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1 青少年心脏性猝死与心律 失常及基因研究进展 中南大学湘雅三医院 张志辉

2 2014 年 10 月 9 日江西师范大学新生日语专业学生在体育课进行 1000 米体质测试过程中突然倒地猝死 事发时, 体育课任课教师在现场立即对其进行了心肺复苏抢救工作 2013 年 05 月 16 日华南理工大学男生跑完 1000 米猝死 2012 年 12 月 27 日上海东华大学男生跑完 1000 米猝死

3 1 青少年心脏猝死的流行病学 青少年猝死通常是指发生在大学 中学 小学甚至幼儿园的猝死, 受累人群年龄主要在 3-25 岁 ( 不包括婴幼儿死亡 ) 20-25% 猝死发生在运动中 全世界关于青少年猝死的发生率缺乏精确的数据 2009 年 Eurapace 发表的在 England and Wales 的研究显示, <35 岁心源性死亡率为 1.8/10 万 / 年, 猝死率为 0.24/10 万 / 年, 并随年龄增加而呈现上升趋势 这一年龄段猝死的发生也具有性别差异, 男性多于女性

4 2 青少年心脏猝死的病因 青少年猝死人群不同年龄段猝死病因的主导趋势不同 在 12 岁以下先天性心脏病和原发性心电疾病占主导,18 岁以上则以心肌病 冠心病和心律失常为主 竞技性运动员可能以肥厚型心肌病 冠状动脉畸形及心律失常为主 2011 年在 Europace 发表的爱尔兰资料显示在相同的年龄组中导致猝死前五位的病因分别是不明原因猝死 (26%) 冠心病(20 %) 肥厚型心肌病(14%) 左室肥厚(10%) 先天性心脏病 (9%)

5 3 青少年心脏猝死的临床特征 运动 情绪激动容易诱发 : 青少年猝死多是在运动中或情绪激动时发生 晕厥史重视不够 ; 可有猝死家族史 : 猝死家族史是所有猝死人群的高危因素, 青少年猝死也毫不例外, 应该关注猝死家族史 结构性心脏病容易检出 : 在青少年猝死病因中, 先天性心脏病在病因中所占的比例不足 10%, 通过体征 UCG 等影像技术容易发现结构性心脏病给予积极的治疗和预防

6 3 青少年猝死的临床特征 原发性心电疾病不易检出 : 具有很大的隐匿性和多变性, 心脏结构多数正常, 可能是目前不明原因猝死的重要病因 常见的以长 QT 综合征 Brugada 综合征 短 QT 综合征 儿茶酚胺敏感性多形性室速为主, 其中特别是长 QT 综合征和儿茶酚胺敏感性多形性室速是青少年猝死的重要杀手

7 A Prospective Study of Sudden Cardiac Death among Children and Young Adults. The new England journal o f medicine,2016 Page 7

8 A Prospective Study of Sudden Cardiac Death among Children and Young Adults. The new England journal o f medicine,2016 Page 8

9 A Prospective Study of Sudden Cardiac Death among Children and Young Adults. The new England journal o f medicine,2016 Page 9

10 A Prospective Study of Sudden Cardiac Death among Children and Young Adults. The new England journal o f medicine,2016 A Prospective Study of Sudden Cardiac Death among Children and Young Adults. The new England journal o f medicine,2016 Page 10

11 4 青年猝死高危人群的筛查 青年猝死具有突发性和不可预测性, 但是并非所有的猝死不可预防, 临床应该高度重视下列危险因素 1. 劳力性后心悸 胸闷 胸痛 活动耐量下降 2. 运动性 反复性晕厥 3. 家族史 :1 名以上亲属 50 岁前发生 SCD, 或直系亲属 50 岁前因心脏原因丧失劳动能力, 或有肥厚性心肌病 扩张型心肌病 致心律失常性右室心肌病 LQT CPVT 等 4. 体格检查 : 心脏杂音 心脏扩大 异常外形 ( 马凡氏综合征 LQT7 LQT8) 5. 心电图 :Epsilon 波 碎裂 QRS 波 Brugada 波 早复极变异等

12 AHA HRS 强调心电图筛查 美国心律学会 (HRS)2011 科学年会公布的一项研究证实, 心电图 (ECG) 筛查对于确定青少年 ( 不论其是否运动员 ) 心脏异常非常重要 2012 年 AHA 关于儿童和青少年心脏疾病筛查评价的关键概念中指出 : 长 QT 综合征和其他离子通道病是那些无症状青少年猝死的主要原因, 因而 12 导联心电图应该成为青少年健康体检必须实施的筛查项目

13 筛查流程

14 5 青少年猝死的防治 筛查出高危人群, 高危人群必要时植入 ICD 加强心肺复苏的培训, 合理安置体外自动除颤器 (AED), 美国俄亥俄州在州内每个小学安装 AED 6844 台,2 年间共有 12 名学生因此获救, 美国最近通过立法在每个学校安装 AED

15 6 青少年心脏性猝死 - 心律失常 尖端扭转性 VT 13% 17% 缓慢性心律失常 单形性 VT 62% 心动过缓 17% 原发性 VF 8% 12% 其他心脏病 88% 心律失常 83% 恶性室性心律失常 心脏性猝死的原因 心脏性猝死绝大多数为心律失常性猝死 心律失常性猝死

16 7 青少年心脏性猝死 - 基因改变 长 QT 综合征 (LQTS) 先天遗传性 LQTS 常染色体显性遗传 (RWS):LQT1~8 常染色体隐性遗传 (JLNS): 易发生晕厥和 SCD 后天获得性 LQTS 药物性抗心律失常药物抗组织胺 有机磷农药 抗生素 抗忧郁药 ( 三环类 ) 电解质异常低血钾 慢性低血钙 口服降糖药 抗真菌药 抗精神病药

17 7 青少年心脏性猝死 - 基因改变 遗传性 LQTS 分子遗传学 基因型 基因 离子通道 复极延长原因 治疗 LQT1 KVLQT1 I ks 外向钾流减少 钾通道开放剂 LQT2 HERG I kr 外向钾流减少 补钾 β-b 螺内酯 LQT3 SCN5A Na 持续性钠内流 I 类药物 LQT4 Ankyrin-B IP3R 钙内流增加 钙通道阻滞剂 LQT5 KCNE1 Iks 减少钾外流 钾通道开放剂 LQT6 KCNE2 Ikr 减少钾外流 补钾,β-block LQT7 KCNJ2 PIP2 结合区减少钾外流 钾通道开放剂 LQT8 Cavl.2 CACNAIC 钙内流增加 钙通道阻滞剂

18 7 青少年心脏性猝死 - 基因改变 获得性 LQTS 是否真的是 获得性 的? 目前认为, 所谓获得性 LQTS 可能就是一些携带沉默突变的先天性 LQTS 患者, 他们在没有触发因素时无症状, 直到某种药物进一步破坏了复极才有外显症状

19 7 青少年心脏性猝死 - 基因改变 特发性 SQTS SQTS1: HERG 基因的 N588K 突变, 突变导致 Ikr 电流的增大 SQTS2 :KCNQl 基因的 V307L 突变, 突变导致 Iks 电流的增大 SQTS3 :KCNJ2 基因的 D172N 突变, 突变导致 Ikl 电流的增大 继发性 LQTS 洋地黄中毒 低温 高钾血症 高钙血症 急性心肌梗死超急期变异性心绞痛

20 7 青少年心脏性猝死 - 基因改变 Brugada 综合征特点 常染色体显性遗传性疾病,60% 有家族史 男性高发, 男女比例 10:1 基因突变与 SCN5A 相关 ( 钠通道 ) 常以晕厥或猝死发为首发表现, 多在夜间睡眠状态平素心电图右胸导联 ST 抬高, 发作时几乎为多形性室速或室颤客观检查无结构性心脏病 2 相折返被认为是 Brugada 综合征的机制

21 7 青少年心脏性猝死 - 基因改变 多见于儿童 CPVT 的特点 常染色体显性遗传静息心电图正常, 但常有窦缓运动易诱发 VT 不能被程序心室刺激所诱发家族性 CPVT 定位于染色体 Iq42-q43( 常染色体显性遗传 ) 和染色体 Iq31-21( 常染色体隐性遗传 ),30% 有 RyR2 受体基因突变

22 7 青少年心脏性猝死 - 基因改变 结构性心脏传导阻滞 遗传性 NKX2-5 的突变 PRKAG2 突变 LMNA 基因突变某些肌肉营养不良 SCN5A 钠通道突变 先天性但非遗传性 母亲抗 Ro/SSA 抗体暴露于有毒物质暴露于感染染色体异常 Lenegre/Lev 氏病 Jeroen P.P. Smits etc, Europace (2005) 7, 122e137

23 7 青少年心脏性猝死 - 基因改变 肥厚型心肌病 (HCM) 1 最常见的心肌病, 一般人群中发生率 1: 500(UCG 诊断 ) 2 常染色体显性遗传( 已确定 23 个基因,1000 多个突变 ) MYH7 MYBPC3 编码 β- 肌球蛋白重链 肌球蛋白结合蛋白 C 3 临床诊断主要依据 UCG,MRI 4 HCM 临床类型 : 梗阻性 非梗阻性 心尖肥厚型

24 7 青少年心脏性猝死 - 基因改变 致心律失常性右室心肌病 (ARVC) 1 一般人群中发生率 1: 5000 (UCG 诊断 ), 以单形性室速 晕厥 心脏骤停为主要表现, 年轻人猝死的主要原因之一 2 常染色体显性遗传:PKP2 DSP DSC2 DSG2 JUP CDH2 右心室壁的心肌细胞被脂肪或纤维脂肪组织替代

25 7 青少年心脏性猝死 - 基因改变 扩张性心肌病 (HCM) 1 常见的心肌病, 一般人群中发生率 1: 2500(UCG 诊断 ) 2 多种病因,20%-35% 遗传 ; 以心衰为主要表现 3 临床诊断主要依据 UCG 胸片 MRI 4 有效的治疗可改善预后:ACEI/ARB β 受体阻滞剂 螺 内酯 CRT/D ICD Circulation. 2006;113:

26 Sudden unexplained death in the young:epidemiology, aetiology and value of the clinically guided genetic screening. Europace (2017) 0, 1 9 Page 26

27 Sudden unexplained death in the young:epidemiology, aetiology and value of the clinically guided genetic screening. Europace (2017) 0, 1 9 Page 27

28 Sudden unexplained death in the young:epidemiology, aetiology and value of the clinically guided genetic screening. Europace (2017) 0, 1 9 Sudden unexplained death in the young:epidemiology, aetiology and value of the clinically guided genetic screening. Europace (2017) 0, 1 9 Page 28

29 ESC 2015 室性心律失常和心脏猝死的预防管理 指南首次推荐将 DNA 分析作为年轻猝死患者尸检的 基本组成部分 有助于识别发现导致结构性心脏病的 遗传性因素及死者家属早期诊断 早期干预和治疗

30 儿童心肌病基因检测建议 (2013) 家族史是遗传病因的重要线索, 应详细询问至少三代家族史, 家族成员中有无相关心肌病患者 ; 或曾发生心力衰竭 心律失常 猝死等心脏事件者 家族性心肌病 : 定义为先证者的三代亲属中有二个或以上的相同临床表型, 或与先证者有相同基因同一位点突变而无心脏表现的家庭成员 Page 30

31 总 结 青少年心脏性猝死危害巨大, 病因以心肌病和离子通道疾病最常见 ; 室性心律失常是猝死的最主要原因 ; 基因变异是青少年心脏性猝死最常见的病理机制, 基因检测有助于发现高危人群, 筛查高危人群, 必要时植入 ICD 加强心肺复苏的培训 合理安置体外自动除颤器 (AED) Page 31

32 Thank you for your attention! 内容 设计 制作 : 张志辉单位 : 中南大学湘雅三医院 zhangzhihui0869@126.com

目录 遗传性心律失常基因检测长 QT 综合征基因检测 Brugada 综合征儿茶酚胺敏感性多形性室速预激综合征短 QT 综合征遗传性病态窦房结综合征致心律失常性右室心肌病肥厚型心肌病扩张型心肌病猝死真相解读

目录 遗传性心律失常基因检测长 QT 综合征基因检测 Brugada 综合征儿茶酚胺敏感性多形性室速预激综合征短 QT 综合征遗传性病态窦房结综合征致心律失常性右室心肌病肥厚型心肌病扩张型心肌病猝死真相解读 目录 遗传性心律失常基因检测长 QT 综合征基因检测 Brugada 综合征儿茶酚胺敏感性多形性室速预激综合征短 QT 综合征遗传性病态窦房结综合征致心律失常性右室心肌病肥厚型心肌病扩张型心肌病猝死真相解读 01 04 06 08 10 12 14 16 18 20 22 华大健康 遗传性心律失常基因检测 华大健康是依托华大基因全球领先的生物技术力量 将人类基因组研究成果应用于健 康领域而建立的临床医学平台

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