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1 宫颈癌与人乳头瘤病毒 (HPV) 杭州市疾控中心许二萍 2018 年 9 月 1 日于杭州

2 提纲 HPV 及其感染状况 HPV 疫苗及应用

3 HPV 及其感染状况

4 HPV 是什么? 人乳头瘤病毒 (Human papillomavirus,hpv): 一种无包膜的双链 DNA 病毒 4 ; 目前发现有 200 多种型别 4, 其中约 40 种型别会感染生殖道 5 HPV 感染是最常见的生殖道病毒性感染 4 一项基于美国人群的研究显示, 有性行为的男性和女性一生中感染 HPV 的几率高达 85%-90% 6 85%-90% 性行为是 HPV 感染的主要途径, 但不是唯一途径 参考文献 :4. World Health Organization (WHO). Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, May Wkly Epidemiol Rec. 2017;92(19): Weaver BA. Epidemiology and natural history of genital human papillomavirus infection. J Am Osteopath Assoc. 2006;106(3 Suppl 1):S Chesson HW, Dunne EF, Hariri S, et al. The estimated lifetime probability of acquiring human papillomavirus in the United States. Sex Transm Dis. 2014; 41(11):

5 HPV 主要通过性行为传播 性行为是 HPV 感染的主要途径, 但不是唯一途径 ;HPV 感染也可以通过母婴传播, 但并不常见 12 避孕套可以减少 HPV 感染的风险, 但不能完全阻断 HPV 的传播 13 HPV 感染的各阶段 14 参考文献 :12. Centers for Disease Control and Prevention(CDC). Human papillomavirus. In: Hamborsky J, Kroger A, Wolfe C, eds. Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases.13th ed. Washington, DC: Public Health Foundation; 2015: Braaten KP, Laufer MR. Human Papillomavirus (HPV), HPV-Related Disease, and the HPV Vaccine. Rev Obstet Gynecol. 2008;1(1): Stanley M. Immunobiology of HPV and HPV vaccines. Gynecol Oncol. 2008;109(2 Suppl):S15-21.

6 HPV 可分为致癌型和非致癌型 目前已知的 HPV 型别超过 100 种, 按照致癌性的不同,HPV 可被分为致癌 型 ( 也称高危型 ) 和非致癌型 ( 也称低危型 ) 1 致癌型 HPV 致癌型 HPV 有 14 种, 包括 HPV 和 68 高危型 HPV 持续感染是发生宫颈癌的必要因素, 几乎 100% 的宫颈癌与一种高危型 HPV 相关 非致癌型 HPV 典型的非致癌型型 HPV 包括了 HPV6 11 型 1 低危型 HPV 主要可引起皮肤疣 生殖器疣 低级别上皮内损伤, 几乎不会引起宫颈癌 1 1. Stanley. A.Plokin WAO, Paul A. Offit. Vaccines, Fifth Edition. Singapore: Elsevier ( Singapore) Pte Ltd; 2011.

7 HPV 16 和 18 型是引起宫颈癌的主要型别 全球范围内, 约 70% 的宫颈癌由 HPV-16/18 引起 1 中国约 84.5% 的宫颈鳞癌由 HPV-16/18 引起 2 中国宫颈鳞癌感染 HPV 型别的分布 2 1. de Sanjose S, Quint WG, Alemany L, et al. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study. The Lancet Oncology 2010; 11(11): Cancer IICoHa. Human Papillomavirus and Related Diseases Report, CHINA (accessed January 6th ). 3. Chen W, Zhang X, Molijn A.Human papillomavirus type-distribution in cervical cancer in China: the importance of HPV 16 and 18. Cancer Causes Control ;20(9):

8 HPV 感染进展为宫颈癌的过程 由于几乎所有的宫颈癌病例的样本中都能找到 HPV, 从而印证了 HPV 是宫颈癌的致病病毒的观点, 也使得宫颈癌成为目前人类所有恶性肿瘤中唯一病因明确的肿瘤 32 HPV 感染的自然史 12 一年内一至五年 ~ 数十年 持续感染 2 级 3 级宫颈上皮内瘤样病变 (CIN 2/3) 宫颈癌 初始 HPV 感染 1 级宫颈上皮内瘤样病变 (CIN 1) HPV 感染清除 50-80% 的女性在一生中将至少经历一次 HPV 的感染, 但是 80% 的感染将会在 2 年内由机体的免疫系统自我清除 参考文献 :12. Centers for Disease Control and Prevention(CDC). Human papillomavirus. In: Hamborsky J, Kroger A, Wolfe C, eds. Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases.13th ed. Washington, DC: Public Health Foundation; 2015: 郎景和. 精确筛查, 风险分层,HPV 与子宫颈癌防治. 中华妇产科杂志. 2014; 49(10):

9 宫颈病变疾病进程 宫颈上皮内瘤变的发生是一个连续的病理过程, 其病变期可分为宫颈上皮内瘤 变 1 级 (CIN1) 2 级 (CIN2) 和 3 级 (CIN3) 1,2 病变自然消退 ( 也称转归 ) 的比例随着病变程度的加重而降低,CIN3 是最接近 浸润性宫颈癌的病变, 其消退的可能性较小 2 宫颈癌疾病进程 1,3,4 9

10 中国女性 HPV 感染率 一项基于中国人群的宫颈筛查研究 10,a 证实 : 在中国, 女性 HPV 感染率高达 21.1%, 平均每 5 位女性中就有 1 位感染高危型别 HPV 10,a 中国 37 个城市 岁女性高危型别 HPV 感染率 天津 25.1% 沈阳 25.3% 吉林 25.3% 总体 : 21.1% 成都 19.9% 重庆 27.3% 贵阳 20.5% 南宁 22.3% 济南 25.7% 上海 22.6% 南昌 18.4% 广东 20% 福州 19.9% 杭州 19.9 % 海口 31.9% a HPV 感染率是通过一项对中国 37 个城市 岁性活跃期女性收集的 120,772 份液基细胞学样本的分析评估所得 参考文献 : 10. Wang R, Guo XL, Wisman GB,et al. Nationwide prevalence of human papillomavirus infection and viral genotype distribution in 37 cities in China. BMC Infect Dis. 2015;15:257.

11 a 研究设计 : 一项中国 年进行的多中心 基于人群的研究. 收集 5 个地区 4215 例 岁女性宫颈脱落细胞的 HPV 检测数据, 旨在评估中国性活跃期女性中 HPV 感染的疾病负担参考文献 :. 24. Wang R, Guo XL, Wisman GB,et al. Nationwide prevalence of human papillomavirus infection and viral genotype distribution in 37 cities in China. BMC Infect Dis. 2015;15: Wu EQ, Liu B, Cui JF, et al. Prevalence of type-specific human papillomavirus and pap results in Chinese women: a multi-center, population-based cross-sectional study. Cancer Causes Control. 2013;24(4): Wu Q, Zhao X, Fu Y, et al. A cross-sectional study on HPV testing with type 16/18 genotyping for cervical cancer screening in 11,064 Chinese 中国女性 HPV 感染率按年龄呈 双峰 分布 一项中国多中心 基于人群的研究 26,a 显示 : 中国女性 HPV 感染率按年龄呈 双峰 分布 : 第一个高峰在 岁, 第二个高峰在 岁 HPV 感染率 % 15.9%( 任一型别 ) 17.6%( 任一型别 ) # 同时有其他研究 24,27 表明中国 HPV 感染存在双峰现象, 研究中双峰出现的年龄均在 25 之前和 40 岁以后

12 全球女性十大常见癌症排名 根据 2017 年 ICO 全球 HPV 及其相关疾病报告 28 : 宫颈癌是全球女性第三大常见恶性肿瘤, 在 岁女性中, 宫颈癌高居新发恶性肿瘤第二位 全球女性十大常见癌症排名 32 所有年龄段女性 岁女性 乳腺 结直肠 宫颈 肺子宫 胃 卵巢 甲状腺 肝 非霍奇金淋巴瘤 乳腺宫颈甲状腺卵巢结直肠子宫白血病脑 神经系统非霍奇金淋巴瘤肺 每 100,000 女性中年龄标化的发病率 每 100,000 女性中年龄标化的发病率 参考文献 :28. Bruni L, et al. ICO Information Centre on HPV and Cancer. Human papillomavirus and related diseases reports. World. 30 June

13 浙江省宫颈癌疾病负担 年浙江省宫颈癌合计发病率约 11.78/10 万, 死亡率约 1.89/10 万 浙江省宫颈癌从 2000 年的 5.96/10 万升高到 2009 年的 18.90/10 万 宁波的资料显示 岁为宫颈癌的高发年龄 20.99/10 万 38.87/10 万

14 WHO 推荐进行宫颈癌综合防控策略 针对不同年龄和疾病的自然史,WHO 推荐了一系列宫颈癌防控策略 1: 人群患病率 ( 未按比例 ) HPV 感染 癌前病变 癌症 9 岁 15 岁 30 岁 45 岁 60 岁 一级预防 9~13 岁女孩 HPV 疫苗接种对于女孩及条件适合的男孩 : 健康信息和关于吸烟的告诫 符合年龄和文化特征的性教育 性活跃者的安全套提供和促进项目 男性包皮环切术 二级预防 30 岁以上的女性需要的筛检和治疗 使用费用低的 VIA 检测技术加上冷冻疗法进行 筛检和治疗 高危型 HPV 检测 ( 如 16 型 18 型和其他高危型 ) 三级预防所有有需要的女性对任何年龄段浸润癌的治疗 切除手术 放射疗法 化学疗法 中华预防医学会 子宫颈癌综合防控指南 指出 2 : 中国女性人群存在 HPV 感染 双峰 分布, 因此推荐接种年龄范围为 9-45 岁女性, 重点人群为 岁女孩 1. WHO. Comprehensive Cervical Cancer Control: A Guide to Essential Practice: WHO Guidelines Approved by the Guidelines Review,Copyright (c) World Health Organization 2014.; 中华预防医学会妇女保健分会. 子宫颈癌综合防控指南. 北京 : 人民卫生出版社. 2017

15 HPV 疫苗及应用

16 2018 九价 HPV 疫苗获 CFDA 批准 2017 四价 HPV 疫苗获 CFDA 批准 HPV 疫苗的研发之旅 2016 二价 HPV 疫苗获 CFDA 批准 2014 九价 HPV 获 FDA 批准 2007 二价 HPV 疫苗获批 2006 四价 HPV 疫苗获 FDA 批准 默沙东开展 HPV 11 单价疫苗的 Phase I 临床试验 Breitburd,Jensen 和 Suzich 发表的动物攻击研究的主要发现 1991 Zhou J 和 D Lowy 发现了 VLP IARC=International Agency for Research on Cancer. Please see corresponding slide note for references. VLP: virus-like particle, 病毒样颗粒 16

17 已在中国大陆上市的三种 HPV 疫苗 商品名 ( 英文 ) 希瑞适 (Cervarix) 佳达修 (Gardasil) 佳达修 9(Gardasil9) 生产厂家 英国葛兰素史克 美国默沙东 美国默沙东 全球上市时间 2007 年 2006 年 2014 年 中国内地上市时间 2016 年 7 月 2017 年 5 月 2018 年 4 月 重组表达系统 昆虫细胞 - 杆状病毒 酿酒酵母 酿酒酵母 疫苗佐剂 500 μg 氢氧化铝 50 μg 3-O- 去酰基 -4 - 单磷酰脂 A(MPL) 225 μg 无定形羟基磷酸铝硫酸盐 500 μg 无定形羟基磷酸铝硫酸盐 预防 HPV 亚型及含量 HPV 16 20μg HPV 18 20μg 疫苗 HPV 型别相关疾病 70% 宫颈癌 [1] 70% 宫颈癌 [1] HPV 6 20μg / HPV 11 40μg HPV 16 40μg /HPV 18 20μg 90% 生殖器疣 [2] HPV 6 30μg / HPV 11 40μg HPV 16 60μg /HPV 18 40μg HPV 31/33/45/52/58 各 20μg 90% 宫颈癌 [1] 90% 生殖器疣 [2] 推荐接种方案 月 (3 剂次 ) 月 (3 剂次 ) 月 (3 剂次 ) 中国内地适用年龄 9-45 岁女性 岁女性 岁女性 1.de Sanjose S,Quint WG,Alemany L,et al. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study[j]. The lancet oncology,2010,11(11): Garland SM,Steben M,Sings HL,et al. Natural history of genital warts: analysis of the placebo arm of 2 randomized phase III trials of a quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) vaccine[j]. The Journal of infectious diseases,2009,199(6):

18 已在中国大陆上市的三种 HPV 疫苗 商品名 ( 英文 ) 希瑞适 (Cervarix) 佳达修 (Gardasil) 佳达修 9(Gardasil9) 生产厂家 英国葛兰素史克 美国默沙东 美国默沙东 全球上市时间 2007 年 2006 年 2014 年 中国内地上市时间 2016 年 7 月 2017 年 5 月 2018 年 4 月 重组表达系统 昆虫细胞 - 杆状病毒 酿酒酵母 酿酒酵母 疫苗佐剂 500 μg 氢氧化铝 50 μg 3-O- 去酰基 -4 - 单磷酰脂 A(MPL) 225 μg 无定形羟基磷酸铝硫酸盐 500 μg 无定形羟基磷酸铝硫酸盐 预防 HPV 亚型及含量 HPV 16 20μg HPV 18 20μg HPV 6 20μg / HPV 11 40μg HPV 16 40μg / HPV 18 20μg 疫苗 HPV 型别相关疾病 70% 宫颈癌 [1] 50%HPV 相关 CIN2-3 [9] 70% 宫颈癌 [1] 50%HPV 相关 CIN2-3 [2] 90% 生殖器疣 [3] HPV 6 30μg / HPV 11 40μg HPV 16 60μg / HPV 18 40μg HPV 31/33/45/52/58 各 20μg 90% 宫颈癌 [1] 80%HPV 相关 CIN2-3 [2] 90% 生殖器疣 [3] 推荐接种方案 月 (3 剂次 ) 月 (3 剂次 ) 月 (3 剂次 ) 中国内地适用年龄 9-45 岁女性 岁女性 岁女性 1.de Sanjose S,Quint WG,Alemany L,et al. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study[j]. The lancet oncology,2010,11(11): Joura EA,Ault KA,Bosch FX,et al. Attribution of 12 high-risk human papillomavirus genotypes to infection and cervical disease[j]. Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers,2014,23(10): Garland SM,Steben M,Sings HL,et al. Natural history of genital warts: analysis of the placebo arm of 2 randomized phase III trials of a quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) vaccine[j]. The Journal of infectious diseases,2009,199(6):

19 HPV 疫苗使用注意 项目 2vHPV 4vHPV 9vHPV 接种对象 9-45 岁 ( 女性 ) 岁 ( 女性 ) 岁 ( 女性 ) 免疫程序 3 剂次, 剂次, 剂次,0-2-6 剂量 0.5 ml 0.5 ml 0.5 ml 接种方法肌肉注射, 首选上臂三角肌肌肉注射, 首选上臂三角肌肌肉注射, 首选上臂三角肌 不良反应全身 : 1. 十分常见包括疲乏, 头痛, 肌痛, 发热 ( 37 ); 2. 常见包括胃肠道症状 ( 恶心 呕吐 腹泻和腹痛 ), 关节痛, 皮疹和荨麻疹 全身 : 1. 十分常见包括发热 疲劳 肌痛 头痛 ; 2. 常见包括腹泻, 超敏反应 咳嗽 恶心 呕吐 ; 3. 偶见包括皮疹 荨麻疹 丘疹性荨麻疹 全身 ( 东亚人群 ): 1. 未观察到十分常见不良反应 ; 2. 常见包括发热 恶心 头晕 疲劳 肌痛 头痛 ; 3. 偶见包括呕吐 皮疹 荨麻疹 消化不良 上腹痛 腹痛 局部 : 1. 十分常见包括注射部位疼痛, 发红和肿胀 局部 : 1. 十分常见包括疼痛 红斑和肿胀 2. 常见包括硬结 瘙痒 局部 ( 东亚人群 ): 1. 十分常见包括疼痛 肿胀 红斑 ; 2. 常见包括瘙痒 瘀青 出血 感觉减退 肿块 发热 禁忌 对本品中任一活性成分或辅料严重过敏者 1. 对本品中任一活性成分或辅料有超敏反应者 2. 注射本品后有超敏反应症状者, 不应再次接 种本品 1. 对本品或四价 HPV 疫苗的活性成份或任何辅料成份有超敏反应者禁用 2. 注射本品或四价 HPV 疫苗后有超敏反应症状者, 不应再次接种本品 注意事项 1. 不推荐和其他疫苗同时接种 2. 疫苗接种前三个月避免使用免疫球蛋白或血液制品 3. 暂不支持与其他种类的 HPV 互换使用 妊娠 / 哺乳期妇女 1. 妊娠期避免接种, 建议推迟或中断至妊娠期结束在进行接种 2. 哺乳期妇女慎用

20 HPV 疫苗在全球的获批年龄 1 全球范围内, 除中国大陆地区外, 还有美国 欧盟 中国香港 中国台湾 澳大利亚和加拿大 3 等国家或地区已批准 HPV 疫苗在适应人群的接种, 并且获批国家数量也在逐年上升 国家或地区 二价疫苗四价疫苗九价疫苗 美国 9-25 女性 9-26 女性和男性 9-26 女性和男性 欧盟 中国香港 9 岁及以上的女性和男性 9 岁及以上的女性和男性 9 岁及以上的女性和男性 9 岁及以上的女性和男性 9 岁及以上的女性和男性 9 岁及以上的女性和男性 中国台湾 岁女性 9-26 岁女性和男性 9-26 岁女性 澳大利亚 岁女性 9-45 岁女性 9-26 岁男性 9-45 岁女性 9-26 岁男性 加拿大 9-45 岁女性 9-45 岁女性 9-26 岁男性 9-45 岁女性 9-26 岁男性 各国及地区的产品说明书

21 HPV 疫苗免疫程序 肌肉注射, 首选接种部位为上臂三角肌 二价 HPV 疫苗在中国获批的接种程序为 :0 1 和 6 月接种 第二针可以是 个月, 第三针 6 月可以是 5-12 个月 四价及九价 HPV 疫苗在中国获批的接种程序为 :0 2 和 6 月接种 第二针与第一针至少间隔 1 个, 第三针与第二针至少间隔 3 个, 12 个月内完成 3 针

22 已将HPV疫苗纳入政府免疫规划的国家或地区数量 87 (不含GAVI 资助国家) Female only program: 68 Countries; Gender-neutral: 19 countries 3 Color represents current state. Future changes noted in parentheses if color will change G9 specific programs detailed on next slide. GAVI Demo ProjectsGlobal (30) Armenia, Bangladesh, Benin, Burkina Faso, Burundi, Cambodia Cameroon, Cote d Ivoire, Ethiopia, Gambia, Georgia, Ghana, Indonesia, Kenya, Laos, Liberia, Madagascar, Malawi, Mali, Moldova, Mozambique, Nepal, Niger, Sao Tome, Senegal, Sierra Leone, Solomon Islands, Tanzania, Togo, Zimbabwe North America Canada** Mexico USA** 14 Caribbean & Central America Antigua** Aruba Belize Bahamas Barbados** Bermuda** Cayman Islands Dominican Republic Guatemala Honduras (GAVI grad) Panama** Puerto Rico** Trinidad & Tobago** St Martin (COM part of EU) 12 South America Argentina** Brazil** Bolivia (GAVI grad) Chile Colombia Ecuador French Guiana 12 Middle East & Africa Botswana Israel** Kazakhstan Kuwait Lesotho Libya Rwanda (GAVI) Seychelles South Africa UAE Uganda (GAVI) Uzbekistan (GAVI) FUNDING: 4v/9vHPV Only 2vHPV Only Both vaccines Guyana (GAVI grad) *Male Recommendation **Male Reco & Funding ^subparaguay 17 Asia Pacific Australia** Bhutan Brunei Hong Kong^ Punjab, India^ Indonesia^ Laos (2019) Japan Macau Malaysia 29 Europe Austria** Belgium Bulgaria Croatia** Cyprus Czech Republic** Denmark Estonia Finland France Germany Greece Hungary* (G9 JN 18) Iceland Ireland* Italy (80% G9)** Latvia Liechtenstein** Lithuania Luxemburg Macedonia Netherlands Norway Portugal* Slovenia Spain* Sweden Switzerland** United Kingdom

23 HPV 疫苗接种的常见问题 ( 一 ) 疫苗接种前是否建议先进行 HPV DNA 检测? 国内外指南建议 : 包括 WHO ACOG ACIP 等国际组织和卫生机构均推荐接种 HPV 疫苗前不需要筛查 HPV [1-3] 中国宫颈癌综合防控指南已明确指出 无需在接种 HPV 疫苗前进行 HPV 筛查 [4] 同时感染多个疫苗型 HPV 几率小 : 有研究表明, 在 HPV 阳性群体中, 感染一种 HPV 型别的比率为 80%, 感染三种及以上 HPV 型别的比率不足 10% [5] HPV 疫苗对未感染的疫苗相关型别病毒依旧具有良好的预防作用, 可有效降低宫颈癌前病变等 HPV 相关疾病的发生 一项研究采用 FUTURE I 和 FUTURE II(16-26 岁 ) 的数据评估在基线时有 1 种疫苗型别 HPV 感染的女性群体中, 该疫苗是否可以预防受试者未曾暴露的疫苗型别 HPV 相关疾病 结果显示, 在入组时呈 HPV 和 18 血清阳性或 PCR 阳性的女性中 (n=4722), 疫苗对入组时未感染的疫苗型别相关的 CIN2 CIN3 和 AIS 的保护效力为 100% [6] 该研究结果可以支持在不进行预筛选的情况下, 对一般人群进行疫苗接种 1. WorldHealth Organization (WHO). Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, May Wkly Epidemiol Rec. 2017;92(19): ACOG. Committee Opinion No. 704: Human Papillomavirus Vaccination. Obstet Gynecol. 2017;129(6):e173-e MarkowitzLE, Dunne EF, Saraiya M, et al. Human Papillomavirus Vaccination Recommendations of the ACIP. MMWR 2014;63(5): 子宫颈癌综合防控指南, 人民卫生出版社,2017 第一版 5. Zeng ZY,1 Yang HT, Li ZB, et al. J Cancer. 2016; 7(9): The FUTURE II Study Group. J Infect Dis. 2007;196:

24 HPV 疫苗接种的常见问题 ( 二 ) 疫苗对 HPV 阳性患者的保护效力 两项四价 HPV 疫苗对既往感染者的保护效力研究, 结果显示对年轻女性 (16-26 岁 ) 和成年女性 (24-45 岁 )HPV16/18/6/11 相关的持续感染和 CIN 等病变, 疫苗的保护效力达 100% [1] 和 66.9% [2] 在一项旨在评估四价 HPV 疫苗对包括 HPV 阳性患者 (13% 的女性 Pap 异常,76% 的女性检测出 HPV 疫苗型别阴性 ) 的 岁女性的接种效果的研究中, 人群随访 3 年的评估结果显示, 疫苗可以减少 66.4% 的 HPV16/18 型相关癌前病变 [3] 二价 HPV 疫苗的同类型研究中也发现疫苗可以减少 60.7% 的 HPV16/18 型相关癌前病变 [4] 1. Sven-Eric Olsson, et al. Hum Vaccine, 2009, 5(10): Castellsague X, Munoz N, Pitisuttithum P, et al. British Journal of Cancer.2011,105; Barr E, Gause CK, Bautista OM, et al. Am J Obstet Gynecol 2008;198:261.e1-261.e11 4. Lehtinen M, Paavonen J, Wheeler CM, et al. The Lancet Oncology 2012; 13(1):

25 HPV 疫苗接种的常见问题? HPV 疫苗接种推荐 -ACIP(2014) ACOG 意见 :HPV 疫苗接种 (2017) 加拿大免疫指南 (2018) 无论其 HPV 感染状态 Pap 涂片结果 是否已有 HPV 相关的癌前病变或外生殖疣, 都推荐接种 HPV 疫苗 Human papillomavirus vaccination. Committee Opinion.No.704.American College of Obstetricians and Gynecologists.ObstetGynecol. 2017;129:el Markowitz LE, Dunne EF, Saraiya M, et al. Human Papillomavirus Vaccination Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 2014;63(5): Canadian Immunization Guide: Part 4 - Active Vaccines. Human Papillomavirus Vaccine. May

26 HPV 疫苗接种的常见问题 ( 三 ) 接种后是否还要接受筛查 疫苗说明书建议 :HPV 疫苗接种不能取代常规宫颈癌筛查, 也不能取代预防 HPV 感染和性传播疾病的其他措施 因此, 按照相关部门建议常规进行宫颈癌筛查依然极为重要 1,2 指南推荐 : 年龄 ( 周岁 ) <25 岁 推荐筛查方案 不筛查 岁细胞学筛查 ( 每 3 年 ) 岁 65 岁 子宫切除术后女性 ( 因良性病变切除 ) 中国宫颈癌前病变推荐筛查方案 3 细胞学筛查 ( 每 3 年 ) HPV 检测 ( 每 3-5 年 ) VIA 检查 ( 每 2 年 ) HPV+ 细胞学 ( 每 5 年 ) 若过去 10 年筛查结果阴性 ( 连续 3 次细胞学检测阴性或 2 次 HPV 阴性 ), 可不再进行筛查 不筛查 1. 双价人乳头瘤病毒吸附疫苗说明书. 2. 四价人乳头瘤病毒疫苗 ( 酿酒酵母 ) 说明书. 3. 中华预防医学会妇女保健分会. 子宫颈癌综合防控指南. 北京 : 人民卫生出版社. 2017

27 HPV 疫苗接种的常见问题 ( 四 ) 孕妇疫苗说明书要求 1,2 : 1) 目前尚未进行研究评估 HPV 疫苗对妊娠期妇女的影响 在妊娠妇女中收集到的有限数据 ( 包括妊娠登记资料 流行病学研究和临床试验期间的意外妊娠 ) 尚不足以判断接种本品后是否导致发生不良妊娠 ( 包括自然流产 ) 的风险 2) 动物实验中没有发现接种 HPV 疫苗对生殖 妊娠 胚胎 / 胎儿发育 分娩或出生后发育造成直接或间接的不良影响 3) 妊娠期间应避免接种 HPV 疫苗 若女性已经或准备妊娠, 建议推迟或中断接种程序, 妊娠期结束后再进行接种 关于免疫程序结束后多久可以备孕, 目前尚未研究数据支持 1. 双价人乳头瘤病毒吸附疫苗说明书. 2. 四价人乳头瘤病毒疫苗 ( 酿酒酵母 ) 说明书..

28 HPV 疫苗接种的常见问题 ( 四 ) 孕妇 权威指南建议 : HPV 疫苗 :WHO 立场文件 (2017) 妊娠期间意外接种 HPV 疫苗不会升高不良妊娠结 局风险 若在免疫程序中 发现怀孕, 只需推迟接种, 不必采取妊娠干预措施 1-3 HPV 疫苗接种推荐 -ACIP(2014) ACOG 意见 :HPV 疫苗接种 (2017) 1. World Health Organization (WHO). Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, May Wkly Epidemiol Rec. 2017;92(19): ,. Human papillomavirus vaccination. Committee Opinion.No.704.American College of Obstetricians and Gynecologists.ObstetGynecol. 2017;129:el Markowitz LE, Dunne EF, Saraiya M, et al. Human Papillomavirus Vaccination Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 2014;63(5):1-36.

29 HPV 疫苗接种的常见问题 ( 五 ) 哺乳期妇女说明书要求 : 在临床试验中, 尚未观察本品诱导的抗体经母乳分泌情况 由于许多药物可经母乳分泌, 因此, 哺乳期妇女接种本品时应谨慎 1,2 权威指南建议 : 哺乳不是 HPV 疫苗的禁忌症, 目前尚无数据证明哺乳期女 性接种 HPV 疫苗会升高自身和婴儿的不良事件风险 双价人乳头瘤病毒吸附疫苗说明书. 2. 四价人乳头瘤病毒疫苗 ( 酿酒酵母 ) 说明书. 3. World Health Organization (WHO). Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, May Wkly Epidemiol Rec. 2017;92(19): Human papillomavirus vaccination. Committee Opinion.No.704.American College of Obstetricians and Gynecologists.ObstetGynecol. 2017;129:el Markowitz LE, Dunne EF, Saraiya M, et al. Human Papillomavirus Vaccination Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 2014;63(5):1-36.

30 HPV 疫苗接种的常见问题 ( 六 ) 免疫缺陷人群疫苗说明书要求 : 免疫系统受损者可能会降低对主动免疫的抗体应答, 无论这种损害是由使用免疫抑制剂 遗传缺陷 HIV 感染还是其他原因所导致 与其他疫苗一样, 当上述人群接种本品时, 可能无法产生足够的免疫应答 与免疫抑制药物 ( 全身性多剂量的类固醇 抗代谢药 烷化剂 细胞毒性药物 ) 同时使用可能不会产生最佳的主动免疫应答 1,2 1. 双价人乳头瘤病毒吸附疫苗说明书. 2. 四价人乳头瘤病毒疫苗 ( 酿酒酵母 ) 说明书. 3. World Health Organization (WHO). Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, May Wkly Epidemiol Rec. 2017;92(19): Human papillomavirus vaccination. Committee Opinion.No.704.American College of Obstetricians and Gynecologists.ObstetGynecol. 2017;129:el Markowitz LE, Dunne EF, Saraiya M, et al. Human Papillomavirus Vaccination Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 2014;63(5):1-36.

31 HPV 疫苗接种的常见问题 ( 六 ) 免疫缺陷人群 现有临床研究结论 : 1)HIV 阳性人群 :HIV 阳性人群的 HPV 疫苗相关研究非常有限 从现有的研究结果来看,HPV 疫苗对 HIV 阳性的女性 1,2 男性 3 以及儿 童 4(7-12 岁 ) 均显示了良好的免疫原性和安全性 5 成年女性 : 若 HIV 阳性女性的机体 CD4+ 细胞计数大于某一水平和 ( 或 )HIV RNA 载量大于某一水平, 则无论是二价 HPV 疫苗还是四价 HPV 疫苗均可使 HIV 阳性成年女性产生疫苗型别的抗体阳转, 并具有良 好的耐受性 1,2,6 1. Kojic EM et al. Immunogenicity and Safety of a Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine in HIV-1-Infected Women. Clin Infect Dis 2014;59(1): Kahn JA et al. Immunogenicity and safety of human papillomavirus 6, 11, 16, 18 vaccine in HIV infected young women Clin Infect Dis, 2013;57(5): Wilkin T et al. Safety and immunogenicity of the quadrivalent human papillomavirus vaccine in HIV-1-infected men. J Infect Dis, 2010;202: Levin MJ et al. Safety and Immunogenicity of a Quadrivalent Human Papillomavirus (Types 6, 11, 16, and 18) Vaccine in HIV-Infected Children 7 to 12 Years Old. J Acquir Immune Defic Syndr, 2010; 55(2): Grading of scientific evidence table V: Safety of HPV vaccination in HIV infectedgirls. Available at accessed February Denny L, Hendricks B, Gordon C, et al. Safety and immunogenicity of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine in HIV-positive women in South Africa: a partially-blind randomised placebo-controlled study[j]. Vaccine, 2013, 31(48):

32 HPV 疫苗接种的常见问题 ( 六 ) 免疫缺陷人群 2) 自身免疫性疾病人群 : 从现有数据来看, 自身免疫性疾病人群 ( 包括系统性红斑狼疮 (SLE) 炎症性肠炎(IBD) 幼年特发性关节炎 (JIA)) 接种 HPV 疫苗后, 无论是二价疫苗还是四价疫苗, 均可刺激机 体产生较为稳健的抗体水平, 并展现了良好的耐受性 1-6 已开展的 HPV 疫苗应用于自身免疫性疾病人群的研究 研究者 HPV 疫苗疾病实验组 / 对照组 N Jacobson et al. 1 Soybilgic et al. 2 Mok et al. 3 J.Patricia et al. 4 Heijstek et al. 5 Heijstek et al. 6 四价 IBD 37/NA 四价 SLE 27/NA 四价 SLE 50/50 四价 SLE 34/NA 二价 JIA 68/55 二价 JIA/SLE 6/6 / Jacobson DL, et al.immunogenicity and tolerability to human papillomavirus-like particle vaccinein girls and young women with inflammatory bowel disease. Inflamm BowelDis 2013;19: Soybilgic A, et al. Safety andimmunogenicity of the quadrivalent HPV vaccine in female Systemic LupusErythematosus patients aged 12 to 26 years. Pediatr Rheumatol Online J2013;11: Mok CC, Ho LY, Fong LS, To CH. Immunogenicity and safety of a quadrivalenthuman papillomavirus vaccine in patients with systemic lupus erythematosus:a case-control study. Ann Rheum Dis 2013;72: Dhar J P, Essenmacher L, Dhar R, et al. The safety and immunogenicity of Quadrivalent HPV (qhpv) vaccine in systemic lupus erythematosus[j]. Vaccine, 2017, 35(20): Heijstek MW, al. Immunogenicity and safety of the bivalent HPV vaccine in female patientswith juvenile idiopathic arthritis: a prospective controlled observational cohortstudy. Ann Rheum Dis 2014;73: Heijstek MW, et al. Immuno-genicity of the bivalent human papillomavirus vaccine in adolescents withjuvenile systemic lupus erythematosus or juvenile dermatomyositis. J Rheuma-tol 2013;40:

33 HPV 疫苗接种的常见问题 ( 六 ) 免疫缺陷人群 3) 免疫抑制性疾病患者 : 免疫抑制性疾病人群 (9-18 岁 ) 在接受完整的三剂免疫程序后, 在忽略年龄和病因 ( 血液干细胞移植 肝移植 肾移植 / 慢性肾病等 ) 影响下, 免疫抑制患者机体呈现了充分地免疫应答, 安全性结果良好 1 对于 9-21 岁女孩和小年龄成年女性免疫抑制患者, 在注射三针 HPV 疫苗后, 其中慢性肾病患者和血液透析者展现稳健而持久的抗体水平, 肾移植患者的免疫应答表现稍差 2 1. MacIntyre C R, Shaw P, Mackie F E, et al. Immunogenicity and persistence of immunity of a quadrivalent Human Papillomavirus (HPV) vaccine in immunocompromised children[j]. Vaccine, 2016, 34(36): Nelson D R, Neu A M, Abraham A, et al. Immunogenicity of human papillomavirus recombinant vaccine in children with CKD[J]. Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 2016: CJN

34 HPV 疫苗接种的常见问题 ( 六 ) 免疫缺陷人群 权威指南建议 : 免疫功能低下和 / 或 HIV 阳性人群接种 HPV 疫苗后的免疫应答水平虽不稳健, 但对疫苗耐受性良好, 依然推荐免疫功能低下和 / 或 HIV 阳性人群接种 HPV 疫苗 MacIntyre C R, Shaw P, Mackie F E, et al. Immunogenicity and persistence of immunity of a quadrivalent Human Papillomavirus (HPV) vaccine in immunocompromised children[j]. Vaccine, 2016, 34(36): Nelson D R, Neu A M, Abraham A, et al. Immunogenicity of human papillomavirus recombinant vaccine in children with CKD[J]. Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 2016: CJN

35 HPV 疫苗接种的常见问题 ( 七 ) 接受完整免疫程序后是否需要加强免疫疫苗说明书及临床试验建议 : 1) 二价 HPV 疫苗 : 目前尚未完全确定本品的保护时长 1 在首次接种后 9.4 年内的长期随访研究中可观察到持续保护效力 2 2) 四价 HPV 疫苗 : 目前尚未完全确定四价 HPV 疫苗的保护时限 3 国外进行的在首次接种后持续 12 年的长期随访研究中, 可观察到四价 HPV 疫苗至少 10 年的持续保护效力 4 1. 双价人乳头瘤病毒吸附疫苗说明书. 2. Naud P S, Roteli-Martins C M, De Carvalho N S, et al. Sustained efficacy, immunogenicity, and safety of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: final analysis of a long-term follow-up study up to 9.4 years post-vaccination[j]. Human vaccines & immunotherapeutics, 2014, 10(8): 四价人乳头瘤病毒疫苗 ( 酿酒酵母 ) 说明书. 4. Kjaer S K, Nygård M, Dillner J, et al. A 12-year follow-up on the long-term effectiveness of the quadrivalent human papillomavirus vaccine in 4 Nordic countries[j]. Clinical Infectious Diseases, 2017, 66(3):

36 成年女性应用 HPV 疫苗的常见问题及对策 ( 七 ) 接受完整免疫程序后是否需要加强免疫 权威指南推荐 : 接种 HPV 疫苗后免疫应答的持续性已被长期随访研究结果证实, 目前未有证据 显示需要加强免疫 1-3 HPV 疫苗 :WHO 立场文件 (2017) 子宫颈癌综合防控指南 (2017) ACOG 意见 :HPV 疫苗接种 (2017) 1.. ACOG. Committee Opinion No. 704: Human Papillomavirus Vaccination. Obstet Gynecol. 2017;129(6):e173-e World Health Organization. Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, May 2017 Recommendations[J]. Vaccine, 2017, 35(43): 中华预防医学会妇女保健分会. 子宫颈癌综合防控指南. 北京 : 人民卫生出版社. 2017

37 总结 中国成年女性 HPV 感染存在年龄分布的双高峰, 在宫颈癌发病高峰年龄之前接种 HPV 疫苗具有必要性和迫切性,HPV 疫苗接种受到国内外权威指南的推荐 ; 宫颈癌为成人疾病但是一级预防疫苗接种可以从儿童青少年开始 ; HPV 疫苗目前在我国属于第二类疫苗, 接种单位应按照疫苗说明书规定和 知情同意 自愿自费 的原则, 科学告知受众者, 为受种者及时提供疫苗接种

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