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鳗汽丁
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1 疾病名库欣综合征英文名 Cushing syndrome 缩写别名 adrenocortical hyperfunction;hypercortisolism; 柯兴氏综合征 ; 柯兴综合征 ; 库欣综合症 ; 库兴氏综合征 ; 库兴综合征 ; 皮质醇增多症 ; 皮质醇增多综合征 ; 肾上腺皮质功能亢进症 ICD 号 E24.9 概述库欣综合征 (Cushings syndrome) 又称皮质醇增多症 (hvpercortisolism) 或柯兴综合征 1912 年, 由 Harvey Cushing 首先报道本征是由多种病因引起的以高皮质醇血症为特征的临床综合征, 主要表现为满月脸多血质外貌向心性肥胖痤疮紫纹高血压继发性糖尿病和骨质疏松等流行病学本征可发生于任何年龄, 成人多于儿童, 女性多于男性, 多发于 20~45 岁, 男女比例约为 1 3~1 8 成年男性肾上腺病变多为增生, 腺瘤较少见 ; 成年女性肾上腺病变可为增生或腺瘤, 以女性男性化为突出表现者多见于肾上腺皮质癌儿童 ( 婴幼儿 ) 以肾上腺癌较多见, 较大年龄患儿则以增生为主病因临床上以下丘脑 - 垂体病变致 Cushing 综合征常见, 一般按病因分类 ( 表 1)

2 发病机制 1. 原发性肾上腺皮质病变原发于肾上腺本身的肿瘤, 其中皮质腺瘤约占成人库欣综合征的 20% 皮质腺癌约占 5%; 而在儿童,50% 以上的腺瘤是恶性的肾上腺肿瘤的生长与分泌功能有自主性, 不受垂体分泌的 ACTH 的控制, 故称非 ACTH 依赖型由于肿瘤分泌过多的皮质醇, 反馈抑制了垂体 ACTH 的释放, 病人血中的 ACTH 很低, 以致对侧与同侧瘤外的肾上腺皮质萎缩腺癌一般较大, 生长迅速, 除分泌过多的皮质醇外, 还分泌其他皮质激素 ( 醛固酮 ) 及肾上腺雄激素 ; 腺癌患者可有 11β- 羟化酶受累, 病人尿中的 17- 酮类固醇 (17-ks) 显著增高肾上腺腺癌的患者都有 17 号染色体长臂上的 p53 基因的突变 p53 基因是一肿瘤抑制基因, 它能起免疫监视作用, 使机体及时清除突变的细胞株而当 p53 基因突变或缺失, 则免疫监视作用就丧失, 突变的细胞株就能无

3 限繁殖, 产生肾上腺皮质的恶性肿瘤而在肾上腺良性肿瘤中, 未发现 p53 基因的问题故良性肿瘤的机制还未明确还有专家认为, 肿瘤的性质与 11 号染色体短臂的缺损有关 ; 大多数恶性肿瘤有 11 号染色体短臂缺损, 可导致 IGFⅡ 的过度表达, 使异型细胞过度生长 2. 垂体瘤或下丘脑 - 垂体功能紊乱继发于垂体瘤或下丘脑 - 垂体功能紊乱的双侧肾上腺皮质增生, 称库欣病, 约占成人库欣综合征的 70% 由于垂体瘤或下丘脑 - 垂体的功能紊乱, 分泌 ACTH 过多, 刺激双侧肾上腺皮质增生, 可引起皮质醇过多分泌, 故属 ACTH 依赖型不论垂体有无肿瘤,ACTH 细胞分泌 ACTH 均受下丘脑中 ACTH 释放激素 (CRH) 的调节 ;CRH 能促进 ACTH 的合成与释放, 而神经递质对 ACIH 的分泌也有影响, 血清素 (5- 羟色胺 ) 及乙酰胆碱 (Ach) 可对 ACTH 的分泌起兴奋作用, 而多巴胺 (DA) 和去甲肾上腺素 (NA) 则起抑制作用这些神经递质可能通过兴奋或抑制 CRH 的分泌来起作用中枢神经递质的紊乱会导致 ACTH 分泌过多, 从而引起肾上腺皮质增生下丘脑 - 垂体的功能紊乱, 有时也会累及腺垂体其他激素, 如泌乳素 (PRL) 与生长激素 (GH) 等除了下丘脑 - 垂体功能紊乱引起的库欣病外, 更多的是由于垂体腺瘤, 占库欣病患者的 80%~96% 此组患者中有腺垂体大腺瘤( 直径 >10mm) 伴蝶鞍扩大者约占 10%, 近来开展经蝶窦垂体显微手术的越来越多, 已证实蝶鞍不扩大者 80% 以上有垂体微腺瘤 ( 直径 <10mm) 的存在这些产生 ACIH 的腺瘤细胞大多为嗜碱性或嫌色性的, 实际上, 这些嫌色性细胞具有旺盛的分泌功能, 可能是由于分泌颗粒在形成后迅速释放, 故表现有嫌色性最近的资料显示, 大多数垂体微腺瘤是单克隆的, 可自主地分泌 ACTH, 并促进双侧肾上腺增生使血皮质醇增多, 而增多的皮质醇又能长时间抑制 CRH 的释放, 使垂体微腺瘤旁正常的 ACTH 细胞萎缩库欣病患者于垂体瘤摘除后, 可出现暂时性肾上腺皮质功能低下, 而且病理上可发现 ACTH 瘤周围的正常垂体组织仍处于静止状态, 这一点与肾上腺腺瘤相似以后库欣病的症状与生化指标会明显好转,ACTH 及皮质醇的昼夜节律能逐渐恢复, 并无永久性的下丘脑功能紊乱

4 也有人认为 : 增生型皮质醇增多症中, 垂体分泌过多的 ACTH 并非完全是自主性的 ( 即使有明显垂体肿瘤者也如此 ), 而是受到下丘脑及其他中枢的影响大剂量 (8mg) 的地塞米松能抑制 ACTH 的释放美替拉酮 ( 肾上腺皮质 11- 羟化酶阻滞物 ) 可通过减少皮质醇的合成而促进 ACTH 大量释放, 神经垂体的加压素 ( 包括精氨酸加压素与赖氨酸加压素 ) 也具有类似 CRH 的作用, 可促使 ACTH 释放神经垂体 ( 神经垂体 ) 素与 CRH 有协同作用, 联合运用能促进 ACTH 的大量释放库欣病患者的双侧肾上腺都是弥漫性增生, 病根在垂体或下丘脑如果对这类患者仅针对肾上腺作双侧肾上腺切除, 则原来的垂体微腺瘤缺乏血中皮质醇的负反馈抑制, 会逐渐增生, 甚至破坏蝶鞍, 过度分泌 ACTH, 血浆中 ACTH 的水平将会极度增高, 造成皮肤色素沉着, 称 Nelson 综合征过度增大的垂体瘤称 Nelson 肿瘤库欣病患者在大量 ACTH 的持续兴奋下, 可出现双侧肾上腺皮质增生, 进一步发展在某些患者中可出现结节, 甚至小腺瘤这种腺瘤往往为多发性的, 大小不一在发展过程中, 肾上腺增生性结节的分泌功能可逐步变为自主性的, 称结节性增生 3. 异位 ACIH 综合征及异位 CRH 综合征少数病例由于垂体 - 肾上腺以外的癌肿, 产生具有 ACTH 活性的物质或大分子 ACTH( 正常 ACTH 分子质量为 4.5 kd, 大分子 ACTH 分子质量为 20kD), 或具有 CRH 活性的物质, 可刺激垂体及肾上腺分泌过量的皮质醇而发病, 属于 ACTH 依赖型过去一般认为, 异位 ACTH 综合征时最多见的是肺癌, 特别是燕麦细胞癌 ( 约占 50%), 其次为胸腺癌 ( 约占 20%) 胰腺癌( 约占 15%), 其他还有起源于神经嵴组织的肿瘤甲状腺髓样癌以及消化系统和泌尿系统的癌等现在发现, 能异位分泌 ACTH 的肿瘤, 有很大一部分是偏良性的肿瘤, 如类癌胸腔的类癌主要是支气管类癌, 约占所有异位 ACIH 综合征的 40%, 燕麦细胞癌在第 2 位, 占 8%~20%, 胸腺癌与胰腺癌各约占 10%, 肝癌前列腺癌乳腺癌分占余下的比例没有中胚层来源的肿瘤如肉瘤分泌 ACTH 的报道过去之所以不把类癌放在第 1 位, 是因为很多类癌 ( 如支气管类癌 ) 呈隐性异位 ACTH 综合征所谓隐性异位 ACTH 综合征,Doppman 把它定义为非垂体源性的,CRH 或 ACTH 依赖的高皮质醇血症, 在 4~6 个月中没有出现明显肿瘤来源的异位 ACTH 综合征隐性异位 ACTH 综合征很容易与库欣病混

5 淆, 因为用实验室检查与影像学检查均不能鉴别, 易误导, 这常导致一些不必要的垂体或肾上腺手术这就更需要改进鉴别诊断过程, 例如测岩下窦静脉血的 ACTH 与外周血中的 ACTH 必须注意, 异位 ACTH 综合征患者的肿瘤不仅产生 ACTH, 还分泌其他激素 APUD 系统的很多肿瘤能合并异位.ACIH 综合征一些良性肿瘤也能分泌 ACIH 样物质, 如嗜铬细胞瘤能异位分泌 ACTH, 使血中 ACTH 的浓度增高, 临床表现完全像库欣综合征特别当嗜铬细胞瘤不在肾上腺时, 患者常被作为垂体性库欣病而作垂体手术, 术后无疗效, 只有当检查到 24h 尿中儿茶酚胺增高, 才最后诊断为嗜铬细胞瘤 ; 很容易漏诊大多数异位 ACTH 综合征患者血中的皮质醇不受大剂量地塞米松的抑制, 但有 30% 的隐性异位 ACTH 综合征患者的高皮质醇能被地塞米松所抑制 41% 的胸腺类癌, 其隐性异位 ACTH 综合征能被大剂量的地塞米松抑制另外也有 9%~ 25% 的垂体性库欣综合征患者的皮质醇不能被大剂量地塞米松所抑制, 这样就特别容易混淆异位 ACTH 综合征有一些肿瘤标志物 : (1) 大分子质量的 ACTH: 测定 ACTH 前体物质厂 ACTH 的比例, 在异位 ACTH 中为 58 1, 而在库欣病中为 5 1, 这对异位 ACTH 综合征的诊断很有帮助 (2) 降钙素 (3) 肠道激素 ( 如胃泌素胃泌素释放肽 ) (4) 癌胚标志物 ( 如 CEA,AFP) (5) 胎盘标志物 (hcg,β-hcg) (6)5- 羟吲哚乙酸 (5-HIAA) (7)APUD 标志物 (α- 烯醇化酶嗜铬粒蛋白 ) 90% 以上的隐性异位 ACTH 综合征包含神经内分泌肿瘤, 绝大多数病例都能测到 α- 烯醇化酶和 ( 或 ) 嗜铬粒蛋白异位 CRH 综合征极少见, 常伴随着异位 ACTH 综合征该类患者常常不被 CRH 兴奋, 不受大小剂量的地塞米松抑制, 而且肿瘤 ( 恶性 ) 发展快, 原发癌肿的症状很明显

6 曾有人报道一种胸部肿瘤, 不分泌 ACTH 或 CRH 样物质, 而分泌铃蟾肽 (bombesin) 样肽这类物质能提高 CRH 的生物活性, 在垂体水平上致 ACTH 高分泌 4. 不依赖 ACTH 的肾上腺结节性增生 ( 或称结节性发育异常 ) 近年报道少数患者呈现双侧性肾上腺结节性增生, 但并非由于 ACTH 过多所致其中又可分为两型 : 一型见于中年人, 肾上腺病变呈大结节性 ; 另一型见于年轻者, 病变呈深色小结节性, 肾上腺有色素沉着, 后者常为家族性的该类患者的病因不详, 为 ACTH 非依赖型, 有人称为原发性增生, 可能有某种 ACTH 以外的物质刺激肾上腺而引起增生有人认为是由于产生了兴奋性免疫球蛋白引起的, 就像 Graves 病甲亢有甲状腺兴奋性抗体那样 5. 医源性类库欣综合征由于长期应用大剂量的糖皮质激素治疗某些疾病, 引起医源性的血中皮质醇增高, 患者的临床症状类似库欣综合征, 但其本身的垂体 - 肾上腺皮质受到抑制, 功能减退 ; 一旦突然停药, 或在应激情况下, 可引起急性肾上腺皮质功能衰竭临床表现典型的库欣综合征的临床表现主要是由于皮质醇分泌的长期过多引起蛋白质脂肪糖电解质代谢的严重紊乱及干扰了多种其他激素的分泌此外, ACTH 分泌过多及其他肾上腺皮质激素的过量分泌也会引起相应的临床表现各种主要临床表现的出现频率见表 2

7 1. 向心性肥胖库欣综合征患者多数为轻至中度肥胖, 极少有重度肥胖有些脸部及躯干偏胖, 但体重在正常范围典型的向心性肥胖指脸部及躯干部胖, 但四肢包括臀部不胖满月脸水牛背悬垂腹和锁骨上窝脂肪垫是库欣综合征的特征性临床表现少数患者尤其是儿童可表现为均匀性肥胖向心性肥胖的原因尚不清楚一般认为, 高皮质醇血症可使食欲增加, 易使病人肥胖但皮质醇的作用是促进脂肪分解, 因而在对皮质醇敏感的四肢, 脂肪分解占优势, 皮下脂肪减少, 加上肌肉萎缩, 使四肢明显细小高皮质醇血症时胰岛素的分泌增加, 胰岛素是促进脂肪合成的, 结果在对胰岛素敏感的脸部和躯干, 脂肪的合成占优势肾上腺素分泌异常也参与了脂肪分布的异常

8 2. 糖尿病和糖耐量低减库欣综合征约有半数患者有糖耐量低减, 约 20% 有显性糖尿病高皮质醇血症使糖原异生作用加强, 还可对抗胰岛素的作用, 使细胞对葡萄糖的利用减少于是血糖上升, 糖耐量低减, 以致糖尿病如果患者有潜在的糖尿病倾向, 则糖尿病更易表现出来很少会出现酮症酸中毒 3. 负氮平衡引起的临床表现库欣综合征患者蛋白质分解加速, 合成减少, 因而机体长期处于负氮平衡状态长期负氮平衡可引起 : 肌肉萎缩无力, 以肢带肌更为明显 ; 因胶原蛋白减少而出现皮肤菲薄宽大紫纹皮肤毛细血管脆性增加而易有瘀斑 ; 骨基质减少, 骨钙丢失而出现严重骨质疏松, 表现为腰背痛, 易有病理性骨折, 骨折的好发部位是肋骨和胸腰椎 ; 伤口不易愈合不是每例库欣综合征患者都有典型的宽大呈火焰状的紫纹单纯性肥胖患者常有细小紫纹, 在鉴别时应予注意 4. 高血压和低血钾皮质醇本身有潴钠排钾作用库欣综合征时高水平的血皮质醇是高血压低血钾的主要原因, 加上有时脱氧皮质醇及皮质酮等弱盐皮质激素的分泌增加, 使机体总钠量显著增加, 血容量扩大, 血压上升并有轻度下肢水肿尿钾排量增加, 致低血钾和高尿钾, 同时因氢离子的排泄增加致碱中毒库欣综合征的高血压一般为轻至中度, 低血钾碱中毒的程度也较轻, 但异位 ACTH 综合征及肾上腺皮质癌患者由于皮质醇分泌量的大幅度上升, 同时弱盐皮质激素分泌也增加, 因而低血钾碱中毒的程度常常比较严重 5. 生长发育障碍由于过量皮质醇会抑制生长激素的分泌及其作用, 抑制性腺发育, 因而对生长发育会有严重影响少年儿童时期发病的库欣综合征患者, 生长停滞, 青春期迟延如再有脊椎压缩性骨折, 身材变得更矮 6. 性腺功能紊乱高皮质醇血症不仅直接影响性腺, 还可对下丘脑 - 腺垂体的促性腺激素分泌有抑制, 因而库欣综合征患者性腺功能均明显低下女性表现为月经紊乱, 继发闭经, 极少有正常排卵男性表现为性功能低下, 阳萎除肾上腺皮质腺瘤外, 其他原因的库欣综合征均有不同程度的肾上腺弱雄激素, 如去氢表雄酮及雄烯二酮的分泌增加这些激素本身雄性素作用不强, 但可在外周组织转化为睾酮其结果是库欣综合征患者常有痤疮, 女子多毛, 甚至女子男性化的表现, 脱发头皮多油很常见这些弱雄激素还可抑制下丘脑 - 垂体 - 性腺轴, 是性腺功能低下的另一原因

9 7. 精神症状多数病人有精神症状, 但一般较轻, 表现为欣快感失眠注意力不集中情绪不稳定少数病人会出现类似躁狂忧郁或精神分裂症样的表现 8. 易有感染库欣综合征患者免疫功能受到抑制, 易有各种感染, 如皮肤毛囊炎牙周炎泌尿系感染甲癣及体癣等等原有的已经稳定的结核病灶有可能活动 9. 高尿钙和肾结石高皮质醇血症时小肠对钙的吸收受影响, 但骨钙被动员, 大量钙离子进入血液后从尿中排出因而, 血钙虽在正常低限或低于正常, 但尿钙排量增加, 易出现泌尿系结石有人报道库欣综合征患者泌尿系结石的发病率为 15%~19% 10. 眼部表现库欣综合征患者常有结合膜水肿, 有的还可能有轻度突眼库欣综合征病因不同, 临床表现大多相似, 但异位 ACTH 综合征中如原发肿瘤 ( 如小细胞性肺癌 ) 恶性程度高, 病程进展快, 常于典型的库欣综合征出现之前即死亡突出的临床表现是高血压低血钾碱中毒水肿皮肤色素沉着及肌肉萎缩无力等, 易于漏诊肾上腺皮质腺癌患者可有典型临床表现, 但雄性激素水平特别高, 若为女性, 可出现显著的男性化少数库欣综合征患者的血皮质醇水平及临床表现时轻时重, 时好时坏, 呈周期性改变, 称为周期性库欣综合征可出现在各种病因, 原因尚不清楚并发症 1. 高尿钙和肾结石皮质醇促进尿钙排出, 使尿钙明显增多, 久病者可形成肾结石伴尿路结石症候群和异位钙盐沉积等表现 2. 高血压和低血钾长期高血压可导致左心衰竭脑动脉硬化脑卒中等 3. 少年儿童时期发病的库欣综合征患者, 生长停滞, 青春期迟延实验室检查 1. 糖皮质激素增高, 昼夜的分泌节律消失 (1) 尿中 17- 羟皮质类固醇 (17-OH) 增高, 大于 20mg/24h, 如超过 25mg/24h, 则诊断意义更大 (2) 尿中游离皮质醇 (F) 增高, 超过 110µg/24h 由于尿中 F 反映 24h 的皮质醇水平, 受其他因素影响比血中皮质醇小, 故诊断价值较高

10 (3) 血浆中皮质醇的基础值 ( 早晨 8 时 ) 增高, 昼夜节律消失正常人血浆中皮质醇的分泌有昼夜节律, 一般早上 8 时分泌最高, 下午 4 时为 8 时的一半, 夜间 12 时为下午 4 时的一半而库欣病患者下午 4 时与夜间 12 时的分泌量不减少, 甚至更高, 正常的昼夜分泌节律消失当然在测定血中皮质醇时, 要排除时差等因素对昼夜节律的影响, 防止假库欣病 2. 血浆中的 ACTH 测定可鉴别 ACTH 依赖型库欣病与非 ACTH 依赖型库欣病 ACTH 也有昼夜分泌节律, 早上 8 时最高 ( 空腹基础值 10~100pg/ml), 晚上最低 ; 库欣病病人 ACTH 的昼夜节律消失肾上腺增生和异位 ACTH 综合征时, 血浆中的 ACTH 测定值高于正常, 特别是后者更加明显, 通常大于 200pg/ml; 而肾上腺腺瘤或腺癌, 由于自主地分泌皮质醇, 对垂体的 ACTH 有明显的反馈抑制, 其血浆中 ACTH 的测定值低于正常 ACTH 测定值有时不太稳定, 因 ACTH 为脉冲式分泌, 血浆浓度变化大, 且易受温度影响而被肽酶破坏, 并易吸附在玻璃管壁上, 所以要用带有肝素的塑料管收集血标本, 低温送至实验室, 还必须尽快分离血浆, 冻存待测或尽早测定 ACTH 增高有临床意义,ACTH 低时则要排除操作时的影响因素 3. 小剂量地塞米松抑制试验 (1) 午夜 1mg 法地塞米松抑制试验 : 午夜 1 次口服地塞米松 1mg, 次晨 8 时测血中的游离皮质醇 (F), 如比对照日下降 50%, 称可以抑制 ; 不能抑制的, 库欣综合征可能性较大此法能鉴别出大部分的库欣与非库欣, 而且方法简便, 常被作为库欣综合征的筛选试验 ; 假阳性反应可见于那些服过苯妥英钠苯巴比妥利福平等加速地塞米松代谢药物的病人, 那些接受雌激素治疗或他莫昔芬 (tamoxifen, 可增加皮质醇结合蛋白 ) 等的病人, 以及患有内源性压抑的病人因为存在假阳性, 也有的医院做午夜 1.5mg 地塞米松抑制试验 (2)2mg 地塞米松 2 天法抑制试验 (Liddle 试验 ): 连续 2 天口服地塞米松 0.5mg, 每 6 小时 1 次或 0.75mg, 每 8 小时 1 次, 每天分别测服药后的血中游离皮质醇 (F) 与 24h 尿中的 F, 如果服药后血中的 F,24h 尿中的 F 比服药前降低 50% 以上, 称可以抑制, 则排除库欣的诊断 ; 反之, 可确诊为库欣综合征, 再进一步做库欣的病因鉴别诊断 Liddle 试验也存在 15%~20% 的假阳性反应, 必须与 24h 尿中的 F 等结合在一起分析, 以提高诊断的准确率 4. 大剂量地塞米松抑制试验 (DST)

11 (1)8mg 地塞米松 2 天法 : 连续 2 天服用地塞米松 (2mg, 每 6 小时 1 次 ), 服药后的血中 F 和 24h 尿中的 F 与对照天相比下降 50%. 以上, 为可以抑制, 为增生型库欣, 反之为不抑制, 考虑为肾上腺皮质腺瘤或腺癌异位 ACTH 综合征和某些结节性增生患者, 可结合其他化验试验, 进一步鉴别 (2) 过夜 8mg 地塞米松抑制试验 (DST) 法 : 过夜 8mg 法为简化的大剂量 DST, 对库欣病的诊断敏感性为 88%, 而特异性略低, 约 60% 如果在服药前的 8:00,8:30,9:00 和服地塞米松后次晨 7:00,8:00,9:00 及 10:00 取血测 ACTH 及皮质醇, 可改良过夜 8mg DST, 使敏感性提高 5.CRH 兴奋试验对用大剂量 8mg DST 不能鉴别的病人, 可做 CRH 兴奋试验方法 : 用皮下埋管法开放静脉, 先取血测 ACTH 作对照, 然后注射 CRH 1µg/kg 或 100µg/ 次, 分别于注射前 15min, 注射后 min 采血, 测 ACTH, 结果如图 1 腺瘤病人由于能自主分泌大量的血中 F, 反馈抑制垂体, 故测定基础值低于正常人, 注射 CRH 后无明显兴奋, 即没有高峰异位 ACTH 综合征时, 血中 ACTH 不受 CRH 影响, 故 ACTH 测定基础值很高, 也没有兴奋高峰而肾上腺皮质增生的病人, 不论是垂体微腺瘤引起双侧肾上腺弥漫性增生, 还是结节性增生, 其基础 ACTH 都较高, 且能被 CRH 兴奋, 注射 CRH 后 ACTH 有高峰值 Kay 等总结 CRH 兴奋试验的结果后提出 : 峰值比基值升高的百分率 :ACTH >50%, 血中的 F>20% 为阳性反应, 提示垂体性库欣病, 而 ACTH 升高 <50%, 血中 F<20% 为阴性反应, 提示异位 ACTH 综合征, 或肾上腺源性库欣综合征但实践证实, 肾上腺增生病时 CRH 试验存在 10% 的假阴性目前有人提出联合运用精氨酸加压素 (AVP) 做 CRH 试验我院曾用神经垂体后叶素 ( 神经垂体素 ) 替代 AVP 与 CRH 联合运用, 做兴奋试验, 发现于垂体性库欣 ( 不论是双肾上腺弥漫性增生还是结节性增生 ) 时, 注射神经垂体后叶素与 CRH 后,ACTH 都能升高, 升高的绝对值超过 20pg/ml, 其血中 F 的升高绝对值超过 7µg/dl, 而肾上腺源性库欣 ( 如肾上腺腺瘤 ) 时.ACTH 的增加值小于 20pg/ml, 血中 F 的增加值小于 7/µg/dl 6. 其他试验

12 (1) 美替拉酮 ( 甲吡酮, 化学名双吡啶异丙酮,Su4885,mitopirone, metyrapone) 试验 : 该药可抑制肾上腺皮质激素合成中所需的 11-β- 羟化酶, 使 11- 脱氧皮质醇等中间产物增多, 而皮质醇和皮质酮的合成减少, 尿中 17- 生酮类固醇 (17- KGS) 或 17-OHCS 的排量显著增加方法 : 口服法 : 美替拉酮 2~3g/d, 分 4~6 次口服, 连服 1~2 天静脉滴注法 : 美替拉酮 30mg/kg 或 1.5~2.0g 加入 500ml 生理盐水中,4h 滴完凡垂体 - 肾上腺皮质功能正常者, 试验后 24h 尿中的 17-KGS 或 17-OHCS 比基值增高 2 倍以上, 皮质增生的结果同上, 而皮质肿瘤者分泌呈自主性, 除少数腺瘤外, 一般无反应, 异源 ACTH 综合征者部分可增高 (2) 米非司酮 ( 商品名 : 息隐,Ru486,mifepristone) 兴奋试验 :Ru486 能竞争性地抑制糖皮质激素与其受体结合, 与糖皮质激素受体的亲和力为地塞米松的 3 倍, 故可阻断糖皮质激素对下丘脑 - 垂体的负反馈作用, 使 HPA 系统兴奋其作用机制如下 : 1 正常的血中游离皮质醇 (F) 对中枢 ACTH 的反馈抑制机制正常的糖皮质激素受体由 3 部分组成, 即激素结合部位 DNA 结合部位及抗原部位在一般情况下,DNA 结合部位被两个热休克蛋白 HSP90 封闭当血中 F 与垂体 ACTH 细胞的糖皮质激素受体 ( 胞浆受体 ) 的激素结合部位结合后, 能使封闭 DNA 结合部位的热休克蛋白 (HSP90) 脱落, 使其 DNA 结合部位的位点暴露, 进而使其能与细胞核中的 DNA 模板结合, 兴奋转录合成一些抑制性的酶, 抑制调控 ACTH 的转录与合成 2 米非司酮 (Ru486) 的作用机制在正常人中, 当一定量的 Ru486 竞争性地与受体的激素结合位点结合以后, 不能使封闭 DNA 结合位点的热休克蛋白 (HSP90) 脱落, 结果使其无法与细胞核中的 DNA 模板结合, 转录合成的抑制性的酶就大大减少, 使抑制调控 ACTH 合成的作用大大减弱, 血中的 ACTH 就升高,F 也相应的升高

13 一日法的 Ru486 试验, 即正常人用 4mg/kgRu486, 能使服药后的 ACTH 及皮质醇, 比服药前对照天的基础值升高超过 30% 库欣综合征患者, 由于血中皮质醇增多,4mg/kg 的 Ru486 不能完全竞争性地抑制皮质醇与其受体的结合, 故反馈抑制的减弱幅度小, 因而服药后 ACTH 及皮质醇 ( 血尿中的 F) 的值与服药前对照的基础值相比, 不增高或升高 <30%, 称不能被兴奋故该试验能鉴别库欣与非库欣也有人用日服 5mg/kg 的 Ru486 做试验, 或 3 天法的 Ru486 试验, 做库欣综合征的病因鉴别诊断肾上腺增生患者的 ACTH 与皮质醇能被大剂量的 Ru486(5mg/kg) 兴奋而增高, 而肾上腺腺瘤者无反应 (3) 静脉法地塞米松抑制试验 : 1 鉴别库欣和肥胖给地塞米松 5µg/(kg h), 从上午 10 时到下午 3 时, 共静脉滴注 5h, 单纯性肥胖病人晚上 7 时血中的 F 就被抑制得很低, 低于 1.4µg/L, 次晨 8 时的血中 F 仍受抑制而库欣综合征病人的血中 F 在晚上 7 时不能被抑制到 2.5µg/L, 次晨 8 时的血中 F 要超过 5µg/L 2 用于库欣综合征的鉴别诊断用 1mg/h 的地塞米松连续静脉滴注, 从上午 11 时到下午 3 时, 持续滴注 4h; 正常人或单纯性肥胖者的血中 F 都能很快被抑制到低于 3µg/dl, 并保持抑制到次晨 9 时, 而库欣综合征病人血中的 F 可下降到超过基础值的 50%, 但却很快出现脱逸现象, 次晨 9 时的血中 F 值超过 10g/dl 异位 ACTH 综合征及肾上腺自主分泌性腺瘤患者, 在静脉法地塞米松抑制试验中不被抑制到目前为止的研究, 尚未能把轻度 ( 或早期 ) 库欣与肥胖压抑患者 ( 假库欣 ) 鉴别出来, 也未能证明该试验方法是否比传统的既简单又廉价的午夜 1mg 法地塞米松抑制试验更有诊断价值其他辅助检查 1.X 线检查 (1) 蝶鞍平片法或分层摄片法 : 由于库欣病患者的垂体肿瘤较小, 平片法结果大多阴性, 用蝶鞍分层片法部分病人仅有轻度的异常改变, 且敏感度差, 准确性不大但如发现蝶鞍增大, 有助于垂体瘤的诊断 (2) 肾上腺 X 线法 : 对肾上腺占位性病变的定位有帮助, 但不能鉴别结节性增生与腺瘤

14 2.CT 检查由于 CT 扫描的每 1 层约 10mm, 对于直径 >10mm 的垂体腺瘤, CT 的分辨率良好, 但对直径 <10mm 的垂体微腺瘤,CT 有可能遗漏, 阳性率可达 60% 所以 CT 未发现垂体瘤者, 不能排除微腺瘤的可能对肾上腺增生与腺瘤的检查,CT 的作用大, 分辨率好, 因为肾上腺腺瘤的直径往往 >2cm 注意 :CT 检查, 要注射造影剂, 为了防止变态反应, 一般都给予 10mg 地塞米松 ;CT 检查要安排在大剂量的地塞米松抑制试验以后, 否则要间隔 7 天以上再做大剂量的地塞米松抑制试验 3. 磁共振 (MRI) 检查对库欣病,MRI 是首选方法, 与 CT 相比可较好地分辨下丘脑垂体及鞍旁结构 ( 海绵窦垂体柄和视交叉 ), 但对直径 <5mm 的肿瘤, 分辨率仍仅为 50% 4.B 超对肾上腺增生与腺瘤好, 属无创伤检查, 方便价廉较准确常用来与 MRI,CT 一起作库欣综合征的定位诊断 5. 其他 (1) Ⅰ-α- 碘化胆固醇肾上腺扫描 : 能显示肾上腺腺瘤的部位和功能 ; 腺瘤侧浓集, 对侧往往不显影, 图像不如 CT 清晰 (2) 岩下窦 ACTH 测定 (IPSS): 做选择性静脉取血, 测 ACTH 若病人经生化检查为库欣病, 而 CT 等扫描为阴性, 可做此检查从岩下窦 ( 垂体的主要静脉流出通道 ) 颈静脉球及其他部位取血测 ACTH, 与末梢血中的 ACTH 比较 : 库欣病患者患侧岩下窦的血中 ACTH 与末梢血中 ACTH 的比值多 2 1; 异位 ACTH 综合征测岩下窦的血与末梢血中的 ACTH 不会有梯度改变 ( 一般 1.5 1); 若一侧岩下窦血中 ACTH 的水平与对侧相比 1.4, 说明垂体腺瘤局限于这一侧另外选择性静脉取血查 ACTH, 还可判定可疑肿瘤部位是否有异位的 ACTH 分泌双侧岩下窦取血 (IPSS) 如结合 CRH 试验, 可使诊断的精确性达到 100% Finding 等认为, 垂体性库欣病患者, 其岩下窦与外周血中基础 ACTH 之比为 11.7±4.4, 在应用 CRH 后可增至 50.8 士 18.3, 而在异位 ACTH 综合征病人中,IPSS 与外周血中基础 ACTH 之比为 1.2 士 0.1, 应用 CRH 后无变化这在区分隐性 ACIH 综合征患者时特别需要诊断

15 库欣综合征的诊断一般分两步 :1 确定是否为库欣综合征 ;2 明确库欣综合征的病因这两步可穿插进行患者若有向心性肥胖宽大紫纹多血质皮肤薄等典型临床表现, 则可为库欣综合征的诊断提供重要线索有典型表现的患者约占 80%, 但可只有其中的 1 2 项有些病人表现不典型, 因而库欣综合征应和其他疾病, 如单纯性肥胖高血压糖尿病多囊性卵巢综合征等相鉴别有库欣综合征典型临床表现者, 亦应小心地除外因长期应用糖皮质激素 ( 包括局部应用 ) 或饮用酒精饮料引起的类库欣综合征确定库欣综合征必须有高皮质醇血症的实验室依据 :1 血皮质醇测定 224h 尿游离皮质醇测定 (UFC) 可以避免血皮质醇的瞬时变化, 也可以避免血中 CBG 浓度的影响, 对库欣综合征的诊断有较大的价值, 其诊断符合率约为 98% 3 小剂量地塞米松抑制试验是确定是否为库欣综合征的必需实验 4 对于一些用上述方法难以确诊的病例, 应进行胰岛素低血糖试验库欣综合征的病因诊断对于治疗方法的选择是必不可少的而病因鉴别有时是极为困难的常用的方法有 :1 大剂量地塞米松抑制试验, 这是目前最常用的方法 2 血 ACTH 测定 3 美替拉酮试验本试验对鉴别垂体性还是肾上腺性有肯定的价值, 但对鉴别垂体性还是异位 ACTH 性有不同意见 4CRH 兴奋试验 5 静脉导管分段取血测 ACTH 或 ACTH 相关肽影像检查对库欣综合征的病因鉴别及肿瘤定位是必不可少的首先应确定肾上腺是否有肿瘤目前, 肾上腺 CT 及 B 型超声检查已为首选有关库欣综合征的定性诊断步骤见图 1

16 鉴别诊断库欣综合征应和其他疾病, 如单纯性肥胖高血压糖尿病多囊性卵巢综合征等相鉴别主要与单纯性肥胖相鉴别, 根据临床表现及实验室检查多可明确诊断国外近期报道用极大剂量地塞米松抑制试验, 即 32mg 法诊断价值明显优于 8mg 法, 并用 24h 尿游离皮质醇为检测指标, 结果更敏感, 且副作用不大治疗理想的治疗应达到 :1 纠正高皮质醇血症, 使之达正常水平, 既不过高也不过低 ;2 解除造成高皮质醇血症的原发病因病因不同, 库欣综合征的治疗方法有不同的选择 1. 库欣病肾上腺切除术是库欣病治疗的比较古老的方法早期国外多采用双侧肾上腺全切术, 可明确解除高皮质醇血症的各种临床表现, 但术后出现肾上腺皮质功能低下, 需终生补充肾上腺皮质激素手术危险性较大, 手术死亡率较高另外, 本法并未解决垂体 ACTH 分泌亢进的问题, 相反, 约有 8%~ 40% 的病人术后会出现 Nelson 综合征, 即 : 垂体瘤增大, 血 ACTH 水平明显升高及严重的皮肤黏膜色素沉着无 Nelson 综合征的患者血 ACTH 浓度也会显著升

17 高, 并有不同程度的色素沉着我国过去多采用肾上腺次全切除术, 即一侧全切, 另一侧大部切除此法曾使不少病人的病情得到不同程度的缓解, 但切多切少很难掌握, 因而术后仍会有相当多患者出现肾上腺皮质功能低下或库欣病复发肾上腺次全切加垂体放疗可以使疗效有所改善, 但难以解决根本问题双肾上腺全切术加肾上腺自体移植术在国内报道较多, 有程度不等的效果, 但远期疗效不肯定, 移植的肾上腺组织成活率低垂体瘤手术开始于 Cushing 本人, 为经额垂体瘤手术, 已有 60 多年历史但经额手术困难大, 风险多, 无法切除鞍内肿瘤, 所以未获推广 20 世纪 70 年代初,Hardy 开创了在手术显微镜的帮助下, 行经鼻经蝶窦垂体瘤摘除术, 取得了满意的疗效此法很快获得推广近 20 余年来在先进国家已成为库欣病治疗的首选开始报道的是垂体瘤选择性摘除术, 由于疗效不满意, 决定扩大切除范围现一般认为除了找到并切除垂体瘤外, 还应将腺垂体叶切除 3/4~ 4/5 术后血皮质醇应降至正常以下根据世界上若干中心较大系列的报道, 本法治疗库欣病的治愈率在 80% 以上, 术后复发率约在 10% 左右, 多数患者术后出现一过性的垂体 - 肾上腺功能低下出现低下者的复发率远低于术后肾上腺皮质功能正常者常见的手术并发症为一过性尿崩症脑脊液鼻漏出血等, 发生率不高, 极少有因手术引起死亡者北京协和医院于 20 世纪 70 年代后期首先将本法引进国内, 并作了若干改进, 至今已积累了 300 例以上的经验, 目前, 手术治愈率并发症发生率等均已达到了国际先进水平现在国内已有不少医院能开展这一手术对于手术效果不好或术后复发的病例, 可进行再次经蝶窦垂体手术, 也可加垂体放疗或药物治疗, 或肾上腺手术北京协和医院对这类术后效果不好或复发病人进行垂体放疗, 有 80% 的病人获得了满意的效果垂体放疗对于库欣病是一种重要的辅助治疗 Co 或直线加速器均有一定效果约有 50%~80% 的病人出现缓解, 出现疗效的时间在放疗后 6 个月至数年不等, 多数在 2 年之内如果放射治疗时设计一种特制的头部模型, 使定位更为准确, 改 2 个放射野为 3 个放射野, 则可明显改善垂体瘤放疗的效果近年来有人应用 γ 刀或 X 刀于垂体瘤, 由于经验尚不多, 至今未见大宗的病例报道英国有些专家把垂体放疗列为首选之一, 尤其是对儿童患者药物治疗对于库欣综合征 ( 包括库欣病 ) 也是一种辅助治疗, 主要用于手术前的准备手术后疗效不满意时用药物可达到暂时的病情缓解药物有两类,

一类针对肾上腺皮质, 通过对皮质醇生物合成中若干酶的抑制以减少皮质醇的合成另一类针对下丘脑 - 垂体常用药物见表 3 表中所列各药物中除赛庚啶外均作用于肾上腺皮质, 抑制皮质醇的合成酶, 用药后有可能出现肾上腺皮质功能不全, 对此, 可以通过补充地塞米松和将药物减量来克服米托坦对肾上腺皮质细胞有直接破坏作用, 因而作用持久, 被称为药物性肾上腺切除, 适用于各种病因的库欣综合征,

18 一类针对肾上腺皮质, 通过对皮质醇生物合成中若干酶的抑制以减少皮质醇的合成另一类针对下丘脑 - 垂体常用药物见表 3 表中所列各药物中除赛庚啶外均作用于肾上腺皮质, 抑制皮质醇的合成酶, 用药后有可能出现肾上腺皮质功能不全, 对此, 可以通过补充地塞米松和将药物减量来克服米托坦对肾上腺皮质细胞有直接破坏作用, 因而作用持久, 被称为药物性肾上腺切除, 适用于各种病因的库欣综合征, 尤其适用于肾上腺皮质癌的治疗其他药物对皮质醇合成酶的抑制都是短暂的, 停药后, 血皮质醇水平很快上升由于用药后库欣病患者的 ACTH 分泌明显增加, ACTH 对皮质醇分泌的促进作用会抵消物对皮质醇的抑制作用, 从而使药物不再有效国内可以生产的是氨鲁米特 ( 氨基导眠能 ) 和酮康唑前者用得比较多, 后者因对肝功能的影响较大, 个别可出现急性肝黄萎缩而用得少赛庚啶国内也易获得, 但疗效不肯定总之, 库欣病治疗由于经鼻经蝶窦垂体显微手术的开展而取得了巨大进步, 但仍然存在很多问题, 有些病人治疗相当困难, 需要因人而异, 采取多种方法综合治疗, 以提高疗效, 提高病人的生活质量 2. 异位 ACTH 综合征手术切除异位分泌 ACTH 的肿瘤可达很好的效果凡体积小, 恶性程度低的异位 ACTH 瘤, 如支气管类癌手术切除可获得痊愈即使局部有淋巴结转移, 切除这些淋巴结, 加局部放疗, 疗效仍良好若肿瘤较大, 和周围粘连紧密, 也应将原发肿瘤尽量切除, 术后加局部放疗, 可获得库欣综合征的缓解, 延长病人寿命如肿瘤已无法切除, 或已有远处转移, 或高度怀疑异位 ACTH 综合征, 但找不到 ACTH 分泌瘤, 则应考虑做肾上腺切除术,

19 以缓解严重威胁病人生命的高皮质醇血症针对皮质醇合成的药物治疗对降低皮质醇也有帮助 3. 肾上腺皮质腺瘤将腺瘤摘除, 并保留已经萎缩的腺瘤外肾上腺, 即可达到治愈的目的手术一般采用腰部切口入路近年来, 有人报道用腹腔镜方法腹腔镜方法创伤小, 术后恢复快, 但技术要求比较高腔镜可经腹腔或经腹膜后 2 种办法凡有腹部手术史或心肺功能差者, 腹膜后腹腔镜更适合肾上腺皮质腺瘤一般为单侧, 尚未见术后有复发的病例腺瘤摘除后患者会有一过性的肾上腺皮质功能低下, 需补充小量糖皮质激素, 约半年至 1 年可逐渐撤去由于肾上腺皮质激素水平突然下降, 即使已补充生理量的糖皮质激素, 患者在头几个月内仍然有乏力食欲减退恶心关节肌肉疼痛等不适极个别病人双侧都有肾上腺腺瘤, 应予注意 4. 肾上腺皮质腺癌早期诊断, 争取在远处转移前将肿瘤切除, 可获得良好的效果如已有远处转移, 手术切除原发肿瘤的效果显然不佳药物治疗中首选为米托坦肾上腺皮质腺癌恶性程度较高, 肿瘤体积大, 周围浸润比较严重, 常常在早期即有重要脏器 ( 如肝肺脑 ) 转移, 因而总的预后不好 5. 肾上腺大结节增生一般应做双侧肾上腺切除术, 术后长期用糖皮质激素替代治疗也有人报道切除一侧肾上腺也有效预后持续地糖皮质醇分泌过多将引起心脑血管病血栓栓塞感染等严重并发症, 其中心力衰竭发生率 27%, 脑血管意外发生率 13% 高血压的严重程度不一,50% 以上患者舒张压超过 13.3kPa(100mmHg) 病程长者, 高血压的发生率增加, 其严重程度亦成比例增加长期高血压可导致心肾视网膜的变化, 如不进行病因及抗高血压治疗,40% 死于心血管并发症在经过适当治疗后, 血压可下降或恢复正常久病者常伴肾小动脉硬化, 因而治疗后血压仍不能降至正常异源性 ACTH 综合征或肾上腺癌已转移者则预后极差预防早期诊断, 早期治疗, 预防并发症

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¿âÐÀ×ÛºÏÕ÷ 疾病名库欣综合征英文名 Cushing syndrome 缩写别名 adrenocortical hyperfunction;hypercortisolism; 柯兴氏综合征 ; 柯兴综合征 ; 库欣综合症 ; 库兴氏综合征 ; 库兴综合征 ; 皮质醇增多症 ; 皮质醇增多综合征 ; 肾上腺皮质功能亢进症 ICD 号 E24.9 概述库欣综合征 (Cushings syndrome) 又称皮质醇增多症