2008; 118(24): Nicholls SJ, et al. N Engl J Med 2011; 365(22):

44 新指南针对 4 类他汀获益人群的治疗推荐解读新英格兰医学杂志 : 2013 胆固醇指南临床实用解读年龄 >21 岁患者, 无心衰 (NYHA II-IV 级 ), 不伴终末期肾病 ( 透析 ) 评估 ASCVD 风险检测 LDL-c 基线水平临床确诊的 ASCVD 患者糖尿病无 ASCVD, 年龄岁之间,LDL C mg/dl 之间者无 ASCVD 或糖尿病, 年龄岁之间,LDL C mg/dl 之间,10 年 ASCVD 风险 7.5% 者原发性 LDL C 升高 190 mg/dl 患者评估 ASCVD 10 年风险评估 ASCVD 10 年风险高强度他汀治疗 ASCVD 10 年风险 <7.5% 则应用中等强度他汀治疗 ASCVD 10 年风险 7.5% 则应用高强度他汀治疗 ASCVD 10 年风险 7.5% 则应用中等 - 高强度他汀治疗高强度他汀治疗 Keaney JF, et al., New England Journal of Medicine, Nov DOI: /NEJMms

45 指南对他汀治疗强度的推荐高强度他汀治疗中等强度他汀治疗低强度他汀治疗 LDL-C 降幅 50% 的日剂量阿托伐他汀 40-80mg 瑞舒伐他汀 20-40*mg LDL-C 降低 30-50% 的日剂量阿托伐他汀 10(20)mg 瑞舒伐他汀 (5)10mg 辛伐他汀 20-40mg 普伐他汀 40(80)mg 洛伐他汀 40mg 氟伐他汀 XL 80mg 氟伐他汀 40mg bid 匹伐他汀 2-4mg LDL-C 降幅 <30% 的日剂量辛伐他汀 10mg 普伐他汀 10-20mg 洛伐他汀 20mg 氟伐他汀 20-40mg 匹伐他汀 1mg * 瑞舒伐他汀 40mg 剂量在中国未获批准

46 1. 推测为动脉粥样硬化性缺血性卒中或 TIA 者,LDL-C 水平 100mg/dL, 伴或不伴其他临床 ASCVD 证据, 推荐强化降脂效应的他汀治疗以降低卒中和心血管事件风险 (Ⅰ,B) 2. 推测为动脉粥样硬化性的缺血性卒中或 TIA 患者,LDL-C 水平 <100mg/dL, 伴或不伴其他临床 ASCVD 证据, 推荐强化降脂效应的他汀治疗以降低卒中和心血管事件风险 (Ⅰ,C) 3. 缺血性卒中或 TIA 患者, 共病其他 ASCVD, 应依据 2013 年 ACC/AHA 胆固醇指南管理, 包括生活方式改变饮食推荐和药物推荐 (Ⅰ,A)

47 颈动脉病颅内动脉粥样硬化同型半胱氨酸不推荐用颈动脉多普勒超声对颅外颈动脉循环进行常规的长期的影像学随访 (Ⅲ,B) 对于颅内大动脉严重狭窄 (70%~99%) 导致的近期 (30 天内 ) 卒中或 TIA, 阿司匹林联合氯吡格雷 75mg/d 使用 90 天可能是合理的 (Ⅱb,B) 对于颅内大动脉 50%~99% 狭窄导致的卒中或 TIA, 因证据不足, 尚无法推荐单用氯吡格雷或联合阿司匹林和双嘧达莫或单用西洛他唑 (Ⅱb,C) 对于颅内大动脉 50%~99% 狭窄导致卒中或 TIA, 推荐维持 SBP 低于 140mmHg 及强化的他汀治疗 (I,B) 对于颅内大动脉中度狭窄 (50%~69%) 导致的卒中或 TIA, 考虑到药物治疗后卒中发生率低且血管内治疗固有的围手术期风险, 不推荐血管成形术或支架植入术 (Ⅲ,B) 不建议对近期缺血性卒中或 TIA 患者予以高同型半胱氨酸血症的常规筛查 (Ⅲ,C) 有近期缺血性卒中或 TIA 的成年患者, 已知有轻中度升高的同型半胱氨酸血症, 补充叶酸维生素 B6 和维生素 B12 可以安全地降低同型半胱氨酸水平, 但未被证明能预防卒中 (Ⅲ,B) 新推荐新推荐新推荐新推荐新推荐新推荐

48 谢谢

全国数据

全国数据中国高血压患者心血管危险因素管理浙江数据汇报宁波市第一医院浙江大学宁波医院宁波市心脑血管病临床防治指导中心王胜煌中国高血压患者心血管危险因素全面管理项目浙江省高血压患者心血管危险因素全面管理成果分享全面