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胜浑郭
5 years ago
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1 全国基层医疗机构合理用药培训项目恶性肿瘤诊疗规范下的合理用药乳腺癌骨转移及骨相关疾病 ( 分论 ) 胡夕春执笔稿

2 骨相关事件 (SREs) Skeletal related events 指骨转移所致的病理性骨折脊髓压迫高钙血症为缓解骨疼痛进行的放射治疗为预防或治疗脊髓压迫或病理性骨折而进行的骨外科手术等注意 : 为缓解骨疼痛进行的放射治疗为 SRE, 其他的放疗不是 SRE

3 共识新增证据级别和推荐级别证据可信等级遵循 : 级别证据类型 I 对多个对照研究的 Meta 分析多个随机对照研究 II 至少一个严格设计临床研究多个随机对照研究 III 设计较好的非随机临床研究回顾性队列研究配对研究 IV 历史对照研究相关性描述性研究病例报告等 V 病例报告推荐的级别遵循 : 等级推荐级别 A I 类证据多个一致性 II III IV 类证据 B II III IV 类证据且结果多一致 C II III IV 类证据但结果相矛盾新

4 2011 年以来双膦酸盐在乳腺癌应用中的重要临床研究和指南作者和时间期刊研究标题 ASCO, 2011 早期乳腺癌研究专家协作组 (EBCGCT ),2013 Gregory W, et al., 2012 Steinman et al.,2012 EBCTCG, 2015 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY 2013 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract S4-07 ASCO 2012, Abstract 513. Breast Cancer Research Lancet 2015;386: 1353 ASCO 转移性乳腺癌骨调节药物的临床实践指南更新双膦酸盐治疗早期乳腺癌妇女对复发及肿瘤特异性死亡率的影响 : 随机研究中个体患者数据的 Meta 分析唑来膦酸辅助治疗绝经后乳腺癌妇女 : 荟萃分析结果唑来膦酸治疗乳腺癌转移的有效性 - 微环境中雌激素的影响唑来膦酸辅助治疗早期乳腺癌 : 基于患者个体数据的荟萃分析结果 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 2011; 29(9): Breast 21(2012): San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract S4-07 Gregory W, et al., ASCO 2012, Abstract 513. Steinman et al. Breast Cancer Research 2012, 14:213

5 乳腺癌专家共识 2014 版部分更新要点诊断方面骨转移治疗原则和长期使用双膦酸盐地诺单抗用于乳腺癌骨转移的证据骨调节剂 ( 双膦酸盐和地诺单抗 ) 预防和治疗 CTIBL 和 AIBL 的最新研究数据双膦酸盐在早期乳腺癌患者中的抗肿瘤作用最新证据

6 常用乳腺癌骨转移的诊断方法骨放射性核素扫描 (ECT): 是骨转移初筛诊断方法推荐用于乳腺癌出现骨疼痛骨折碱性磷酸酶升高或高钙血症等可疑骨转移的常规初筛诊断检查也可用于局部乳腺癌 (T3N1M0 以上 ) 和复发转移乳腺癌患者的常规检查 T3N2, T4N0-2, 任何 N3 骨 X 线 CT 扫描磁共振扫描 (MRI): 是骨转移的主要影像学诊断手段对于骨 ECT 扫描异常的患者, 应该针对可疑骨转移灶部位进行 X 线 CT 或 MRI 检查, 以确定是否有骨破坏并了解骨稳定性确诊骨转移的可靠指标是骨破坏,MRI 用于确诊有争议

7 常用乳腺癌骨转移的诊断方法 PET-CT 扫描 ( 正电子发射计算机断层显像 ): 目前在骨转移诊断的价值有待进一步研究, 临床并不作为常规推荐骨活检 : 针对临床可疑骨转移灶, 尤其是那些不含软组织和内脏转移的单发骨病灶, 应进行穿刺活检以明确诊断骨代谢生化指标 : 目前尚不能作为骨转移诊断的方法

8 乳腺癌骨转移的临床诊断 ECT 可以作为初筛检查,X 线 CT MRI 可以明确有无骨质破坏并了解脊柱稳定性,PET-CT 的价值有待进一步研究, 临床上各种诊断方法应该合理应用, 必要时需要通过骨活检取得病理诊断证据级别 :I; 推荐级别 :A

9 乳腺癌专家共识 2014 版部分更新要点诊断方面骨转移治疗原则和长期使用双膦酸盐地诺单抗用于乳腺癌骨转移的证据骨调节剂 ( 双膦酸盐和地诺单抗 ) 预防和治疗 CTIBL 和 AIBL 的最新研究数据双膦酸盐在早期乳腺癌患者中的抗肿瘤作用最新证据

10 乳腺癌骨转移的治疗目标 1. 预防延缓和治疗骨相关事件 (SREs); 2. 缓解疼痛 ; 3. 恢复功能, 改善生活质量 ; 4. 控制肿瘤进展, 延长生存期证据级别 :II; 推荐级别 :A

11 乳腺癌骨转移的治疗 1. 以全身治疗为主, 其中化疗内分泌治疗分子靶向治疗作为复发转移乳腺癌的基本药物治疗 2. 骨转移姑息性放疗的主要适应证为 : 有症状的骨转移灶, 用于缓解疼痛及恢复功能 ; 选择性用于负重部位骨转移的预防性放疗, 如脊柱或股骨转移 3. 骨转移外科治疗的目的是提高患者生活质量 : 神经压迫疼痛恢复肢体功能等专家组建议及时请骨科医生参与决定手术时机 4. 骨转移疼痛的止痛药治疗应遵循 WHO 癌症三阶梯止痛指导原则 : 口服及无创给药途径, 按阶梯给药, 按时给药, 个体化给药及注意细节证据级别 :II; 推荐级别 :A

12 乳腺癌骨转移治疗方案 1. 化疗内分泌治疗分子靶向治疗等 ; 2. 骨调节剂 (bone modifying agent): 新双膦酸盐和地诺单抗治疗 ; 3. 手术治疗 ; 4. 放射治疗 ; 5. 镇痛和其他支持治疗医生应根据患者具体病情来制定个体化的综合治疗方案骨调节剂可选择唑来膦酸帕米膦酸和地诺单抗, 并指出无充分的证据证明任一种骨调节药物的疗效优于其他骨调节药物

13 双膦酸盐类药物的适应证 1. 高钙血症 ; 2. 骨痛 ; 3. 治疗, 延缓和预防骨相关事件 (SREs) 明确有乳腺癌骨转移患者应首先考虑给予双膦酸盐作为基础治疗证据级别 :I; 推荐级别 :A

14 双膦酸盐的用药时机骨转移引起的高钙血症骨转移引起的骨痛 ECT 异常,X 线 ( 或 CT 或 MRI) 证实的骨转移 ECT 异常,X 线正常, 但 CT 或 MRI 显示骨破坏影像学诊断是骨破坏, 即使没有骨痛症状 ECT 异常,X 线正常, 且 CT 或 MRI 也未显示骨破坏存在骨转移风险 ( 乳酸脱氢酶高或碱性磷酸酶升高 ) 的患者推荐使用双膦酸盐不推荐使用双膦酸盐

15 双膦酸盐的使用方法及注意事项 (1) 在使用双膦酸盐前应检测患者的血清电解质水平, 重点关注血肌酐血清钙磷酸盐镁等指标 (2) 长期使用双膦酸盐应注意每天补充 500 mg 钙和适量的维生素 D (3) 肾不良事件发生率为 9-15% 对于肾功能不全( 肌酐清除率 >30 ml/min) 的患者, 双膦酸盐应根据不同产品的说明书进行减量调整或延长输注时间 (4) 颌骨坏死发生率 0.3% 使用前应进行口腔检查, 尽量避免口腔手术 : 如需行牙科手术操作, 建议唑来膦酸用药窗口期为 3 个月, 即手术前后 3 个月内不宜使用唑来膦酸 ALIYAA. KHAN, et al. Canadian Consensus Practice Guidelines for Bisphosphonate Associated Osteonecrosis of the Jaw. The Journal of Rheumatology 2008; 35:7: 1-7

16 双膦酸盐的用药时间? 新乳腺癌患者唑来膦酸治疗的回顾性研究两个美国大型病例管理数据库资料回顾性分析 8757 例乳腺癌骨转移患者 2639 (30%) ZOL 1303 (14.9%) PAM 4815(55%) no-iv-bp Journal of Medical Economics. 2012,15(1): 1 10

唑来膦酸治疗时间越长, 骨相关事件 (SRES) 发生风险越低对 ZOL 治疗患者进行分析 ZOL 使用时间与 SREs 发生风险的关系每 100 人 - 年事件发生数 60 50 40 30 20 SREs: P=0.

17 唑来膦酸治疗时间越长, 骨相关事件 (SRES) 发生风险越低对 ZOL 治疗患者进行分析 ZOL 使用时间与 SREs 发生风险的关系每 100 人 - 年事件发生数 SREs: P= 骨折 : P=0.003 SREs 骨折 10 0 Journal of Medical Economics. 2012,15(1): 使用时间, 天

乳腺癌骨转移患者长期应用双膦酸盐的安全性和疗效回顾性研究中国医学科学院肿瘤医院 2005.

18 乳腺癌骨转移患者长期应用双膦酸盐的安全性和疗效回顾性研究中国医学科学院肿瘤医院确诊的乳腺癌骨转移患者 (n=618) 新 The breast 21(2012):

19 SRE 发生率 SRES 发生率 : 比较 2 年内和总体 60% 50% P=0.095 P=0.020 新 Pamidronate subgroup 40% 30% 20% 10% P=0.891 Ibandronate subgroup Zoledronate subgroup 0% 2 years >2 years Overall 年后 SREs 发生率较前 2 年降低用药 2 年后, 三个亚组之间 SREs 发生率无显著差异唑来膦酸治疗亚组总的 SREs 发生率更低 (P=0.020) The breast 21(2012):

20 长期使用唑来膦酸治疗晚期乳腺癌合并骨转移的疗效和安全性分析入选患者 : 中山大学肿瘤防治中心 2006 年 1 月至 2011 年 12 月 243 女性乳腺癌骨转移患者分组 : 组 A( 唑来膦酸治疗 6-24 months, n=124), 组 B( 唑来膦酸治疗 >24 months, n=119) 评估终点 : 至 SRE 的时间,SRE 发生率研究结果 : 唑来膦酸治疗 >24 个月的生存优势至 SRE 时间 SRE 发生率 PFS 总生存时间 ONJ 组 A 7 个月 27.4% 10.3 个月 61.5 个月 3 组 B 15.4 个月 23.5% 23.6 个月个月 2 P 值彭柔君, 薛聪, 史艳侠, 等. ACOS presentation

21 双膦酸盐的用药时间临床实践中推荐用药时间可达 2 年或更长时间, 但应根据患者安全性 ( 特别是肾毒性和颌骨坏死 ) 和临床获益情况采取合理的用药时间超过 2 年的双膦酸盐治疗可能具有更好的生存优势超过 2 年的双膦酸盐用药频率需要进一步的数据, 可应根据临床实际情况使用证据级别 :I; 推荐级别 :A

22 双膦酸盐的停药指征停药指征 : 用药过程中监测到明确与双膦酸盐相关严重不良反应 ; 治疗过程中出现肿瘤恶化, 出现其他脏器转移并危及生命 ; 临床医生认为继续用药患者不能获益时需要停药

23 双膦酸盐停药经其他治疗骨痛缓解不是双膦酸盐的停药指征如果在双膦酸盐治疗期间发生了骨相关事件 (SREs), 则可以考虑换用另外一种双膦酸盐但目前认为换药是否获益还有待于更多的临床研究数据的证实一项 II 期临床试验显示 : 乳腺癌骨转移患者 (n=31) 在第一第二代双膦酸盐 ( 氯屈膦酸盐帕米膦酸盐 ) 治疗期间发生 SREs 或骨转移病变进展后, 换用唑来膦酸治疗, 第 8 周时患者疼痛显著减轻 (P<0.001), 尿 NTX 水平也出现了下降趋势 (P=0.008) 证据级别 :I; 推荐级别 :A

24 生物标记物在乳腺癌双膦酸盐治疗中的作用目前乳腺癌双膦酸盐治疗中骨标记物可作为参考指标, 专家不建议临床常规使用骨生化标记物可反应骨转移过程中骨吸收和形成的速度研究显示 : 骨吸收标记物 :I 型胶原 N 末端肽 (NTX) 水平骨生成标记物骨特异性碱性磷酸酶 (BAP) 水平与骨转移患者的预后相关研究显示 : 唑来膦酸治疗 NTX 正常化可改善患者生存但该结果还有待进一步前瞻性随机临床试验证实

25 乳腺癌专家共识 2014 版部分更新要点诊断方面骨转移治疗原则和长期使用双膦酸盐地诺单抗用于乳腺癌骨转移的证据骨调节剂 ( 双膦酸盐和地诺单抗 ) 预防和治疗 CTIBL 和 AIBL 的最新研究数据双膦酸盐在早期乳腺癌患者中的抗肿瘤作用最新证据

26 乳腺癌骨转移 : 地诺单抗 VS 唑来膦酸地诺单抗是抑制 RANKL 的人 IG2 单克隆抗体, 与 RANKL 高度特异性结合, 阻止 RANKL 和其受体物质结合, 抑制破骨细胞活化和发展, 减少骨吸收, 增加骨密度 J Clin Oncol 28: by American Society of Clinical Oncology

27 地诺单抗在降低 SRES 风险方面有优势延迟首次发生 SRES 时间延迟首次以及再次发生 SRES 时间 J Clin Oncol 28: by American Society of Clinical Oncology

28 生存率 : 地诺单抗 = 唑来膦酸总生存率无疾病进展生存率 J Clin Oncol 28: by American Society of Clinical Oncology

29 ASCO 乳腺癌转移临床实践指南更新推荐要点有明确骨转移时推荐骨调节剂药物治疗仅推荐地诺单抗帕米膦酸唑来膦酸各药物之间的疗效相似 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 2011; 29(9):

30 乳腺癌专家共识 2014 版部分更新要点诊断方面骨转移治疗原则和长期使用双膦酸盐地诺单抗用于乳腺癌骨转移的证据骨调节剂 ( 双膦酸盐和地诺单抗 ) 预防和治疗 CTIBL 和 AIBL 的最新研究数据双膦酸盐在早期乳腺癌患者中的抗肿瘤作用最新证据

肿瘤治疗所致骨质丢失 Cancer treatment induced bone loss, CTIBL 1 年时腰椎 BMD 丢失率 1. Osteoporos Int. 1997;7(1):1-6.; 2. Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(8):1215-1223; 3. Lee WY et al.

31 肿瘤治疗所致骨质丢失 Cancer treatment induced bone loss, CTIBL 1 年时腰椎 BMD 丢失率 1. Osteoporos Int. 1997;7(1):1-6.; 2. Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(8): ; 3. Lee WY et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(1): ; 4. Maillefert JF, et al. J Urol. 1999;161(4):1219; 5. Gnant M, et al. Breast Cancer Res Treat. 2002;76(suppl 1):S31. Abstract 12; 6. Shapiro CL, et al. J Clin Oncol. 2001;19(14):

32 双膦酸预防 CTIBL 的研究绝经前 :ABCSG-12 研究绝经后 : Annals of Oncology 22: , 2011

33 ABCSG-12: 基线至 60 个月的腰椎骨密度变化 P 值为 60 个月 BMD 与基线的比较 Gnant M,Lancet Oncol Sep;9(9):840-9.

34 Z-FAST:60 个月随访延迟组中有 26% 患者开始接受 ZOL 治疗 Brufsky, SABCS 2009 abs#

35 ZO-FAST : 5- 年随访结果 Significant BMD with ZOL throughout the study De Boer, SABCS2010,Abs#P

36 BMD 自己基线变化 E-ZO-FAST:36 个月随访月的 BMD 变化延迟组 17% 换药 ZOL 初始治疗组延迟治疗组 P < % P < % P < % % 3.57% 3.74% 6 12 月 24 月 36 月月腰椎 BMD 的分布情况 BMD: 骨密度 Llombart A, et al. ASCO-BC 2009,abstract 213

37 乳腺癌患者抗肿瘤治疗引起的骨丢失 (CTIBL) 指南 ASCO UK Expert Group Belgian Bone Club International Expert Panel (Hadji et al.) International Expert Panel (Aapro et al.) Swiss Guidelines 考虑使用双膦酸盐治疗 Women with T-score -2.5; women with T-score between -1.0 and -2.5 should receive individualized therapy Premenopausal women with ovarian suppression/failure and one or more of the following: AI therapy and T-score< -1.0; T-score < -2.0;vertebral fracture; annual bone loss >4% at LS or TH Postmenopausal women receiving AI therapy with one or more of the following: T score < -2.0; vertebral fracture; annual bone loss >4% at LS or TH Women with T-score < -2.5 or history of fragility fracture; women with T-score between -1.0 and 2.5 plus other risk factors All women receiving AI therapy with T-score < -2.0 or any two of the following risk factors: T-score < -1.5; age >65 years; low BMI (<20 kg/m 2 ); family history of hip fracture; personal history of fragility fracture after age 50;oral corticosteroid use >6 months; smoking Women with T-score < -2.0 or T-score < -1.5 and one or more of the following risk factors: AI use; age > 65 years; corticosteroid use >6 months; family history of hip fracture; personal history of fragility fracture after age 50 All women with two or more of the following risk factors: AI therapy; T-score -1.5; age > 65 years; corticosteroid use >6months; family history of hip fracture; personal history of fragility fracture after age 50 or all women with T-score -2.0 or T-score -1.5 plus one other risk factor or alternatively use FRAX to determine risk

38 高危患者均应该常规检查 BMD BMD 评分 (T-Score) 低于 -2.5 时 ( 一些国际组织推荐为 -2.0) 应开始使用双膦酸盐治疗 ; 当 T-Score 在 -2.5 至 -1.0 之间且有两个危险因素时应考虑开始使用双膦酸盐, 无危险因素时可考虑使用 ; 当 T-Score 高于 -1.0 时不建议使用双膦酸盐双膦酸盐治疗骨质疏松的用法和治疗骨转移的用法不一样, 可以每 3-6 个月使用一次, 并且要根据治疗后 BMD 评分的改变调整用药

39 地诺单抗对 CTIBL 的预防作用 Clinical Medicine Insights: Oncology 2012:

40 地诺单抗对乳腺癌患者 BMD 的影响与安慰剂相比, 地诺单抗能显著提升腰椎骨密度 7.6%(P=0.0001) Clinical Medicine Insights: Oncology 2012:

41 骨调节剂治疗乳腺癌患者抗肿瘤治疗引起的骨丢失基于 3 项大型临床研究 (Z-FAST, ZO-FAST 和 E-ZO-FAST) 结果, 专家组意见认为可考虑唑来膦酸用于预防乳腺癌内分泌治疗引起的骨丢失地诺单抗也可有效预防乳腺癌骨质丢失

42 乳腺癌专家共识 2014 版部分更新要点诊断方面骨转移治疗原则和长期使用双膦酸盐地诺单抗用于乳腺癌骨转移的证据骨调节剂 ( 双膦酸盐和地诺单抗 ) 预防和治疗 CTIBL 和 AIBL 的最新研究数据双膦酸盐在早期乳腺癌患者中的抗肿瘤作用最新证据

43 双膦酸盐治疗早期乳腺癌妇女对复发及肿瘤特异性死亡率的影响 : 随机研究中个体患者数据的 META 分析 2013 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract S4-07

44 双膦酸盐在早期乳腺癌患者中治疗对复发及肿瘤相关死亡的影响 :META 分析口服氯屈膦酸研究氨基双膦酸盐研究 * 研究数患者数研究纳入数患者纳入数患者纳入比例 % % 总计 % * 包括 : 唑来膦酸 :65% 口服伊班膦酸 :24% 口服帕米膦酸 :8% 口服利塞膦酸 :2% 口服阿伦膦酸 :1% 2013 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract S4-07 Lancet 2015; 386:

45 双膦酸盐在早期乳腺癌治疗中的疗效全部女性患者 : 复发全部复发远处转移 2013 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract S4-07

46 双膦酸盐在早期乳腺癌治疗中的疗效全部患者 : 远处转移骨转移非骨转移 2013 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract S4-07

47 双膦酸盐在早期乳腺癌治疗中的疗效绝经后患者 : 转移远处转移骨转移非骨转移相对于非骨转移, 双膦酸盐更能够显著减少骨转移 2013 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract S4-07

48 双膦酸盐在早期乳腺癌治疗中的疗效所有患者 : 死亡率乳腺癌相关死亡率非乳腺癌相关死亡率 2013 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract S4-07

49 双膦酸盐在早期乳腺癌治疗中的疗效乳腺癌患者死亡率 : 根据月经状态 2013 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract S4-07 显著改善绝经后女性患者生存

50 双膦酸盐在早期乳腺癌治疗中的疗效绝经后患者死亡率乳腺癌相关死亡率所有死亡率 2013 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract S4-07

51 双膦酸盐在早期乳腺癌治疗中的疗效辅助双膦酸盐降低绝经后女性患者的骨转移发生率, 并改善总生存降低骨转移风险 34%(p= ) 降低乳腺癌相关死亡率 17%(p=0.004) 对首次骨外远处转移发生无显著降低风险降低率与 ER 状态, 淋巴结状态, 是否接受化疗无关含氮双膦酸盐和氯曲膦酸获益类似对绝经前女性患者疾病预后无显著影响对非乳腺癌相关死亡, 局部复发, 及对侧乳腺癌发生无显著影响 2013 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract S4-07 Lancet 2015; 386:

52 双膦酸盐在早期乳腺癌治疗中的疗效双膦酸盐 ( 唑来膦酸 ) 除用于骨转移和预防矿物质丢失外, 也可考虑用于绝经后 ( 含自然绝经和人工绝经 ) 的早期乳腺癌患者 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract S4-07 Lancet 2015; 386:

53 谢谢!

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<4D F736F F F696E74202D20CDF5CFC8C3F7A3BA4149D6CEC1C6D6D0B9C7BDA1BFB5B9DCC0ED> AI 治疗中骨健康管理唑来膦酸预防乳腺癌治疗引起的骨丢失深圳市第二人民医院王先明乳腺癌治疗如何引起骨丢失 2 雌激素剥夺对腰椎 BMD 的影响绝经.2 骨密度最高正常腰椎 BMD,g/m 2..0 0.9 骨密度降低均数标准差 0.8 0 青春期骨折风险 0 0 20 30 40 50 60 70 时间, 年 Adapted from Reid D, et al. Cancer Treat