htp://aammt.tmmu.edu.cn 第三军医大学学报,2017,39(20) 2011 fromtheasctgroupdied,withamortalityof11.5%,andthe3 yearprogresion freesurvival(pfs)was (78.6±6.20)%,

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馆贯玉韩
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1 2010 DOI: /j 自体造血干细胞移植治疗复发难治性经典型霍奇金淋巴瘤的疗效观察向茜茜, 刘耀, 高力, 李佳丽, 孔佩艳, 刘红, 高蕾, 张诚, 文钦, 彭贤贵, 孙爱华, 张曦 ( 重庆, 第三军医大学新桥医院全军血液病中心 ) [ 摘要 ] 目的评价自体外周血造血干细胞移植对复发难治性的经典型霍奇金淋巴瘤治疗疗效, 并探讨临床预后因素方法对本中心年所有复发难治性经典型霍奇金淋巴瘤 97 例患者进行回顾性分析, 随访至少 12 个月按治疗方法分为自体造血干细胞移植组 (n=52) 和未移植继续放化疗组 (n=45) 分析两组患者的临床特征及疗效,Kaplan Meier 法行生存分析,COX 逐步回归进行多因素预后分析结果移植组出现 Ⅳ 级骨髓抑制消化道反应及粒细胞缺乏伴发热的发生率明显高于未移植组 (P<0 05), 其余并发症的发生率差异无统计学意义 (P>0 05) 中位随访 56(12~158) 个月, 移植组死亡 6 例, 病死率 11.5%,3 年无进展生存率 (progresion freesurvival,pfs) 为 (78.6± 6 20)%, 总生存率 (overalsurvival,os) 为 (85.9±5.5)%; 未移植组死亡 21 例, 病死率 46 6%,3 年 PFS 为 (43.1±7.60)%,OS 为 (54.1±8.1)% 移植组 3 年 OS 及 PFS 均明显优于未移植组 (P< 0 05) 移植前行正电子发射计算机断层显像(positronemisiontomography,PET) 检查,PET 阴性评判为 CR 的患者, 其 PFS 明显优于 PET 阳性的患者 (P=0 021), 而对于 OS 差异无统计学意义 (P= 0 077) COX 多因素分析显示, 未采用 ASCT LDH 值高于正常有骨髓侵犯是影响 PFS 的危险因素 ; 而未采用 ASCT LDH 值高于正常国际预后评分 3 以及有骨髓侵犯是影响 OS 的危险因素结论自体造血干细胞移植在治疗复发难治性霍奇金淋巴瘤的疗效肯定, 其安全性较好, 在我国可作为复发难治性经典型霍奇金淋巴瘤有效的治疗方案 [ 关键词 ] 自体造血干细胞移植 ; 难治复发 ; 霍奇金淋巴瘤 ; 疗效 [ 中图法分类号 ] R181.32;R617;R733.1 [ 文献标志码 ] A Eficacy ofautologoushematopoietic stem celtransplantation in treatmentof relapsedand/orrefractoryclasicalhodgkinlymphoma XIANGXixi,LIUYao,GAOLi,LIJiali,KONGPeiyan,LIUHong,GAOLei,ZHANGCheng,WENQin,PENG Xiangui,SUN Aihua,ZHANG Xi(CenterofHematology,XinqiaoHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity, Chongqing,400037,China) [Abstract] Objective Todeterminethetherapeuticefectofautologoushematopoieticstem cel transplantation(asct)intreatmentofrelapsedand/orrefractoryclasicalhodgkinlymphoma(rr CHL), andinvestigatetheprognosticfactors.methods Clinicaldataof97RR CHLpatientstreatedinourcenter fromjanuary2000todecember2013whowerefolowedupforatleast12months,werecolectedand retrospectivelyinthisstudy.accordingtotheirtreatmentmethods,theyweredividedintoasctgroup(n= 52)andnon transplantationgroup(n=45,undergoingchemotherapy).theclinicalcharacteristicsand eficaciesofthetreatmentswereanalyzedbetweenthe2groups.kaplan MeiersurvivalanalysisandCOX regresionmodelwereusedrespectivelyfortheirsurviveandprognosticfactors.results Theincidencesof fever,neutropenia,severebonemarow suppresion,andgastrointestinaladversereactionswereobviously higherintheasctgroupthanthenon transplantationgroup(p<0 05),butnosuchdiferencewasseenin thoseofothercomplications(p>0 05).Inthemedianfolow upperiodof56(12~158)months,6cases [ 基金项目 ] 重庆市社会事业与民生保障科技创新专项 (CSTC2016shms ztzx10003); 全军后勤科研十二五计划重大项目 (AWS14C014) [ 通信作者 ] 张曦, 电话 :(023) ,E mail:zhangxxi@sina.com [ 优先出版 ] htp://kns.cnki.net/kcms/detail/ r html

2 htp://aammt.tmmu.edu.cn 第三军医大学学报,2017,39(20) 2011 fromtheasctgroupdied,withamortalityof11.5%,andthe3 yearprogresion freesurvival(pfs)was (78.6±6.20)%,andoversurvival(OS)was(85.9±5.5)%.Andinthenon transplantationgroup,21 patients(46.6%)died,the3 yearpfswas(43.1±7.60)%,andtheoswas(54.1±8.1)%.the3 yearosandpfsintheasctgroupwereobviouslybeterthanthoseinthenon transplantationgroup(p< 0 05).Forthepatientswithnegativeresultsofpre transplantationpositronemisiontomography(pet)and evaluatedascompleteremision(cr),theyhadbeterpfsthanthosewithpositiveresultsofpet(p= 0 021),buthadnosignificantOSdiference(P=0 077).Multivariateregresionanalysisshowedthatthe mainrisk factorsofpfs were non adoptasct, LDH value higherthan normal, and bone marow involvement.themainriskfactorsofoswerenon adoptasct,ldhvaluehigherthannormal,international prognosticscore(ips) 3andbonemarowinvolvement.Conclusion ASCTissafeandefectiveinthe treatmentofrr CHL.ItshouldberecommendedasoneofefectivetreatmentofRR CHLinclinicalpractice. [Keywords] autologoushematopoieticstemceltransplantation;relapsedand/orrefractory;hodgkin lymphoma;eficacy SupportedbytheSpecialProjectofScienceandTechnologyInnovationforSocialUndertakingsandLivelihoodGuaranteeofChongqing(CSTC2016shms ztzx10003)andthemajorprojectofthe TwelfthFive yearplan oflogisticscientificresearchofpla(aws14c014).corespondingauthor:zhangxi, Tel: ,E mail:zhangxxi@sina.com 霍奇金淋巴瘤是来源于淋巴系统的恶性肿瘤, 是目前治愈率较高的恶性肿瘤, 采用化疗或化疗联合局部放疗可以使约 80% 的经典型霍奇金淋巴瘤 (clasicalhodgkinlymphoma,chl) 患者取得病情的长期缓解甚至治愈 [1] 近几年来,ABVD( 表柔吡星 + 达卡巴嗪 + 长春新碱 + 博来霉素 ) StandfordV( 阿霉素长春碱氮芥依托泊苷长春新碱博来霉素和强的松 ) 递增剂量 BEACOPP( 环磷酰胺 + 长春新碱 + 依托泊苷 + 表柔吡星 + 甲基卞肼 + 博来霉素 + 泼尼松 ) 等方案已在临床治疗 CHL 中取得了较好的效果但仍有 10% 的 Ⅰ ~Ⅱ 期良好病变,30% 的 Ⅰ ~Ⅱ 期不良病变及 Ⅲ ~Ⅳ 期病变的 CHL 经标准一线方案治疗后不能达完全缓解 (completeresponse,cr), 或 CR 后出现复发 [2] 目前对于复发难治性霍奇金淋巴瘤 (relapsedand/orrefractoryclasicalhodgkinlymphoma, RR CHL) 的治疗仍是临床治疗中的一个巨大挑战 [3] 前期研究表明, 尝试大剂量解救化疗后序贯自体造血干细胞移植 (autologoushematopoieticstem celtransp lantation,asct), 可成为 RR CHL 的治疗选择,ASCT 对 RR CHL 的治疗上取得了进一步的效果 [4] 我中心在年, 对部分 RR CHL 患者实施了解救化疗后序贯 ASCT, 现对其疗效安全性等报告如下 1 资料与方法 1.1 病例资料收集我中心年经组织病理活检诊断为 CHL 的住院患者部分患者为治疗缓解后在原部位或 ( 和 ) 新部位出现病灶, 经重新取组织病理活检, 排除继发的第 2 肿瘤, 确定为原有 CHL 复发 2009 年 [5-6] 后开始引入了 Deauvile 标准评价疗效根据此标准,3~4 疗程 ABVD 方案化疗后行正电子发射计算机断层显像 (positronemisiontomography,pet) 检查, 对于 Deauvile 评分 4 或 5 的患者, 一部分患者给予受累野放疗, 一部分患者给予二线方案治疗后, 再行 PET 检查评判, 对于 PET 仍未转阴的患者确定为难治性病例 RR CHL 病例共计 97 例, 其中 52 例患者接受了 ASCT; 而其余 45 例患者拒绝接受 ASCT 治疗, 未行移植而继续采用化疗或化疗联合放疗治疗所有患者均对病情有充分的知情, 并签署了相关的医疗知情文书本研究经中国注册临床试验伦理审查委员会批准, 注册号为 ChiCTR ONC 接受 ASCT 的 52 例患者中, 男性 35 例, 女性 17 例, 中位年龄 29(8~63) 岁, 其中 40 岁的有 10 例 ; 按 WHO 对 CHL 病理亚型分类, 其中富含淋巴细胞型 (lymphocyte rich,lrchl)8 例, 结节硬化型 (nodular sclerosis,nschl)19 例, 混合细胞型 (mixedcelulari ty,mcchl)23 例, 少淋巴细胞型 (lymphocyte deple tion,ldchl)2 例 ; 完善 PET 或胸腹部 CT 骨髓形态学及骨髓活检肝肾功能心功能 β 2 微球蛋白血乳酸脱氢酶 (lactatedehydrogenase,ldh) 等检查,Ann Arbor 分期在 Ⅰ ~Ⅱ 期的有 19 例,Ⅲ ~Ⅳ 期有 33 例 ; 有 24 例患者伴有 B 症状 ; 国际预后评分 (international prognosticscore,ips) 3 分的有 31 例 ;LDH 高于正常值的有 19 例 ; 病变部位为巨大肿块的有 9 例 ; 伴有结外浸润的有 16 例 ; 淋巴结受累 3 处的有 21 例 ; 有 8 例患者出现骨髓侵犯 ; 伴红细胞沉降率 (erythrocytesedi mentationrate,esr) 50mm/h 有 18 例 ; 伴有高血压冠心病糖尿病 COPD 等慢性基础疾病的患者有

3 例 ; 体力状况评分 (easterncooperativeoncologygroup, ECOG) 评分 3 分的 17 例未行自体造血干细胞移植的 45 例患者中, 男性 32 例, 女性 13 例, 中位年龄 34(4~69) 岁, 其中 40 岁的有 20 例 ;LRCHL6 例,NSCHL15 例,MCCHL 12 例,LDCHL2 例 ; 分期在 Ⅰ ~Ⅱ 期的有 12 例,Ⅲ ~ Ⅳ 期有 33 例 ; 有 17 例患者伴有 B 症状 ;IPS 3 分的有 23 例 ;LDH 高于正常值的有 18 例 ; 病变部位为巨大肿块的有 7 例 ; 伴有结外浸润的有 8 例 ; 淋巴结受累 3 处的有 10 例 ; 有 3 例患者出现骨髓侵犯 ; 伴 ESR 50mm/h 有 17 例 ; 伴有慢性基础疾病的患者有 10 例 ;ECOG 评分 3 分的 21 例 44 例患者平均给予了 7.8(4~14) 个疗程的化疗, 有 32 例患者在治疗期间使用二线化疗方案, 有 13 例患者未使用 1.2 造血干细胞移植前治疗接受 ASCT 的 52 例患者移植前给予 4~11 个疗程的化疗有 32 例患者在治疗期间对 ABVD 方案治疗效果较差, 使用了 NCCN 霍奇金淋巴瘤治疗指南推荐的二线化疗方案, 如 DHAP ESHAP GVD ICE MINE 等方案有 20 例患者未使用二线治疗方案经中大剂量的解救化疗后, 移植前复查增强 CT 或 PET 检查, 评判疗效达 CR 的有 16 例, 部分缓解 (par tialresponse,pr) 的有 27 例, 未缓解或病情进展的有 9 例其中 8 例发生骨髓侵犯的患者, 干细胞动员前复查骨髓形态学及骨髓活检流式 MRD 检测, 均未发现淋巴瘤细胞 1.3 造血干细胞动员 52 例患者均采用 MOED( 米托蒽醌 :6mg/m 2 3d; 长春地辛 :1.4mg/m 2 1d; 依托泊苷 :100mg/m 2 3d; 地塞米松 :10~15mg 5d) 方案动员当白细胞降至最低点后开始回升时 (WBC> /L) 给予重组人粒细胞刺激因子 (G CSF)5~10μg/kg/d 动员干细胞, 动员 4 天后开始采集外周血造血干细胞最低采集目标为个 CD34 + 细胞 /kg 1.4 预处理方案及植入评判指标本研究自体造血干细胞移植预处理方案均采用 CEAC( 洛莫司汀 :200mg/m 2 1d; 环磷酰胺 :1g/m 2 4d; 阿糖胞苷 :1~2g/m 2 4d; 依托泊苷 :100mg/m 2 4d) 预处理结束 24h 后回输自体外周血造血干细胞以连续 3 次血常规外周血中性粒细胞 > /L, 未输注血小板情况下, 血小板 > /L 为造血功能重建 1.5 ASCT 主要并发症的防治我中心对 ASCT 并发症的防治方面已建立了较为系统的方案, 中心其他的 ASCT 临床研究并发症的防治也取得了较好的成果 [7] 移植前 1 周开始予氟康唑胶囊复方磺胺甲唑片 (SMZco) 诺氟沙星胶囊三联口服肠道清洁及预防感染, 静脉丙种球蛋白 0.4g/kg 每周输注 1 次移植后如出现发热, 寻找感染灶, 予广谱抗生素抗感染治疗 ; 如出现 ( 或疑似 ) 真菌感染, 给予广谱抗真菌药物治疗自预处理开始予阿昔洛韦预防巨细胞病毒感染, 一旦监测到 CMV DNA 拷贝数增高和 ( 或 ) 出现 CMV 感染相关临床症状时, 予以更昔洛韦或膦甲酸钠抗病毒治疗给予低分子肝素钙前列地尔预防肝静脉闭塞病 (VOD) 移植过程中给予水化碱化尿液, 使每日尿量 >2000mL, 尿 ph 值维持在 7 左右, 保护肾功能和预防出血性膀胱炎骨髓抑制期给予成分血输注, 及移植期间常规给予肝脏心脏功能的保护, 以及适当静脉营养等对症支持治疗 1.6 ASCT 后的治疗移植组其中 20 例患者分别为病初有巨大肿块移植前原有肿块增大或病情进展出现新肿块, 移植后给予受累野的放疗有 33 例患者移植后接受了 1~5 个疗程减低剂量的化疗, 以清除残留病及预防复发本研究 ASCT 治疗组 1 例患者移植 1 年后复发, 给予 brentuximabvedotin 解救治疗 1 个疗程后, 经 PET 检查评判疗效为 CR, 因其寻找合适的供体时间较长, 未能找到 HLA 全相合的供者, 序贯再予 12 个疗程 brentuximabvedotin 治疗后, 行父供子 HLA5/10 相合造血干细胞移植, 目前移植后 21 个月, 定期复查 PET 评判为 CR, 无病存活 1.7 统计学方法采用 IBMSPSSStatistics23.0 软件进行统计分析计量资料以 x±s 珋或者 M( 上下四分位数 ) 表示 ; 两组间基线资料及并发症情况比较采用 χ 2 检验 Fisher 精确概率法独立样本 t 检验或 Mann WhitneyU 检验 ; 采用 Kaplan Meier 方法进行生存分析,Logrank 方法得到组间比较的 P 值 ; 采用 COX 逐步回归分析方法进行预后影响因素分析, 进入标准设置为 0.05, 排除标准设置为 0.1, 逐步回归方法采用 Forwardwald 法 ; 检验水准 : α= 结果 2.1 研究对象一般资料比较本研究 97 例患者的基线资料如性别 CHL 的病理类型分期 IPS 评分 ECOG 评分 LDH 增高程度 ESR 增高程度淋巴结受累范围是否有 B 症状是否合并慢性病是否伴有巨大包块是否使用二线化疗方案是否有结外浸润是否有骨髓侵犯均无统计学差异 (P>0 05), 详见表 1

4 htp://aammt.tmmu.edu.cn 第三军医大学学报,2017,39(20) 2013 组别 n 表 1 两组霍奇金淋巴瘤患者基线资料比较 ( 例 ) 性别年龄病理类型分期 B 症状伴有慢性病二线方案男女 <40 岁 >40 岁 LRCHLNSCHLLRCHLLDCHL Ⅰ ~Ⅱ Ⅲ ~Ⅳ 有无有无使用未用 ASCT 组未移植组统计量 P LDH 值巨大包块结外浸润淋巴结受累骨髓侵犯 IPS 评分 ECOG 评分 ESR 值组别正常高于有无有无 3 处 <3 处有无 <3 3 0~2 3 50mm/h <50mm/h 范围正常 ASCT 组未移植组统计量 P 表 2 两组霍奇金淋巴瘤患者主要并发症分析 [ 例 (%)] 组别 n 消化道反应口腔溃疡肺部感染败血症病毒感染肛周感染 ASCT 组 52 51(98.07) 9(17.30) 2(3.84) 5(9.61) 2(3.84) 3(5.76) 未移植组 45 34(75.55) a 12(26.66) 4(8.88) 4(8.88) 6(13.33) 2(4.44) 组别粒缺伴发热肝功损害第二肿瘤 Ⅳ 级骨髓抑制发生感染有出血症状 ASCT 组 12(23.07) 2(3.84) 2(4.44) 52(100.00) 12(23.07) 13(25.00) 未移植组 2(4.44) a 2(4.44) 2(4.44) 28(62.22) a 14(31.11) 11(24.44) a:p<0.01, 与 ASCT 组比较 2.2 移植组造血干细胞采集数量及造血重建时间 ASCT 组的 52 例患者采集物中外周血单个核细胞数 :(8.21±2.57) 10 8 /kg,cd34 + 细胞数 : (7.71±5.76) 10 6 /kg 所有患者自体移植后造血功能均得到重建, 中性粒细胞 > /L 的中位时间 11( 移植后 7~14)d, 血小板恢复至 /L 的中位时间 12( 移植后 8~22)d 2.3 两组患者发生并发症的比较两组患者相比较,ASCT 组出现 Ⅳ 级骨髓抑制消化道反应及粒细胞缺乏伴发热的发生率明显高于未移植组 (P<0 05), 但两组患者出现感染及出血症状的发生率差异无统计学意义 (P>0 05) ASCT 组患者没有因出现并发症而中断治疗 ; 未移植组治疗过程中出现 1 例心脏不良事件及 1 例肺纤维化而中断治疗, 分别在 12 个月后与 8 个月后出现本病复发未移植组治疗期间出现 1 例消化道大出血, 经积极抢救后存活远期出现第 2 肿瘤的发生率 ASCT 组有 3.84%, 其中 1 例患者在 ASCT 治疗 5 年后出现急性髓系白血病,1 例 ASCT 治疗 2 年后出现非霍奇金淋巴瘤未移植组第 2 肿瘤发生率为 4.44%,1 例患者治疗结束 9 年后出现弥漫大 B 细胞淋巴瘤,1 例治疗 9 年 3 个月后出现肺腺癌并发症的发生情况详见表两组患者临床疗效比较移植组患者从移植后, 未移植组患者从第 4 个疗程化疗结束后, 观察两组患者无进展生存率 (progres sion freesurvival,pfs) 及总生存率 (overalsurvival, OS) 时间随访至 2016 年 12 月, 中位随访 56(12~ 158) 个月,ASCT 组疾病复发及进展 10 例, 中位生存时间及中位复发时间未得到 ; 死亡 6 例, 病死率 11 5%, 未出现移植相关死亡病例 ;3 年 PFS 为 (78.6± 6.20)%,OS 为 (85.9±5.5)% 未移植组疾病复发 27 例, 中位生存时间 :114.00(51.55~176.45) 个月, 中位复发时间 :36.00(12.179~59.821) 个月, 死亡 21 例, 病死率 46.6%;3 年 PFS 为 (43.1±7.60)%,OS 为 (54.1±8.1)% ASCT 组 OS 及 PFS 均明显优于未移植组 (P<0 05) 两组患者生存分析见图 1 本研究中 ASCT 前均给予疗效评判, 早期部分患者行增强 CT 检查评判疗效, 我中心从 2009 年开始引入 PET 检查评估治疗缓解状态在 ASCT 组中,16 例患者移植前 PET 检查阴性评判为 CR, 另外 36 例患者 PET 有阳性结果评判疗效未达 CR PET 阴性的患者 3 年 OS 为 100%,PFS 为 100%;PET 有阳性结果的患者 3 年 OS 为 (78.9±8.0)%,PFS 为 (68.6±8.6)% 其两部分患者的生存分析见图 2 从生存分析来看, 移植前 PET 阴性评判为 CR 的患者, 其 PFS 明显优于 PET 有阳性结果的患者 (P=0 021), 而对于 OS 差异无统计学意义 (P=0 077)

5 2014 "# $ $ $% &!!!! "!!!! 图 1 RR CHL 两组患者的无进展生存曲线 (A) 和总生存曲线 (B) 分析! # & 图 2 移植前 PET 检查两种结果的患者无进展生存曲线 (A) 和总生存曲线 (B) 分析 2.5 两组患者预后分析对 97 例 RR CHL 患者采用 COX 逐步回归分析方法, 对本研究的预后因素进行分析我们发现性别年 ' 龄 CHL 的病理类型分期合并 B 症状合并慢性病有巨大包块有结外浸润二线化疗方案治疗 ESR 增高 ECOG 评分这些预后因素在 OS 和 PFS 差异无统计学意义 (P>0 05) 通过 COX 回归分析结果显示 : 未采用 ASCT(P<0 001) LDH 值高于正常 (P=0 014) 有骨髓侵犯 (P=0 001) 是影响 PFS 的危险因素 ; 而未采用 ASCT(P<0 001) IPS 评分 3 分 (P=0 014) LDH 值高于正常 (P=0 020) 有骨髓侵犯 (P= 0 026) 是影响 OS 的危险因素结果见表 3 4 表 3 97 例 RR CHL 患者 PFS 的影响因素分析自变量 P EXP(B) 95%CI 未采用 ASCT ~ LDH 值高于正常 ~ 有骨髓侵犯 ~ 表 4 97 例 RR CHL 患者 OS 的影响因素分析自变量 P EXP(B) 95%CI 未采用 ASCT ~ IPS 评分 3 分 ~ LDH 值高于正常 ~ 有骨髓侵犯 ~ 讨论近几十年来, 随着 CHL 治愈率的明显提高, 临床试验仍将重点放在如何提高晚期患者复发难治性患者的治愈率上 ASCT 技术已发展数十年, 仍不断完善及改进早期国外研究报道, 早期预后不良患者和进展期患者进行 ASCT 后, 疗效并没有比常规化疗更具优势 [8] 但近期国外的临床研究却发现, 同单独采用传统化疗相比, 采用 ASCT 治疗 RR CHL 患者的 EFS 和 PFS 显著提高, 但 OS 差异率无统计学意义 [9-11] 国 [12] 内万文丽等研究报道, 对 15 例初治 CHL 患者进行 ASCT 后, 其 3 年 OS 达 92.9% 我中心接受 ASCT 治疗的 52 例患者, 其 3 年 OS PFS 均明显优于未移植的常规治疗组本研究发现,ASCT 治疗 RR CHL 的效果优于常规化疗, 即使淋巴瘤侵犯到骨髓, 挽救性化疗后序贯 ASCT 也会进一步挽救患者在对本研究的预后分析中, 未采用 ASCT 也是影响 OS 及 PFS 的危险因素对于预处理方案的选择目前尚无指南推荐, 也缺乏前瞻性随机试验比较各个方案的优劣后得出 1 个最优方案较多的中心使用卡莫司汀 + 依托泊苷 + 阿糖胞苷 + 马法兰 (BEAM) 环磷酰胺 + 卡莫司汀 + 依托泊苷 (CBV) 或环磷酰胺 + 卡莫司汀 + 依托泊苷 + 顺

6 htp://aammt.tmmu.edu.cn 第三军医大学学报,2017,39(20) 2015 铂 (CBVP) 方案 [10,13-14] 2013 年美国 Nebraska 研究 [15] 组对 225 例行 ASCT 的 RR CHL 进行回顾性分析, 使用了 BEAM 或 CBV 作为预处理方案, 研究认为除预处理方案外, 也与造血干细胞有效的支持及移植前较好的解救治疗相关我中心在 BEAM CBV 两方案上结合改良, 使用了 CEAC 预处理方案, 所有病例均造血重建, 未出现移植相关死亡与常规治疗组相比较, 除了 Ⅳ 级骨髓抑制粒缺伴发热及消化道反应增高 (P<0 05) 外, 其余并发症差异无统计学意义, 这与预处理方案中化疗药物剂量明显增高有关, 而感染及出血症状的发生率与常规治疗组差异无统计学意义在我中心另 1 项双次自体造血干细胞移植治疗 T 淋巴母细胞淋巴瘤的临床研究中 [7], 首次移植也选用 CEAC 方案预处理, 同样提示该方案比较安全且有效目前治疗中期的 PET 检查结果对评估 ASCT 患者预后起了重要的作用近期 1 项前瞻性研究中 [16], 中期 PET 检查结果可很好地预测 Ⅰ ~Ⅱ 期不良病变及 Ⅲ ~Ⅳ 期病变患者的治疗成败在 CHL 近期的研究表明, 解救化疗之后行 PET 检查对 ASCT 有重要的预后价值 [17],EFS 在 ASCT 前 PET 阳性的患者为 31%, 而 PET 阴性的为 75%; 研究证实, 与 PET 阳性患者相比,PET 阴性患者 PFS 明显延长在 MOSKOWITZ [18] 等研究中, 中期疗效评估 PET 转阴的患者接受 ASCT, 而 PET 阳性的患者则给予二线方案化疗 4 个周期, 无疾病进展时再行 ASCT; 中位随访 51 个月, 中期评判 PET 阴性的患者较 PET 阳性患者的 EFS 明显延长 ( 分别为 80% 和 28.6%) 从本研究的生存分析来看, 移植前 PET 阴性评判为 CR 的患者, 其 PFS 明显优于未达 PET 有阳性结果的患者那么对于 RR CHL 患者, 在 ASCT 之前, 解救治疗使患者达到 PET 阴性的状态有利于患者的长期生存对于 ASCT 后疾病进展和复发的患者, 目前尚无标准治疗方案, 可尝试 brentuximabvedotin 解救治疗后, 行异基因造血干细胞移植 (alo HSCT) 本组 1 例患者 ASCT 治疗 1 年后复发, 给予 brentuximabvedotin 解救治疗后, 行单倍体相合造血干细胞移植, 无病存活至今, 但此药的治疗花费非常高 Brentuximabvedotin 是一种 CD30 靶向抗体药物偶联物, 已有研究证实对复发或难治性 CD30 阳性的淋巴瘤有效 [19] 根据 1 项 [20] Ⅱ 期多中心临床试验结果,FDA 批准 brentuximab vedotin 可用于 ASCT 失败的 HL 患者, 及至少已行两种化疗方案且不适合接受 ASCT 的患者的治疗在我国还没有 brentuximabvedotin 上市, 且治疗费用十分昂贵, 那么对未曾治愈的 CHL 患者,ASCT 是我们推荐的优选的治疗方案 [21] 2017NCCN 霍奇金淋巴瘤指南指出 :ASCT 可作为 RR CHL 患者的最佳治疗方案, 建议移植后给予 brentuximabvedotin 维持治疗 1 年本研究发现相较于常规化放疗, 自体造血干细胞移植在治疗 RR CHL 的疗效较好, 可以提高这些患者的 OS 及 PFS, 预处理 CEAC 方案相对毒性小并发症未明显增多耐受性较好自体造血干细胞移植治疗 RR CHL 值得在临床进一步推广应用参考文献 : [1] ARMITAGEJO.Early stagehodgkin siymphoma[j].n EnglJMed,2010,363(7): DOI: / NEJMra [3]KURUVILLAJ,KEATINGA,CRUMPM.HowItreatre lapsedandrefractoryhodgkinlymphoma[j].blood,2011, 117(16): DOI: /blood [4] SUREDAA,PEREIRAM I,DREGERP,etal.Theroleof hematopoieticstemceltransplantationinthetreatmentofre lapsed/refractoryhodgkin slymphoma[j].curopinon col,2012,24(6): DOI: /CCO. 0b013e e. [2]LAZARUSHM,ROWLINGSPA,ZHANGM J,etal.Au totransplantsforhodgkin'sdiseaseinpatientsneverachieving remision:areportfrom theautologousbloodandmarow transplantregistry[j].jclinoncol,1999,17(2): doi: /jco [5] MEIGNANM,GALLAMINIA,HAIOUNC,etal.Reporton thesecondinternationalworkshoponinterim positronemis siontomographyinlymphomaheldinmenton,france,8 9a pril2010[j].leuklymphoma,2010,51(12): doi: / [6] MEIGNANM,GALLAMINIA,ITTIE,etal.Reportonthe third internationalworkshop on interim positron emision tomographyinlymphomaheldinmenton,france,26 27sep tember2011andmenton2011consensus[j].leuklympho ma,2012, 53(10): DOI: / [7] 李佳丽, 刘耀, 文钦, 等. 双次自体造血干细胞移植治疗 T 淋巴母细胞淋巴瘤 21 例的临床疗效观察 [J]. 第三军医大学学报,2016,38(12): DOI: /j LIJL,LIUY,WENQ,etal.Doubleautologousperipheral bloodstemcelstransplantfor21patientswithlymphoblastic lymphoma[j].jthirdmilmeduniv,2016,38(12): doi: /j

7 2016 [8] CARELLA A M,BELLEIM,BRICEP,etal.High dose therapyandautologousstem celtransplantationversuscon ventionaltherapyforpatientswithadvancedhodgkin slym phomarespondingtofront linetherapy: long term results [J].Haematologica,2009,94(1): DOI: /haematol [9] LINCHDC,WINFIELDD,GOLDSTONEAH,etal.Dose intensificationwithautologousbone marowtransplantationin relapsedandresistanthodgkin sdisease:resultsofabnli randomisedtrial[j].lancet,1993,341(8852): doi: / (93)92411 l. [10] SCHMITZN,PFISTNERB,SEXTROM,etal.Aggresive conventionalchemotherapycomparedwithhigh dosechemo therapywithautologoushaemopoieticstem celtransplanta tionforrelapsedchemosensitivehodgkin sdisease:aran domisedtrial[j].lancet2002,359: doi: /S (02) [11] RANCEA M,MONSEFI,VON TRESCKOW B,etal. High dosechemotherapyfolowedbyautologousstem cel transplantationforpatientswithrelapsed/refractoryhodgkin lymphoma[j]. CochraneDatabaseSystRev, 2013,6: D9411.DOI: / CD pub2. [12] 万文丽, 田磊, 克晓燕, 等.62 例霍奇金淋巴瘤患者临床特征与预后分析 [J]. 中华血液学杂志,2013,34(7): DOI: /cma.j.isn WANW L,TIANL,KEXY,etal.Clinicalcharacteristics andprognosticfactorsof62caseswithhodgkinlymphoma [J].ChinJHema,2013,34(7): DOI: /cma.j.isn [13]DIIANNIM,BALLANTIS,IODICEG,etal.High dose thiotepa,etoposideandcarboplatinasconditioningregimen forautologousstemceltransplantationinpatientswithhigh riskhodgkin slymphoma[j].hematology,2012,17(1): DOI: / X [14]REECEDE,NEVILLTJ,SAYEGHA,etal.Regimen re latedtoxicityandnon relapsemortalitywithhigh dosecyclo phosphamide,carmustine(bcnu)andetoposide(vp16 213)(CBV)andCBVpluscisplatin(CBVP)folowedby autologousstemceltransplantationinpatientswithhodgkin's disease[j].bonemarowtransplant,1999,23(11): doi: /sj.bmt [15]WILLIAMBM,LOBERIZAFRJr,WHALENV,etal.Im pactofconditioningregimenonoutcomeof2 yeardisease free survivorsofautologousstem celtransplantationforhodgkin lymphoma[j].clinlymphomamyelomaleuk,2013,13 (4): DOI: /j.clml [16]CERCIJJ,PRACCHIALF,LINARDICC,etal.18F FDGPETafter2cyclesofABVDpredictsevent freesurvival inearlyandadvancedhodgkinlymphoma[j].jnuclmed, 2010,51(9): DOI: /jnumed [17] MOSKOWITZAJ,YAHALOM J,KEWALRAMANIT,et al.pretransplantationfunctionalimagingpredictsoutcome folowingautologousstem celtransplantationforrelapsed andrefractoryhodgkinlymphoma[j].blood,2010,116 (23): DOI: /blood [18] MOSKOWITZCH,MATASARM J,ZELENETZAD,et al.normalizationofpre ASCT,FDG PETimagingwithsec ond line,non cros resistant,chemotherapyprogramsim provesevent freesurvivalinpatientswithhodgkinlymphoma [J].Blood,2011,119(7): DOI: / blood [19]YOUNESA,BARTLETTNL,LEONARDJP,etal.Bren tuximabvedotin(sgn 35)forrelapsedCD30 positivelym phomas[j].nengljmed,2010,363(19): DOI: /NEJMoa [20] YOUNESA,GOPALAK,SmithSE,etal.Resultsofa pivotalphase Istudyofbrentuximabvedotinforpatients withrelapsedorrefractoryhodgkin slymphoma[j].jclin Oncol,2012,30(18): DOI: /JCO [21] NationalComprehensiveCancerNetworkv1.2017guideline onhodgkinlymphoma[g/ol][ ].htp://www. nccn.org/profesionals/physician_gls/f_guidelines.asp.ac cesedmarch1,2017. ( 收稿 : ; 修回 : ) ( 编辑王红 )

成人Ph+ALL的治疗进展

成人Ph+ALL的治疗进展 1 NHL 造血干细胞移植中国人民解放军总医院血液科全军血液病中心于力 2 我国各类型淋巴瘤分布数据抗癌协会淋巴瘤病理协作组 PIS 26,014 病例统计 (2008.5~2010.8) 3 Therapeutic goal is to maintain remission and to cure patients WHAT CAN WE DO for NHL? Increase CR new