156 引言晚期乳腺癌患者常见骨转移一项转移性乳腺癌的回顾性分析结果显示, 骨是最常见的转移部位 ( 见于 70% 的患者 ) [1] 仅有骨转移的乳腺癌最先报道于上世纪七八十年代 [2-8], 占所有转移性乳腺癌患者的 17% ~ 37% [4,6,9], 其预后看似优于内脏转移患者

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1 仅有骨转移的乳腺癌患者的治疗转归和预后因素 : 单中心回顾性分析关键词 : 骨转移乳腺肿瘤预后因素摘要移者单发转移或无症状骨病者,PFS 较长, 而体能目的. 仅有骨转移的乳腺癌患者的适宜治疗和临状态评分 0~1 分单发转移或无症状骨病者,OS 时间床转归方面的信息有限本研究主要目的是明确仅有较长 HR 阳性且 HER-2 阴性患者中, 联合治疗组的骨转移的患者的预后因素次要目的是在仅有骨转移 PFS 和 OS 比内分泌治疗组更长多因素分析显示, 的激素受体阳性 (HR) + 乳腺癌患者中, 比较联合治联合治疗组的 PFS 或 OS 并不比内分泌治疗组更长疗 ( 化疗继以内分泌治疗, 或内分泌治疗联合分子靶 HER-2 阳性患者中, 接受曲妥珠单抗治疗组 PFS 更向治疗 ) 与单纯内分泌治疗或单纯化疗的无进展生存长, 但 OS 无差异 (PFS) 和总生存 (OS) 结论. 本研究结果表明, 在仅有骨转移的 HR + 患患者与方法. 回顾性研究 1997~2008 年本院 351 例者中, 有必要开展前瞻性临床研究, 明确化疗继以内仅有骨转移的乳腺癌患者资料分泌治疗的生存获益是否优于单纯内分泌治疗 The 结果. 乳腺癌初次获诊时 ( 而非复发时 ) 即检出转 Oncologist 2011;16:

2 156 引言晚期乳腺癌患者常见骨转移一项转移性乳腺癌的回顾性分析结果显示, 骨是最常见的转移部位 ( 见于 70% 的患者 ) [1] 仅有骨转移的乳腺癌最先报道于上世纪七八十年代 [2-8], 占所有转移性乳腺癌患者的 17% ~ 37% [4,6,9], 其预后看似优于内脏转移患者总体而言, 转移病变获诊至死亡的中位生存时间为 22 个月, 仅有骨转移者为 26 个月, 骨和内脏均有转移者为 21 个月, 仅有内脏转移者为 18 个月 [10] 既往其他研究结果也显示, 仅有骨转移者的生存时间长于内脏转移者, 中位生存时间为 24~36 个月 [6,9-12] 病程较为缓和可能是因为病变对激素发生了反应, 许多仅有骨转移的患者激素受体 (HR) + 表达阳性, 可采用内分泌 ( 激素 ) 治疗双膦酸盐联合支持治疗也可能是缓和病程的贡献因素 [12] 仅有骨转移的乳腺癌患者的适宜治疗和临床转归方面, 信息有限此类患者目前治疗选择包括内分泌治疗化疗内分泌治疗联合化疗分子靶向治疗和静脉注射双膦酸盐等在适用情况下, 采用外放疗治疗和骨科手术以预防或治疗病理性骨折, 也是治疗的 [11] 一个组成部分 Perez 等建议, 骨转移患者应尽量选取侵入性最小的治疗, 以避免过多毒性, 但这种策略的有效性尚未经过临床试验评估例如, 许多研究者建议对于 HR + 病变没有危及生命的患者, 应内分泌治疗, 因毒性低于化疗 [13] 在仅有骨转移的患者中, 究竟哪种治疗策略 ( 单纯内分泌治疗单纯化疗联合治疗 ) 是否延长生存尚属未知此外, 在仅有骨转移的患者中, 明确的预后因素也知之甚少念及这些差距, 本研究的主要目的是明确仅有骨转移的乳腺癌患者的预后因素次要目的是在仅有骨转移的患者中比较接受联合治疗单纯内分泌治疗与单纯化疗的无进展生存期 (PFS) 和总生存 (OS) 差异患者和方法回顾性分析首诊时确诊为骨转移的患者, 或骨转移为随访期间首发复发部位的患者资料,1997 年 1 月 1 日 ~2008 年 12 月 31 日在德克萨斯大学 MD Anderson 癌症中心获诊的患者纳入本项分析, 从该中心乳腺肿瘤内科数据库调取病历记录 2254 例伴或不伴骨外转移的乳腺癌骨转移患者中,756 例仅有骨转移在仅有骨转移者中,405 例患者因下列原因被剔除 : 未在本院随访 (140 例 ) 乳腺肿瘤内科数据库中无医疗记录 (42 例 ) 在本院就诊前曾在外院治疗(208 例 ) 同时伴发其他肿瘤 (15 例 ) 因此, 接受评估者为 351 例本研究获 MD Anderson 癌症中心机构审查委员会批准, 因属于回顾性研究性质, 故毋需签署知情同意书仅有骨转移的定义仅有骨转移的定义为 : 乳腺癌转移首次获诊时, 适用的影像学检查和 / 或活检显示有骨转移而未见骨外远处转移初诊时转移定义为乳腺癌首次获诊时检出仅有骨转移, 复发时转移定义为乳腺原发肿瘤的确定性根治性治疗以及新辅助和 / 或辅助全身治疗完成后, 检出仅有骨转移单发转移定义为骨扫描和 / 或正电子发射断层成像 / 计算机断层成像的影像报告显示单个骨转移灶, 多发转移定义为转移灶有 2 个或 2 个以上联合治疗定义为病变进展前化疗继以内分泌治疗, 或定义为内分泌治疗同时联合分子靶向治疗分期和病理检查原发性乳腺癌按美国癌症联合会的 AJCC 癌症分期手册第 6 版进行分期 [14] 若有组织标本, 则通过组织病理学确诊转移性骨病原发肿瘤按 Black 核分级系统修订版进行分级 [15], 按世界卫生组织标准进行组织学分类 [16] 若人表皮生长因子受体(HER)-2 免疫组化分析显示, 原发瘤或转移瘤组织 >3 分, 或荧光原位

3 157 杂交显示 HER2 基因扩增, 即判定为 HER-2 + 若免疫组化分析显示, 肿瘤细胞中雌激素受体 (ER) 或孕酮受体染色阳性数 10%, 则为 HR + 统计学方法获诊时的年龄以均数 ± 标准差表示分类性临床特征以频数和百分比表示采用 Pearson 卡方检验和 Fisher 确切概率法分析治疗与分类性临床特征间的关联采用方差分析确定不同治疗组患者的平均年龄差异 PFS 定义为确诊转移与进展死亡或末次随访日期之间的时间间隔, 以先出现者为准 PFS 分析中, 末次随访时仍存活且无进展者予以删失 OS 定义为确诊转移至死亡或末次随访日期 ( 若末次随访时患者仍存活 ) 的时间 OS 分析中, 末次随访时仍存活的患者予以删失采用 Kaplan-Meier 乘积极限法估算 PFS 和 OS 采用 Kaplan-Meier 曲线分析各治疗组患者 PFS 和 OS 随时间推移的变化趋势采用单因素和多因素 Cox 等比例风险回归模型评估治疗和其他预测因素的效应采用 SAS 9.1 for Windows(Copyright by the SAS Institute Inc., Cary, NC) 进行分析, 采用 S-PLUS 8.0(Copyright 1988, 2007 by Insightful Corp., Seattle, WA) 制图结果本研究共计纳入 351 例患者, 均有可核查的完整临床记录, 均为首次分期时即确诊骨转移, 或后续发生骨转移且为首发转移部位者 ( 表 1) 其中,116 例经活检确诊 87 例单发骨转移患者中,46 例经活检确诊 182 例疾病进展和死亡患者中,111 例疾病进展但末次随访时仍存活,4 例在疾病无进展情况下死亡, 54 例末次随访时仍存活且疾病无进展中位 OS 为 51.9 个月 [95% 可信区间 (CI),46.8 ~ 57.5 个月 ] 中位 PFS 为 16.3 个月 (95% CI:13.6 ~ 17.7 个月 ) 中位随访时间为 33 个月 ( 范围 :4 ~ 143 个月 ) 患者特征见表 1 1 例患者未接受内分泌治疗或化疗, 分析治疗效应时予以剔除比较内分泌治疗组化疗组和联合治疗组, 发现标记物状态骨转移数目 ECOG 体能状况评分转移确诊时间和骨痛的病例百分比均有显著差异 ( 分别为 P < P < P = P < 和 P = 0.009) 内分泌治疗组的年龄大于化疗组和联合治疗组 (P = 0.004) 预后因素表 2 显示所有患者中按临床因素划分的 PFS 和 OS 单因素分析结果与复发时转移者多发转移者和有症状骨病者相比, 初诊时转移者单发骨转移者和无症状骨病者的 PFS 更长与 ECOG 体能状态评分 2 分或 3 分者多发转移者和有症状骨病患者相比, 体能状态评分 0 分或 1 分者单发转移者或无症状骨病者的 OS 更长联合治疗本研究中,60 例患者接受联合治疗其中 51 例接受化疗继以内分泌治疗化疗中位疗程为 5.5 个月 ( 范围 1.0 ~ 24.0 个月 ) 33 例接受蒽环类方案,37 例接受紫杉烷类,13 例接受化疗联合曲妥珠单抗,7 例接受高剂量化疗 18 例 HER-2 + 患者中,12 例接受化疗继以内分泌治疗联合曲妥珠单抗 60 例患者中有 9 例接受内分泌治疗联合分子靶向治疗, 其中 2 例接受内分泌治疗联合曲妥珠单抗 ;3 例接受内分泌治疗联合伊马替尼,4 例接受内分泌治疗联合吉非替尼乳腺癌亚型和治疗转归在 HR + HER-2 - 患者中, 与内分泌治疗组 [ 风险比 (HR),0.68;P = 0.048) 和化疗组 (HR,0.49; P = 0.011) 相比, 联合治疗组的 PFS 更长 ( 图 1A)

4 158 此外, 与内分泌治疗组 (HR,0.48;P = 0.021) 和化疗组 (HR,0.32;P = 0.002) 相比, 联合治疗组的 OS 更长 ( 图 1B) HR + HER-2 - 患者 PFS 和 OS 的多因素 Cox 模型 ( 表 3) 显示, 联合治疗组的生存期看似更长, 但为区分初诊时转移对比复发时转移体能状态 (0 分或 1 分 vs 2 分或 3 分 ) 骨转移灶数目 ( 单发 vs 多发 ) 和有无骨痛而进行校正后, 发现治疗与 PFS(HR, 1.24;P = 0.287) 和 OS(HR,1.69;P = 0.110) 间无显著关联在 HR + HER-2 + 肿瘤患者中, 与内分泌治疗组 (HR, 0.17;P < 0.001) 和化疗组 (HR,0.24;P = 0.001) 相比, 联合治疗组的 PFS 更长 ( 图 1C) 与化疗组 (HR, 0.28;P = 0.037) 相比, 联合治疗组的 OS 也显著更长, 但与内分泌治疗组 (HR,0.33;P = 0.052) 相比无显著差异 ( 图 1D) 此外, 在 63 例 HR + HER-2 + 或 HR - HER-2 + 肿瘤患者中,36 例接受曲妥珠单抗治疗与未接受曲妥珠单抗患者相比, 接受曲妥珠单抗患者的 PFS 更长 (HR, 0.31;P < 0.001, 图 2A) 接受曲妥珠单抗者的 OS 倾向于更长, 但治疗与 OS(HR,0.58;P =0.120) 之间无显著关联 ( 图 2B) HER-2 + 患者 PFS 和 OS 的多因素 Cox 模型显示, 接受曲妥珠单抗者的生存期倾向于更长, 曲妥珠单抗与 PFS 时间 (HR,0.32; P < 0.001) 更长之间有显著关联, 但为区分初诊时转移对比复发时转移体能状态 (0 分或 1 分 vs 2 分或 3 分 ) 骨转移灶数目( 单发 vs 多发 ) 和有无骨痛而进行校正后, 发现曲妥珠单抗与 O S ( H R, 0.59;P = 0.153) 之间无显著关联 ( 表 4) 讨论就研究者所知, 本研究是纳入仅有骨转移的乳腺癌患者治疗和转归数据的样本量最大的研究本研究

5 159 发现, 仅有骨转移者的 PFS( 中位值为 16.3 个月 ) 和 OS( 中位值为 51.9 个月 ) 均更长有利于仅有骨转移者长期生存的预后因素为单发转移无症状性骨病初诊时 ( 而非复发时 ) 转移和体能状况评分高

6 160 单因素分析显示, 在 HR + HER-2 - 和 HR + HER-2 + 患者中, 联合治疗组的生存期比单纯化疗组或单纯内分泌治疗组更长, 但多因素分析显示, 无论是 PFS 还是 OS, 联合治疗组与单纯内分泌治疗组相比均无显著差异当然, 这可能归因于本研究的病例数有限此外, 在 HER-2 + 患者中, 接受曲妥珠单抗治疗者的 PFS 比未接受曲妥珠单抗者更长迄今所有研究结果均显示, 仅有骨转移者的生存时间相对更长, 中位生存期为 24 ~ 36 个月 [6,9-12] [17] Cazzaniga 等报道, 仅有骨转移者的 OS 比骨内外均有转移者更长研究结果显示, 按骨外转移存在与否及其出现时间划分, 中位随访 28 个月 (2~43 个月 ) 后, 仅有骨转移者的 2 年生存概率为 0.74(95 % CI,0.67 ~ 0.79), 骨外转移先于骨转移者为 0.38(95% CI,0.25 ~ 0.51), 骨内外转移同步出现者为 0.56(95% CI, 0.46 ~ 0.66,P < ) 本研究中, 仅有骨转移者的中位 OS>4 年, 比各项研究以往报道的观察结果更长此外, 转移性骨病治疗的进步可归功于特异性更高的新诊断方法矫形外科的应用放化疗的进步核素标记药物和新一代双膦酸盐的应用既往研究已报道了影响骨转移预后的各种因素 Cazzaniga 等报道, 与骨转移后 OS 相关的主要预后因素

7 161 为肿瘤分级组织学分型 HR 状态和骨相关事件的发生 [17] [12] Coleman 等报道, 乳腺癌发生骨转移后生存期的重要预后因素为原发瘤的组织病理学分级 ER 状态乳腺癌初诊时是否同时存在骨转移无病间期和 [18] 年龄 Koizumi 等发现,ER 状态孕酮受体状态无病间期 ( 无骨转移间期 ) 骨外转移的首发部位和骨病 [19] 灶数目 ( 单发 vs 多发 ) 为独立预后因素 Major 等报道, 羟脯氨酸 - 肌酐比值和孕酮受体状态阳性是唯一与 OS 显著相关的变量这些既往研究中多数既包括仅有骨转移者, 也包括骨内外均有转移者本研究结果发现, 无症状性骨病是有利于生存的预后因素由于领先时间的偏倚 ( 即获诊在先的效应 ), 无症状者的生

8 162 存时间可能长于有症状者既往建议指出, 对于 HR + HER-2 - 病变和仅有骨转移者, 内分泌治疗是控制症状预防严重并发症延长生存同时保障生活质量的优选治疗 [8,13] 但本回顾性研究提示, 联合治疗组的生存期比单纯内分泌治疗组或单纯化疗组更长多因素分析显示, 联合治疗组的 PFS 和 OS 时间与单纯内分泌治疗组未达到统计学差异原因可能在于 : 联合治疗组中体能状态评分为 0 分或 1 分者单发转移者初诊时转移者和无骨痛者均比单纯内分泌治疗组更多此外, 在 HR + HER-2 + 肿瘤患者, 含曲妥珠单抗的联合治疗组的生存时间倾向于比单纯内分泌治疗组或单纯化疗组更长 [6] 1986 年 Scheid 等报道了仅有骨转移者的治疗, 发现含阿霉素的联合化疗方案 ( 环磷酰胺 5- 氟尿嘧啶优福定或长春新碱 ) 的客观反应率为 59%: 完全反应率为 7% 部分反应率为 52% 中位 OS 为 28 个月, [20] 中位 PFS 为 14 个月 Vredenburgh 等报道仅有骨转移的女性中一项大剂量化疗与观察对比的随机试验, 化疗组的无事件生存期显著延长, 但 OS 无差异本研究 [21] 包含 7 例大剂量化疗患者 Ueno 等报道,6 例仅有骨转移者接受 166Ho-1,4,7,10- 四氮杂 -1,4,7,10- 四亚甲基膦酸骨靶向放疗后, 其中 2 例完全反应持续近 9 年本研究结果发现, 接受曲妥珠单抗的 HER-2 + 患者生存期倾向于比未接受曲妥珠单抗者更长既往研究已报道, 曲妥珠单抗可延长包括骨转移在内的 HER-2 + 转移性乳腺癌患者的生存期 [22-26] 但尚无文献报道曲妥珠单抗能否有效治疗骨转移本研究中, 接受曲妥珠单抗的 HER-2 + 病例数过少, 无法得出有意义的结论结果提示, 曲妥珠单抗可能是治疗仅有骨转移者的一种有效方法, 但需进一步研究, 方能确立哪种全身治疗更为有效本研究有其局限性首先, 这是基于病历数据的回顾性评估, 因此存在所有回顾性研究相关的偏倚, 如选择偏倚等联合治疗组包含各种类别的药物剂

9 163 量和用法患者并非随机分至不同的治疗组各治疗组间的骨转移灶数目和 ECOG 体能状态评分存在显著差异此外, 由于失访和在外院治疗, 本研究中无法视为产生假设, 但该假设值得探索在仅有骨转移的患者中, 究竟哪种治疗能够最有效地延长生存期尚属未知, 有待前瞻性研究验证评估的病例数巨大若免疫组化分析显示肿瘤细胞中 ER 或孕激素受体染色阳性数 10%, 病变即判定为 HR + 美国临床肿瘤学会(ASCO) 目前指南推荐, 只要 1% 肿瘤细胞染色阳性, 即为 ER 阳性而本研究数据的采集时间是在该指南 2010 年出版之前最后, 本研究无法明确骨转移新发病灶或后续骨外远处转移是否影响转归总之, 本研究明确了有利于仅有骨转移的乳腺癌患者生存的预后因素对仅有骨转移的 HR + 肿瘤患者, 我们建议标准治疗仍采用单纯内分泌治疗但有必要研究化疗继以内分泌治疗的价值, 以明确其生存获益是否优于单纯内分泌治疗虽然本研究结果只能

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卡培他滨片使用说明书 200 7 02 14 2007 03 23 2008 06 30 2008 07 01 2008 07 29 2010 02 12 2010 05 27 2011 09 14 2012 05 15 2012 08 24 2014 01 06 2014 08 27 2016 01 25 2016 07 05 2018 03 02 INR / 1 >60 Capecitabine Tablets Kapeitabin