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寅引史
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1 疾病名无功能垂体腺瘤英文名 nonfunctioning pituitary adenoma 别名 clinically inactive pituitary adenoma;endocrineinactive adenoma;functionless pituitary adenoma;nonsecretory pituitary adenoma; 非分泌性垂体腺瘤 ; 临床临床无活性垂体腺瘤 ; 无机能垂体腺瘤 ; 无内分泌活性腺瘤 ;nonfunctioning hypophyseal adenoma ICD 号 D35.2 病因和发病机制研究的进展 1. 病因研究进展 2. 发病机制研究进展 (1) 分子生物学发病机制 : 分子遗传学研究表明 : 无功能性垂体腺瘤是单克隆起源, 其中少部分肿瘤表现为常染色体显性症状, 即多发性内分泌肿瘤 Ⅰ 型 (MEN1), 其与肿瘤抑制基因 MEN1 的突变有关 ; 其他肿瘤与染色体 11q13 的杂合子丢失相关 30% 的生长激素腺瘤发生 Gas 基因的显性突变, 但该突变在其他垂体腺瘤中发生率较低有研究表明 : 在无功能性垂体腺瘤中, 可有视黄醇类 X 受体雌激素受体和甲状腺激素受体的下降, 这可能与激素的调控有关然而, 这些因素与垂体腺瘤之间的关系仍不明确表皮生长因子受体在 80% 的无功能性垂体腺瘤中过度表达, 而在功能性垂体腺瘤中不表达 ; 在体外, 表皮生长因子可促进无功能性垂体腺瘤的生长, 而无功能性垂体腺瘤可上调表皮生长因子 mrna (2)MEG3a 和 MEG3 基因的发现 : 为了明确垂体腺瘤的分子生物学发病机制,Zhang 等利用 cdna-rda 方法比较正常垂体组织和无功能性垂体腺瘤间基因表达的差异他们克隆出一 cdna, 该 cdna 在无功能性垂体腺瘤中不表达, 是已被发现但功能未知的母本印记基因 MEG3 的新型转录产物 ; 印记基因 MEG3 在正常人促性腺激素细胞中有表达, 而在促性腺激素细胞起源的无功能性垂体腺瘤中不表达 ;Northern Blot 和 RT-PCR 分析进一步表明 :MEG3 在功能性垂体腺瘤及许多癌细胞株中也不表达此外,MEG3 的异位表达能抑制许多癌细胞株的增殖, 包括 Hela 细胞 MCF-7 和 H4 组蛋白等基因分析表明 :MEG3 定位于染色体 14q32.3 Miyoshi 等于 2000 年首次发现 MEG3 基因是一小鼠基因 Gtl2 的人类同系物众所周知, 小鼠 12 号染色体远端的父系副本可致晚期胚胎死亡并

2 促进细胞生长, 而母系副本可致晚期胚胎死亡且抑制生长人类 14 号染色体的父系或母系单亲二倍体与小鼠 12 号染色体远端是相似的, 已有报道表明 : 该区域对生长智力活动和肌肉骨骼的多态性有一定的印记效应为了分离该区域的印记基因,Miyoshi 等从小鼠 MEG 基因中分离出 7 个候选克隆产物, 其中之一就是 MEG3, 其与 Gtl2 基因相同由于小鼠 MEG3 或 Gtl2 基因和人类 MEG3 均无明显的开放读码框, 故这些基因的功能尚不清楚最近报道 12 号染色体有插入突变的转基因小鼠 Gtl2LacZ, 当其转基因来自父系时可表现为胎儿期和出生后的生长迟缓 ; 随后,Schuster-Gossler 等从转基因整合位点附近分离出 Gtl2 基因, 认为其是父系等位基因的特异性表达产物小鼠 MEG 或 Gtl2 基因和人类 MEG3 基因是分别在小鼠 12 号染色体远端和人类第 14 号染色体长臂发现的首例印记基因 MEG3 或 Gtl2 的功能尚不明确, 其大转录产物为 7kb, 有开放读码框, 编码产物可能为一 177 氨基酸的蛋白质 ; 然而在起始 ATG 附近并无 Kozak 共有序列, 且与已知蛋白间无同源性 Schuster-Gossler 等已阐明小转录产物 (1.9kb) 和其他转录产物的开放读码框更小, 也无 Kozak 共有序列研究 Gtl2 和 MEG3 基因的功能, 鉴定小鼠 12 号染色体和人类 14 号染色体长臂邻近的印记基因, 对于研究基因疾病的发病原理和印记基因的作用机制均有极大帮助随后几个研究小组报道 Gtl2 或 MEG3 基因与另一个印记基因 Dlk1 密切相关 Dlk1 编码包含 6 个表皮生长因子重复序列的跨膜蛋白, 但 Glt2 或 MEG3 基因的功能还不明确 (3)MEG3a 和 MEG3 的差异 :Zhang 等在利用 cdna-rda 技术比较分析了正常垂体组织和垂体腺瘤, 发现并克隆了 MEG3acDNA 片段, 其在不同组织中表达亦不相同, 在正常垂体组织中表达高, 而在无功能性垂体肿瘤中低表达或不表达 MEG3a 是 MEG3 的一种亚型, 用该 cdna 片段去筛选一人胎儿肝脏基因库, 得到的阳性克隆产物再进行亚克隆, 并分析其 DNA 序列所有阳性 cdna 克隆产物均含有与先前报道 MEG3 相似的 DNA 序列, 然而并非完全相同因为 MEG3a 在 MEG3cDNA 中间插入一段 141bp 的 DNA 序列他们将此特殊的 cdna 称为 MEG3a, 其序列已被提交到 GenBank( 登记号为 AY314975) MEG3 和 MEG3a 的 cdna 序列中均含两个开放读码框, 但两者均无一致的 Kozak 序列在菌落形成和生长速率分析中,MEG3a 能极大抑制细胞生长和分化, 即使是恶性程度很高且生长迅速的恶性肿瘤细胞, 例如宫颈癌的海拉细胞株, 乳腺癌的 MCF-7 及神经胶质瘤

3 H4 但目前还不明确, 该基因的生长抑制作用是受 RNA 转录产物介导或未知翻译蛋白质的调控 ; 尚无直接证据表明 :MEG3a 能调控垂体腺瘤细胞的生长, 或 MEG3a 表达缺失会导致垂体肿瘤的形成然而,MEG3a 能极大抑制细胞生长, 且在正常促性腺激素细胞中表达, 而在促性腺细胞来源的无功能性垂体腺瘤中不表达, 均表明它在维持正常促性腺细胞生长中意义重大如果能够比较 MEG3 和 MEG3a, 对了解 MEG3 基因与肿瘤形成间的关系意义深远因为 MEG3a 在正常垂体细胞和成纤维细胞中高表达, 而在垂体肿瘤和大多数癌细胞中不表达, 所以我们推断 MEG3 的生物学功能与控制细胞增殖有关 (4)MEG3a 和 MEG3 基因的组织分布 :Zhang 等为了解从 EST 数据库获得的 MEG3 与人 DNA 基因库筛选得到的 MEG3a 之间的差别, 他们把这些 cdna 序列与人类基因组列相比较通过扩展搜索人类基因组序列, 得出 MEG3 基因定位于染色体 14q32.3 比较 MEG3 cdna 亚型序列和该区域的人类基因组序列, 得出了 MEG3 的基因组结构 MEG3a 和 MEG3 序列的区别在于 MEG3a 中插入了一段 141bp 的 DNA 片段, 而这是由于 MEG3a cdna 使用外显子 5 所造成在人类基因组中, 我们只发现一段高度匹配的基因序列, 提示 MEG3 是单拷贝基因 Zhang 等同时利用 MEG3 cdna N' 末端一段 200bp 序列作为探针检测其在不同组织中的分布情况, 表明 MEG3 在垂体和小脑中高表达, 大脑的其他区域也有表达 ; 同时, 胎盘肾上腺胰腺和子宫中也有 MEG3 的表达 Miyoshi 等利用小鼠 MEG3 或 Gtl2 序列在 dbest 中进行扩展查询, 发现几个匹配度较高的人类 EST 克隆产物, 这些 EST 克隆产物已被绘制到人类 14 号染色体长臂上随后他们对 4 个 EST 克隆产物进行基因序列分析, 确定了人类 MEG3 基因的 cdna 结构为一 1574bp 的转录产物 ; 除了与小鼠外显子 4 和外显子 6,7,8 相对应的序列外, 其与小鼠 MEG3 或 Gtl2 具有极高的同源性 (67%), 其中前者在人类 MEG3 序列中缺失, 而后者则被完全不同的序列所替代同时也发现在成年人中, 人 MEG3 在脑组织中表达, 而在其他组织如心脏肾脏脾脏肝脏和结肠中不表达 (5)MEG3a 和 MEG3 基因缺失的机制 :Zhao 等研究了人类无功能性垂体腺瘤中 MEG3 基因表达缺失的潜在机制他们在被检肿瘤中未发现基因组的异常, 并提出表观遗传学的改变与 MEG3 基因的表达缺失密切相关通过与正常垂体组织比较, 他们在不表达 MEG3 的垂体肿瘤中发现, 在第一个外显子的前方及其上游大约 1.6~2.1kb 内的 2 段 5' 侧翼区发生了超甲基化 ; 而且, 用甲基化抑制剂

4 处理后能够恢复人类癌细胞株表达 MEG3 因此, 他们得出结论认为 :MEG3 基因调控区的超甲基化与无功能垂体腺瘤中 MEG3 基因表达的缺失密切相关诊断研究进展 1. 辅助诊断检查进展 (1) 实验室检查进展 : 1 垂体肾上腺轴功能测定 : 垂体无功能瘤发生继发性肾上腺皮质功能减退的患者表现为 ACTH 和皮质醇水平下降, 对 CRH 兴奋试验无反应垂体肾上腺轴功能测定不仅可以了解患者肾上腺功能状态, 特别是对需要作垂体手术的患者, 可以及时补充糖皮质激素, 避免手术中发生危险 2 垂体甲状腺功能测定 : 垂体无功能瘤伴有甲状腺功能减退的患者 TSH 及甲状腺激素水平常低于正常,TRH 兴奋试验中,TSH 及甲状腺激素水平无明显升高 3 垂体性腺轴功能测定 : 垂体无功能瘤引起垂体功能减退时, 垂体 - 性腺轴常常最早受到累及, 约 50% 的患者可以发现其 FSH LH 及 T(E2) 基础水平下降, 促性腺激素释放激素兴奋试验时约 50% 患者可发现垂体对 GnRH 反应低下, 不出现 FSH LH 及性激素水平的升高但是, 在少数病例, 也可能观察到 FSH LH 水平上升的现象, 目前认为这种情况与激素测定中使用的 FSH LH 抗体与这些糖蛋白激素的亚单位存在交叉反应有关 4 生长激素测定 : 生长激素缺乏在垂体无功能瘤患者也较常发生, 但由于成人的生长激素不高, 且受睡眠等因素的影响, 单纯生长激素测定并无太大的意义胰岛素或生长激素释放激素激发试验对判定生长激素分泌状态的意义较大, 约 80% 垂体无功能瘤患者在作胰岛素低血糖激发试验及 GHRH 激发试验时, 缺乏生长激素升高的反应 5 催乳素测定 : 约 50% 垂体无功能瘤病例伴有高催乳素血症, 但如与催乳素瘤比较则相对处于较低水平, 很少超过 100µg/L 如果催乳素水平高于 100µg/L 则提示垂体催乳素瘤可能 6α 亚单位测定 : 垂体激素 FSH LH 和 TSH 都由相同的 α- 亚基及不同的 β- 亚基所构成, 不同的激素功能主要表现在 β- 亚基 α 亚单位测定以及 α 亚单位与 TSH FSH LH 等糖蛋白激素的比例可以作为诊断分泌糖蛋白激素的垂

5 体瘤的参考指标如 α 亚单位水平升高, 应考虑垂体糖蛋白激素腺瘤或垂体 α 亚单位瘤的可能, 在垂体无功能瘤的鉴别诊断中有一定价值 (2) 特殊检查进展 : 1 影像学检查 : 由于垂体无功能瘤一般体积较大, 有时仅作头颅的正侧位 X 线摄片也能发现蝶鞍在影像学上存在异常, 如蝶鞍扩大骨质破坏双鞍底影等, 可作为诊断垂体无功能瘤的参考更常用的方法是 CT 和 MRI, 诊断垂体肿瘤灵敏度较高 MRI 显示垂体肿瘤与周围组织的关系较 CT 更清晰对某些体积特别大的垂体无功能瘤, 术前有时需要作血管造影检查, 以明确肿瘤与血管的关系, 避免术中损伤血管 2 视野及视力检查 : 早期病人要仔细检查视野及视力的改变一般应由眼科医师来进行, 可采用 Goldmann 视野计或更先进的计算机控制的视野计大约有 70% 的病人有视野缩小眼底检查可见视盘苍白, 萎缩及视乳头水肿手术前的视力视野检查还可以作为手术疗效的判断指标之一 2. 临床诊断进展诊断垂体无功能瘤的主要依据 : (1) 垂体影像学检查, 包括 X 线正侧位头颅摄片 CT 和 MRI, 发现蝶鞍存在垂体瘤的表现 (2) 实验室检查不能发现垂体激素及其亚单位水平的改变 (3) 垂体肿瘤组织的免疫细胞化学染色或电镜观察诊断垂体无功能瘤, 必须与其他类型垂体肿瘤作鉴别症状典型的垂体瘤, 如 ACTH 瘤 ( 库欣病 ) 生长激素瘤( 肢端肥大症或巨人症 ) 催乳素瘤 TSH 瘤等, 通过临床症状和垂体及其靶腺激素水平测定, 鉴别较容易但对一些不典型的垂体瘤, 鉴别诊断有一定困难, 激素水平的测定和动态功能试验有一定的帮助 α 亚单位测定以及 α 亚单位与 TSH FSH LH 等糖蛋白激素的比例有助于鉴别垂体糖蛋白激素腺瘤垂体 α 亚单位瘤和垂体无功能瘤治疗与预防方法研究的进展 1. 无功能腺瘤治疗目的 1 抑制肿瘤扩展, 去除肿瘤压迫症状 ;2 纠正内分泌紊乱由于无功能瘤发展较慢, 有些经数年或数十年也无明显增大, 对年龄较大的病人, 如无明显神经症状及视力视野改变时, 可先随访, 每年作 CT 或 MRI 一次, 每半年测定视野一次根据随访结果, 决定治疗方案

6 2. 手术治疗经蝶窦的选择性垂体肿瘤切除手术通常为首选手术并发症少, 手术成功率较高, 可迅速减轻或解除由肿瘤压迫引起的一系列临床症状经额手术仅用于少数对经蝶手术有禁忌证的患者文献报道垂体无功能瘤的术后复发率在 5%~20%,Rauhut 等跟踪调查了 210 例非分泌性垂体肿瘤, 经蝶手术全部切除肿瘤的患者复发率为 10.4%, 平均复发时间为 43 个月现在认为, 绝大多数手术后复发的肿瘤来源于手术未能完全切除的肿瘤残余组织, 而新发生的肿瘤罕见术前应对有 T 皮质醇和睾酮水平减低者行替代治疗以保证手术的安全性对于不能耐受手术的患者, 可选择放射治疗和药物治疗有些患者, 联合两种或三种治疗手段可以起到更好的疗效 3. 放射治疗一般用于不能够耐受手术的患者或手术未能完全切除肿瘤的垂体无功能瘤患者, 防止肿瘤的复发垂体外照射的放射剂量一般在 45~ 5OGy 有些患者可能在放射治疗数年后逐渐出现垂体功能减退的表现, 故患者需要定期作垂体及其靶腺激素水平的测定, 以便及时予以激素替代治疗放射治疗有时也与药物治疗联合应用, 以增强疗效 4. 药物治疗垂体无功能瘤由于无过量激素分泌, 药物治疗纠正激素过多的作用相对不大, 主要用于缩小肿瘤和替代治疗 (1) 溴隐亭 :20% 患者可见肿瘤缩小, 特别是分泌 α- 亚基及 FSH LH 的肿瘤 (2) 长效生长抑素类似物 : 患者先接受 125I 酪氨酸化的奥曲肽 (octreotide) 检查, 若垂体肿瘤具有生长抑素受体者, 奥曲肽治疗可能有效 (3) 垂体功能减退者, 根据激素缺乏的种类和程度, 分别给予不同的激素, 如甲状腺激素肾上腺皮质激素性腺激素及生长激素等替代治疗目前存在问题和研究热点仍应加强对无功能性垂体腺瘤的基础和临床研究 : 目前存在的问题 : 尽管上述研究表明 MEG3 或 MEG3a 基因在促性腺激素细胞来源的无功能性垂体腺瘤 ( 占所有无功能性垂体腺瘤的 40%~79%) 中无表达, 但目前尚无证据反映 MEG3 或 MEG3a 基因在其他细胞来源的无功能性垂体腺瘤, 如非瘤样细胞腺瘤嗜酸细胞腺瘤静止的促皮质激素细胞瘤和生长激素细胞瘤中的表达情况 ; 同样, 至今仍没有证据表明 MEG3 基因表达产物是否在蛋白质水平该基因抑制细胞增殖的作用究竟是由 RNA 转录产物介导, 还是受一未知翻译蛋白质的调控 ; 同

7 样, 目前尚无直接证据表明 MEG3a 能控制垂体肿瘤细胞的生长, 或是 MEG3a 表达产物的缺失导致垂体腺瘤的发生发展研究 MEG3 和 MEG3a 的关系很有意义, 因为 MEG3a 在正常垂体组织中高表达, 而在几乎全部无功能性垂体腺瘤大部分功能性垂体腺瘤及人类癌细胞中不表达构建 MEG3 基因剔除的动物模型将有助于明确 MEG3 基因不仅与无功能性垂体腺瘤, 还与其他肿瘤的发生密切相关, 明确其抑制细胞增殖的作用机理, 从而加深对该基因在临床应用价值方面的认识, 对指导无功能性垂体腺瘤的早期诊断与治疗具有重大贡献文献报道垂体无功能瘤的术后复发率在 5%~20%, 现在认为, 绝大多数手术后复发的肿瘤来源于手术未能完全切除的肿瘤残余组织, 而新发生的肿瘤罕见因此, 应加强临床治疗的研究, 不断提高治疗水平近期期刊发表的部分论文 24 例老年无功能性垂体腺瘤的诊治 MEG3a 和 MEG3 基因与无功能性垂体腺瘤的研究进展伽玛刀治疗累及视路的无功能型垂体腺瘤无功能垂体大腺瘤经蝶窦入路手术后核磁共振随访无功能垂体腺瘤的临床表现及诊断治疗

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Microsoft PowerPoint - 內分泌系統內分泌系統 8.1 內分泌系統分泌化學性激素 8.2 腦垂體腺體和下視丘一起運作 8.3 腎上腺髓質和腎上腺皮質是不同的腺體 8.4 甲狀腺體和副甲狀腺體有不同的功能 8.5 胰島分泌胰島素和昇糖素 8.6 松果體和其他內分泌腺體調節身體