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片隐邴
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1 2018 年 10 月第 38 卷第 10 期文章编号 : ( 2018 ) 基础医学与临床 Basic & Clinical Medicine October 2018 Vol.38 No.10 短篇综述惠敏 ꎬ 刘小海 ꎬ 王任直 ( 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院神经外科 ꎬ 北京 ) 摘要 : 儿童库欣病与成人病因相同 ꎬ 因垂体 ACTH 腺瘤或分泌 ACTH 细胞增生分泌过多 ACTHꎬ 导致肾上腺皮质增生和高皮质醇状态 ꎬ 产生皮质醇增多症临床表现 ꎮ 儿童库欣病具有与成人不同的临床特征 ꎬ 诊断流程更为复杂 ꎬ 且早期诊断和治疗对于儿童患者获得较好的预后极为重要 ꎮ 关键词 : 库欣病 ꎻ 诊断 ꎻ 治疗 ꎻ 进展中图分类号 :R742 文献标志码 :A Research progress on paediatric Cushing s disease HUI Minꎬ LIU Xiao haiꎬ WANG Ren zhi ( Dept. of Neurosurgeryꎬ Peking Union Medical College Hospitalꎬ CAMS & PUMCꎬ Beijing ꎬ China) Abstract: Paediatric Cushing s diseaseꎬ sharing the same etiology with that in adultsꎬ has a series of clinical man ifestations of hypercortisolism attributed to the adrenal hyperplasia and hypercortisolemia caused by the excessive ACTH produced by pituitary ACTH adenoma or ACTH cell hyperplasia. Paediatric Cushing s disease has different clinical characteristics from that in adults with more complicated diagnostic procedures. Early diagnosis and treat ment are very important for the prognosis of children patients. Key words:cushing s diseaseꎻ diagnosisꎻ treatmentꎻ progress 儿童库欣病与成人库欣病病因相同 ꎬ 均为垂体促肾上腺皮质激素 ( adrenocorticotrophic hormoneꎬ ACTH) 腺瘤或分泌 ACTH 细胞增生 ꎬ 分泌过多 ACTHꎬ 引起肾上腺皮质增生 ꎬ 皮质醇分泌增加 ꎬ 导致一系列代谢紊乱综合征 ꎮ 库欣病在儿童中比较罕见 ꎬ 临床特征不同于成人 ꎬ 其诊疗体系尚不成熟 ꎬ 既需要参考成人的诊疗规范 ꎬ 又有其特殊性 ꎮ 库欣病常常引起儿童生长迟缓和发育异常 ꎬ 早期诊断和治疗对于改善患者预后非常重要 [1 2] ꎮ 1 临床特点儿童库欣病最常见的病因是直径 <5 mm 的垂体 ACTH 微腺瘤 ꎬ 其中更常见的是直径 2 mm 的微腺瘤 ꎬ 大腺瘤罕见 ꎬ 其比例远低于成人 ꎮ ACTH 腺瘤在不同年龄段儿童患者垂体激素分泌腺瘤中所占比例不同 ꎬ0 ~ 11 岁儿童中约占 54 9%ꎬ 在 12 ~ 17 岁儿童中占 29 4% [3] ꎮ 儿童患者的临床表现具有与成人患者不同的特征 ꎬ 尤其是生长迟缓和发育异常 ꎮ 目前关于发育的收稿日期 : 修回日期 : 基金项目 : 十二五科技支撑项目 ( BAIO4B03)ꎻ 国家自然科学基金青年课题 ( )ꎻ2016 年协和中青年科研基金 ( pumch ) 通信作者 (corresponding author):wangrz@ 126.com

2 惠敏 1453 研究很少 ꎬ 临床可见高雄激素假性性早熟表现 ꎬ 男性 (85%) 较女性 (75%) 多见 [4] ꎮ 表现为阴毛发育提前 ꎬ 与睾丸体积增长或乳房发育水平不同步 ꎮ 由于肾上腺产生过量睾酮 ꎬ 这部分患者的血清雄烯二酮和睾酮水平明显高于其他患者 ꎮ 儿童库欣病患者绝大部分会出现体质量增加多血质面容和生长迟缓 ꎬ 成人中仅 65% 和 81% 会出现体质量增加和面容改变 ꎮ 53% 的儿童患者有情绪改变 ꎬ59% 出现乏力 ꎬ 均较成人多见 ꎮ 但成人库欣病的典型表现 ꎬ 例如毳毛增多痤疮和紫纹等在儿童患者中只有不足一半会出现 ꎬ 毳毛增多 50% 紫纹 49% 和痤疮 44%ꎮ 49% 儿童患者出现高血压 ꎬ 而成年患者高达 77%ꎮ 肌无力和磕碰后易起瘀斑亦较少见于儿童 [3 5] ꎮ 2 诊断进展 2 1 定位诊断 h 尿游离皮质醇 (24 h urinary free cortisolꎬ 24 h UFC) :24 h 尿游离皮质醇可用于疑诊皮质醇增多症的儿童的筛查 ꎬ 并推荐连续 3 d 留取 24 h 尿 ꎮ 为了提高准确性 ꎬ 可根据儿童的体积或体表面积进行校正 [6] ꎮ 血清皮质醇节律 : 正常情况下 ꎬ 皮质醇水平在午夜深睡眠状态下最低 ( 儿童正常值应 <50 nmol / L)ꎬ 清晨达到最高 ꎬ 而库欣病患者昼夜节律消失 ꎬ 午夜睡眠状态下皮质醇会升高到与清晨相似的水平 [7] ꎮ 小剂量地塞米松抑制试验 (low dose dexam ethasone suppression testꎬlddst): 小剂量地塞米松抑制试验参考成人 ꎬ 按 0 5 mg q 6 h 口服地塞米松 48 hꎮ 若受试者体质量 < 40 kgꎬ 建议剂量调整为 30 mg / (kg d)ꎮ 分别检测基础状态下服药后 0 h 服药后 24 h 和服药后 48 h 4 个时间点血总皮质醇水平 ꎮ 94% 的儿童患者 LDDST 不被抑制 ꎬ 与成人相似 ꎮ 1 mg 过夜小剂量地塞米松抑制试验也可用于诊断 ꎬ 但目前尚未证实其可靠性 [5ꎬ8] ꎮ 其他 : 有报道午夜唾液皮质醇诊断儿童库欣综合征灵敏度和特异度较高 ( 95 2%ꎬ100%) ꎬ 且在成人库欣综合征诊断中效果优于尿游离皮质醇 ( UFC) ꎬ 因此未来可能会用于儿童库欣综合征的筛查 ꎬ 需要根据不同年龄进行分析 ꎬ 正常值尚未确定 [5ꎬ8 9] ꎮ 2 2 定位诊断血清促肾上腺皮质激素 (ACTH): 疑诊库欣病的儿童患者需检测基础状态下的血清 ACTH 水平 (9 am)ꎬ 以判断过量皮质醇的来源 ꎮ 库欣病患者的血 ACTH 通常分布在 12 ~ 128 ng / L ( 正常值 10 ~ 50 ng / L) [5] ꎮ 大剂量地塞米松抑制试验 (high dose dexam ethasone suppression testꎬ HDDST): 很多儿童及成年库欣病患者可仅凭小剂量地塞米松抑制试验 (LDDST) 中皮质醇水平被抑制的程度区分库欣病与异位 ACTH 分泌肿瘤 ꎮ 因此大剂量地塞米松抑制试验 (HDDST) 是否作为诊断必需项目尚存在争议 ꎮ 约 87% 的儿童患者 HDDST 可被抑制 [4] ꎮ 垂体影像学 :MRI 对于诊断儿童库欣病和指导经蝶手术治疗非常重要 ꎮ 多数儿童患者的垂体 ACTH 腺瘤为直径 <5 mm 的微腺瘤 ꎬ 因此 MRI 阳性率低于成人 ꎮ 仅有 63% 的儿童患者在增强 MRI 中可发现垂体 ACTH 腺瘤 ꎮ 双侧岩下静脉窦取血 ( bilateral inferior petrosal sinus samplingꎬ BIPSS): 对于垂体 MRI 阴性的成人患者 ꎬ 双侧岩下静脉窦取血 ( BIPSS) 已成为常规检测项目 ꎮ 儿童患者中 ꎬ 由于异位 ACTH 综合征极为少见 ꎬBIPSS 主要用于判断垂体 ACTH 腺瘤的偏侧性 [1ꎬ5] ꎮ 由于全身麻醉可能会影响 ACTH 分泌 ꎬ 成人行 BIPSS 不需要全身麻醉 ꎬ 而儿童患者全身麻醉下行 BIPSS 结果更可靠 [4 5] ꎮ BIPSS 与术中探查结果一致的比例约为 75% ~ 80% [5] ꎮ 2 3 基因诊断 31% 的儿童患者体细胞携带有泛素特异性蛋白酶 (USP8) 基因突变 ꎬ 是儿童库欣病常见病因 ꎬ 成人患者中比例更高 (41%)ꎮ 携带突变患者肿瘤复发率约为 46 2%ꎬ 高于无此突变的患者 (10 3%)ꎮ 因此该突变对儿童库欣病的诊断靶向治疗及预后评估均有重要意义 [10 11] ꎮ 芳香烃受体相互作用蛋白 (AIP) 基因突变常见于家族性垂体腺瘤 ꎬ 而仅有 1 4% 的儿童库欣病患者携带该突变 [5ꎬ12 13] ꎮ 由于致病性基因突变很少 ꎬ 散发患者中尤其罕见 ꎬ 因此儿童库欣病的基因诊断尚未广泛应用 ꎮ 3 儿童库欣病的治疗首选治疗为经蝶窦手术切除 ꎮ 若患者无法耐受

3 1454 基础医学与临床 Basic & Clinical Medicine (10) 手术 ꎬ 可尝试垂体放射治疗药物治疗或肾上腺切除 ꎮ 早期治疗可有效降低对儿童患者生长发育的影响 ꎮ 3 1 手术治疗经蝶窦手术 ( transsphenoidal surgeryꎬtss) 是儿童库欣病的一线治疗方法 ꎬ 其目的是在尽量保留正常垂体前叶和后叶功能的前提下选择性全切肿瘤 ꎮ 术后血浆皮质醇水平 <50 nmol / L 为治愈 ꎮ 年经蝶窦手术治疗儿童库欣病的治愈率约为 61%ꎬ 其中术前行 BIPSS 者 ꎬTSS 治愈率为 76% [14] ꎮ 各中心 TSS 治愈率为 45% ~ 78%ꎬ 极少 >90%ꎮ 成人 TSS 治愈率约为 72% ~ 96%ꎬ 高于儿童 ꎮ 术后血清皮质醇水平最低值越低 ꎬ 短期 (3 个月 ) 缓解率越高 ꎬ 但与长期缓解率不相关 [15] ꎮ 术前 MRI 发现肿瘤术中肿瘤明确全切和术后生化指标恢复正常均提示预后良好 ꎮ 病程长短对手术结果无影响 ꎮ 经蝶窦手术死亡率约为 0 4% ~ 2 0%ꎬ 并发症发生率约为 35% [16] ꎮ 导致手术失败或预后不良的因素包括 : 侵袭性肿瘤大腺瘤术者手术经验缺乏 MRI 阴性临床表现严重及抑郁症的出现等 [14] ꎮ 由于蝶窦的气化程度直到 12 岁左右才能达到成人水平 ꎬ 因此儿童经蝶窦手术的难点在于蝶窦气化不良 ꎮ 即使是操作熟练的外科医生也有失败的可能 [4 5] ꎮ 经蝶窦手术风险主要在于对垂体近期及远期功能的影响 ꎬ 因此应密切监测围手术期垂体功能 ꎮ 97% 的患者术后 1 个月内出现低皮质醇血症 ꎬ 部分患者出现肾上腺功能低下表现 ꎬ 例如乏力头痛和心悸等 ꎮ 因此 TSS 术后的激素替代是必需的 ꎬ 尤其是术后 6 ~ 8 个月内 ꎮ 推荐用法为氢化可的松 12 ~ 15 mg / (m 2 d)ꎬ 每日 2 ~ 3 次 ꎮ 随着下丘脑垂体肾上腺轴的恢复可规律减量 ꎮ 每月检测 1 次血皮质醇 ꎬ 直至达到 150 nmol / L 时减停 ꎮ 大约一半患者在治愈 1 年后可减停 ꎬ 其余患者 2 年内均可减停 ꎮ 垂体后叶功能低减是 TSS 术后最常见的并发症 [16 17] ꎮ 尿崩症亦比较常见 ꎬ 但很少持续 ꎮ 儿童患者经蝶窦手术术后复发率约为 25%ꎬ 常出现在术后 2 年左右 ꎮ 一旦复发 ꎬ 一般首选再次经蝶窦手术 ꎬ 其次可考虑垂体放疗和长期口服药物控制高皮质醇血症 ꎮ 若均失败可考虑切除双侧肾上腺 ꎮ 即使是手术明确治愈 ꎬ 术后皮质醇水平极低甚至检测不到的患者 ꎬ 术后 15 年内仍有复发可能 ꎬ 因此儿童库欣病患者需要终生随诊监测 ꎮ 3 2 垂体放射治疗由于儿童患者对放射治疗较成人更敏感 ꎬ 垂体放射治疗曾是儿童库欣病的一线治疗方法 ꎮ 而目前仅作为经蝶窦手术治疗失败后的二线治疗方法 ꎬ 用于不能耐受二次手术或 MRI 未见肿瘤的复发患者 ꎮ 常用方案为应用 4 到 15 MeV 线性加速器 ꎬ 通过三野技术 ( 两个外侧一个正面 )ꎬ 总照射剂量为 45 Gyꎬ25 分割 ꎬ35 d 1 疗程 ꎮ 过去 26 年垂体放射治疗在儿童患者中的治愈率为 85%ꎬ 治疗后平均 0 80 年达到治愈 [3] ꎬ 成人患者仅为 56% ~ 83%ꎬ 平均治愈时间为年 [18] ꎮ 但是 ꎬ 垂体放射治疗常带来垂体功能损伤等许多并发症 ꎮ 3 3 药物治疗及双侧肾上腺切除皮质醇生成抑制剂 ( 甲吡酮酮康唑和米托坦 ) 糖皮质激素受体抗体( 米非司酮 ) 和 ACTH 释放调节剂 ( 多巴胺和生长激素受体激动剂 ) 等药物可用作辅助治疗 ꎮ 由于药物不能完全控制皮质醇生成 ꎬ 并且长期应用会有一定不良反应 ꎬ 例如甲吡酮会加重高血压和导致高雄激素血症 ꎬ 酮康唑导致胃肠道不适和皮疹 ꎬ 偶尔会引起严重肝损害等 ꎬ 因此目前不推荐长期药物治疗 ꎬ 只紧急用于患者一般情况较差术前准备手术治疗效果不佳以及放疗后病情仍未控制等情况 ꎮ 尽管 Nelson 综合征这一致命并发症在儿童患者中发生率高于成人 ꎬ 对于有生命危险或者无法行 TSS 手术的儿童患者 ꎬ 也可选择双侧肾上腺切除 [5ꎬ19] ꎮ 4 儿童库欣病治疗后的生长和认知很多儿童患者确诊时已表现生长迟缓 ꎬ 因此使患者身高和机体成分 (body composition) 达到正常水平是极大的挑战 ꎮ 多数患者手术治愈的 1 年后开始体质量减轻 ꎬ 生长速度加快 ꎬ 但是由于生长激素 (growth hormoneꎬgh) 缺乏 ꎬ 患者追赶生长及成年后的最终身高仍无法达到正常水平 ꎮ 可于经蝶窦手术或放疗结束后 3 6 个月检测 GH 水平 ꎬ 一旦缺乏立即补充治疗 ꎬ 剂量为 mg / (kg d)ꎮ 正常的机体成分更加难以达到 ꎮ 多数患者治疗后 3 9 年 BMI 值仍高于正常 ꎬ7 年后总体脂和腹部脂肪 / 皮下脂肪

4 惠敏 1455 比值均高于正常 ꎮ 部分患者治疗后发育提前 ꎬ 促性腺激素释放激素 ( gonadotropin releasing hormoneꎬ GnRH) 实验阳性者可予 GnRH 类似物治疗 [3 5ꎬ20] ꎮ 部分患者骨密度无法完全恢复正常 ꎬ 成年后骨质疏松风险增加 ꎮ 长期暴露于高水平皮质醇环境使得儿童患者出现脑萎缩 ꎬ 其中颞叶杏仁体和海马区较为明显 ꎬ 导致行为和认知功能损害 ꎮ 治疗后皮质醇水平恢复期间很多儿童患者会出现注意力难集中和记忆力下降等 ꎬ 此时应给予合适的教育方式和心理疏导 ꎮ 经蝶窦手术治愈 1 年后 ꎬ 儿童患者脑萎缩几乎可完全恢复 ꎬ 影像学异常完全消失 ꎬ 但认知功能的损害 ꎬ 尤其是短期记忆无法完全恢复 ꎬ 因此仍无法获得正常的生活质量 ꎮ 而成人的脑体积和认知功能均可恢复正常 [5ꎬ20] ꎮ 5 小结儿童库欣病具有很多与成人不同的特点 ꎬ 尤其是生长和发育受到显著影响 ꎮ 但相关研究缺乏 ꎬ 早期诊断困难 ꎮ 儿童患者应参考成人库欣病诊断流程进行确诊 ꎮ 目前首选的治疗为经蝶窦手术 ꎮ 多数儿童患者预后较好 ꎮ 未来需要更多研究来规范地评价患者治疗后远期认知功能和精神状态 ꎮ 同时还需要更多研究揭示肿瘤发生机制 ꎬ 并依此开发新的治疗药物 [3 4] ꎮ 参考文献 : [1] Savage MOꎬ Chan LFꎬ Afshar Fꎬ et al. Advances in the management of paediatric Cushing s disease [J]. Horm Res Paediatꎬ 2008ꎬ 69: doi: / [2] Storr HLꎬ Alexandraki KIꎬ Martin Lꎬ et al. Comparisons in the epidemiologyꎬ diagnostic features and cure rate by transsphenoidal surgery between paediatric and adult onset Cushing s disease [ J]. Eur J Endocrinolꎬ 2011ꎬ 164: doi: / EJE [3] Richmond EJꎬ Rogol AD. Cushing s disease in children and adolescents: diagnosis and management[ M] / / Rich mond EJꎬ Rogol AD. Cushing s Disease: An often misdi agnosed and not so rare disorder. London: Academic Pressꎬ 2017: [4] Dias RPꎬ Kumaran Aꎬ Chan LFꎬ et al. Diagnosisꎬ man agement and therapeutic outcome in prepubertal Cushing s disease [ J]. Eur J Endocrinolꎬ 2009ꎬ 162: doi: / EJE [5] Storr HLꎬ Savage MO. Management of endocrine disease: paediatric Cushing s disease [ J ]. Eur J Endocrinolꎬ 2015ꎬ 173: R35 R45. doi: / EJE [6] Shapiro Lꎬ Elahi Sꎬ Riddoch Fꎬ et al. Investigation for paediatric Cushing s syndrome using twenty four hour uri nary free cortisol determination [ J]. Horm Res Paediatꎬ 2016ꎬ 86: doi: / [7] Lodish M. Cushing s syndrome in childhood: update on ge neticsꎬ treatmentꎬ and outcomes [J]. Curr Opin Endocrinolꎬ 2015ꎬ 22: doi: / MED [8] Storr HLꎬ Chan LFꎬ Grossman ABꎬ et al. Paediatric Cushing s syndrome: epidemiologyꎬ investigation and ther apeutic advances [ J]. Trends Endocrin Metꎬ 2007ꎬ 18: doi: / j.tem [9] Elias PCꎬ Martinez EZꎬ Barone BFꎬ et al. Late night sali vary cortisol has a better performance than urinary free cortisol in the diagnosis of Cushing s syndrome [J]. J Clin Endocrinol Metabꎬ 2014ꎬ 99: doi: / jc [10] Faucz FRꎬ Tirosh Aꎬ Tatsi Cꎬ et al. Somatic USP8 gene mutations are a common cause of pediatric Cushing disease [J]. J Clin Endocrinol Metabꎬ 2017ꎬ 102: doi: / jc [11] Perez Rivas LGꎬ Theodoropoulou Mꎬ Ferraù Fꎬ et al. The gene of the ubiquitin specific protease 8 is frequently mu tated in adenomas causing Cushing s disease [ J]. J Clin Endocrinol Metabꎬ 2015ꎬ 100: E997 E1004. doi: / jc [12] Hernándezramírez LCꎬ Gabrovska Pꎬ Dénes Jꎬ et al. Landscape of familial isolated and young onset pituitary adenomas: prospective diagnosis in AIP mutation carriers [J]. J Clin Endocrinol Metabꎬ 2015ꎬ 100: doi: / jc [13] Demir Hꎬ Donner Iꎬ Kivipelto Lꎬ et al. Mutation analysis of inhibitory guanine nucleotide binding protein alpha

5 1456 基础医学与临床 Basic & Clinical Medicine (10) ( GNAI) loci in young and familial pituitary adenomas [ J ]. PLoS Oneꎬ 2014ꎬ 9: e doi: / journal.pone [14] Storr HLꎬ Afshar Fꎬ Matson Mꎬ et al. Factors influencing cure by transsphenoidal selective adenomectomy in paedia tric Cushing s disease [J]. Eur J Endocrinolꎬ 2005ꎬ 152: doi: / eje [15] Rammpettersen Jꎬ Halvorsen Hꎬ Evang JAꎬ et al. Low immediate postoperative serum cortisol nadir predicts the short termꎬ but not long termꎬ remission after pituitary surgery for Cushing s disease [ J]. BMC Endocr Disordꎬ 2015ꎬ 15: 62. doi: / s [16] Smith TRꎬ M Maher Hꎬ Huang KTꎬ et al. Complications after transsphenoidal surgery for patients with Cushing s disease and silent corticotroph adenomas [ J]. Neurosurg Focusꎬ 2015ꎬ 38: E12. doi: / FO CUS [17] Lodish M. Cushing s syndrome in childhood: update on ge neticsꎬ treatmentꎬ and outcomes [J]. Curr Opin Endocrinolꎬ 2015ꎬ 22: doi: / MED [18] Chan LFꎬ Storr HLꎬ Plowman PNꎬ et al. Long term ante rior pituitary function in patients with paediatric Cushing s disease treated with pituitary radiotherapy [J]. Eur J En docrinolꎬ 2007ꎬ 156: doi: / EJE [19] Güemes Mꎬ Murray PGꎬ Brain CEꎬ et al. Management of Cushing syndrome in children and adolescents: experience of a single tertiary centre [J]. Eur J Pediatrꎬ 2016ꎬ 175: doi: / s [20] Yordanova Gꎬ Martin Lꎬ Afshar Fꎬ et al. Long term out comes of children treated for Cushing s disease: a single center experience [ J]. Pituitaryꎬ 2016ꎬ 19: doi: / s 新闻点击登革热抗体可能加重病情据英国 «BBC 新闻»(BBC NEWS) 报道 ꎬ 一般认为 ꎬ 病愈后产生的抗体可以降低第 2 次罹病的风险 ꎮ 不过 ꎬ 新的研究发现因感染登革热而产生的抗体其实会加重第 2 次感染的病情 ꎮ 登革热是被带有病毒的蚊子感染所引起的疾病 ꎬ 会引起高烧严重头痛及关节肌肉痛 ꎬ 对某些人还会导致小血管破裂而引发循环系统衰竭休克及死亡 ꎮ 只要感染登革热就可能发生这些严重症状 ꎬ 但严重症状更常发生于第 2 次罹病的时候 ꎮ 这种不符合一般认为的第 1 次罹病所产生的抗体可以减缓病症的现象引发了多年的争议与讨论 ꎮ 当第 1 次罹病产生的抗体低到特定的含量时 ꎬ 此时再发生罹病 ꎬ 病情会加重 ꎬ 这种现象在医学上被称为抗体依赖性加强反应 (antibody dependent enhancementꎬade)ꎮ 对于登革热现象的争论 ꎬ 有一派观点认为 ADE 只有在实验室中发生过 ꎬ 临床上不曾发生 ꎬ 因此并不相信登革热有 ADE 的现象 ꎻ 另一派观点则认为 ꎬ 第 1 次感染登革热产生的抗体若低于特定水平会加重第 2 次感染的病情 ꎮ 最近一份研究追踪名 2~ 14 岁儿童长达 12 年 ꎬ 每年采集参与者的血液样本 ꎬ 并且对发高烧者进行医疗评估 ꎮ 研究团队分析了份血液样本 ꎬ 欲了解为什么有些儿童第 2 次感染登革热的病情较为严重 ꎬ 例如发生登革出血热或登革休克综合征 ꎮ 研究人员用 3 种统计方法分析这个问题 ꎬ 并发现每一种都指向同一个答案 ꎬ 也就是说 3 种统计方法都发现 ꎬ 特定含量的抗体可以预测第 2 次感染登革热的症状严重程度 ꎮ 只要抗体含量低到特定的含量范围内 ꎬ 第 2 次感染发生严重症状的风险增加近 8 倍 ꎮ 相反地 ꎬ 若抗体含量较高就能避免第 2 次感染登革热时发生严重症状 ꎮ

2012 10 32 10 765 2006 61. 3% GH nmol /L ng /ml 1 ng = 0. 047 nmol /L 1 40 ~ prolactin 125 /100 3 ~ 4 /100 PRL GH 13 /10 IGF-1 1034 /100 2 40 4% ~ 14%

2012 10 32 10 765 2006 61. 3% GH nmol /L ng /ml 1 ng = 0. 047 nmol /L 1 40 ~ prolactin 125 /100 3 ~ 4 /100 PRL GH 13 /10 IGF-1 1034 /100 2 40 4% ~ 14% 764 2011 1005-2194 2012 10-0764 - 11 R584 A Interpretation of medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly - 2011 update. TIAN Dan CEN Jing GU Feng. Key Laboratory