世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.37 NO 疫苗, 有望在 2017 年年初正式进入中国大陆市场本文综述 HPV 疫苗的应用及研究进展 1 HPV 疫苗研究现状 HPV 是一类无包膜的小型 DNA 病毒, 直径为 50 ~ 55 nm HPV 基因组分

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例狄
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1 应用评价综述人乳头瘤病毒疫苗预防宫颈癌的研究进展杨菁, 皮洁, 程苾恒 ( 武汉大学人民医院妇产科, 武汉 ) 摘要 : 用于女性宫颈癌预防的人乳头瘤病毒 (HPV) 二价疫苗 ( 希瑞适 ) 为针对 HPV16 和 18 型疫苗, 即将在我国大陆上市肿瘤的预防在国内尚未普及, 对 HPV 的认知有限, 肿瘤疫苗的国内应用也将面临挑战本文简要阐述 HPV 生物学特性, 介绍 HPV 与宫颈癌的相关性 HPV 疫苗的机制以及临床应用关键词 : 人乳头瘤病毒 (HPV); 宫颈癌 ; 疫苗 ; 希瑞适中图分类号 :R737.33;R186 文献标志码 :A 文章编号 : (2016) DOI: /j.wph Application of the HPV vaccine in cervical cancer prevention 849 YANG Jing, PI Jie, CHENG Bi-heng (Department of Gynecology and Obstetrics, Renming Hospital of Wuhan University, Wuhan , China) Abstract: Cervarix is a human papillomavirus (HPV) vaccine for cervical cancer prevention, which is the bivalent HPV vaccine against HPV16/18. This vaccine will be launching soon in China. Prevention of cancer is not yet universal, and the market exists the situation of cognitive limitation of HPV in our country. This review briefly describes the biological characteristics of HPV, and introduces the correlation between HPV and cervical cancer, the mechanism and the clinical application of HPV vaccine. Key words: human papillomavirus (HPV); cervical cancer; vaccine; Cervarix 人乳头瘤病毒 (HPV) 是引起宫颈癌及大部分肛门外阴阴道阴茎和口咽部恶性肿瘤的主要病原体, 约占全球恶性肿瘤病因的 5% [1] 宫颈癌目前已成为威胁全球女性健康的第二大恶性肿瘤, 是女性生殖道最常见的恶性肿瘤全球每年新增宫颈癌患者超过 50 万例, 死于宫颈癌病例数超过 27.5 万, 其中 85% 以上来自发展中国家 [2-3] 感染 HPV 是导致宫颈癌发生发展的主要病因, 高危型 HPV 与肿瘤的启动发生发展及恶性表型密切相关, 是与人类肿瘤关系最为密切的肿瘤病毒 HPV 具有组织和宿主的高度特异性, 当皮肤或黏膜受创时,HPV 侵入并感染复层鳞状上皮基底层的角质细胞, 使细胞收稿日期 : ; 修回日期 : 作者简介 : 杨菁, 主任医师, 教授, 博士研究生导师, 主要从事妇科常见病及宫颈癌的防治与治疗等向侧面分裂增殖, 同时激活并开始复制组装成病毒颗粒进而感染其他细胞群体宫颈未成熟的化生鳞状上皮在 HPV 的刺激下, 可出现细胞分化不良排列紊乱细胞核异常以及有丝分裂增加, 形成宫颈上皮内瘤变 (CIN), 进而发展为宫颈癌 HPV 疫苗是全球开发上市的第一个肿瘤疫苗, 第一代预防性 HPV 疫苗上市产品有 2009 年 10 月葛兰素史克公司研发的二价疫苗 Cervafix(HPV 16/18) 及 2016 年 6 月美国默克公司生产的四价疫苗 Gardasil(HPV 6/11/16/18); 第二代产品为九价疫苗 Gardasil (HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58) 于 2015 年 2 月上市, 上述 3 种产品均获得美国食品药品管理局 (FDA) 批准 2016 年 7 月 18 日, 葛兰素史克公司研发的 HPV 疫苗希瑞适 (Cervarix) 获得我国国家食品药品监督管理局 (CFDA) 批准上市, 是国内首支预防宫颈癌的

2 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.37 NO 疫苗, 有望在 2017 年年初正式进入中国大陆市场本文综述 HPV 疫苗的应用及研究进展 1 HPV 疫苗研究现状 HPV 是一类无包膜的小型 DNA 病毒, 直径为 50 ~ 55 nm HPV 基因组分为编码区和非编码区, 非编码区又称上游调控区 (URR), 主要负责病毒复制和转录的调控编码区包括早期基因区 (E 区 ) 晚期基因区 (L 区 ),E 区编码的蛋白主要有 E1 E2 E3 E4 E5 E6 和 E7 蛋白, 功能主要涉及 DNA 复制转录调节及细胞转化, 其中 E6 及 E7 蛋白是病毒的主要转化蛋白,E6 蛋白与 P53 结合可使其功能失活, 从而失去在细胞周期中的调节和纠错功能, 而 E7 蛋白主要通过控制与细胞周期相关的因子来抑制视网膜母细胞瘤蛋白的作用, 从而促进 HPV 的 DNA 复制以及宿主细胞的增殖永生化和转化等过程 Kang 等 [4] 发现,E6 和 E7 蛋白可导致人类上皮细胞发生转化, 若 E6 和 E7 蛋白受抑制, 可逆转高危型 HPV 阳性宫颈癌细胞株的恶性表型 L 区只编码 L1 和 L2 两种衣壳蛋白,L1 蛋白是构成病毒外壳的主要成分, 体外表达的 L1 蛋白可组装成病毒样颗粒 (VLP), 形成 L1/L2-VLP 及 L1-VLP HPV 感染人体后, 机体针对 HPV 衣壳蛋白 L1 和 L2 产生的中和抗体, 能预防 HPV 感染, 进而可用于抗病毒治疗并成为 HPV 疫苗的靶抗原目前已经鉴定的 HPV 亚型超过 200 余种, 其中 40 余种 HPV 亚型主要感染生殖器根据病毒致癌潜能,HPV 分为低危型和高危型两大类, 每一型又包含多种亚型低危型 HPV 如 HPV 和 44 型等, 主要与尖锐湿疣密切相关, 因为机体本身具有的细胞和体液免疫机制, 多数 HPV 病毒感染最终会被清除, 所以由低危型 HPV 引起的感染通常不会进展为恶性肿瘤, 往往呈良性病变 ; 高危型主要与宫颈癌前病变以及宫颈癌外阴癌等恶性肿瘤密切相关, 如 HPV 和 35 型等不同国家和地区的 HPV 感染率不同, 我国最常见的宫颈癌相关的两种 HPV 亚型为 HPV16 和 18 型 [5] 而即将在国内上市的希瑞适正是针对这两种亚型的二价 HPV 疫苗研究安全高效低毒和低成本的疫苗以满足不同经济地区的人群和患者需要, 对宫颈癌的预防和治疗具有积极意义 HPV 疫苗根据免疫功能的不同分为治疗性 HPV 疫苗和预防性 HPV 疫苗, 预防性疫苗的免疫学机制是利用病毒衣壳蛋白 L1 和 ( 或 )L2 的免疫原性在细胞内自我组装成 VLP,VLP 具有与完整病毒相同的抗原空间表位, 可以刺激机体产生保护性中和抗体 [6] 预防性疫苗可以降低宫颈癌的发生率, 但并未能提高宫颈癌患者生存率, 提示, 预防性疫苗对已感染病毒的患者可能无效或作用甚微 ; 治疗性疫苗旨在通过细胞免疫和体液免疫, 减少或消除体内 HPV 感染的细胞甚至肿瘤细胞, 并防止癌前病变继续恶化, 从而治疗宫颈癌 [7] 治疗性 HPV 疫苗尚处于研发阶段, 目前各种含有 E6 和 E7 抗原的治疗性 HPV 疫苗已进入临床研究 [8] 2009 年获批的二价疫苗 Cervafix 是针对 HPV16 和 18 型的疫苗 HPV16 和 18 型可导致宫颈癌阴道癌女性外阴癌男性阴茎癌肛门癌和口咽癌等, 其中与宫颈癌的发生关系密切 2016 年 6 月获批的四价疫苗 Gardasil( 四价 ) 除用于预防由 HPV16 和 18 型引起的生殖道病变外, 还可预防 HPV 6 和 11 型引起的生殖器疣 2009 年 10 月获批的九价疫苗 Gardasil( 九价 ) 用于预防及 58 型 HPV 感染所致的宫颈外阴阴道和肛门癌, 及用于预防 HPV 6 或 11 型引起的生殖器疣 Gardasil( 九价 ) 预防 4 种 HPV( 和 18) 引起的疾病与 Gardasil( 四价 ) 类似, 但新增了 5 种其他 HPV 亚型 ( 和 58) 的保护截至 2014 年 2 月, 全球已有 132 个国家或地区获批上市 HPV 疫苗, 已有 62 个国家或地区卫生主管部门推荐接种 HPV 疫苗 ; 有 58 个国家或地区对于接种 HPV 疫苗给予公共卫生补偿上市后 HPV 疫苗的安全性数据与上市前的临床研究结果基本一致 VLP 用于研发预防性疫苗, 其结构与天然病毒颗粒相似, 但是不含有病毒 DNA, 接种人群不会因

3 暴露 VLP 而感染 HPV 持续或反复性感染 HPV 至癌前病变, 并发展成宫颈癌需经历相对较长的过程, 目前上市的 HPV 疫苗的长期预防效果仍有待确认, 也可能存在一定的远期不良反应, 其安全性尚需长期的应用评价加以验证许多国家针对上市疫苗进行的多项安全性监测结果显示, 已上市的 3 种 HPV 疫苗出现的各类不良反应均在可接受范围, 而且尚未有与疫苗使用直接相关的死亡病例报道 [9-10] 因此, 目前全球均认为 HPV 疫苗是安全有效的预防性 HPV 疫苗的问世, 为控制人类 HPV 感染提供了巨大的前景, 更是实现了疫苗预防癌症的新突破 2016 年 7 月,HPV 二价疫苗希瑞适获得 CFDA 的上市许可, 成为国内首支预防宫颈癌的疫苗产品, 有望在 2017 年年初上市希瑞适主要针对我国常见的引起宫颈癌的 HPV16 和 18 型两种亚型 [5], 与四价或九价 HPV 疫苗相比, 二价 HPV 疫苗针对 HPV16 和 18 型的抗体滴度更高 [11] 二价或四价 HPV 疫苗免疫接种的抗体滴度经过 1 ~ 2 年的高峰期后进入平台期, 保持 8 ~ 9 年的稳定期, 并能持续预防 HPV 感染 [12-13] 希瑞适可用于 9 ~ 25 岁女性接种, 为 3 剂免疫接种程序, 即通常分 3 次注射给药, 共需要 6 个月左右的时间完成, 关于接种年龄性别及接种的次数尚未定论由于国家和地区不同以及女性初次性行为的年龄不同, 各组织机构建议的免疫年龄也有所不同美国妇产科医师协会建议 9 ~ 26 岁的女性均可接种疫苗, 而 26 岁以上的男性或女性无需接种 ; 美国免疫实践委员会推荐 11 或 12 岁时进行疫苗接种,13 ~ 26 岁已有性生活的女性也可以补种 ; 世界卫生组织推荐的接种人群为 9 ~ 12 岁,FDA 批准 HPV 疫苗的接种年龄为 9 ~ 26 岁由于开始性生活后感染 HPV 的可能性会大大增加, 因此 HPV 疫苗免疫计划建议女性在较年轻 ( 最好尚未有性生活 ) 时进行接种, 以达到最佳预防效果接种疫苗的先后顺序是青少年女性青少年男性成年女性和成年男性目前大部分国家, 包括我国以及世界卫生组织 (WHO) 官方文件中并未推荐男性接种 HPV 疫苗, 原因可能是对于男性的获益主要在于预防生殖器疣, 并没有长期的研究报道显示男性接种对女性宫颈癌预防的作用美国癌症研究所研究显示, 接种 1 剂 2 剂和 3 剂二价 HPV 疫苗预防 HPV 感染疗效相似, 完成 3 剂接种者 HPV 感染率可降低 80%, 而接种 2 剂 HPV 疫苗者的依从性高接种费用低 [14] 2 我国 HPV 疫苗推广所面临的问题 2.1 对 HPV 的认知状况对宫颈癌和 HPV 感染等相关知识的认知直接影响人们对 HPV 疫苗的接种态度邵淑娟等 [15] 调查不同年龄阶段对 HPV 宫颈癌 HPV 与宫颈癌的关系知晓率与认知现状, 结果发现, 女性对 HPV 和宫颈癌知晓率较低, 且多数女性并不知道两者之间的因果关系, 年龄小于 20 岁及 41 ~ 60 岁两个年龄段女性的认知水平更低然而, 预防性疫苗最佳的接种人群应该是在首次发生性行为以前的青少年女性, 一旦认知错误, 不仅影响疫苗的接种效果, 而且可能导致不良后果我国各地女性对于 HPV 的知晓率普遍较低, 农村及郊区女性的知晓率更低, 且女性的 HPV 知晓率受年龄文化程度居住地和家庭人均年收入等因素影响, 文化程度和家庭人均年收入越高的女性,HPV 的知晓率也越高, 这可能是因为受教育程度高的女性对健康和保健的认知程度较高, 其知识信息来源比较广泛 [16-17] 因此, 我国除了在经济和政策上支持疫苗推广, 还需要普及对公众的教育, 以提高人群对 HPV 感染的认知水平, 为宫颈癌的预防打下良好的基础 2.2 经济问题 HPV 具有多种亚型, 亚型越多研发难度越大, 产品的生产工艺也越复杂, 价格也越昂贵与 Gardasil( 四价 ) Gardasil( 九价 ) 相比, 二价疫苗希瑞适成本低, 较适宜前期的大规模推广目前, 疫苗研制的成本和所需的佐剂费用较高, 市场上单剂二价疫苗或四价疫苗的售价均在 360 美元左右, 在香港和台湾地区单剂二价或四价疫苗的售价 851

4 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.37 NO 超过元人民币, 虽有极少数大陆居民去香港接种 HPV 疫苗, 但普通家庭难以承担这笔费用接种 HPV 疫苗的费用较高, 若大规模强制性接种 HPV 疫苗, 对国家和家庭都是一笔不小的负担, 尚难以在我国大陆地区大规模推广, 疫苗的大规模普及尚需得到政府经济和政策上的支持 2.3 HPV 疫苗的局限性 HPV 亚型有 200 余种, 难以做到一种疫苗完全覆盖我国宫颈癌相关 HPV 类型主要为 HPV16/18 型, 即将在大陆上市的二价 HPV 疫苗也是针对这两种亚型, 然而, 并不能排除国内临床没有其他 HPV 亚型感染的宫颈癌病例, 因此希瑞适的预防接种有一定的局限性目前, 希瑞适在国外的应用逐渐减少, 其上市时间相对 Gardasil( 四价 ) Gardasil( 九价 ) 较长,HPV16 和 18 型感染得到一定控制, 我国是首次 HPV 疫苗上市, 因此希瑞适仍有较大发展前景随着国际间的交流日益频繁,HPV 的流行病学特征也存在变化, 研究者必须根据国家或地区流行种类, 研发不同的 HPV 多价疫苗或复合型疫苗病毒随着希瑞适在我国上市后的良好临床疗效及接种安全性, 未来 Gardasil( 四价 ) Gardasil( 九价 ) 也会陆续上市因此, 国内 HPV 疫苗的预防效果和应用前景尚有待评估 2.4 HPV 疫苗的安全性美国疾病预防和控制中心以及 FDA 可通过疫苗不良事件报告系统监控所有疫苗安全性截至 2013 年 3 月该系统共收到份 HPV 疫苗接种后发生的不良事件报告, 其中 92.1% 为非严重事件, 7.9% 为严重事件 [18] 头痛恶心呕吐乏力头晕晕厥及全身乏力是最常见的症状此外, 疫苗从开发研制到应用只有二十几年的时间, 其可能存在的疫苗相关性长期不良反应尚无法预知同时, 希瑞适上市时间较长, 其疫苗安全性的评估时间长且未见严重不良反应事件发生, 因此希瑞适相对于 Gardasil( 四价 ) Gardasil( 九价 ) 可能更为安全 HPV 疫苗在我国人群中的使用和推广需建立长期随访系统, 接种后的不良反应及保护效应等问题都还需要时间进一步通过循证医学证实 3 结语 HPV 的持续感染在宫颈癌的发生发展中起着关键的作用,HPV 疫苗的出现为预防宫颈癌提供了前所未有的机遇,HPV 疫苗作为一个新生发展事物还有许多需要完善的地方, 期待我国即将上市的 HPV 疫苗, 为我国女性实现预防宫颈癌的梦想参考文献 : [1] Stier EA, Sebring MC, Mendez AE, et al. Prevalence of anal human papillomavirus infection and anal HPV-related disorders in women: a systematic review[j]. Am J Obstet Gynecol, 2015, 213(3): [2] Siegel R, Ward E, Brawley O, et al. Cancer statistics, 2011: the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths[j]. CA Cancer J Clin, 2011, 61(4): [3] Hopkins TG, Wood N, Hopkins TG, et al. Female human papillomavirus (HPV) vaccination: global uptake and the impact of attitudes[j]. Vaccine, 2013, 31(13): [4] Kang TH, Kim KW, Bae HC, et al. Enhancement of DNA vaccine potency by antigen linkage to IFN-γ-inducible protein- 10[J]. Int J Cancer, 2011, 128(3): [5] Wu EQ, Liu B, Cui JF, et al. Prevalence of type-specific human papillomavirus and pap results in Chinese women: a multicenter, population-based cross-sectional study[j]. Cancer Causes Control, 2013, 24(4): [6] Committee on Practice Bulletins-Gynecology. ACOG Practice Bulletin Number 131: screening for cervical cancer[j]. Obstet Gynecol, 2012, 120(5): [7] Cuschieri K, Brewster DH, Graham C, et al. Influence of HPV type on prognosis in patients diagnosed with invasive cervical cancer[j]. Int J Cancer, 2014, 135(11): [8] Huang CF, Monie A, Weng WH, et al. DNA vaccines for cervical cancer[j]. Am J Transl Res, 2010, 2(1): [9] Schilling A, Parra MM, Gutierrez M, et al. Coadministration of a 9-valent human papillomavirus vaccine with meningococcal and Tdap vaccines[j]. Pediatrics, 2015, 136(3): [10] Leung TF, Liu PY, Lim FS, et al. Comparative immunogenicity and safety of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-

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2017 年医学院 ( 含转化院遗传所 ) 硕士研究生入学考成绩准考证号报考专业外语政治业务 1 业务 2 总成绩备注病理学与病理生理学病理学与病理生理学

2017 年医学院 ( 含转化院遗传所 ) 硕士研究生入学考成绩准考证号报考专业外语政治业务 1 业务 2 总成绩备注病理学与病理生理学病理学与病理生理学 2017 年医学院 ( 含转化院遗传所 ) 硕士研究生入学考成绩准考证号报考专业外语政治业务 1 业务 2 总成绩备注 103357000912484 病理学与病理生理学 72 72 242 0 386 103357000912003 病理学与病理生理学 71 72 242 0 385 103357000911503 病理学与病理生理学 77 73 234 0 384 103357000911098

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