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1 致心律失常性右室心肌病 (ARVC/D) 基础与临床 北京大学人民医院刘文玲

2 内容提要 概念 遗传学基础 临床表现 诊断标准 2010 治疗

3 ARVC/D 简介 致心律失常性右室心肌病 (ARVC/D) 是一种以室性心动过速 (VT) 心力衰竭和猝死(SD) 为临床特点的遗传性心脏病 为欧洲运动员猝死的首要原因 ARVC/D 主要是由编码细胞桥粒蛋白的基因突变引起的, 导致细胞间信号转导障碍, 出现进行性的心肌细胞缺失和纤维 脂肪组织取代右室 (RV) 心肌细胞

4 ARVC/D 简介 ARVC/D, 病理改变为心室肌由脂肪和纤维组织取代, 好发于右心室游离壁 既往认为 ARVC/D 的发病率很低, 但据近来研究报道, ARVC/D 的发病率估计为 6/10000 到 4.4/1000, 男女比例为 2.7:1

5 ARVD/C: 细胞 - 细胞连接性疾病 基因突变造成的桥粒蛋白功能不全可能是 最后共同通路, 在 ARVD/C 的发展中发挥重要作用 机械牵张时桥粒功能受损可引起细胞分离和死亡心肌损伤可能伴发炎症, 由于心肌细胞不能再生, 通过纤维脂肪性替代来修复

6 ARVD 组织学 Adipocyte s Surviving Fibers

7 ARVC 遗传学基础

8 基因型 Locus Chromosome Gene location ARVD/C1 14q23-q24 TGFβ-3 ARVD/C2 1q42.1-q43 RYR2 ARVD/C3 14q12-q22 unknown ARVD/C4 2q32.1-q32.3 unknown ARVD/C5 3p21.3 3p23 LAMR1 TMEM43 ARVD/C6 10p14-p12;10p13-14 PTPLA ARVD/C7 10q22.3 unknown ARVD/C8 6p24 DSP ARVD/C9 12p11 PKP2 ARVD/C10 18q12.1-q12.2 DSG2 ARVD/C11 18q21 DSC2 ARVD/C12 17q21 JUP

9 Figure 3 Tallies of the types of unique mutations found in each of the five desmosomal genes mutated in arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy Awad MM et al. (2008) Mechanisms of Disease: molecular genetics of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy Nat Clin Pract Cardiovasc Med doi: /ncpcardio1182

10 ARVD 临床表现 伴有左束支阻滞的各种心律失常 青少年, 伴有心悸的室性心律失常, 有些为室上性心动过速 头晕或晕厥 猝死可以为首发症状

11 ARVC/D 临床分期 第一阶段 : 无症状期, 可有少数室性期前收缩和心电图轻微异常 ; 第二阶段 : 有症状期, 此期有临床症状和持续性室速, 弥漫性右室 / 左室结构异常 ; 第三 / 四阶段 : 疾病晚期, 右室 / 左室扩张, 收缩力下降

12 ARVD ARVC/D 心电图

13 标准 12 导联心电图

14 ARVD ECG V1-V3 T 波倒置

15 右胸导联 T 波倒置范围扩大 26 岁, 男,ARVD/C, 基础 ECG (A)v1-v3 T 倒置, 40 个月后 lecg(b). T 波异常扩展到 v6 The American Journal of Cardiology 2005, 96:

16 ARVD ECG V1-V4 QRS 时限延长 V1-V3QRS 时限 >110ms RBBB 患者 RV QRS 时限比 V6 >25ms dmax (V1,V2,V3) - V6 > 25ms

17 ARVD ECG V1-V4 QRS 时限延长

18 V1~V3 导联 S 波升支延长 55ms 19 岁, 男, ARVD/C,16 岁发病. 基础 ECG T 波倒置,3 年后, ECG s 示 RBBB V~V3 导联 S 波升支延长 The American Journal of Cardiology 2005, 96:

19 ARCD ECG Epsilon 波

20 Epsilon 波 女,32 岁, 窦性心律时 12 导联心电图 (1mv=20mm)

21 女性,39 岁, 深圳人, 反复晕厥 12 年, 其妹同病, 于 93 年猝死

22 ARVD 心内电极在三尖瓣下记录到晚电位

23 ARVD 心律失常 室性心律失常 : PVCs, Couplets, Triplets, NS VT, SVT 室上性心律失常 : PACs, AF, Af

24 ARVD ECG VT SVT 伴 LBBB, 电轴左偏或右偏 常常在运动或负荷增加时诱发 能够通过程序刺激诱发和终止 提示为折返机制

25 ARVD VT ECG

26

27 形态学改变 整体或局部功能障碍和结构改变 : 右室严重扩张或射血分数减低, 无或轻度左室受累 局部右室室壁瘤 ( 伴舒张期膨出的无运动或运动减低区 ) 右室严重的阶段性扩张

28 形态学改变 整个右心室的轻度扩张或射血分数减低, 左室正常 右室轻度阶段性扩张 右室局部运动减低 室壁组织学特征 : 心内膜活检心肌被纤维脂肪替代

29 ARVC-34

30 ARVD MRI RV 局部室壁膨出

31 病例摘要 一般情况 : 患者, 男,20 岁 主因阵发性心悸 晕厥 3 年于 2007 年入 ARVC 注册研究

32 2005 年前打篮球时出现心悸 头晕, 但无意识障碍, 持续约 10 秒 以后每在剧烈运动时即出现上述症状, 严重时出现意识丧失 最长持续时间 5 分钟 在北京市某医院就诊, 考虑心律失常, 未用药治疗

33 2005 年运动中再次发病, 做心电图发现室性心动过速, 行超声心动图检查, 发现右心扩大, 诊断为致心律失常性右室心肌病, 行 RF 治疗 并应用美托洛尔 25 毫克治疗

34 之后仍有发作 后改为比索洛尔每日 5 毫 克和 7.5 毫克和胺碘酮治疗 病情尚平稳 2009 年 8 月游泳中猝死

35 既往体健 家族中无同类患者, 亦无遗传性疾病史

36 ( 术前 ) V1-V2 T 波倒置

37 2005-2( 术前 ) V1-V2 T 波倒置, 频发室早

38 2005 发作时

39 术前 右室前后径 24.3mm

40 术后 3 个月 RV: 横径 48mm 前后径 26mm

41 2006 年 V1-V3 T 波倒置

42 V1-V4 T 波倒置

43 ARVD/C 2 倍电压 2 倍纸速心电图 可见 epsilon 波

44 2007 年 ( 术后 1 年 3 个月 )

45 2008 年 V1-V4 T 波倒置

46 右室前后径 3.2cm 横径 4.8cm

47 2009 年 8 月猝死

48 PKP2 突变

49 2010 新的诊断标准

50 2010 年 ARVD/C 的诊断标准 Ⅰ. 整体和 / 或局部运动障碍和结构改变 Ⅱ. 室壁组织学特征 III. 复极障碍 Ⅳ. 除极 / 传导异常 Ⅴ. 心律失常 Ⅵ. 家族史

51 2010 年 ARVD/C 的诊断标准 Ⅰ. 整体和 / 或局部运动障碍和结构改变 主要条件 二维超声 : 右室局部无运动, 运动障碍或室壁瘤 伴有以下表现之一 : -- 右室流出道胸骨旁长轴 (PLAXRVOT) 32 mm -- 右室流出道胸骨旁短轴 (PSAXRVOT) 36 mm -- 或面积变化分数 33% MRI: 右室局部无运动 运动障碍或右室收缩不协调 伴有以下表现之一 : -- 右室舒张末容积 /BSA 110mL/m2( 男 ); 100 ml/m2( 女 ) -- 或右室射血分数 (RVEF) 40% 右室造影 : 右室局部无运动 运动减低或室壁瘤

52 2010 年 ARVD/C 的诊断标准 次要条件 二维超声 : 右室局部无运动或运动障碍 伴有以下表现之一 : --PLAXRVOT 29 mm 至 <32 mm --PSAXRVOT 32 mm 至 <36 mm -- 面积变化分数 >33% 至 40% MRI: -- 右室局部无运动 运动障碍或右室收缩不协调, 伴有以下表现之一 : -- 右室舒张末容积 /BSA 100ml/m2 至 <110mL/ m2 ( 男 ); 90 ml/m2 至 < 100 ml/m2 ( 女 ) -- 或右室射血分数 (RVEF)>40% 至 45%

53 2010 年 ARVD/C 的诊断标准 Ⅱ. 室壁组织学特征 主要条件 至少一份活检标本形态学分析显示残余心肌细胞 <60%( 或估计 <50%), 伴有右室游离壁心肌组织被纤维组织取代, 伴有或不伴有脂肪组织取代心肌组织 次要条件 至少一份活检标本形态学分析显示残余心肌细胞 60%-75%( 或估计 50%-65%), 伴有右室游离壁心肌组织被纤维组织取代, 伴有或不伴有脂肪组织取代心肌组织

54 2010 年 ARVD/C 的诊断标准 Ⅲ. 复极障碍 主要条件 右胸导联 T 波倒置 (V1 V2 V3), 或 14 岁以上 ( 不伴右束支传导阻滞,QRS 120ms) 次要条件 V1 和 V2 导联 T 波倒置 (14 岁以上, 不伴右束支传导阻滞 ), 或 V4 V5 或 V6 导联 T 波倒置 V1 V2 V3 和 V4 导联 T 波倒置 (14 岁以上, 伴有完全性右束支传导阻滞 )

55 2010 年 ARVD/C 的诊断标准 Ⅳ. 除极 / 传导异常 主要条件 右胸导联 (V1~V3)Epsilon 波 ( 在 QRS 综合波终末至 T 波之间诱发出低电位信号 ) 次要条件 标准心电图无 QRS 波群增宽,QRS<110ms 情况下, 信号平均心电图至少 1/3 参数显示出晚电位 : QRS 滤过时程 114 msec <40μV QRS 终末时程 ( 低振幅信号时程 ) 38 msec 终末 40 msec 平方根电压 20μV QRS 终末激动时间 55 msec, 测量 V1 或 V2 或 V3 导联 QRS 最低点至 QRS 末端包括 R 波, 无完全性 RBBB

56 2010 年 ARVD/C 的诊断标准 Ⅴ. 心律失常 主要条件 持续性或非持续性左束支传导阻滞型室性心动过速, 伴电轴向上 (II III avf QRS 负向或不确定,avL 正向 ) 次要条件 持续性或非持续性右室流出道型室性心动过速,LBBB 型室性心动过速, 伴电轴向下 (II III avf QRS 正向,avL 负向 ), 或电轴不明确 Holter 显示室性早搏 24h 大于 500 个

57 2010 年 ARVD/C 的诊断标准 Ⅵ. 家族史 主要条件 一级亲属中有符合专家组诊断标准的 ARVC/D 的患者 一级亲属中有尸检或手术病理确诊为 ARVD/C 的患者 经评估明确患者具有 ARVC/D 致病基因的有意义的突变 次要条件 一级亲属中有可疑 ARVC/D 患者但无法证实患者是否符合目前诊断标准 可疑 ARVD/C 引起的早年猝死家族史 (<35 岁 ) 二级亲属中有病理证实或符合目前专家组诊断标准的 ARVD/C 患者

58 诊断标准 : 具备 2 项主要条件, 或 1 项主要条件加 2 项次要条件, 或 4 项次要条件 临界诊断 : 具备 1 项主要条件和 1 项次要条件, 或 3 项不同方面的次要条件 可疑诊断 : 具备 1 项主要条件或 2 项不同方面的次要条件

59 家族性 ARVD/C 满足以下一条 : 右胸导联 V1~V3 T 波倒置, 年龄 14 岁以上 ; 晚电位阳性 ( 平均信号心电图 ); 左束支阻滞型 VT(ECG,Holter 或运动试验 ) 室性早搏 (24h 大于 200 个 ); 轻度整体性右室扩张或射血分数降低而左室正常 ; 或右室轻度节段性扩张或右室局部运动异常

60 1994 年诊断标准的特点 1994 年的诊断标准主要关注右室方面的表现并且规定没有左室受累, 或仅有轻微的异常, 注重于 ARVC/D 典型病例的临床表现和心脏猝死的临床经验, 即疾病的严重和晚期类型 因此,1994 年的标准诊断的特异度较高, 但是灵敏度较低, 不易发现早期或无临床表现的病人, 尤其是低估了家族性 ARVD/C 的发生率

61 ARVC 研究进展 新的心电图指标 疾病的分子遗传学基础和基因突变分析也已被公认 量化的心脏影像学标准和形态学标准 新的成像技术应运而生

62 ARVC/D 治疗 β 阻断剂对 ARVC 的室性心律失常可能有效, 为一线药物 胺碘酮可用于辅助或单独治疗 也可以使用索他洛尔和美西律 心功能不全的患者可以进行标准的抗心力衰竭治疗

63 2008 年 AHA/ACC/ESC 指南 ICD 一级预防 : 有一项以上主要 SCD 危险因素 (C 级 ): 电生理检查诱发 VT 心电监护的非持续性 VT 男性 严重右室扩大, 广泛右室受累 很小发病 ( 小于 5 岁 ) 累及左室 心脏骤停史 不能解释的晕厥

64 2009 年 ESC 晕厥诊断与治疗指南 大约有三分之一的致心律失常性右室心肌病 (ARVC) 发生晕厥 青年 广泛右室功能异常 累及左室 多形性室速 晚电位 ε 波以及家族性心脏猝死史, 应予以 ICD 治疗

65 消融手术可作为接受优化抗心律失常药 物治疗的 ARVC 患者复发性 VT 的联合治 疗 ( 证据水平 :C)

66 中国致心律失常性右室心肌病注册研究 ( 北美 ARVC/D 注册研究中国分中心 ) 谢谢! , 刘文玲 wlliu@21cn.com liuwenling@medmail.com.cn

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