研究论文世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.38 NO.11 difference, the level of IL-8, TGF-β 1, PINP and CTX, the T values of the lumbar spine, femoral neck and

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玮依尔觉罗
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1 朱峥, 等. 糖皮质激素对老年慢性阻塞性肺疾病患者骨密度的影响年第 38 卷第 11 期研究论文糖皮质激素对老年慢性阻塞性肺疾病患者骨密度的影响朱峥 1, 邹盈 1, 孙妍 2 1, 周奇兴 ( 上海市普陀区利群医院 1. 呼吸内科 ;2. 肺功能室, 上海 ) 摘要 : 目的探讨糖皮质激素对老年慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 患者骨密度 (BMD) 的影响方法 120 例呼吸系统疾病患者, 根据是否为 COPD 以及是否使用糖皮质激素治疗分为 4 组, 其中使用糖皮质激素治疗的 COPD 患者为 A 组, 不使用糖皮质激素治疗的 COPD 患者为 B 组, 使用糖皮质激素治疗的其他呼吸系统疾病患者为 C 组, 不使用糖皮质激素治疗的其他呼吸系统疾病患者为 D 组, 每组各 30 例入院当日收集患者一般资料 ( 年龄体重身高差 ), 入院次日检测白介素 -8(IL-8) IL-13 转化生长因子 -β 1 (TGF-β 1 ) Ⅰ 型前胶原羧基端前肽 (PINP) 及 Ⅰ 型胶原羧基端肽 (CTX) 水平, 病情稳定后测定肺功能 [ 第 1 秒用力呼气容积占预计值百分比 (FEV 1 %pred) 用力肺活量占预计值百分比 (FVC%pred) 吸气量 (IC)] 及 BMD(T 值 ), 骨折风险预测简易工具 (FRAX) 评估重要部位骨质疏松性骨折髋部骨折概率并与 BMD 进行相关性分析结果四组患者年龄体重身高差,IL-8 TGF-β 1 PINP CTX 水平,T 腰 2-4 T 股骨颈 T 股骨整体以及重要部位骨质疏松性骨折髋部骨折概率, 组间差异无统计学意义 (P > 0.05) COPD 患者 T 腰 2-4 T 股骨颈 T 股骨整体与下列因素的相关性存在统计学差异 (P < 0.05 或 P < 0.01), 其中与 IC 呈正相关, 与 IL-8 IL-13 TGF-β 1 PINP CTX 水平重要部位骨质疏松性骨折髋部骨折概率呈负相关 FEV 1 %pred 仅与 T 股骨颈 T 股骨整体的相关性存在统计学差异 (P < 0.05 或 P < 0.01) 结论老年 COPD 患者 BMD 较同龄其他呼吸系统疾病患者无降低, 依据指南推荐的方法使用糖皮质激素不会降低老年 COPD 患者 BMD 关键词 : 慢性阻塞性肺疾病 ; 骨密度 ; 骨转换标志物 ; 炎性细胞因子中图分类号 :R563.9;R ;R681 文献标志码 :A 文章编号 : (2017) DOI: /j.wph Influence of glucocorticoids on the bone mineral density in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease ZHU Zheng 1, ZOU Ying 1, SUN Yan 2, ZHOU Qi-xing 1 (1. Department of Respiratory; 2. Lung Function Laboratory; Shanghai Putuo District Liqun Hospital, Shanghai , China) Abstract: Objective To explore the effect of glucocorticoids on the bone mineral density (BMD) in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Methods A total of 120 cases with respiratory system diseases based on whether suffering from the COPD and whether using glucocorticoids, were divided into group A (treated with corticosteroids in COPD patients), group B (treated without corticosteroids in COPD patients), group C (treated with corticosteroids in other respiratory system diseases patients) and group D (treated without corticosteroids in other respiratory system diseases patients) as 30 cases in each group. The patient's baseline characteristics (age, weight, height difference) were collected on the day of admission. The peripheral vein blood samples were taken from them for examining the IL-8, IL-13, TGF-β 1, PINP, and CTX on the second day in hospital. Besides, the lung function (FEV 1 %pred, FVC%pred, IC) and BMD (T value) were measured in a stable condition. The probability of major osteoporotic fracture and hip fracture was assessed by the fracture risk prediction tool (FRAX). Afterwards, the analysis by linear correlation was conducted. Results The age, weight, height 收稿日期 : ; 修回日期 : 作者简介 : 朱峥, 呼吸科副主任, 主治医师, 专业特长 : 慢性气道疾病及烟草依赖的诊治工作基金项目 : 上海市普陀区科委基金 ( 编号 :kw ); 上海市普陀区卫生系统 315 工程人才培养计划 ( 编号 :rc )

2 研究论文世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.38 NO.11 difference, the level of IL-8, TGF-β 1, PINP and CTX, the T values of the lumbar spine, femoral neck and whole femur, and the probability of major osteoporotic fracture and hip fracture in four groups, were no significant difference (P>0.05). In COPD group A and B, the T values of the lumbar spine, femoral neck and whole femur were positively associated with IC, and negatively associated with the level of IL-8, IL-13, TGF-β 1, PINP, CTX and the probability of major osteoporotic fracture and hip fracture (P<0.05 or P<0.01). However, the FEV 1 %pred level was only correlated with the T values of femoral neck and whole femur (P<0.05 or P<0.01). Conclusion The elderly patients with COPD, who use glucocorticoids, are not able to lower their BMD compared with those patients not use glucocorticoids. Key words: chronic obstructive pulmonary disease; bone mineral density; bone turnover marker; inflammatory cytokine 年 11 月, 第 16 届亚洲和太平洋呼吸年会上发布了慢性阻塞性肺疾病全球创议 (GOLD) 的修订要点, 将 COPD 合并症纳入了新章节, 骨质疏松作为 COPD 的合并症引起了呼吸界的关注骨质疏松和 COPD 均属年龄相关性疾病, 随人口老龄化, 两者的患病率均上升明显 [1-2] 有研究显示,COPD 特有的全身性炎症维生素 D 缺乏和糖皮质激素的频繁使用可导致骨质的持续吸收 [3-4], 但吸入性糖皮质激素 (ICS) 治疗是否产生足够的血液浓度, 以致对骨密度 (BMD) 产生不利的影响目前仍不确定 [3, 5-6] 但从改善肺功能下降速率, 增加个体活动 [7], 减少肺源性促炎因子 [8] 的角度,ICS 治疗是有益的本研究拟通过检测患者腰椎股骨 BMD 水平, 肺功能, 血液中白介素 (IL)-8 IL-13 转化生长因子 (TGF)-β 1 Ⅰ 型前胶原羧基端前肽 (PINP) Ⅰ 型胶原羧基端肽 (CTX) 水平, 并进行相关性分析, 探讨全身炎症水平骨转换生化标志物与 BMD 间的关系, 了解糖皮质激素对老年 COPD 患者 BMD 水平的影响 1 资料与方法 1.1 病例选择纳入 2016 年 1 月至 2017 年 2 月于我院呼吸科就诊的 COPD 及其他呼吸系统疾病住院患者 120 例纳入标准 : 年龄 >60 岁 ; 可行肺功能及 BMD 检测 ; COPD 患者诊断符合慢性阻塞性肺疾病诊治指南 [9] 标准, 其他呼吸系统疾病, 包括哮喘肺炎支气管扩张慢性支气管炎排除标准 : 合并风湿免疫疾病者本研究经医院伦理委员会批准, 所有患者或家属均签署知情同意书 1.2 药品注射用甲泼尼龙琥珀酸钠, 商品名 : 尤米乐, 生产厂家 : 天津金耀药业有限公司, 生产批号 : A B A A A, 制剂规格 :40 mg 5 支 / 盒 ; 吸入用布地奈德混悬液, 商品名 : 普米克令舒, 生产厂家 : 澳大利亚阿斯利康有限公司, 生产批号 : , 制剂规格 :1 mg/2 ml 5 支 / 盒 ; 沙美特罗替卡松粉吸入剂, 商品名 : 舒利迭, 生产厂家 : 葛兰素史克, 生产批号 :R R R AS3F AV9P AK5M 9D8G 7C7H, 制剂规格 :50 μg/250 μg 60 泡 / 盒 ; 布地奈德福莫特罗粉吸入剂, 商品名 : 信必可都保, 生产厂家 : 阿斯利康制药有限公司, 生产批号 : XDDC XDPR XDYD XEFU XDRV XDSB XEGZ XDLZ XDKK, 制剂规格 :160 μg /4.5 μg 60 吸 / 支 1.3 分组与方法根据是否为 COPD 以及是否使用糖皮质激素治疗分为 4 组, 使用糖皮质激素治疗的 COPD 患者为 A 组, 不使用糖皮质激素治疗的 COPD 患者为 B 组, 使用糖皮质激素治疗的其他呼吸系统疾病患者为 C 组, 不使用糖皮质激素治疗的其他呼吸系统疾病患者为 D 组, 每组各 30 例

3 朱峥, 等. 糖皮质激素对老年慢性阻塞性肺疾病患者骨密度的影响年第 38 卷第 11 期研究论文糖皮质激素治疗方案 : 急性加重期 : 注射用甲泼尼龙琥珀酸钠, 一日 1 次 40 mg, 静脉推注, 疗程 5 ~ 7 d, 吸入用布地奈德混悬液 1 ~ 2 mg 雾化吸入, 一日 2 次, 疗程 7~10 d; 缓解期 : 沙美特罗替卡松粉吸入剂, 每次 1 吸, 一日 2 次或布地奈德福莫特罗粉吸入剂, 每次 2 吸, 一日 2 次, 长期规则使用 1.4 检测指标入院当日收集患者一般资料 [ 年龄体重身高差 ( 记忆中的最高身高 - 肺功能检测时实测身高 )], 次日空腹抽取静脉血 5 ml, 采用双抗体夹心 ABC-ELISA 法测定 IL-8 IL-13 TGF-β 1 PINP 及 CTX 浓度, 待病情稳定后测定肺功能 [ 第 1 秒用力呼气容积占预计值百分比 (FEV 1 %pred) 用力肺活量占预计值百分比 (FVC%pred) 吸气量 (IC)] 及 BMD(T 值 ) 骨折风险预测简易工具 (FRAX) 评估重要部位骨质疏松性骨折髋部骨折概率 1.5 统计学方法数据采用 SPSS19.0 统计软件包处理正态分布的计量资料以均数 ± 标准差 (x ±s) 表示, 两组间比较采用 t 检验, 四组间比较采用单因素方差分析 ; 变量间关系用 Pearson 相关性分析以 P < 0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 患者一般资料及血指标每组各 30 例, 其中男 20 例, 女 10 例, 年龄 60 ~ 94 岁各组患者年龄体重身高差 IL-8 TGF-β 1 PINP CTX 水平差异无统计学意义 (P > 0.05);A C 两组 IL-13 水平显著低于 B D 两组, 四组间差异存在统计学意义 (P < 0.05), 见表各组 BMD 水平及重要部位骨质疏松性骨折髋部骨折概率比较四组患者 T 腰 2-4 T 股骨颈 T 股骨整体及重要部位骨质疏松性骨折髋部骨折概率, 组间比较差异无统计学意义 (P > 0.05), 见表 2 COPD 患者 (A 组和 B 组 )T 腰 2-4 T 股骨颈 T 股骨整体分别为 ; 非 COPD 患者 (C 组和 D 组 )T 腰 2-4 T 股骨颈 T 股骨整体分别为各组肺功能比较四组患者 FEV 1 %pred FVC%pred IC, 组间比较差异有统计学意义 (P < 0.01) A 组与 B 组间, C 组与 D 组间 FEV 1 %pred FVC%pred IC, 组间比较差异无统计学意义 (P > 0.05), 见表 3 COPD 患者 (A 组和 B 组 ) 与非 COPD 患者 (C 组和 D 组 ) 的 FEV 1 %pred FVC%pred IC, 组间比较差异有统计学意义 (P < 0.05) 2.4 COPD 患者 BMD 相关因素分析 COPD 患者 T 腰 2-4 T 股骨颈 T 股骨整体与下列因素的相关性存在统计学差异 (P < 0.05 或 P < 0.01), 其中与 IC 呈正相关, 与 IL-8 IL-13 TGF-β 1 PINP CTX 水平重要部位骨质疏松性骨折概率髋部骨折概率呈负相关 FEV 1 %pred 仅与 T 股骨颈 T 股骨整体的相关性存在统计学差异 (P < 0.05 或 P < 0.01), 见表表 1 一般资料及血指标比较 (x ±s,n = 30) Table 1 Comparison of baseline characteristics and blood indexes (x ±s,n=30) 年龄 / 岁体重 /kg 身高差 /cm IL-8/pg ml -1 IL-13/pg ml -1 TGF-β 1 /pg ml -1 PINP/ng ml -1 CTX/ng ml -1 A 组 76.90± ± ± ± ± ± ± ±61.26 B 组 76.73± ± ± ± ± ± ± ±57.76 C 组 76.53± ± ± ± ± ± ± ±56.17 D 组 6.27± ± ± ± ± ± ± ±68.51 F 值 * 四组相比,*P<0.05 Compared to the four groups, *P<0.05

4 研究论文世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.38 NO.11 表 2 各组 BMD 水平, 重要部位骨质疏松性骨折髋部骨折概率比较 (x ±s,n = 30) Table 2 Comparison of BMD level, probability of major osteoporotic fracture and hip fracture (x ±s,n=30) T 值腰椎 2-4 股骨颈股骨整体重要部位骨质疏松性骨折概率 /% 髋部骨折概率 /% A 组 -1.55± ± ± ± ±2.11 B 组 -1.60± ± ± ± ±3.13 C 组 -1.92± ± ± ± ±4.35 D 组 -1.48± ± ± ± ±2.25 F 值表 3 各组肺功能比较 (x ±s,n = 30) Table 3 Comparison of lung function (x ±s,n=30) FEV 1 %pred FVC%pred IC/L A 组 43.10%±5.49% 57.81%±7.54% 59.10±11.10 B 组 46.15%±12.42% 59.09%±13.20% 62.22±16.81 C 组 65.83%±27.10% 72.98%±22.88% 77.54±23.55 D 组 76.23%±23.13% 75.77%±23.83% 75.90±30.96 F 值 ** 7.812** 4.578** 四组相比,**P<0.01 Compared to the four groups, **P<0.01 表 4 COPD 患者 BMD 的相关因素分析 Table 4 Related factors of BMD in patients with COPD 相关系数 T 腰 2-4 T 股骨颈 T 股骨整体 IL IL TGF-β PINP CTX 重要部位骨质疏松性骨折概率髋部骨折概率 P<0.05, P< 讨论 FEV 1 %pred FVC%pred IC 炎症反应是 COPD 发病机制中的中心环节 [10], 依据 COPD 患者外周血的检测结果, 有研究者提出了 COPD 患者全身炎症的概念 [11-12], 炎性细胞释放一系列炎性介质和细胞因子, 直接或间接刺激破骨细胞增殖分化, 从而影响骨代谢 [3] IL-8 可趋化中性粒细胞, 并使其活性增加从而在气道炎症气道阻塞的发生发展过程中发挥重要作用同时, 中性粒细胞弹性蛋白酶的释放又能诱导气道上皮细胞 IL-8 基因的表达, 使 IL-8 进一步分泌, 形成恶性循环, 导致气道慢性炎症和持续损伤 [13] TGF-β 是一类具有广泛生物学活性的细胞因子, 其中 TGF-β 1 在体细胞系中所占比例高达 90% 以上, 且活性最强, 参与了气道的炎症反应与重塑, 是 COPD 炎症损伤修复的重要因子, 痰液中 TGF-β 1 的水平可被视为评估疾病活动的依据, 同时也被认为是糖皮质激素使用的指征 [14] 本研究结果显示, 四组中 C 组 ( 使用糖皮质激素的其他呼吸系统疾病患者 )IL-8 TGF-β 1 均最高,B 组 ( 不使用糖皮质激素的 COPD 患者 ) 次之, D 组 ( 未使用糖皮质激素的其他呼吸系统疾病患者 ) 最低, 但四组间的差异无统计学意义 (P > 0.05) 这可能与患者均为急性呼吸道感染性疾病, 且病情较重需住院治疗有关 IL-13 是一种主要由活化的 Th2 细胞分泌的多效能细胞因子 [15], 可引起气道炎症黏液过度分泌杯状细胞增生和黏蛋白 (MUC) 基因 MUC5AC 高表达等多种改变, 与 COPD 的病理生理有着密切联系, 而黏液高分泌是 FEV 1 下降加速的独立危险因素本研究结果显示, 使用糖皮质激素治疗的两组 (A 组和 C 组 )IL-13 水平显著低于未使用糖皮质激素治疗的两组 (B 组和 D 组 ), 四组间差异存在统计学意义 (P < 0.05), 提示糖皮质激素是抑制 IL-13 水平的有效手段

5 朱峥, 等. 糖皮质激素对老年慢性阻塞性肺疾病患者骨密度的影响年第 38 卷第 11 期研究论文骨组织代谢活跃并持续终身, 成骨细胞生成新骨, 破骨细胞清除旧骨, 骨质不断循环维持骨量动态稳定骨转换生化标志物是骨组织本身分解与合成的产物, 反映了全身骨骼的动态状况本研究选取了国际骨质疏松基金会推荐的 PINP [16] CTX [17] 这两项指标 FRAX 是世界卫生组织推荐的, 可用于计算未来 10 年发生任何重要部位骨质疏松性骨折及髋部骨折发生的概率, 该工具是一款计算机评价软件, 可通过网站应用中国大陆的子模型直接获得结果 [18] 本研究结果显示, 四组中 C 组 PINP CTX 水平及任何重要部位骨质疏松性骨折髋部骨折概率均最高,B 组次之, 但四组间的差异无统计学意义 (P > 0.05) 四组患者的 PINP CTX 水平均高于参考范围的正常上限, 且 CTX 增高的幅度远大于 PINP, 提示老年患者急性感染状态可能导致破骨细胞活性增强, 骨转换加速, 骨质疏松性骨折风险明显增加 A 组患者低于 B 组患者, 考虑为糖皮质激素降低全身炎症水平所致骨质疏松是骨量减少 BMD 降低骨组织微结构发生改变的结果, 双能 X 线吸收测量法 (DXA) 是目前骨质疏松诊断的金标准 [1], 是反映当前骨质量的静态指标, 临床上骨质疏松引起的骨折常位于脊柱股骨颈等富含海绵骨的部位, 因此常用的测量部位为腰椎股骨上端 ( 股骨颈 Wards 三角大转子股干全部 ) 等本研究结果显示, 四组中 C 组 T 腰 2-4 T 股骨颈 T 股骨整体最低,A 组患者高于 B 组患者,D 组最高, 但四组间差异无统计学意义 (P > 0.05) 重度和极重度 COPD 患者长期吸入激素与长效 β 2 肾上腺素受体激动剂联合制剂, 可增加活动耐量, 减少急性加重发作频率, 改善生活质量, 考虑由此导致 A 组患者高于 B 组患者, 但本研究未显示两者存在统计学差异此外,COPD 患者 T 腰 2-4 T 股骨颈 T 股骨整体与 IC 呈正相关, 与 IL-8 IL-13 TGF-β 1 PINP CTX 水平重要部位骨质疏松性骨折概率髋部骨折概率呈负相关,FEV 1 %pred 仅与 T 股骨颈部 T 股骨整体的相关性存在统计学差异 (P < 0.05 或 P < 0.01) 4 结论综上所述, 老年 COPD 患者 BMD 与 IC IL-8 IL-13 TGF-β 1 PINP CTX 水平等及部分肺功能指标存在相关性老年 COPD 患者 BMD 较同龄其他呼吸系统疾病患者无降低, 依据指南推荐的方法使用糖皮质激素不会降低老年 COPD 患者 BMD 呼吸科医生在关注骨骼健康的同时, 不应放弃使用糖皮质激素参考文献 : [1] 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊疗指南 (2011)[J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2011, 4(1): [2] 龚益, 时国朝, 万欢英, 等. 上海城区 60 岁以上人群 5 年内 COPD 患病率变化及病因分析 [J]. 上海交通大学学报 ( 医学版 ), 2011, 31(2): [3] Liang B, Feng Y. The association of low bone mineral density with systemic inflammation in clinically stable COPD[J]. Endocrine, 2012, 42(1): [4] Okazaki R, Watanabe R, Inoue D. Osteoporosis associated with chronic obstructive pulmonary disease[j]. J Bone Metab, 2016, 23(3): [5] Sutter SA, Stein EM. The skeletal effects of inhaled glucocorticoids[j]. Curr Osteoporos Rep, 2016, 4(3): [6] Ferguson GT, Calverley PMA, Anderson JA, et al. Prevalence and progression of osteoporosis in patients with COPD: results from the towards a revolution in COPD health study[j]. Chest, 2009, 136(6): [7] Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease[j]. N Engl J Med, 2007, 356(8): [8] Sin DD, Man SF, Marciniuk DD, et al. The effects of fluticasone with or without salmeterol on systemic biomarkers of inflammation in chronic obstructive pulmonary disease[j]. Am J Respir Crit Care Med, 2008, 177(11): [9] 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组. 慢性阻塞性肺病诊治指南 ( 2013 年修订版 )[J]. 中华结核和呼吸杂 763

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