瑞肺得膜衣錠 20 毫克 REVATIO TM (sildenafil citrate) Film-coated Tablet 20 mg 衛署藥輸字第號本藥須由醫師處方使用 1 適應症成人肺動脈高血壓 (WHO Group I) 之治療以改善運動能力說明 : 使用限制 Sild

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2 瑞肺得膜衣錠 20 毫克 REVATIO TM (sildenafil citrate) Film-coated Tablet 20 mg 衛署藥輸字第號本藥須由醫師處方使用 1 適應症成人肺動脈高血壓 (WHO Group I) 之治療以改善運動能力說明 : 使用限制 Sildenafil 加入 bosentan 療法, 對運動能力不會產生正面效益 [ 參見臨床試驗 (14)] 2 用法用量 REVATIO 的建議劑量為 20 mg 一天三次 REVATIO 錠應間隔 4-6 小時服用在臨床試驗中, 使用更高的劑量不會產生更大的療效, 因此不建議使用超過 20 mg 一天三次的劑量一般而言, 由於老年人較常有肝功能腎功能心臟功能減退, 合併症或合併其他藥物治療等情況, 故應審慎選擇劑量 ( 見臨床藥理學 ) 對於腎功能不全患者 ( 包括嚴重腎功能不全, 肌酸酐清除率 <30 ml/min) 或肝功能不全患者 (Child Pugh A 級與 B 級 ), 無須調整劑量 REVATIO 與 erythromycin 或 saquinavir 同時使用時, 無須調整劑量 REVATIO 與 CYP3A4 誘發劑 ( 包括 bosentan; 以及較強的誘發劑如 barbiturates carbamazepine phenytoin efavirenz nevirapine rifampin rifabutin) 同時使用, 可能會改變任一者或兩者的血漿濃度, 因此可能需要調整劑量 [ 見臨床藥理學 (12.3)] 強效 CYP3A4 抑制劑 ( 如 ketoconazole itraconazole ritonavir) 與 REVATIO 同時使用,sildenafil 的血清濃度會顯著上升, 因此不建議併用 [ 見藥物交互作用 (7) 與臨床藥理學 (12.3)] Sildenafil 會增強硝酸鹽類的降血壓作用, 因此服用任何劑型的一氧化氮供體或硝酸鹽類的患者禁止使用 sildenafil 3 劑型與含量 REVATIO 錠劑白色圓形膜衣錠, 其上刻有 RVT20, 內含之 sildenafil citrate, 相當於 20 mg 的 sildenafil 4 禁忌 REVATIO 禁用於下列患者 : 合併使用任何劑型之有機硝酸鹽的患者, 無論是規律性或間歇性地使用有機硝酸鹽, 因為發生低血壓的風險會升高 [ 見警語及注意事項 (5.2)] 與 riociguat ( 一鳥甘酸環化酉每作用劑 ) 合併使用第五型磷酸二酯酉每 (PDE-5) 抑制劑 ( 包括 sildenafil), 可能增強 riociguat 的降壓作用已知對 Sildenafil 或錠劑注射劑或口服懸液中任何成分過敏者曾有在使用 sildenafil 期間發生過敏反應的報告, 包括過敏性反應過敏性休克及類過敏反應 5 警語及注意事項 5.1 用於兒童時的死亡率在一項針對兒童 PAH 患者所進行的長期試驗中, 曾觀察到死亡率隨 REVATIO 之劑量增加而升高的現象死亡的病例最早見於大約 1 年之後, 且死亡的導因皆為 PAH 患者的典型死因不建議對兒童使用 REVATIO, 尤其是長期使用 [ 參見特殊族群使用 (8.4)] 5.2 低血壓 REVATIO 有血管舒張的作用, 會使血壓暫時輕微的降低醫師在處方 REVATIO 之前, 應該小心考量患者有無某些潛在疾病, 可能因為這種血管舒張作用而產生不良影響, 例如患者正在治療高血壓有休息狀態低血壓的患者 (BP<90/50 mmhg) 或有體液枯竭 (fluid depletion) 嚴重左心室出口阻塞或自主神經功能障礙的患者將降血壓藥物與 REVATIO 合併投予時, 應監測血壓變化 5.3 肺血管阻塞性疾病惡化肺血管舒張劑可能會使肺靜脈阻塞性疾病 (PVOD) 患者的心血管狀態顯著惡化因為沒有 REVATIO 使用於肺靜脈阻塞性疾患者的臨床數據, 故不建議對此種患者投與 REVATIO 投與 sildenafil 時, 如果出現肺水腫的病徵, 須考慮伴有 PVOD 的可能性因為迄今尚無下列患者群使用 REVATIO 的安全性或療效的對照性臨床試驗資料, 對於此類患者處方 REVATIO 須謹慎 : 最近 6 個月內曾有心肌梗塞中風或危及生命的心律不整的患者 ; 有引發不穩定型心絞痛之冠狀動脈疾病的患者 ; 高血壓患者 (BP>170/110 mmhg); 正在接受 bosentan 治療的患者 5.4 鼻出血在結締組織疾病 (CTD) 繼發肺動脈高血壓 (PAH) 並使用 REVATIO 治療的患者中, 鼻出血的發生率是 13% 在原發性肺動脈高血壓 (PPH) 患者無此影響 (REVATIO 3%, 安慰劑 2%) 在 REVATIO 治療合併口服維生素 K 拮抗劑的患者中, 鼻出血的發生率也比較高 (9%, 在未併用維生素 K 拮抗劑的患者中發生率是 2%) 出血性疾病或活動性消化道潰瘍的患者服用 REVATIO 的安全性未知 5.5 視力喪失在第五型磷酸二酯酉每 (PDE-5) 抑制劑 ( 包括 sildenafil) 的上市後使用經驗裡, 曾有非動脈炎性前部缺血性視神經病變 (AIO) 與使用 PDE-5 抑制劑來治療男性勃起功能障礙有時間關聯的 1 報告 ;AIO 是視力減退 ( 包括永久失明 ) 的原因之一這些患者大部份 ( 但非全部 ) 都有發生 AIO 的潛在解剖學上或血管危險因子, 包括但不一定局限於 : 低視杯視盤比 ( 視神經盤擁擠 ) 年齡超過 50 歲糖尿病高血壓冠狀動脈疾病高脂血症及吸菸依據發表的文獻,AIO 的年發病率在一般族群中年齡 50 歲的男性每 10 萬人每年例一項觀察性研究評估近期間斷性使用 (episodic use) PDE5 抑制劑 ( 作為一類 ), 典型的勃起功能障礙的治療, 是否與急性 AIO 發作有關係結果顯示在 PDE5 抑制劑的 5 個半衰期間約增加 2 倍 AIO 的風險不能決定這些事件是否與使用 PDE-5 抑制劑患者的潛在血管危險因子或解剖學上缺陷合併這些危險因子或與其他因素有直接的關係建議患者在使用 PDE-5 抑制劑 ( 包括 REVATIO) 期間, 萬一單眼或雙眼突然喪失視力, 應立即就醫醫師也應與一眼已有 AIO 經歷的人討論增加的 AIO 風險, 包括這種人是否會因使用血管擴張劑 ( 如 PDE-5 抑制劑 ) 而有不良的影響沒有 REVATIO 用於有色素性視網膜炎之患者的安全性與有效性的對照性臨床資料 ( 少數此類患者有視網膜磷酸二酯酉每的遺傳性異常 ) 對於這些患者處方 REVATIO 時應慎重 5.6 聽力喪失曾有聽力突然減弱或喪失與使用 PDE-5 抑制劑 ( 包括 REVATIO) 有時間關聯的病例報告, 這些事件可能伴有耳鳴及頭暈在某些病例中, 健康狀況及其他因素可能扮演了重要的角色許多病例的醫療追蹤資訊都相當有限這些事件是否與使用 REVATIO 患者發生聽力喪失的潛在危險因子合併這些因素或其他因素直接相關還不能確定建議患者在使用 PDE-5 抑制劑 ( 包括 REVATIO) 期間, 萬一聽力突然減弱或喪失, 應立即就醫 5.7 與其他 PDE-5 抑制劑併用 Sildenafil 亦以 VIAGRA 之商品名在市面上銷售 REVATIO 與 VIAGRA 或其他 PDE-5 抑制劑併用的安全性與有效性尚未經研究應告知正在服用 REVATIO 的患者不可服用 VIAGRA 或其他 PDE-5 抑制劑 5.8 陰莖異常勃起 REVATIO 應慎用於有陰莖構造畸形的患者 ( 如陰莖彎曲陰莖海綿體纖維變性 Peyronie 氏病 ), 或患有容易引起陰莖異常勃起的疾病 ( 如鐮狀紅血球性貧血多發性骨髓瘤白血病 ) 的患者若陰莖持續勃起超過 4 小時, 患者應立即尋求醫療協助陰莖異常勃起 ( 持續 6 小時以上的痛性勃起 ) 若未立刻治療, 可能造成陰莖組織傷害和永久喪失陰莖勃起能力 5.9 鐮刀型貧血症引發肺高壓之患者的血管閉塞危機在一項以鐮刀型貧血症引發之肺高壓 (PH) 的病人為對象的小型早期終止的研究中發現, 使用 REVATIO 的病人發生需要住院的血管閉塞危機的機率較隨機接受安慰劑的病人高 REVATIO 用於治療鐮刀型貧血症引起的肺動脈高血壓的療效與安全性尚未建立 6 不良反應下列嚴重的不良反應在仿單的其他部份討論 : 低血壓 [ 見警語及注意事項 (5.2)] 視力喪失 [ 見警語及注意事項 (5.5)] 聽力喪失 [ 見警語及注意事項 (5.6)] 陰莖異常勃起 [ 見警語及注意事項 (5.8)] 血管閉塞危機 [ 見警語及注意事項 (5.9)] 6.1 臨床試驗經驗因為臨床試驗是在變異很大的條件下進行的, 所以在一個藥品的臨床試驗觀察到的不良反應比率不能直接與在另一個藥品的臨床試驗觀察到的比率相比, 亦不能反映臨床上的實際發生率 REVATIO 用於成人的安全性資料來自於為期 12 週的安慰劑對照臨床試驗 ( 試驗一 ) 和一項在 277 名接受 REVATIO 治療的肺動脈高血壓 (WHO Group I) 患者進行的開放性標記延伸研究 [ 見臨床試驗 (14)] REVATIO 治療組患者在 20 mg 一天三次的劑量時, 因不良反應停藥的頻率為 3%, 和安慰劑組一樣在試驗一中, 於接受 REVATIO 劑量 (20 mg 一天三次 ) 治療之患者中的發生率至少為 3%, 且在 REVATIO 組患者比在安慰劑組患者常見的不良反應列於表 1 不良反應通常是短暫的, 性質多為輕至中度表 1. 試驗一之 PAH 患者中最為常見的不良反應 ( 在 REVATIO 組患者中比在安慰劑組患者中常見, 且在 Revatio 組中之發生率 3% 的不良反應 ) 安慰劑,% REVATIO 20 mg 兩組差異,% (n=70) 一天三次,% (n=69) 鼻出血頭痛消化不良潮紅失眠紅斑呼吸困難惡化鼻炎腹瀉肌痛發熱胃炎竇炎感覺異常當劑量超過 20 mg 一天三次時, 有些不良反應的發生率比較高, 包括潮紅腹瀉肌痛視覺障礙視覺障礙是輕度且短暫的, 主要是視物色淡, 但也有對光的敏感度增加或視力模糊視網膜出血的發生率在 REVATIO 20 mg 一天三次時是 1.4%, 而安慰劑是 0%; 在所有的 REVATIO 受測劑量是 1.9%, 而安慰劑是 0% 在 REVATIO 20 mg 一天三次的劑量時, 並在所有的 REVATIO 受測劑量下, 眼出血的發生率都是 1.4%, 而安慰劑是 1.4% 發生這些反應的患者有出血的危險因子, 包括同時接受抗凝血治療在 REVATIO ( 以建議劑量 20 mg 一天三次開始, 增至 40 mg

3 一天三次, 再增至 80 mg 一天三次 ) 作為靜脈注射 epoprostenol 的輔助劑, 用於肺動脈高血壓的安慰劑對照固定劑量調整研究中 ( 試驗二 ),REVATIO + epoprostenol 組中之通報頻率大於 epoprostenol 組 (>6% 差異 ) 的不良反應列於表 2 [ 見臨床試驗 (14)] 表 2. 試驗二之 PAH 患者中的不良反應 (%) ( 在 REVATIO+ epoprostenol 組中之發生率較 epoprostenol 組高出至少 6% 的不良反應 ) REVATIO + Epoprostenol 兩組差異 Epoprostenol (n=134) (n=131) 頭痛水腫 ^ 消化不良四肢疼痛腹瀉噁心鼻塞 ^ 包括周邊水腫 6.2 上市後使用經驗在 sildenafil 上市後 ( 用於 PAH 及勃起功能障礙 ) 曾發現下列不良事件由於這些都是由不特定大小之族群自動通報的反應, 因此並無法確切地評估其發生頻率或確立其與藥物間的因果關係心血管事件 Sildenafil 上市後, 曾有報告指出, 在適用於勃起功能障礙的劑量時, 下列嚴重的心血管腦血管及血管事件與使用本藥有時間關聯 : 心肌梗塞心臟猝死心室性心律不整腦血管出血暫時性腦部缺血 (TIA) 高血壓肺出血蜘蛛膜下腔與腦內出血上述患者大多數 ( 但非全部 ) 原本就有心血管危險因子所報告的事件許多發生於性行為過程中或剛結束後, 少數發生在服用 sildenafil 不久尚未進行性行為時還有一些報告的事件發生在服藥與進行性行為後幾小時甚至幾天無法確定這些事件是否直接與 sildenafil 相關, 還是與性行為患者潛在的心血管疾病上述因子的共同作用或其他因子有關神經系統 : 癲癇發作癲癇復發 7 藥物交互作用硝酸鹽 REVATIO 禁止與任何形式的硝酸鹽併用 [ 見禁忌 (4)] Ritonavir 及其他強效 CYP3A 抑制劑不建議 REVATIO 與 ritonavir 及其他強效 CYP3A 抑制劑併用 [ 見臨床藥理學 (12.3)] 其他會降低血壓的藥物 α 阻斷劑在藥物交互反應研究中, 以 doxazosin 治療, 病情穩定的良性攝護腺肥大 (BPH) 患者同時服用 sildenafil (25 mg 50 mg 100 mg) 及 α 阻斷劑 doxazosin (4 mg 或 8 mg) 在這個研究群體中, 臥姿收縮壓與舒張壓分別平均進一步降低 7/7 mmhg 9/5 mmhg 8/4 mmhg; 立姿收縮壓與舒張壓分別平均進一步降低 6/6 mmhg 11/4 mmhg 4/5 mmhg 少數患者報告經歷到症狀性姿勢性低血壓, 包括眩暈與頭昏, 但是沒有昏厥 Amlodipine 高血壓患者同時服用 sildenafil 100 mg 和 amlodipine 5 mg 或 10 mg, 臥姿收縮壓平均進一步降低 8 mmhg, 舒張壓平均進一步降低 7 mmhg 將降血壓藥物與 REVATIO 合併投予時, 應監測血壓變化 [ 見警語及注意事項 (5.2)] 8 特殊族群使用 8.1 懷孕懷孕用藥分級 B 級目前並無任何適當且控制良好的對孕婦使用 sildenafil 的研究在器官形成階段對懷孕的大鼠或兔子投與高達 sildenafil 200 mg/kg 體重 / 天的劑量, 未見致畸性胚胎毒性或胎兒毒性的證據按 mg/m 2 計算, 該劑量分別相當於人類建議劑量 20 mg 一天三次的 32 倍和 68 倍在大鼠產前和產後的發育實驗中, 未引起不良反應的劑量為 30 mg/kg 體重 / 天 ( 按 mg/m 2 計算, 相當於人類建議劑量的 5 倍 ) 8.2 分娩 REVATIO 在分娩期間的安全性與有效性尚未經研究 8.3 授乳的母親目前不知 sildenafil 或其代謝產物是否會分泌到人類乳汁中因許多藥物會分泌到人類乳汁中, 故對授乳婦投與 REVATIO 時須小心 8.4 兒童使用 Revatio 未核准用於 18 歲以下兒童的適應症 8.5 老年人使用 REVATIO 的臨床試驗包含的 65 歲以上受試者人數不夠多, 無法決定他們的反應是否與年輕的受試者不同其他報告的臨床經驗在年老與年輕的肺動脈高血壓患者之間, 並未發現反應有任何差異一般而言, 由於老年人較常有肝功能腎功能心臟功能減退, 合併症或合併其他藥物治療等情況, 故應該審慎選擇劑量 [ 見臨床藥理學 (12.3)] 8.6 肝功能不全的患者輕度至中度肝功能不全無須調整劑量嚴重肝功能不全尚未經研究 [ 見臨床藥理學 (12.3)] 8.7 腎功能不全的患者無須調整劑量 ( 包括嚴重腎功能不全, 肌酸酐清除率 <30 ml/ min)[ 見臨床藥理學 (12.3)] 10 用藥過量在單一劑量高達 800 mg 的健康自願者研究中, 不良反應與低劑量時相似, 但發生率增加當用藥過量時, 須依需要採取標準的支持療法由於 sildenafil 與血漿蛋白結合力很強且並不於尿中排除, 腎臟透析並不被建議 11 描述 REVATIO ( 磷酸二酯酉每 -5 (PDE-5) 抑制劑 ) 是 sildenafil 的檸檬酸鹽, 一種環狀單磷酸鳥 (cgmp) 甘特異性第五型磷酸二酯酉每 (PDE-5) 的選擇性抑制劑 Sildenafil 在市面上也有以 VIAGRA 為名的用於治療勃起功能障礙的產品 Sildenafil citrate 的化學名為 1-[[3-(6,7-dihydro-1-methyl-7-oxo- 3-propyl-1H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl] sulfonyl]-4-methylpiperazine citrate, 結構式如下 : CH 3 CH 2 O O 2 S H O CH3 CH 3 CH 2 CH 2 CH 3 HOOC CO 2 H OH CO 2 H Sildenafil citrate 是白色至灰白色結晶粉末, 水溶解度 3.5 mg/ml, 分子量 REVATIO (sildenafil) 錠劑 :REVATIO 的口服劑型是白色圓形膜衣錠, 每錠含有的 sildenafil citrate 相當於 20 mg 的 sildenafil 除了有效成分 sildenafil citrate 之外, 每錠還含有以下非活性成分 : 微晶纖維素無水磷酸氫鈣 (dibasic) 交聯甲基羧纖維素鈉 (croscarmellose sodium) 硬脂酸鎂羥丙甲纖維素 (hypromellose) 二氧化鈦單水乳糖三乙酸甘油酯(triacetin, glyceryl triacetate) 12 臨床藥理學 12.1 作用機制 Sildenafil 是肺部血管系統平滑肌內 cgmp 特異性第五型磷酸二酯酉每 (PDE-5) 的抑制劑,PDE-5 在此負責 cgmp 的分解, 因此 sildenafil 會增加肺血管平滑肌細胞內的 cgmp, 使其鬆弛在肺動脈高血壓患者, 這可能導致肺血管床及體循環血管舒張, 但後者的程度比較輕體外研究顯示,sildenafil 對 PDE-5 有選擇性它對 PDE-5 的作用比對其他已知的磷酸二酯酉每的作用更強 ( 是 PDE6 的 10 倍,PDE1 的 80 倍以上,PDE2 PDE3 PDE4 PDE7 PDE8 PDE9 PDE10 PDE11 的 700 倍以上 ) 對 PDE-5 的選擇性大約是 PDE3 的 4000 倍, 這一點很重要, 因為 PDE3 與心臟收縮力的控制有關 Sildenafil 對 PDE-5 的選擇性只比 PDE6 強 10 倍, 後者是存在於視網膜的一種酵素, 與視網膜的光傳導路徑有關這種較低的選擇性被認為是在高劑量或高血漿濃度時觀察到色覺相關異常的根據 [ 見臨床藥理學 (12.2)] 除了肺血管平滑肌和陰莖海綿體之外,PDE-5 也存在於其他組織, 包括血管與內臟的平滑肌和血小板在體外試驗觀察到一氧化氮增強抗血小板凝集活性, 以及在活體內試驗觀察到輕微周邊動脈靜脈舒張可能是由於 sildenafil 抑制這些組織的 PDE-5 的緣故 12.2 藥效學 REVATIO 對血液動力學測量值的影響在未使用血管擴張劑做為背景治療的試驗中, 與服用安慰劑者相比, 接受各種 REVATIO 劑量的患者平均肺動脈壓 (mpap), 均達到具統計意義的降低 [ 臨床試驗 (14) 之試驗 1] REVATIO 20 mg 一天三次治療組與安慰劑組的其他血液動力學參數的相關資料列於表 3 這些作用與 6 分鐘步行距離改善之間的關係不明表 3 Sildenafil 20 mg 一日三次治療組與安慰劑組的第 12 週血液動力學相對於基線的變化 [ 平均值 (95% CI)] 安慰劑 Sildenafil 20 mg (=65)* 一日三次 (=65)* mpap (mmhg) 0.6 (-0.8, 2.0) -2.1 (-4.3, 0.0) PVR (dyn s/cm 5 ) 49 (-54, 153) -122 (-217, -27) SVR (dyn s/cm 5 ) -78 (-197, 41) -167 (-307, -26) RAP (mmhg) 0.3 (-0.9, 1.5) -0.8 (-1.9, 0.3) CO (L/min) -0.1 (-0.4, 0.2) 0.4 (0.1, 0.7) HR (beats/min) -1.3 (-4.1, 1.4) -3.7 (-5.9, -1.4) mpap= 平均肺動脈壓 ;PVR= 肺血管阻力 ;SVR= 全身血管阻力 ;RAP= 右心房壓 ;CO= 心輸出量 ;HR= 心跳速率 * 每個治療組的各種參數的患者數因未做評估而略有不同另一項試驗評估較低劑量的 sildenafil 1 mg 5 mg 20 mg[ 臨床試驗 (14) 之試驗 3], 不同劑量對血液動力學變項並無顯著差異 REVATIO 對血壓的影響健康的自願者口服 sildenafil 100 mg 單一劑量後, 臥姿血壓下降 ( 收縮壓 / 舒張壓的平均最大降幅為 8/5 mmhg) 服藥後 1~2 小時血壓下降最明顯, 服藥後 8 小時則與安慰劑組無差別 25 mg 50 mg 或 100 mg 的 sildenafil 對血壓的影響相似, 因此在這個劑量範圍內, 此種作用與藥物劑量和血漿濃度無關在同時服用硝酸鹽類藥物的患者, 這種作用更大 [ 見禁忌 (4)] 健康的自願者口服高達 100 mg 的單一劑量後, 沒有出現有臨床意義的心電圖變化肺動脈高血壓患者長期服用 80 mg 一天三次之後, 沒有出現有臨床意義的心電圖變化健康的自願者長期服用 sildenafil 80 mg 一天三次之後, 與基線相比, 臥姿收縮壓與臥姿舒張壓的最大平均降幅分別是 9.0 mmhg 和 8.4 mmhg 全身性高血壓者長期服用 sildenafil 80 mg 一天三次之後, 與基線相比, 臥姿收縮壓與臥姿舒張壓的最大平均降幅分別是 9.4 mmhg 和 9.1 mmhg 肺動脈高血壓患者長期服用 sildenafil 80 mg 一天三次之後, 收縮壓與舒張壓降低的幅度較上列各項為小, 都是 2 mmhg REVATIO 對視覺的影響口服 100 mg 和 200 mg 單一劑量後, 用辨色力測試 (Farnsworth- Munsell Color 100-hue test) 偵測到短暫劑量相關性的藍 / 綠顏色辨色障礙, 出現最大效應的時間接近最高血漿濃度時間這種現象與對 PDE6 的抑制作用一致 PDE6 參與視網膜中的光傳導作用在高達 200 mg 的劑量下評估視覺功能, 顯示 REVATIO 對視力眼壓和瞳孔大小無影響 12.3 藥動學及代謝吸收與分佈 REVATIO 口服後迅速吸收, 絕對生體可用率約 41% (25%- 63%) 在空腹狀態下口服給藥, 最高血中濃度可於 30 至 120 2

分鐘(中位數60分鐘)內達到當REVATIO與高脂飲食併服時吸收速率減慢 Tmax平均延遲60分鐘 Cmax平均下降29% Sildenafil的平均穩定狀態分佈體積(Vss)為105公升表示它會分佈到組織裡 Sildenafil及其主要循環的-去甲基代謝產物約有96%與血漿蛋白質結合蛋白質結合率與藥物總濃度無關代謝與排泄

4 分鐘(中位數60分鐘)內達到當REVATIO與高脂飲食併服時吸收速率減慢 Tmax平均延遲60分鐘 Cmax平均下降29% Sildenafil的平均穩定狀態分佈體積(Vss)為105公升表示它會分佈到組織裡 Sildenafil及其主要循環的-去甲基代謝產物約有96%與血漿蛋白質結合蛋白質結合率與藥物總濃度無關代謝與排泄 Sildenafil主要經由肝臟的微粒體同功酉每細胞色素CYP3A (主要途徑)和細胞色素P450 2C9 (CYP 2C9 次要途徑)清除主要循環代謝產物是sildenafil的-去甲基化合物後者會進一步代謝 -去甲基代謝產物對磷酸二酯酉每的選擇性與sildenafil類似在體外它對PDE-5的作用強度大約是sildenafil的50% 在健康的自願者這種代謝產物的血漿濃度大約是sildenafil的 40% 因此sildenafil的藥理作用約有20%來自於此種代謝產物但在肺動脈高血壓患者代謝產物與sildenafil的比值較高 Sildenafil及其活性代謝產物的最終半衰期約為4小時口服或靜脈給藥後 sildenafil主要以代謝產物的形式經糞便排泄(約為口服劑量的80%) 小部分經尿液排泄(約為口服劑量的13%) 族群藥動學族群藥動學模型納入年齡性別種族和肝腎功能作為評估肺動脈高血壓患者的sildenafil藥動學的因子可進行族群藥動學評估的資料包含廣泛的人口學資料以及與肝腎功能有關的實驗室參數這些因子對肺動脈高血壓患者sildenafil的藥動學在統計上都沒有顯著的影響肺動脈高血壓患者的平均穩定狀態血中濃度比健康的自願者高 20%~50% Cmin也是健康自願者的2倍這兩個結果顯示與健康的自願者相比肺動脈高血壓患者sildenafil的清除率比較低及/或口服生體可用率比較高老年人在健康的老年自願者(65歲以上) sildenafil的清除率降低使得sildenafil及其活性-去甲基代謝產物的血漿濃度分別大概比健康的年輕自願者(18~45歲)高84%及107% 由於血漿蛋白結合有年齡差異對應的游離(未結合的) sildenafil及其活性 -去甲基代謝產物的AUC分別增加45%及57% 腎功能不全在有輕度(CLcr = 50~80 ml/min)與中度(clcr = 30~49 ml/min) 腎功能不全的自願者口服單一劑量(50 mg)的藥動學沒有改變在有重度(CLcr低於30 ml/min)腎功能不全的自願者 sildenafil的清除率降低使得AUC和Cmax升高約為年齡相配且無腎功能不全自願者的2倍此外有重度腎功能不全的自願者與腎功能正常的受試者相比 -去甲基代謝產物的 AUC和Cmax分別增加200%和79% 肝功能不全在有輕至中度肝硬化的自願者(Child-Pugh A級與B級) sildenafil 的清除率降低與年齡相配且無肝功能不全的自願者相比 AUC和Cmax分別升高84%和47% 未對有重度肝功能不全的患者(Child-Pugh C級)進行研究藥物交互作用研究體外研究 Sildenafil主要經由細胞色素P450的同分異構物CYP3A (主要途徑)和CYP2C9 (次要途徑)代謝因此這些同功酉每的抑制劑會減少sildenafil的清除而這些同功酉每的誘導劑則會增加sildenafil 的清除 Sildenafil是細胞色素P450同功酉每1A2 2C9 2C19 2D6 2E1 和3A (IC50>150 μm) 的弱抑制劑一般並不認為臨床相關濃度下的sildenafil會對屬於CYP酵素受質的藥物的藥動學造成影響體內研究其他藥物對sildenafil之藥動學的影響及sildenafil對其他藥物之暴露量的影響分別如圖7與圖8所示圖7. 其他藥物對Sildenafil之藥動學的影響抑制劑以外)的特殊設計藥物交互作用研究中觀察到同樣增加的sildenafil暴露量 CYP3A4誘導劑(包括bosentan) 與強效的CYP3A誘導劑合併投予預期會導致sildenafil的血中濃度明顯降低針對臨床試驗患者資料所進行的族群藥動學分析顯示與輕度 CYP3A誘導劑併用時 sildenafil的清除率會約為3倍 Epoprostenol 同時投與epoprostenol會使sildenafil (80 mg一天三次)的生體可用率降低28% 平均穩定狀態濃度約降低22% 因此當 epoprostenol存在時 sildenafil暴露量輕微減少並無臨床的重要性 Sildenafil對epoprostenol藥動學的影響不明 Sildenafil不會與經由CYP2C9代謝的tolbutamide (250 mg)或 warfarin (40 mg)產生明顯的交互作用酒精當健康自願者的平均最大血中酒精濃度為0.08%時 sildenafil (50 mg)不會增強酒精的降血壓作用 13 非臨床毒理學 13.1 致癌性致突變性生育力損害對大鼠投與sildenafil 60 mg/kg體重/天的劑量長達24個月未見致癌性該劑量在雄性和雌性大鼠造成的游離sildenafil及其主要代謝產物的全身總暴露量(AUC)分別是人類服用人類建議劑量(RHD) 20 mg 一天三次暴露量的33倍和37倍對雄性和雌性小鼠分別投與sildenafil 21個月和18個月使用劑量高達最大耐受劑量10 mg/kg體重/天(按mg/m2計算此劑量相當於 RHD) 未見致癌性 Sildenafil在下列檢測中均為陰性細菌與中國倉鼠卵巢細胞的體外致突變性試驗檢測使染色體斷裂性質的體外人類淋巴細胞與活體小鼠微核試驗對雄性和雌性大鼠投與高達sildenafil 60 mg/kg體重/天的劑量未見生育力受損該劑量在雄性和雌性大鼠造成的游離 sildenafil及其主要代謝產物的全身總暴露量(auc)分別是人類服用RHD 20 mg一天三次暴露量的19倍和38倍 14 臨床試驗肺動脈高血壓成人患者的研究試驗一(REVATIO單一療法(20 mg 40 mg 80 mg 一天三次) 一項隨機雙盲安慰劑對照性REVATIO試驗(試驗一)在277 名肺動脈高血壓患者(PAH 定義為在休息狀態下平均肺動脈血壓高於或等於25 mmhg 肺微血管楔壓[pulmonary capillary wedge pressure]低於15 mmhg)中進行患者主要是世界衛生組織(WHO)功能分類二至三級容許的背景治療包括抗凝血劑 digoxin 鈣離子通道阻斷劑利尿劑或氧氣等不准使用前列腺環素(prostacyclin)類似物內皮素(endothelin)受體拮抗劑及補充精胺酸(arginine) 對bosentan治療無反應的受試者被排除在外也未對左心室射出分率小於45%或左心室短縮分率(shortening fraction)低於0.2的患者進行研究患者隨機接受安慰劑(n=70)或REVATIO 20 mg (n=69) 40 mg (n=67) 80 mg (n=71)一天三次治療12週研究族群有原發性肺動脈高血壓(PPH)(63%) 與結締組織疾病有關的肺動脈高血壓(30%) 手術修復左至右分流先天性心臟病之肺動脈高血壓患者(7%) 其中25%男性 75%女性平均年齡49歲(範圍 18~81歲) 基線6分鐘步行試驗距離在100公尺與450公尺之間 (平均343公尺) 主要療效指標是第12週(服用最後一次劑量後至少4小時)的6分鐘步行距離與基線的差距在所有的REVATIO劑量治療組經安慰劑校正的平均步行距離都增加了45~50公尺這種增加與安慰劑的差別非常顯著但各REVATIO劑量組彼此沒有差別 (圖9) 這表示劑量超過20 mg 一天三次沒有額外的臨床效益步行距離的改善在治療4週之後就很明顯到第8週和第12週仍然維持圖9. 試驗一第4 8及第12週時之6分鐘步行距離相對於基線的變化(公尺) 平均值(95%信賴區間) 圖10所示為試驗一中針對第12週6分鐘步行距離相對於基線之變化所進行的次群療效分析包括基線步行距離病因功能分類性別年齡及血液動力學參數不同的患者圖10. 試驗一中各研究次群的第12週安慰劑校正6分鐘步行距離相對於基線的變化(公尺) 平均值(95%信賴區間) 圖8. Sildenafil對其他藥物的影響 CYP3A抑制劑與β阻斷劑針對臨床試驗患者資料所進行的族群藥動學分析顯示 sildenafil與輕/中度cyp3a抑制劑併用時 sildenafil的清除率會降低約30% 與β阻斷劑併用時 sildenafil的清除率會降低約34% 未併用藥物時 sildenafil 80 mg 一天三次的暴露量是20 mg 一天三次的5倍這個濃度範圍包含了在與CYP3A 抑制劑併用(除了ketoconazole itraconazole ritonavir等強效 3 關鍵詞 PAH 肺動脈高血壓 CTD 結締組織疾病 PH 肺動脈高血壓 PAP 肺動脈壓 PVRI 肺血管阻力指數 TID 一天三次

277 名接受治療的患者中有 259 人進入長期無對照延伸研究一年結束時,94% 的患者仍然存活此外, 服用 REVATIO 患者的步行距離和功能分類狀態保持穩定因為沒有對照組, 所以必須謹慎解讀這些數據試驗二 (REVATIO 併用 epoprostenol) 一項隨機雙盲安慰劑對照試驗 ( 試驗二 ) 在 267 名接受穩定劑量之 epoprostenol

5 277 名接受治療的患者中有 259 人進入長期無對照延伸研究一年結束時,94% 的患者仍然存活此外, 服用 REVATIO 患者的步行距離和功能分類狀態保持穩定因為沒有對照組, 所以必須謹慎解讀這些數據試驗二 (REVATIO 併用 epoprostenol) 一項隨機雙盲安慰劑對照試驗 ( 試驗二 ) 在 267 名接受穩定劑量之 epoprostenol 靜脈注射的肺動脈高血壓患者中進行患者在隨機分組之前 21 天內經由右心導管檢查平均肺動脈壓 (mpap) 必須高於或等於 25 mmhg, 肺微血管楔壓 (PCWP) 低於或等於 15 mmhg, 基線 6 分鐘步行試驗距離大於或等於 100 公尺且小於或等於 450 公尺 ( 平均值 349) 將患者隨機分成安慰劑組或 REVATIO 組 ( 從 20 mg 開始, 固定調高至 40 mg, 然後 80 mg, 一天三次 ), 且所有患者都持續接受靜脈注射 epoprostenol 的治療在基線時, 患者都患有原發性肺動脈高血壓 (80%) 或 CTD 繼發的肺動脈高血壓 (20%);WHO 功能分類一級 (1%) 二級(26%) 三級 (67%) 或四級 (6%); 且平均年齡是 48 歲,80% 是女性, 79% 是白種人 REVATIO 組第 16 週 6 分鐘步行距離相較於基線值的增加 ( 主要療效指標 ) 在統計上明顯比安慰劑組更大第 16 週相較於基線值的平均變化 ( 以最後觀察值推估 ) REVATIO 組是 30 公尺, 安慰劑組是 4 公尺, 校正後的治療差異是 26 公尺 (95% CI:10.8, 41.2)(p=0.0009) 與服用安慰劑者相比, 服用 REVATIO 的患者 mpap 的降低有統計顯著性觀察到經安慰劑校正治療效果的平均值 -3.9 mmhg 並支持 REVATIO (95% CI:-5.7, -2.1)(p= ) PAH 的臨床惡化時間定義是從隨機分組至第一次出現臨床惡化事件 ( 死亡肺移植開始 bosentan 治療或臨床狀況惡化需要改變 epoprostenol 治療者 ) 的時間試驗二中有臨床惡化事件的患者人數摘述於表 4 Kaplan-Meier 估計與分層對數等級檢定 (stratified log-rank test) 證明安慰劑組患者經歷臨床惡化事件的可能性比 REVATIO 組患者多 3 倍, 而且 REVATIO 組患者與安慰劑組相比, 臨床惡化時間明顯延遲 (p=0.0074) 臨床惡化時間的 Kaplan-Meier 圖如圖 11 所示表 4. 試驗二中的臨床惡化事件安慰劑 REVATIO ( = 131) ( = 134) 有首次臨床惡化事件 23 8 的受試者人數首次事件所有事件首次事件所有事件死亡,n 肺移植,n 因 PAH 住院,n 臨床狀況惡化導致 : 改變 Epoprostenol 劑量,n 開始使用 Bosentan,n 惡化的比例 % 信賴區間 ( ) ( ) 圖 11. 試驗二中 PAH 臨床惡化開始時間的 Kaplan-Meier 圖 ( 以天為單位 ) 與服用安慰劑者相比, 服用 REVATIO 之受試者的 PAH WHO 功能分級亦有改善接受 REVATIO 治療的患者中 (36%), 其 PAH 的紐約心臟協會 (YHA) 功能分級改善至少一級者, 超過安慰劑組 (14%) 達兩倍以上試驗三 (REVATIO 加入 bosentan 療法 - 對運動能力沒有影響 ) 一項隨機分派雙盲安慰劑對照性試驗, 在 103 名至少接受 3 個月 bosentan 療法之肺動脈高血壓患者中進行肺動脈高血壓的患者, 包括原發性肺動脈高血壓, 與結締組織疾病有關的肺動脈高血壓患者隨機分配接受安慰劑或 sildenafil (20 mg 一天三次 ) 併用 bosentan (62.5~125 mg 一天兩次 ) 治療主要療效指標是第 12 週的 6 分鐘步行距離與基線的差距結果顯示 sildenafil 20 mg 併用 bosentan 與單獨以 bosentan 治療,6 分鐘步行距離與基線的差距平均變化並無顯著差異 16 包裝 / 儲存與處理包裝 PVC/ 鋁箔泡殼裝, 每片 15 顆儲存儲存於 25 C (77 F), 短期運送容許儲存於 15 C-30 C (59 F- 86 F) ( 見美國藥典控制室溫 ) 17 患者用藥諮詢告訴患者, 無論是常規或間歇性服用, 有機硝酸鹽類一概禁止與 REVATIO 併用告知患者 sildenafil 亦以 VIAGRA 之商品名在市面上銷售, 用來治療男性勃起功能障礙建議正在服用 REVATIO 的患者不可服用 VIAGRA 或其他 PDE-5 抑制劑建議患者在使用 REVATIO 期間, 萬一單眼或雙眼突然喪失視力, 應立即就醫這種事件可能是非動脈炎性前部缺血性視神經病變 (AIO) 的徵象建議患者在使用 REVATIO 期間, 萬一聽力突然減弱或喪失, 應立即就醫這種事件可能伴有耳鳴或頭暈製造廠 :Fareva Amboise 廠址 :Zone Industrielle, 29 Route des Industries, Poce-sur-Cisse, France 藥商 : 輝瑞大藥廠股份有限公司地址 : 新北市淡水區中正東路二段 177 號版本 :USPI

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