实用肿瘤杂志 2017 年第 32 卷第 1 期释的低血压 ;(4) 嗜铬细胞瘤家族遗传背景者 ;(5) 特发性扩张型心肌病患者高血压的程度与肾上腺素 (epinephrine,e) 去甲肾上腺素 (norepinephrine, NE) 的分泌量肿瘤大小年龄有关一般认为, NE/E 比值

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镜翱朝萧
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1 10 肾上腺肿瘤的临床诊断和外科治疗进展肾上腺肿瘤刘宇军, 郭剑明 ( 复旦大学附属中山医院泌尿外科, 上海 ) 关键词 : 肾上腺肿瘤 / 诊断 ; 肾上腺肿瘤 / 外科学 ; 嗜铬细胞瘤 / 诊断 ; 嗜铬细胞瘤 / 外科学 ; 醛固酮增多症 / 诊断 ; 醛固酮增多症 / 治疗 ; 库欣综合征 / 诊断 ; 库欣综合征 / 治疗中图分类号 :R736.6;R730.4 文献标志码 :A 文章编号 : (2017) 肾上腺是人体重要的内分泌器官, 通过分泌皮病例的早期干预改善预后如何选择合适的术式从质醇醛固酮等肾上腺皮质激素以及肾上腺素去甲而在保证疗效的前提下尽量减轻创伤是目前肾上腺肾上腺素等髓质激素, 在维持机体的生长发育能外科的重点所在量代谢水电解质平衡及血容量和血压的稳定中有 1 嗜铬细胞瘤重要作用肾上腺的神经内分泌功能与慢性疲劳综以往嗜铬细胞瘤在高血压患者中的发病率为合征衰老免疫调节抗压能力等多个未知领域的 0 05% ~0.20% 近年来由于生化检测技术的进生理功能有关因此, 肾上腺肿瘤的发生, 可能导致步, 此发病率可达 0.1% ~0.6% [1 2] 85% 的嗜铬人体多种病理生理学异常按照肿瘤是否存在激素细胞瘤发生在肾上腺髓质, 约 10% 见于腹主动脉过度分泌状态, 肾上腺肿瘤分为功能性肿瘤和非功旁纵隔输尿管末端的膀胱壁等神经节丰富的部能性肿瘤 ; 按照肿瘤的良恶性分类, 则分为良性和位肾上腺外的嗜铬细胞瘤统称为副神经节瘤除恶性肿瘤多数肾上腺肿瘤为良性肿瘤, 原发于肾分泌肾上腺素去甲肾上腺素多巴胺等儿茶酚胺类上腺的恶性肿瘤 ( 即肾上腺皮质癌 ) 较为少见功物质引起高血压外, 嗜铬细胞瘤尚可分泌舒血管肠能性肿瘤引起的内分泌疾病主要包括原发性醛固酮肽生长抑素生长激素促红细胞生成素降钙素等增多症 Cushing s 综合征和嗜铬细胞瘤, 其共同特多种激素, 或合并其他内分泌系统肿瘤, 引起多种内征是可引起难治性高血压近年来随着影像学技术分泌功能失调临床表现的多样性导致该病诊断较的进步及高血压病因筛查的开展, 肾上腺肿瘤的发为困难, 提高认识水平精确检出嗜铬细胞瘤可以逆病率迅速上升另一方面, 以腹腔镜为代表的微创转该病潜在的致命后果外科技术的出现也使行肾上腺肿瘤手术治疗的患者 1.1 嗜铬细胞瘤诊断的相关问题比例大幅增加, 甚至有过度治疗的趋势因此, 如何完整的嗜铬细胞瘤诊断需包括 4 个方面 : 临床精确鉴别可从手术获益的患者如何通过对亚临床筛查生化定性影像学定位和遗传学诊断对有以下临床症状的患者应进行嗜铬细胞瘤筛查 :(1) 伴收稿日期 : 作者简介 : 刘宇军 (1970 ), 男, 山西吕梁人, 副主任医师, 博士, 从事肾及肾上腺肿瘤的基础与临床研究. 有头痛心悸大汗三联征的阵发性高血压或阵发性加重的高血压 ;(2) 顽固性高血压 ;(3) 麻醉手术血管造影检查妊娠中血压升高或剧烈波动不能解檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨 repertofthreecases[j].worldjgastroenterol,2008,14 参考文献 : (6): [1] 徐茂, 尤明春, 马万兵. 多学科专家组诊疗模式在肿 [4] AydinerA,KaradenizA,UygunK,etal.Multipleprimary 瘤诊疗活动中的时间 [J]. 东南国防医药,2013,15 (2): [2] EvansHS,MolerH,RobinsonD,etal.Theriskofsub neoplasmsatasingleinstitution:diferencesbetweensyn chronousandmetachronousneoplasms[j].am JClin Oncol,2000,23(4): sequentprimarycancersaftercolorectalcancerinsouth [5] 贡冰峰, 苏韫, 陈吉祥, 等. 多学科联合会诊制度的 eastengland[j].gut,2002,50(5): 时间与探讨 [J]. 中国当代医药,2014,21(23):154. [3] PengYF,GuJ.Synchronouscolorectalandlungcancer:

2 实用肿瘤杂志 2017 年第 32 卷第 1 期释的低血压 ;(4) 嗜铬细胞瘤家族遗传背景者 ;(5) 特发性扩张型心肌病患者高血压的程度与肾上腺素 (epinephrine,e) 去甲肾上腺素 (norepinephrine, NE) 的分泌量肿瘤大小年龄有关一般认为, NE/E 比值低的患者高血压程度较低 ; 大的肿瘤其组织内儿茶酚胺代谢或常伴有坏死囊性变, 血管活性成分减少, 不一定产生严重的症状 ; 老年患者血管壁对儿茶酚胺的敏感度降低, 也会造成症状不典型所以必须谨记, 约 50% 的患者无典型的阵发性高血压及其相应的表现,10% 的患者甚至毫无症状需特别指出的是, 由于 CT 等影像学检查的普及, 肾上腺偶发瘤 (adrenalincidentaloma,ai) 发病率迅速上升, 其中嗜铬细胞瘤占 3% ~20% [3] 笔者曾报道嗜铬细胞瘤占本院 AI 的 15.6% [4], 因此对每例 AI 患者进行嗜铬细胞瘤的生化检测是必要的生化定性诊断包括血 / 尿儿茶酚胺 (cate cholamine,ca) CA 代谢产物 [ 甲氧基肾上腺素 (metanephrine,mn) 和去甲氧基肾上腺素 (normeta nephrine,nmn)] 香草基扁桃酸 (vanilymandelic acid,vma) 的测定以 24h 尿 VMA>9mg 作为诊断嗜铬细胞瘤标准, 特异度 >90%, 但其敏感度差, 假阴性率高达 56% 目前公认的最佳定性方法是测定血浆游离 MN 和 NMN, 可识别血压正常或无典型症状的嗜铬细胞瘤, 敏感度 97% ~99%, 特异度 82% ~96%, 阴性者能有效排除嗜铬细胞瘤目前尚未在国内各大医疗单位广泛开展, 笔者单位采用生化质谱法检测, 正常值 MN<96.6pg/mL,NMN< 163pg/mL 联合检测血浆游离 MNs(MN+NMN) 和 24h 尿 MNs, 升高大于正常值 4 倍时, 准确率近 100% [2] 影像学定位是外科手术的前提 CT 和 MRI 诊断嗜铬细胞瘤敏感度和特异度相似, 分别为 90% ~ 100% 67% ~80%, 影像表现与肾上腺皮质癌及转移癌有重叠 MRI 对明确肿瘤与周围大血管和脏器的关系有较大优势 [5] 131 I 或 123 I 标记的间位碘苄甲基胍 (metaiodobenzylguanidine,mibg) 具有定性和定位价值, 对家族性肾上腺外复发或转移性肿瘤尤为适用 [6] PET 扫描对于多发复发家族性嗜铬细胞瘤的全面诊断有一定意义, 但缺乏特异性 [7] 约 30% 的嗜铬细胞瘤与遗传突变有关, 这些家族综合征主要包括 :(1)VonHippel Lindau(VHL) 病, 占嗜铬细胞瘤 19%, 是由 VHL 基因种系突变引起的显性遗传性家族性癌综合征 ;(2) 多发性内分泌肿瘤 (multipleendocrineneoplasia,men)2 型, 11 50% 的 MEN2A 和 MEN2B 综合征合并嗜铬细胞瘤, 约 70% 为双侧发病, 由重排转染基因 (rearanged duringtransfection,ret) 突变引起 ;(3) 神经纤维瘤病 1 型 (neurofibromatosistype1,nf1), 是一种常染色体显性遗传性疾病,1% 合并嗜铬细胞瘤, 占嗜铬细胞瘤的 5% 值得注意的是, 嗜铬细胞瘤可以是这些家族性肿瘤综合征的最初表现, 也可以是 VHL 2 唯一表现对于有嗜铬细胞瘤家族史双侧发病 <20 岁以及合并脑眼底甲状腺甲状旁腺肾胰腺皮肤黏膜等系统病变的患者和家族进行基因筛查是必要的 [8] 1.2 嗜铬细胞瘤的术前准备术前充分的药物准备是嗜铬细胞瘤手术成功的关键其目的是控制高血压, 维持正常的心率和心律, 纠正长期过量儿茶酚胺作用引起的外周血管收缩及血容量不足, 预防围手术期血压剧烈波动心脑血管意外及急性心肺功能衰竭的发生以往常用药物为 α 受体阻滞剂苯苄胺, 近年来较多选用选择性 α1 受体阻滞剂如多沙唑嗪哌唑嗪等对于 α 受体阻滞剂效果不佳者, 可以联合应用钙通道拮抗剂术前准备 >2 周, 发作频繁者需 4~6 周或更久, 直至血压恢复或接近正常, 心悸冷汗等症状消失, 血细胞比容降低 ( 血容量上升 ) α 阻滞剂引起心动过速或室上性心律失常时加用 β 受体阻滞剂, 后者不应单独或常规使用, 以免诱发高血压危象急性心肺衰竭心肌梗死等并发症 [9] 1.3 嗜铬细胞瘤的治疗手术切除是嗜铬细胞瘤最主要的治疗手段腹腔镜手术是目前肾上腺外科的金标准, 同样适用于多数嗜铬细胞瘤曾有学者认为 6cm 的肿瘤不适合腹腔镜手术, 出血量较多, 且气腹的压力可能会导致儿茶酚胺大量释放根据笔者经验, 腹腔镜切除 6cm 或 <6cm 嗜铬细胞瘤的失血量并发症率没有差别, 而且腹腔镜操作精细, 对肿瘤直接挤压少, 引起儿茶酚胺释放和血流动力学改变的程度甚至低于开放手术 [10] 嗜铬细胞瘤血供丰富, 静脉与肾门膈下或肝短静脉等血管交通支较多, 术中先结扎肾上腺中央静脉虽可减少血压波动的幅度但也可能因此增加术中出血量 [11], 所以不必强求, 明确解剖标记, 先从易处入手, 寻找肾上腺及肿瘤周围相对无血管区, 步步为营处理肿瘤血管, 只要分离间隙正确, 出血量少, 也可迅速找到中央静脉予以结扎腹腔镜手术包括经腹腔和经后腹腔途径 2 种后腹腔空间相对较狭窄当肿瘤过大时, 由于髂嵴的阻挡,

3 12 经后腹腔途径操作受限, 经腹腔途径可能更佳但采用何种途径主要取决于术者的临床经验, 肿瘤大小并非绝对限制 [12] 肾上腺恶性肿瘤腹腔镜手术种植转移发生率远高于开放手术嗜铬细胞瘤目前尚无类似报道, 且术前判断其良恶性较困难开放手术主要适用于肿瘤巨大怀疑恶性影像学提示周围组织脏器侵犯者, 特别是累及肠系膜上动脉区域的嗜铬细胞瘤儿茶酚胺性心肌病是致命并发症术中出现任何严重的心律失常心肌损害表现, 均应警惕该症, 应立即停止手术并积极救治术后低血压要注意鉴别心源性的低血压儿茶酚胺性心肌病严重的心律失常心肌梗死等, 密切观察心电图动脉压中心静脉压心脏超声等监测结果, 予以相应的处理 [13] 2 原发性醛固酮增多症原发性醛固酮增多症简称原醛症, 又称 Conn s 综合征以往认为该病在高血压人群中发病率 <1%, 近年来报道, 原醛症在高血压人群中发病率达 5% ~15%, 在难治性高血压患者中甚至高达 20% ~40% [14] 除了引起高血压和低血钾之外, 血醛固酮浓度增高对心肾等靶器官的损害更需引起重视早期诊断和治疗直接影响原醛症的远期预后随着实验室检验和影像学的发展, 越来越多的早期病例被确诊, 并通过微创外科手术获得良好疗效 2.1 原醛症的病因原醛症的病因分类较复杂, 主要包括醛固酮瘤 (aldosterone producingadenomas,apa) 特发性醛固酮增多症 (idiopathichyperaldosteronism,iha) 或原发性肾上腺增生 (primary adrenalhyperplasia, PAH) 家族遗传性原醛症产生醛固酮的肾上腺皮质癌等, 前两者最为常见以往认为 APA 最常见, 占原醛症病因的 70% ~80%, 近来的流行病学资料表明,IHA 更常见, 约占 75%,APA 仅占 20% ~ 30% [15] 在临床中, 外科收治 APA 占比一般高于内科, 本科收治的患者中,APA 和 IHA 分别占 60 2% 和 37.3% [16] 肾上腺增生与腺瘤之间可能存在一定的相关性在醛固酮瘤周围常见腺体增生, 病理特点介于腺瘤和增生之间的病例亦常见于临床经验和文献报道 [17] 2.2 原醛症早期诊断以往原醛症的诊断标准为肾上腺病变合并高血压低血钾和碱中毒随着认识水平的提高, 发现多数患者发病早期血钾正常, 低血钾是原醛症的后期表现, 从起病到出现低血钾的病程约为 5~7 年醛固酮分泌增加足够的血容量充足的饮食钠摄入是低钾的必要条件, 缺一则不引起低血钾症, 约 20% 的患者血钾始终正常即与此有关因此, 以低钾麻痹等症状作为原醛症的筛查对象, 必然导致诊断延后, 增加心脑血管意外的风险 [17] 目前的观点是, 血压水平 >2 级 [160~179/100~109mmHg(1mmHg= 0.133kPa)] 的高血压患者以及难治性高血压伴有肾上腺肿瘤青少年高血压或 >40 岁有脑血管意外家族史的患者均应进行原醛症筛选血浆醛固酮 / 肾素活性比值 (aldosteronetoreninratio,arr) 是主要筛选法即使是早期病例, 由于醛固酮分泌增多, 肾素系统受抑制,ARR 值亦可升高 ARR 值切割点一般设定在 20~40(ng/dL)/[ng/(mL h)], 多数中心为 30(ng/dL)/[ng/(mL h)] ARR 法提高早期疾病检出率, 血钾正常者已降至原醛症病例的 30% ~60% ARR 法受多种药物及盐摄入量影响, 结果不够稳定, 需多次检测对于病情轻低血钾不明显的早期原醛症病例, 口服或静脉钠负荷试验是最主要的确诊试验约 30% ~50% 的 ARR 升高患者被钠负荷试验抑制, 因此 ARR 不是原醛症的确诊试验 [14] 2.3 原醛症手术相关问题手术指征相关问题一般认为, 手术治疗适用于 APA 肾上腺皮质癌异位分泌醛固酮的肿瘤 ; IHA 手术效果较差, 以内科治疗为主但目前对 IHA 的诊断标准尚有争议,APA 和 IHA 临床表现相似生化检测相似体位试验是鉴别 APA 和 IHA 的重要方法, 但影响因素较多, 临床符合率仅 70% 左右 APA 肿瘤多为单侧, 多数直径 <2cm,>3cm 者罕见, 影像学表现与 IHA 增生结节难以区别 50%IHA 患者表现为单侧增生结节本院 IHA 表现为单侧增生结节者占 38.7%, 一侧结节对侧增厚 16.1%, 单侧弥漫性增厚 12.9%, 双侧增厚或结节状增生 25.8% [15] CT 检查是原醛症定位诊断的首选方法, 但其特异度仅 75%, 无法区分肾上腺结节是增生抑或小的腺瘤, 仅以 CT 表现选择手术适应证是不恰当的如前文所述, 增生和腺瘤之间存在相关性, 增生结节可以转化为功能自主性的腺瘤 ; 而且近十余年来, 研究者认识到过分泌的醛固酮可促进胶原沉积, 造成外周及冠状动脉血管外膜及间质纤维化, 直接损害心肾肺等脏器功能 [18] 因此, 切除过度分泌醛固酮的肾上腺组织成为手术的直接目的, 原醛症的手术指征也随之变化, 部分 IHA 患者亦可采取手术治疗双侧肾上腺静脉采血 (ad

4 实用肿瘤杂志 2017 年第 32 卷第 1 期 renalveinsampling,avs) 是功能定位诊断的金标准对于临床确诊原醛症者, 除非 CT 表现为单侧肾上腺孤立性肿块 >1cm, 其余影像学表现者均应行 AVS 检测皮质醇校正的醛固酮比值两侧之比 >3 为阳性, 高的一侧确定为优势分泌侧, 该侧切除效果良好 [19 20] 根据笔者经验, 单侧优势的 IHA 术后 80% 血钾恢复正常, 高血压治愈率 13% 缓解率 60% [21] 术式选择相关问题除分泌多种皮髓质激素外, 肾上腺可能与慢性疲劳综合征衰老免疫调节抗压能力等远未阐明的生理功能有关原醛的肾上腺病理多为良性, 且患者一生中存在因其他原因需切除对侧肾上腺的危险, 因此, 保留肾上腺组织的手术 (adrenal sparingsurgery,ass) 受到重视 ASS 术后患者对促肾上腺皮质激素 (adrenocortico tropichormone,acth) 的反应较患侧肾上腺全切者更灵敏总体而言,APA 多为单侧单发腺瘤,ASS 与患侧肾上腺全切疗效无明显差别 ;IHA 呈多灶性增生,ASS 必然导致治疗失败 [20 21] 应该注意,ASS 并不适用于所有 APA 患者, 对于肿瘤位于肾上腺中央部位直径 >3cm 者,ASS 很难保留足够多的正常组织及血供 ; 对于影像学不能排除恶性肿瘤者, 也应以患侧全切为妥另外, 根据笔者经验和文献报道, 约 7% ~21% 的 APA 为单侧多发腺瘤近年来这类患者比例逐渐增多, 是造成 ASS 无效或复发的重要原因多发腺瘤的最小直径仅 3~4mm, 最大直径 2cm, 增强 CT 常表现为单个腺瘤或腺瘤伴增生, 薄层扫描有利于发现多发病灶对此类患者, 患侧肾上腺全切是明智选择 [22 23] 影响手术预后的因素无论 APA 或 IHA, 只要病灶切除彻底, 术后血钾均会在短时间内恢复正常, 多数恢复时间 <24h, 很少 >48h 血压能否降至正常以及恢复的程度受诸多因素影响肾损害是高血压的独立预后因素术中肾脏活检发现, 合并肾小球肾小动脉硬化者术后血压恢复差原醛症患者血浆肾素本应降低, 如肾素正常则表明高血压已导致肾损害, 预示术后血压控制不佳 ; 术前血压过高 (>165/110mmHg) 醛固酮瘤肿瘤直径 >2cm 也是预后不良因素 [24 25] 长期的高血压和高醛固酮血症可引起包括肾血管在内的周围血管硬化, 影响预后高血压病程 6 年者预后优于 >6 年者 [25] 笔者曾报道治愈组高血压平均病程 4 年, 而持续高血压组为 7.5 年 [16] 此外, 患者的年龄高血压家族史心血管并发症肥胖以及糖尿病等病史 13 均可能影响治疗的效果 3 皮质醇症皮质醇症又称为皮质醇增多症或 Cushing s 综合征 (Cushing ssyndrome,cs), 是机体长期暴露于高皮质醇血症所引起的一系列临床症状和体征皮质醇症按病因分为 ACTH 非依赖性和 ACTH 依赖性两类前者包括肾上腺皮质腺瘤或腺癌双侧肾上腺大结节样增生等, 后者包括垂体 ACTH 肿瘤引起的双侧肾上腺增生 ( 即 Cushing sdisease,cd) 和异位 ACTH 综合征西方国家以 ACTH 依赖性 CS 多见, 占 80% ~85%,ACTH 非依赖性 CS 占 15% ~ 20%; 而亚洲则以 ACTH 非依赖性 CS 多见, 占 50 9% ~58.3%,ACTH 依赖性 CS 仅占 21.4% ~ 37 9% [26 27] 无论何种病因, 皮质醇症可导致糖蛋白质脂肪电解质代谢紊乱, 免疫功能紊乱, 以及包括心脑血管在内的多脏器损害, 且目前缺少有效的内科治疗方法, 因此, 手术是其一线治疗选择 [28] 3.1 手术的适应证手术的目的是通过去除病因, 恢复血皮质醇的正常浓度, 避免任何永久性的内分泌异常, 并通过抗高血压等辅助治疗措施治愈 CS 有关的并发症手术适应证包括 :(1) 肾上腺腺瘤患者, 多为单侧发病, 可行肿瘤切除或患侧肾上腺切除术 ( 部分患者腺瘤旁同时存在大小不一的结节样增生这些病灶常规影像学检查较难发现, 需行薄层增强 CT 扫描鉴别这类病例肿瘤摘除无法达到预期效果, 应行患侧肾上腺全切 );(2) 肾上腺皮质癌患者, 就诊时肿瘤体积较大, 需行包括周围转移淋巴结在内的扩大切除术 ;(3) 双侧大结节性肾上腺增生 (bilateral macronodularadrenalhyperplasia,bmah), 可行双侧肾上腺切除, 对于两侧为孤立结节者可选择性切除较大的一侧腺体 [29] ;(4) 垂体手术失败二线治疗 ( 如放疗药物治疗 ) 无效或有禁忌的 CD 患者 ;(5) 异位 ACTH 综合征, 原发肿瘤治疗失败异位 ACTH 综合征的皮质醇增多症较严重, 常合并菌血症败血症血栓性疾病顽固性低血钾心力衰竭等, 及时切除过分泌皮质激素的肾上腺组织可改善预后 [30] 后两种情况多采用一侧肾上腺全切 + 对侧次全切除术, 可减少或避免肾上腺功能不全的发生 ; 双侧肾上腺切除适用于严重的异位 ACTH 综合征, 可迅速缓解病情改善患者生活质量, 术后肾上腺危象是主要并发症, 需个体化激素替代治疗 [31] 3.2 术式选择腹腔镜技术是皮质醇症的首选术式, 几乎适用

5 14 于全部单侧或双侧肾上腺良性病变者对于需要行一侧肾上腺全切 + 一侧次全切除的 CD ACTH 综合征 BMAH 患者, 一般切除病变严重腺体体积大的一侧, 另一侧行部分切除或结节切除 ; 如两侧病变相似, 一般作右肾上腺全切左侧次全切除, 因右侧肾上腺紧靠下腔静脉, 如残留腺体增生, 再次手术将十分困难因个体差异大, 切除多少尚难以界定肾上腺皮质癌较少见, 其发病率远低于肾上腺转移性恶性肿瘤, 就诊时多数肿瘤直径 >6cm, 分期多为 Ⅲ 期 [32 33], 腹腔镜手术中如发生包膜破裂肿瘤细胞溢出, 在 CO 2 气腹的作用下极易造成腹腔内播散, 直接影响患者预后有报道腹腔内种植转移率高达 83%, 而开放手术仅为 8% [34] 因此, 对于影像学怀疑肾上腺皮质癌或伴有周围组织侵犯者, 首选开放手术也有认为对于 Ⅰ Ⅱ 期皮质癌, 腹腔镜手术与开放手术预后相似 [35] 分泌皮质醇的腺瘤多数肿瘤直径 <4cm, 对于肿瘤直径 4cm CT 值 >10HU 或强化明显的, 应警惕肾上腺皮质癌并慎重选择术式 3.3 术后糖皮质激素替代治疗高皮质醇血症可引起下丘脑垂体肾上腺 (hy pothalamus pituitary adrenal,hpa) 轴抑制和健侧肾上腺皮质功能减退因此, 预防急慢性肾上腺功能不全是术后处理的重点, 糖皮质激素替代治疗应从术前 1d 开始禁食期间可选择静脉滴注氢化可的松或肌注地塞米松或醋酸可的松, 逐日剂量减半, 进食后改为泼尼松口服, 从 25~30mg/d 开始, 每周或逐月递减如无禁忌证, 每 3 个月测定晨血皮质醇和 ( 或 )ACTH 刺激实验或胰岛素低血糖试验评估 HPA 轴的恢复情况, 试验正常时可终止替代治疗, 一般需 >6 个月, 其中,ACTH 依赖性皮质醇症 6~ 12 个月, 肾上腺肿瘤 18 个月 [28] 替代治疗需遵循个体化原则, 病因病程手术切除的彻底性均会影响 HPA 轴的恢复在此期间出现乏力腹胀恶心体温上升, 应视作肾上腺功能不全并及时增加药物剂量 ; 一旦出现嗜睡肌肉僵痛呕吐血压下降等症状, 则提示肾上腺危象, 应立即在 1~2h 内迅速滴注氢化可的松 100~200mg,5~6h 内达 500~600 mg, 以后逐日递减, 同时纠正低血压休克和电解质紊乱 3.4 手术预后 Cushing s 综合征很少自愈, 未治疗者生存期一般 5 年, 主要死因有感染心血管疾病消化道出血尿毒症糖尿病昏迷等肾上腺腺瘤手术疗效最佳,CS 症状及全身状况在术后 1 年左右明显改善, 很少复发 ;CD 患者双侧肾上腺术后 5 年生存率可达 85% ~95%,5~10 年内复发率达 15% ~66%, 午夜血或唾液皮质醇升高是复发的早期生化标志, 应定期复查 ; 异位 ACTH 综合征预后不佳, 术后症状复发常提示为肿瘤转移 ; 肾上腺皮质癌预后最差, 术后 5 年生存率仅 10%, 随访期间出现肺转移者预后不良, 从发现肺转移到死亡平均时间仅 4 个月 [33] 3.5 关于亚临床 Cushing s 综合征随着健康体检的普及, 肾上腺偶发瘤发病率增加, 约 5% ~20% 的偶发瘤可以 ACTH 非依赖性分泌糖皮质激素, 从而导致皮质醇节律的紊乱或轻度的皮质醇分泌过多这种皮质醇异常尚不足以引起典型的 Cushing s 综合征, 但其并发高血压高血脂糖尿病或胰岛素抵抗等代谢综合征和心血管疾病的风险增加, 临床称之为亚临床 Cushing s 综合征 (subclinicalcushing ssyndrome,scs) [36] 引起 SCS 的肾上腺偶发瘤多数为皮质腺瘤, 少见的病理类型包括肾上腺髓脂瘤和囊肿 SCS 腺瘤多发生于中老年, 女性多见, 男女比例 1 1.9; 年龄 54~63 岁, 肿瘤平均直径 (29.8~39.1)mm, 年龄和大小均高于常见的肾上腺功能性肿瘤由于缺少特异性临床症状, 生化检测是诊断 SCS 的主要方法, 表现为血皮质醇轻度升高或升高不明显皮质醇节律紊乱 ACTH 降低小剂量地塞米松抑制试验不能抑制, 后期尿游离皮质醇 (urinefreecortisol,ufc) 升高 [37] 目前 SCS 的自然病史尚不清楚, 对其治疗亦多有争议由于腹腔镜肾上腺切除具有创伤小和并发症发生率低的优势, 且可以逆转皮质醇异常分泌造成的危害, 因此, 近年来很多学者认为, 对于生化证实或可疑的 SCS 患者进行手术治疗是恰当的 [38] Iaco [37] bone 等总结近年来的文献报道发现,SCS 手术组高血压糖代谢三酰甘油身体质量指数 (body masindex,bmi) 改善率分别为 72% 46% 30.2% 和 39.4%, 而非手术组改善率均为 0% 但必须指出, 目前 SCS 尚缺乏明确的可被广泛接受的诊断金标准, 已发表文献临床病例差异大, 疗效评价存在偏差, 因此存在高估 SCS 发病率和手术价值的情况笔者推荐对年龄较轻和新近出现高血糖高血脂难治性高血压血浆 ACTH 抑制的肾上腺偶发瘤 SCS 患者进行手术准确筛选可能从手术获益的患者有赖于标准化诊断方法的建立和大样本的前瞻性随机对照研究

6 实用肿瘤杂志 2017 年第 32 卷第 1 期 15 参考文献 : [1] YoungWFJr.Clinicalpractice.Theincidentalydiscov eredadrenalmas[j].n EnglJMed,2007,356(6): [2] WaguespackSG,RichT,GrubbsE,etal.Acurentre viewoftheetiology,diagnosis,andtreatmentofpediatric pheochromocytomaandparaganglioma[j].jclinendo crinolmetab,2010,95(5): [3] MeyerA,BehrendM.Indicationsandresultsofsurgery forincidentalyfoundadrenaltumors[j].urolint,2006, 77(2): [4] 刘宇军, 张立, 孙立安, 等. 肾上腺偶发瘤的外科治疗选择 [J]. 中华泌尿外科杂志,2010,31(4): [5] BlakeMA,KalraMK,MaherMM,etal.Pheochromocyto ma:animagingchameleon[j].radiographics,2004,24 (Suppl1): [6] WisemanGA,PacakK,O DorisioMS,etal.Usefulnes of 123 I MIBG scintigraphyintheevaluationofpatients withknownorsuspectedprimaryormetastaticpheochro mocytomaorparaganglioma:resultsfrom aprospective multicentertrial[j].jnuclmed,2009,50(9): [7] FotnerC,HelischA,AnlaufM,etal.6 18 F fluoro L di hydroxyphenylalaninepositronemisiontomographyissu periorto 123 I metaiodobenzyl guanidinescintigraphyinthe detectionofextraadrenalandhereditarypheochromocyto masandparagangliomas:corelationwithvesicularmono aminetransporterexpresion[j]. JClin Endocrinol Metab,2010,95(6): [8] NeumannHP,BergerDP,SigmundG,etal.Pheochromo cytomas,multipleendocrineneoplasiatype2,andvon Hippel Lindaudisease[J].N EnglJMed,1993,329 (21): [9] LendersJW,DuhQY,EisenhoferG,etal.Pheochromocy tomaand paraganglioma:an endocrinesocietyclinical practiceguideline[j].jclinendocrinolmetab,2014,99 (6): [10] 赵琪, 刘宇军, 孙立安, 等. 腹腔镜肾上腺切除和开放肾上腺切除术治疗肾上腺巨大良性肿瘤的比较 [J]. 临床泌尿外科杂志,2013,28(10): [11] PeryKA,YousefRE,Pham TH,etal.Laparoscopic adrenalectomyforlargeunilateralpheochromocytoma:ex perienceinalargeacademicmedicalcenter[j].surg Endosc,2010,24(6): [12] IppolitoG,PalazoFF,SebagF,etal.Safetyoflaparo scopicadrenalectomyinpatientswithlargepheochromo cytomas:asingleinstitutionreview[j].worldjsurg, 2008,32(5): [13] ScholtenA,CiscoRM,VriensMR,etal.Pheochromocy tomacrisisisnotasurgicalemergency[j].jclinendo crinolmetab,2013,98(2): [14] FunderJW,CareyRM,FardelaC,etal.Casedetec tion,diagnosis,andtreatmentofpatientswithprimaryal dosteronism:an Endocrine Society ClinicalPractice Guideline[J].JClinEndocrinolMetab,2008,93(9): [15] StowaserM.Highrateofdetectionofprimaryaldoste ronism,includingsurgicalytreatableforms,after non selective screeningofhypertensivepatients[j].jhy pertens,2003,21(11): [16] 刘宇军, 张永康, 孙立安, 等. 原发性醛固酮增多症的手术治疗 [J]. 复旦学报 ( 医学版 ),2004,31(2): [17] WaldmannJ,MaurerL,HolerJ,etal.Outcomeofsur geryforprimaryhyperaldosteronism[j].worldjsurg, 2011,35(11): [18] BerniniG,GaletaF,FranzoniF,etal.Arterialstif nes,intima mediathicknesandcarotidarteryfibrosis inpatientswithprimaryaldosteronism[j].jhypertens, 2008,26(12): [19] YoungWF,StansonAW,ThompsonGB,etal.Rolefor adrenalvenoussamplinginprimaryaldosteronism[j]. Surgery,2004,136(6): [20] AmarL,PlouinPF,SteichenO.Aldosterone producing adenomaandothersurgicalycorectableformsofprima ryaldosteronism[j].orphanetjrarediseases,2010,5 (5):1-12. [21] 刘宇军, 张永康, 孙立安, 等. 特发性醛固酮增多症的手术效果 [J]. 中国临床医学,2004,11(6): [22] 刘宇军, 张立, 孙立安, 等. 保留肾上腺手术治疗醛固酮瘤的可行性 [J]. 中国临床医学,2009,16(4): [23] QuiloAR,GrantCS,ThompsonGB,etal.Primaryaldo steronism:resultsofadrenalectomyfornonsingleadeno ma[j].jamcolsurg,2011,213(1): [24] ChiouTTY,ChiangPH,FuhM,etal.Factorsdetermi ningcardiovascularandrenaloutcomesafteradrenalecto myinpatientswithaldosterone producingadrenaladeno ma[j].tohokujexpmed,2009,218(1): [25] GiacchetiG,Ronconi1V,RiliS,etal.Smaltumor sizeasfavorableprognosticfactorafteradrenalectomyin Conn sadenoma[j].eurojendocrinol,2009,160 (10): [26] LindsayJR,NiemanLK.Diferentialdiagnosisandima gingincushing ssyndrome[j].endocrinolmetabclin NorthAm,2005,34(2): [27] TungSC,WangPW,LiuRT,etal.Clinicalcharacteris ticsofendogenouscushing ssyndromeatamedicalcen terinsoutherntaiwan[j].intjendocrinol,2013, 2013:

7 16 肾上腺肿瘤肾上腺皮质癌的分子靶向治疗现状和展望孙茜, 许宇媚, 陈龙邦 ( 南京医科大学金陵临床医学院, 南京军区南京总医院肿瘤内科, 江苏南京 ) 关键词 : 肾上腺皮质肿瘤 / 治疗 ; 基因疗法 ; 受体, 表皮生长因子 ; 血管内皮生长因子类中图分类号 :R736.6;R730.5 文献标志码 :A 文章编号 : (2017) 肾上腺是人体重要的内分泌腺体根据 WHO 发布的最新版肾上腺肿瘤病理学和遗传学分类标准, 肾上腺肿瘤主要分为肾上腺皮质肿瘤肾上腺髓质肿瘤肾上腺外副神经节瘤继发性肿瘤和其他肾上腺肿瘤 5 类 [1] 肾上腺皮质肿瘤主要包括良性的肾上腺皮质腺瘤 (adrenalcorticaladenoma,aca) 和恶性的肾上腺皮质癌 (adrenalcorticalcarcinoma, ACC) ACC 相当少见, 世界范围内每年发病率约是 (0.7~2)/100 万, 占肿瘤相关病死率的 0 2% [2 3], 为肾上腺原发恶性肿瘤中较多见的一种恶性程度收稿日期 : 作者简介 : 孙茜 (1981 ), 女, 江苏南京人, 主治医师, 博士生, 从事临床肿瘤学基础与转化研究. 手术切除基于现有资料, 即便是 Ⅰ ~Ⅲ 期肿瘤仍通信作者 E mail:dr.chlb@163.com 有复发风险, 约 40% 的患者在 2 年内复发转移 [5] 檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨 [28] NiemanLK,BilerBMK,FindlingJW,etal.Treatment ofcushing ssyndrome:anendocrinesocietyclinical practiceguideline[j].jclinendocrinolmetab,2015, 100(8): [29] XuY,RuiW,QiY,etal.Theroleofunilateraladrena lectomyincorticotropin independentbilateraladrenocor ticalhyperplasias[j].worldjsurg,2013,37(7): [30] NtaliG,AsimakopoulouA,SiamatrasT,etal.Mortality incushing ssyndrome:systematicanalysisofalargese rieswithprolongedfolow up[j].eurjendocrinol, 2013,169(5): [31] ReinckeM,RitzelK,O walda,etal.acriticalreap praisalofbilateraladrenalectomyforacth dependent Cushing ssyndrome[j].eurjendocrinol,2015,173 (4):M [32] 刘宇军, 王国民, 张永康, 等. 肾上腺转移性肿瘤 103 例分析 [J]. 中华外科杂志,2007,45(2): [33] 刘宇军, 张永康, 孙立安, 等. 肾上腺皮质癌的诊断和手术治疗 [J]. 中国临床医学,2005,12(Suppl6): 高预后差,Ⅰ ~Ⅲ 期 ACC 的 5 年生存率是 55% ~ 80%,Ⅳ 期 ACC 的 5 年生存率是 13%, 且多数 ACC 发现时已属晚期 [4] 外科手术切除是治疗 ACC 的主要手段, 但术后辅助治疗或对无法手术切除的 ACC 患者的内科治疗也是不可或缺的内科治疗方式主要是化疗, 但化疗作用有限, 且不良反应大随着对这类肿瘤发病分子机制的深入研究, 分子靶向治疗已越来越成为关注点, 并有望成为新型治疗方式 1 ACC 内科治疗现状由于发病率低,ACC 的治疗多数是基于非随机对照试验或者回顾性研究 ACC 唯一有治愈可能的治疗方法是包括区域淋巴结清扫的局部肿块完整 [34] GonzalezRJ,ShapiroS,SarlisN.etal.Laparoscopicre sectionofadrenalcorticalcarcinoma:acautionarynote [J].Surgery,2005,138(6): [35] PorpigliaF,FioriC,DafaraF,etal.Retrospectiveeval uationoftheoutcomeofopenversuslaparoscopicadre nalectomyforstageⅠ andⅡ adrenocorticalcancer[j]. EurUrol,2010,57(5): [36] TerzoloM,PiaA,ReimondoG.SubclinicalCushing s syndrome:definitionandmanagement[j].clinendocri nol,2012,76(1): [37] IacoboneM,CitonM,ScarpaM,etal.Systematicre viewofsurgicaltreatmentofsubclinicalcushing ssyn drome[j].brijsurg,2015,102(4): [38] ToniatoA,Merante BoschinI,OpocherG,etal.Surgical versusconservativemanagementforsubclinicalcushing syndromeinadrenalincidentalomas:aprospectiveran domizedstudy[j].annsurg,2009,249(3):

Adrenocortical Hormones

Adrenocortical Hormones 内分泌性高血压诊断与鉴别诊断陈涛内分泌代谢科四川大学华西医院 2018-4-19 大纲一教学目的及要求 ( 一 ) 掌握内容 : 原发性醛固酮增多症的临床特征和诊断依据 Cushing 综合征的病因分类及发病机理 Cushing 综合征临床特征及不同病因皮质醇增多症的诊断思路 ( 二 ) 熟悉内容 : 原发性醛固酮增多症的病因及治疗原则不同病因 Cushing 综合征的治疗原则 ( 三 )

实用肿瘤杂志 2017 年第 32 卷第 1 期 释的低血压 ;(4) 嗜铬细胞瘤家族遗传背景者 ;(5) 特发性扩张型心肌病患者 高血压的程度与肾上腺素 (epinephrine,e) 去甲肾上腺素 (norepinephrine, NE) 的分泌量 肿瘤大小 年龄有关 一般认为, NE/E 比值

实用肿瘤杂志 2017 年第 32 卷第 1 期释的低血压 ;(4) 嗜铬细胞瘤家族遗传背景者 ;(5) 特发性扩张型心肌病患者高血压的程度与肾上腺素 (epinephrine,e) 去甲肾上腺素 (norepinephrine, NE) 的分泌量肿瘤大小年龄有关一般认为, NE/E 比值