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1 1 30. 肾上腺皮质激素类药物 Adrenocortical Hormones

2 本章内容 2 1 肾上腺皮质激素概况 2 糖皮质激素 2-1 糖皮质激素的生物学作用 2-2 糖皮质激素的药理作用 2-3 糖皮质激素的临床应用 2-4 糖皮质激素应用的不良反应 3 盐皮质激素 4 皮质激素抑制药

3 Adrenocortical Hormones 垂体 下丘脑 内分泌器官

4 Adrenocortical Hormones 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称 肾上腺分为两部分 : 外周部分为皮质, 占大部分 ; 中心部分为髓质, 占小部分 4

5 Adrenocortical Hormones 肾上腺皮质 : 球状带 : 盐皮质激素 (Mineralocorticoids, MC) 束状带 : 糖皮质激素 (Glucocorticoids, GC) 网状带 : 性激素 (sex hormones) 5

6 Adrenocortical Hormones 6 化学结构及构效关系 O 2 3 R A 4 5 B CH 2 OH C C D O 基本结构 : 类固醇 ( 甾体 ) 1 共同的结构特点 : C 3 有酮基, C 4-5 有双键, C 17 上的二碳侧链 ( 即 C 20 羰基和 C 21 羟基 ) 为生理活性所必需

7 Adrenocortical Hormones 化学结构及构效关系 2 盐皮质激素的结构特点: C 17 上无羟基, C 11 无氧 (11- 去氧皮质酮 ) 或有氧但与 C 18 醛基形成内脂环 ( 醛固酮 ) 3 糖皮质激素的结构特点: C 17 上有羟基, C 11 位有酮基或羟基 7

8 Adrenocortical Hormones 8 C 1-2 为双键以及 C 6 引入 -CH 3 则抗炎作用增强, 水盐代谢作用减弱 ; C 9 引入 -F,C 16 引入 -CH 3 或 -OH 则抗炎作用更强, 水盐代谢作用更弱 O= C 2 3 O 1 A B CHOH C =O 17 D OH 16 15

9 9 Adrenocortical Hormones

10 Adrenocortical Hormones 10 糖皮质激素的分泌受下丘脑 - 垂体前叶 - 肾上腺皮质轴 (hypothalamo-pituitary-adrenal axis, HPAa) 的调节 CRH 由下丘脑正中隆起部位的神经细胞分泌, 由垂体门静脉进入垂体前叶, 促进 ACTH 的合成和分泌

11 Adrenocortical Hormones 11 长负反馈 下丘脑 CRH 肾上腺皮质激素的调节 + 腺 垂体前叶 ACTH + 肾上腺 糖皮质激素 短负反馈 外源性糖皮质激素 ( 抗炎 免疫抑制 )

12 正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性, 午夜 12 时血浓度最低, 凌晨渐升高, 上午 8-10 时最高, 此节律性变化受 ACTH 影响 CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL t(h)

13 Glucocorticoids, GC 13 体内过程 脂溶性高,po 注射均可吸收, 化学结构微小变化, 显著影响吸收率 氢化可的松 :po. 1~2h 高峰, 维持 8~12h 可从皮肤 眼 肺等局部吸收 全身作用 蛋白结合率 90%(80% 与皮质激素转运球蛋白 CBG), 肝病时 CBG, 作用 肾病时, 蛋白排出,CBG, 游离型, 作用 ( 人工合成品结合率降低, 作用 ) 肝脏代谢 : 可的松 - 氢化可的松, 泼尼松 - 泼尼松龙

14 The comparison of Glucorticosteroids Drugs Metabolism on electrolyte and water(rate) Metabolism on carbohydrate (rate) Antiinflammation (rate) hydrocortisone cortisone prednisone prednisolone methylprednisolone dexamethasone betamethasone fludrocortisone 14 fluocinolone > ~ ~

15 Glucocorticoids, GC 生理作用 1 糖代谢 2 蛋白质代谢 3 脂肪代谢 4 对水盐代谢的影响 15

16 Glucocorticoids, GC 生理作用 1 糖代谢(carbohydrate metabolism) 1 促进糖原异生 (gluconeogenesis), 2 减慢葡萄糖分解为 CO 2 的氧化过程, 3 减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用, 从而使肝糖原 肌糖原合成增加, 升高血糖 16

17 Glucocorticoids, GC 17 生理作用 2 蛋白质代谢 (protein metabolism) 促进蛋白质分解 ; 大剂量皮质激素还能抑制蛋白质的合成, 血清中氨基酸含量增加, 尿中氮排出增加, 造成负氮平衡, 久用能致生长减慢, 肌肉消瘦 皮肤变薄 骨质疏松 淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等

18 Glucocorticoids, GC 18 生理作用 3 脂肪代谢 (fat metabolism) 加速脂肪的分解, 抑制其合成 血浆中甘油和脂肪酸增加, 可进入肝脏, 促进糖异生 脂肪重新分布 : 形成满月脸 水牛背和向心性肥胖 脂肪重新分布的原因可能与胰岛素有关

19 Glucocorticoids, GC 19 生理作用 4 水和电解质代谢 (water and salt metabolism) 糖皮质激素也有较弱的盐皮质激素的作用, 能储钠排钾 增加肾小球滤过率 拮抗抗利尿激素, 产生利尿作用 糖皮质激素可抑制钙 磷在肠道的吸收和在肾小管的重吸收, 过多时可引起低血钙

20 Glucocorticoids, GC 20 药理作用 1 抗炎作用 Anti-inflammatory action 2 免疫抑制作用 Immunosuppression 3 抗毒作用 Anti-endotoxin 4 抗休克作用 Anti-shock 5 对血液成分的影响 6 中枢作用 7 其它作用

21 Glucocorticoids, GC 药理作用 1 抗炎作用超生理剂量 强大 早期 : 改善红 肿 热 痛症状 ; 后期 : 抑制毛细血管 成纤维细胞增生 防止粘连 疤痕 21

22 Glucocorticoids, GC 22 抗炎作用机制 (1) 抑制致炎物质的产生和释放 :PG; 白三烯 (LT 3 ); 缓激肽 ; 组胺 ;5-HT 抑制粘附分子及趋化因子的表达 (2) 调节细胞因子产生 : 细胞因子决定炎症性质 持续时间 抑制致炎细胞因子 : 白介素 ,TNF 干扰素 诱导抗炎细胞因子 : 诱导 IL-10,IL-1ra 的生成 (3) 抑制一氧化氮合酶 (NOS) 活性 NO, 渗出 水肿 损伤减轻

23 膜磷脂 磷脂酶 A 2 脂皮素 前列腺素的代谢 甾体激素类药物 花生四烯酸 脂氧酶 12HETE 12 羟二十碳四烯酸 15 脂氧酶 LIPOXIN 脂氧素 血小板活化因子 PAF 环氧酶 cox 非甾体类抗炎药 5 脂氧酶 环内过氧化物 5HPETE LTA4( 白三烯 ) 前列腺素合成酶 LTB 4 LTL 4 TXA 2 合成酶 PGI 2 PGF 2 PGD 2 PGE 2 TXA 2 ( 血栓素 )

24 24 Glucocorticoids, GC 药理作用 2 免疫抑制及抗过敏作用 抑制病理性免疫疾病 抗过敏机制 : 免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺 5-HT 等,GC 可减少过敏物的释放 1 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理 ; 2 抑制淋巴细胞 DNA RNA 及蛋白质的生物合成, 加速淋巴细胞的破坏和解体 血中淋巴细胞减少 ; 3 诱导淋巴细胞凋亡 ; 4 干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖 ; 5 干扰补体参与的免疫反应所致的炎症反应

25 Glucocorticoids, GC 药理作用 3 抗毒作用 糖皮质激素能提高机体对内毒素的耐受力, 迅速退热并缓解毒血症状 4 抗休克作用 抗炎 抗毒 免疫抑制的结合效果 25

26 致热源与发热 感染原或细菌的内毒素 刺激中性粒细胞 释放内热原进入中枢 糖皮质激素 影响体温调节中枢 糖皮质激素 26 发热

27 Glucocorticoids, GC 抗休克作用机制 1 扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩 ; 2 增加血管对某些缩血管物质的反应性, 维持正常灌注压, 改善休克状态 ; 3 稳定溶酶体膜, 减少心肌抑制因子 (myocardio-depressant factor,mdf) 的形成 ; 27

28 Glucocorticoids, GC 药理作用 5 对血液成分的影响中性白细胞增多 红细胞和血红蛋白含量增加 血小板及纤维蛋白原浓度增加 淋巴细胞 单核细胞 嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞数目减少 28

29 Glucocorticoids, GC 药理作用 6 中枢作用 糖皮质激素能影响情绪 行为, 并能提高中枢神经系统的兴奋性, 出现欣快 失眠 激动, 少数人可表现焦虑 抑郁, 甚至诱发神经失常 29

30 Glucocorticoids, GC 药理作用 7 其他作用 (1) 胃肠道 : 胃液分泌, 食欲, 促消化 ; 大剂量诱发溃疡 (2) 对骨骼影响 : 抑制成骨细胞活力, 促进胶原和骨基质分解 ( 儿童 ) 骨形成障碍 ( 成人 ) 骨质疏松 30

31 Glucocorticoids, GC 作用机制 糖皮质激素抗炎作用的基本机制是基因效应 糖皮质激素 (GCS) 与靶细胞胞浆内的糖皮质激素受体 (GR cytosolic glucocorticoids receptors) 相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应 31

32 H 2 N DNA 结合区 32 调节区, 活化基因转录 糖皮质激素受体示意图 Zn 2+ 铰链区, 与进入核内, 活化转录基因, 形成二聚体有关 COOH 激素结合区, 与进入核内, 形成二聚体有关

33 GCS 炎症 抑制磷脂酶 A 2 GR Hsp90 细胞因子合成减少 脂皮素 1 合成增加 mrna mrna 33 -GRE +GRE

34 Glucocorticoids, GC 临床应用 1 替代疗法 2 严重感染 3 自身免疫性疾病和过敏性疾病 4 休克 5 血液病 6 局部应用 34

35 Glucocorticoids, GC 35 临床应用 1. 替代疗法 ( 皮质功能不全 ); 2. 严重感染或炎症 : 中毒性菌痢, 暴发性流脑等 ; 目的 : 缓解症状, 消除有害反应 ; 注意 : 合用足量抗生素, 病毒感染不用 3. 自身免疫性疾病 : 风湿 类风湿, 红斑狼疮, 肾病综合症 ; 过敏性疾病 : 血清病, 剥脱性皮炎, 顽固哮喘, 血管神经性水肿 ; 异体器官移植术后排斥 ( 与免疫抑制剂合用 )

36 Glucocorticoids, GC Q&A: 中毒性感染用糖皮质激素作辅助治疗时必须合用什么? 停药时先停什么药后停什么药? 用糖皮质激素作辅助治疗, 利用其抗炎 抗毒 抗休克作用, 迅速缓解症状, 有助于病人渡过危险期 但必须合用有效而足量的抗生素, 以免感染病灶扩散 症状好转后, 先停用糖皮质激素, 直至感染完全控制, 再停用抗生素 36

37 Glucocorticoids, GC 临床应用 4. 休克 : 各种休克, 帮助度过危险期 感染性 ( 合用抗生素 ); 过敏性 ( 次选 ); 心源性 ( 结合病因 ); 低血容量性 ( 补足血容量 ) 5. 血液病 : 急淋, 再障, 粒细胞减少, 血小板减少, 停药易复发 局部用 : 接触性皮炎 湿疹 ; 结膜炎 角膜炎等

38 Glucocorticoids, GC 不良反应 二大类 : 久用所致, 停药所致 ( 一 ) 长期大量用 : 1 医源性肾上腺皮质功能亢进 ( 代谢紊乱 ): 肌无力 满月脸 水肿 高血压 低血钾 糖尿 ; 严重时, 自发性骨折 缺血性骨坏死, 应补充钙及维生素 D 禁用于 : 高血压, 动脉硬化, 水肿, 心 肾功能不全, 糖尿病患者 38

39 Glucocorticoids, GC 不良反应 ( 一 ) 长期大量用 : 2 诱发 加重感染 ( 抵抗力下降 ); 3 诱发 加重溃疡, 甚至出血 穿孔 ; 4 其他 : 欣快 失眠 ( 精神病, 癫痫病禁用或慎用 ); 眼内压升高 39

40 欣快 ( 有时出现抑郁或情绪不稳定及其它精神症状 ) 水牛背 高血压 ( 有时有 ) 还有 : 负氮平衡, 骨质疏松, 食欲增加, 低血钾, 消化性溃疡 皮肤变薄 上下肢消瘦 满月脸向心性肥胖易于感染创伤不易愈合 长期应用糖皮质激素后的不良反应

41 Glucocorticoids, GC 不良反应 ( 二 ) 停药反应 : 1 医源性皮质功能不全 : 负反馈,ACTH 皮质萎缩 ; 停药后, 恶心, 呕吐, 低血糖, 低血压等 (1) 勿突停 (2) 降低每日维持量或采用隔日疗法 (3) 应激状态时及时补足 41 2 反跳 停药症状 : 久用减量太快或突停 : 原症状加重 ; 发热, 肌痛, 关节痛等

42 Glucocorticoids, GC 42 疗程与治疗方案 1 大剂量突击疗法: 危重者, 氢可 :200~300mg/ 人 / 次每日 1g 不超过 3~5 天 2 一般剂量长期疗法: 慢性病, 泼尼松 10~20mg, 停药时渐减 3 隔日疗法: 一日或二日量隔日晨服 4 小剂量替代: 补充疗法氢可 10~20mg 5 局部用药

43 隔日疗法药动学特性比较 20 中效激素 - 泼尼松 24 Hour Day"ON" 24 Hour Day"OFF" period period day night day night AM 4PM 12Mid. 8AM 4PM 12Mid. 8AM 43 血浆 17- 羟类固醇 ug/100ml 正常分泌外源激素使用后

44 隔日疗法药动学特性比较 20 长效激素 - 地塞米松 24 Hour 24 Hour day period night day period night AM 4PM 12Mid. 8AM 4PM 12Mid. 8AM

45 Mineralocorticoids, MC 醛固酮 去氧皮质酮 : 主要影响水盐代谢, 对糖代谢影响较小 ; 用于慢性肾上腺皮质功能不全, 纠正失水 失钠 和钾潴留等, 维持水电解质平衡 45

46 皮质激素抑制药 米托坦 (mitotane) 抑制皮质激素的生物合成, 干扰胆固醇进一步转化, 选择性使束状带 网状带萎缩 坏死 不影响球状带 主要用于不能手术的肾上腺皮质癌或皮质癌术后的辅助治疗 不良反应 : 消化系, 嗜睡, 头痛, 眩晕, 肌肉震颤等 46

47 皮质激素抑制药 美替拉酮 (mityrapone) 甲吡酮 11-β 羟化酶的抑制剂, 干扰皮质酮 氢化可的松的生成 用于皮质癌 腺癌 库欣综合征的治疗 垂体释放 ACTH 试验等 不良反应 : 消化系, 嗜睡, 头痛, 皮疹等 47

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