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予奎彭
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1 第一章内分泌和代谢性疾病总论机体为了维持与实现其正常的物质能量代谢生长发育生殖思维和运动等功能, 必须在神经系统 - 内分泌系统 - 免疫系统网络的严密调控下, 适应不断变化着的外界环境, 维持机体内环境的相对恒定, 抵御各种内外致病因素的侵袭, 保持身心健康而内分泌系统作为神经 - 内分泌 - 免疫网络的三大调控系统之一, 通过分泌经典激素生长因子细胞因子和神经递质等传递机体内细胞间信息实现其生物学作用, 达到维持机体的生长发育和各种功能的目的内分泌系统的组成和调控内分泌系统由经典内内分泌腺弥散性神经 - 内分泌细胞系统 (APUD 系统 ) 和具合成和分泌激素能力的其它细胞和组织等组成一内分泌系统的组成 ( 一 ) 经典内分泌腺 : 经典的内分泌腺是指具有一定形态结构特征能特异性地分泌一些经典激素经血循环到达靶器官组织和细胞, 实现其生物学功能的腺体主要包括 :1 垂体;2 甲状腺;3 甲状旁腺;4 肾上腺;5 性腺 ( 睾丸或卵巢 );6 松果体等 ( 二 ) APUD (amine precursor uptake and decarboxylation) 系统 : 包括神经系统内外各组织的具摄取胺前体物脱羧后生成肽类或胺类旁分泌激素的神经内分泌细胞主要分布于胃肠胰肾上腺髓质和神经组织内 ( 三 ) 其它具合成和分泌激素能力的细胞和组织 : 机体绝大多数组织均含有合成和分泌激素的细胞如脂肪细胞胰岛细胞下丘脑的某些神经元心房肌细胞血管内皮细胞肝脏的 Kupffer 细胞皮肤和血管的成纤维细胞 T 淋巴细胞及网状内皮细胞等 1

2 二内分泌系统的调控机制 ( 一 ) 经典激素的反馈性调节经典的内分泌系统存在下丘脑 - 垂体至靶腺之间, 严密的自上而下自下而上的反馈调节机制, 如 CRH-ACTH-F 的肾上腺皮质轴 ;TRH-TSH-T3 T4 的甲状腺轴,GnRH-FSH LH-E2 P 或 T 的性腺轴等, 在绝大多数情况下, 下丘脑神经释放或抑制激素直接调控垂体前叶促激素的释放和抑制, 而垂体前叶促激素一般均是呈正向调控靶腺激素的合成和分泌, 而外周靶腺激素的水平又可反馈影响下丘脑或 / 和垂体前叶促激素的分泌, 而其绝大多数是负反馈, 正反馈较少, 如月经中期的 E2 和 P 对 FSH LH 的正反馈调节 ( 二 ) 内分泌系统 - 神经系统 - 免疫系统的网络性调节现在认为 : 机体一切生命活动均依赖于神经 - 内分泌 - 免疫系统的网络性调控神经系统通过神经递质向下丘脑下达指令信号, 下丘脑接受指令后通过一些神经激素多肽神经递质调控垂体前叶激素的合成和分泌, 并最终影响靶腺的功能状态, 而免疫系统不仅其免疫应答调节监视等功能均受神经 - 内分泌系统的影响, 而且许多免疫细胞又同时具有内分泌功能, 可合成和分泌具有多功能的细胞因子等而许多激素本身也具有某些免疫活性和功能, 如糖皮质激素可作用于免疫反应的多个环节, 具有显著的免疫抑制作用另外, 许多激素的分泌还有明显的昼夜节律特点, 如垂体 ACTH 肾上腺皮质激素(F) 的早高晚低的昼夜节律激素分泌的昼夜节律既是与长期进化过程中形成的生物钟有关, 也与下丘脑以上的神经系统的调节相关在某些病理情况下, 激素分泌的正常昼夜节律改变, 往往比激素分泌绝对水平的改变更灵敏, 更具诊断价值 ( 三 ) 局部组织的旁分泌 / 自分泌调节除了经典激素通过血循环影响靶细胞功能外, 局部激素旁分泌和自分泌的作用是一些重要组织和器官中生物学功能的重要调节方式, 如胰腺 A B D 细胞之间通过各自分泌不同的激素, 通过 2

3 自分泌和旁分泌作用, 随时协调三类细胞对血糖水平的精细而快速调节激素的分类合成分泌转运和降解一激素的分类 : 现代分子内分泌学的进展, 对激素的定义有了新的更广义的理解, 原先经典激素的定义为 : 体内特异的内分泌腺体和细胞, 合成和分泌的经血循环到达其靶器官或组织, 发挥其生物学效应的微量活性物质目前已扩展成广义的激素定义, 即 : 任何细胞所合成和分泌的非营养性微量的, 经自分泌旁分泌或经典内分泌作用途径, 在组织和细胞间起传递信息的生物活性物质实际上, 已包括经典激素神经多肽细胞和生长因子和神经递质等目前已知有 200 多种其分类原先依据其化学结构, 现为了更有利于其作用分子机制的理解和进一步研究, 可分为水溶性或亲水性激素和脂溶性或亲脂性激素两大类 : ( 一 ) 亲水性激素 : 均由氨基酸残基作为分子组成的基本单位, 包括多肽和蛋白类激素, 它们主要通过与其靶细胞膜上特异性受体结合而发挥其生物学效应 ( 二 ) 亲脂性激素 : 包括类固醇激素和氨基酸衍生的激素, 如肾上腺性腺甲状腺激素和活性维生素 D 等因其分子较小, 又是亲脂性, 故可直接通过双脂层细胞膜和核膜, 直接进入细胞和核内, 与其细胞浆或核受体直接结合, 影响及调控其靶基因转录二激素的合成分泌转运和降解亲水性激素由其基因所编码转录和剪接为成熟 mrna 后, 运至核糖体粗面内质网, 表达翻译出肽链, 一般先形成分子较大的前体物 ( 前激素元 ), 后经一系列的酶促分子修饰, 加工形成具有生物活性的激素, 然后, 以分泌颗粒形式贮存于囊泡中, 一旦需要, 经囊泡移向质膜, 与质膜融合经胞吐作用释出这类激素, 一般不具有血浆内转运或载体蛋白, 故其半衰期较短, 一般约 3~7 min, 3

4 多数在肝肾外周组织和分泌细胞本身内, 经水解酶作用而降解为无活性的代谢产物亲脂性激素如类固醇激素, 在其特异性组织细胞内, 由其共同的前体物质 - 环戊烷多氢菲, 经一系列酶如链型酶羟化酶脱氢酶异构酶的酶促作用, 形成各种激素, 而甲状腺激素由酪氨酸经碘化, 偶联而成, 活性维生素 D 是由胆钙化醇经肝和肾内, 先后羟化为 25-(OH)D 3 及 1.25-(OH) 2D 3 的活性形式类固醇激素分泌入血后, 血浆中一般都存在有与其特异性结合的载体转运蛋白, 如甲状腺结合球蛋白性激素结合球蛋白皮质醇结合球蛋白等, 故其半衰期一般较长, 多数为数小时, 少数可达数周以上多数激素一般都在肝肾和外周组织中降解为无活性代谢产物而排出, 因此肝肾功能障碍将会影响这些激素的生物活性和持续作用时间激素作用的分子机制目前认为 : 所有的激素, 无论是经典激素, 还是生长细胞因子和神经递质, 都是经过与其特异性 ( 细胞膜上胞浆内或核内 ) 的受体结合, 才能产生其一定的生物效应一亲水性激素作用的分子机制 : 亲水性激素因其非脂溶性, 而其分子又较大故不能穿透脂质膜进入胞内, 其作用只能通过与其特异性膜受体结合, 通过信号转导系统, 将其生物信息传至其靶基因, 实现其生物学效应 ( 一 ) 膜受体一般由胞外域穿膜域和胞内域三部份所组成受体胞外域的主要功能是与其特异性配体结合, 穿膜域与其受体的固定聚集及信号转导有关, 而胞内域则主要参与信号转导按穿膜域的结构及其信号转导的特点又分为三类 : 单穿膜四穿膜和七穿膜片段受体 4

5 ( 一 ) 核受体 1 核受体的分类: 本质上, 核受体是一类配体依赖性核转录因子依据其结构功能及同源性, 可分为三类 :(1) I 型核受体, 又称类固醇受体, 包括糖皮质激素受体 (GR) 盐皮质激素受体(MR) 孕激素受体(PR) 雄激素受体(AR) 和雌激素受体 (ER);(2) II 型核受体, 包括甲状腺激素受体 (TR) 维生素 D3 受体 (VDR) 和维甲酸受体 (RXR);(3) 孤儿受体 : 指目前尚未发现其配体的核受体 2 核受体的结构 : 典型的核受体按其功能可分为 5 个功能区氨基端为 A/B 区, 又称转录激活区, 它可与转录起始复合物辅激活因子等相互作用, 发挥调节转录活性的作用 ;C 区位于 A/B 区的羧基侧最保守, 主要功能是与 DNA 结合, 故又称 DNA 结合区 (DBD), 含有锌指结构 P D T 和 A 盒等特征性功能性结构 ;E 区的主要功能是结合配体, 故又称配体结合区 (LBD) D 区位于 C 区与 E 区之间, 又称绞链区, 它能使核受体发生弯曲旋转等立体构象改变, 从而促使二聚体的形成并与 DNA 上反应元件相结合而发挥生物学效应羧基端的 F 区功能不明 3 核受体的活化 : 新表达合成的核受体一般不具有与其配体高亲和力结合的活性, 必需经过一系列分子伴娘 (molecular chaperone) 介导的作用, 立体构象改变后才具有活性, 此过程成为受体的活化 ( 二 ) 基因组机制亲脂性激素的基因组作用是通过与其核受体结合启动的, 核受体本质上是一类反式作用的基因转录因子, 当其与其特定的 DNA 序列 ( 激素反应元件 ) 结合后才能调节靶基因的转录类固醇激素的反应元件呈回文结构, 由 2 个长 6 pb, 间隔 3 bp 的反向重复序列所组成配体依赖性核受体多以同或异二聚体的形式与其激素反应元件相结合而少数孤儿受体, 如 NGFI-B 等则以单体形式与其反应元件的半位相结合 5

6 ( 三 ) 非基因组机制可分为特异性和非特异性前者是指与其特异性受体结合介导的, 而后者是与其细胞膜直接的非特异性作用, 其机制至今未明, 可能是其作用通过直接影响膜脂的流动性而实现的, 此类作用一般需较高的激素浓度类固醇甲状腺激素和活性维生素 D3 均可通过特异性非基因组作用而发挥某些效应, 如盐皮质激素可促进动脉平滑肌细胞和内皮细胞的 Na + /H + 交换作用 ; 雌激素促进子宫肌细胞 Ca2+ 内流的作用等亲脂性激素的特异性非基因组作用可能由其特异性膜受体介导的, 但至今尚未克隆或分离出亲脂性激素的膜受体其确切机制还有待进一步阐明内分泌及代谢性疾病的诊断内分泌及代谢性系统疾病的诊断, 一般包括功能诊断病因和定位诊断一功能诊断 ( 一 ) 症状与体征典型症状和体征对大多数内分泌及代谢性疾病的功能诊断具有重要的参考价值, 尤其是下列临床表现和体征具有重要的提示价值 ( 二 ) 实验室检查内分泌及代谢病的实验室检查十分重要, 是诊断的必要依据, 尤其对临床表现体征不典型的轻症或早期患者往往是决定性的包括两个方面 : 激素及其相关生化指标测定和各种动态试验 1 生化指标 : 包括糖脂质蛋白质电解质和酸碱平衡, 钾钠钙磷碳酸氢根等 6

7 2 激素测定: 血尿唾液等的各种激素及其代谢产物的测定, 但应注意某些激素具有特殊的分泌规律, 如垂体促性腺激素 (FSH 和 LH) 和性激素 (E2 P) 呈周期性脉冲式分泌 ; 促肾上腺皮质激素 (ACTH) 及其靶激素 (F) 呈早高晚低的昼夜节律等 3 动态试验 : 主要有下列两类 (1) 兴奋试验 : 多用于分泌功能减退时, 可估计激素的贮备功能和反应能力, 有时, 同时具有病因诊断价值如应用释放或促激素的 CRH ACTH TRH TSH GnRH(LHRH) 和 HCG 兴奋试验, 应用靶激素或药物的如胰岛素低血糖兴奋试验, 胰升糖素兴奋试验, 左旋多巴, 精氨酸兴奋试验等 (2) 抑制试验多用于分泌功能亢进时, 了解其正常反馈调节机制是否存在, 有否自主性激素分泌, 判断肿瘤或结节的内分泌功能状态, 如地塞米松抑制试验等 4 放射性核素检查 131 因某些内分泌腺具有摄取某种特定元素的功能, 故可用 I 甲状腺摄取率, 判断其摄碘功能, 131 I 甲状腺扫描可判断结节的功能状态, 131 I 胆固醇肾上腺皮质扫描用于库欣综合征的诊断, 131 I 间碘苄胍 ( 131 I-MIBG) 肾上腺扫描用于嗜铬细胞瘤的诊断等 PET 可动态观察肾上腺甲状腺胰腺等的功能变化, 具有定量评估功能的优点二病因诊断内分泌及代谢性疾病可由先天性基因缺陷突变肿瘤自身免疫性反应感染应激等因素所引起, 因此完整的诊断, 应包括病因诊断, 但至今对许多内分泌及代谢性疾病尤多基因疾病如糖尿病肥胖症等的发病机制尚远未阐明, 故病因诊断尚具有一定局限性 7

8 ( 一 ) 基因诊断对大多数由于单基因突变缺失所致的内分泌及代谢性疾病, 可通过各种印迹 (blotting) 原位杂交 PCR 等技术证实但其存在操作较繁杂, 费用较高, 有些重复性差, 假阳性高等, 应用受限, 有待进一步改进 ( 二 ) 细胞染色体核型检查, 可检出染色体有无缺失或增多畸变易位等 ( 三 ) 自身抗体检测对于一些器官特异性自身免疫性疾病具有重要的病因诊断价值如甲状腺自身抗体, 包括促甲状腺激素受体抗体 (TRAb) 甲状腺球蛋白抗体(TGAb) 甲状腺过氧化物酶抗体 (TPOAb) 等的测定, 是甲状腺自身免疫性疾病的病因诊断疗效考核预后判断的重要依据, 又如胰岛 β 细胞的自身抗体谷氨酸脱羧酶抗体 (GADAb) 胰岛细胞抗体 (ICA) 酪氨酸磷酸酶抗体 (IA2Ab) 和胰岛素抗体 (IAA) 的测定, 对 1- 型糖尿病的诊断具决定性意义三定位诊断某些内分泌代谢性疾病, 其原发病因可来自不同的器官和组织, 如库欣综合征, 其肾上腺皮质激素过多可由于垂体 ACTH 瘤 ( 库欣病 ), 肾上腺皮质增生肿瘤或异位 ACTH 分泌性肿瘤所致, 因此, 定位诊断是制定治疗方案的必要前提 ( 一 ) 影像学检查 :X 线平片分层扫描 B 超 CT MRI 可检出下丘脑垂体肾上腺甲状腺胰腺的肿瘤和结节 ( 二 ) 放射核素扫描 : 如甲状腺 131 I 扫描肾上腺 131 I- 胆固醇和 131 I-MIBG 扫描等定 ( 三 ) 细针穿刺活检细胞学检查 : 尤适用于各种甲状腺结节和肿瘤的性质鉴 8

9 ( 四 ) 静脉插管, 激素测定 : 选择性静脉插管, 测定不同部位所取血中激素水平, 可对垂体甲状腺肾上腺胰腺等部位具分泌功能性肿瘤的确切定位具重要价值四病理诊断对某些由结节肿瘤增生自身免疫性反应所引起的内分泌代谢性疾病, 往往要依靠通过细针穿刺活检, 手术标本活检和手术后标本的细胞和组织病理学检查才能作出明确的病因诊断分子病理学方法如核酸的原位杂交免疫组化等, 可进一步鉴定基因突变性疾病的病因分类诊断和激素分泌细胞的性质鉴定等内分泌及代谢性疾病的治疗一病因治疗针对致病因素, 采取针对性病因治疗是理想的根本性措施二功能减退性内分泌及代谢性疾病的防治内分泌功能减退通常由内分泌腺的发育异常, 激素合成酶缺陷, 激素及其受体的基因缺陷, 受体后信号转导通路障碍, 炎症, 肿瘤, 自身免疫性反应, 放射性损害或手术切除等所致在尽可能去除病因的同时, 对功能减退应采取下列综合措施 : ( 一 ) 激素替代对于病因难除, 或病因已造成内分泌腺组织和细胞的损害所致暂时性或持久的功能不足, 为减轻临床症状, 提高生活质量, 应给予合适的相应激素替代但应当注意, 替代剂量的个体化应依据患者该激素缺乏程度年龄性别病程有否其它合并症, 并随时根据患者的生活工作状态, 有否感染创伤等应激, 定时检查血尿激素及其代谢物的水平等进行必要的调整某些激素 9

10 的替代给药方式要尽量模拟生理分泌的节律 ( 二 ) 药物某些药物可刺激某种激素的分泌或增强某种激素的作用, 因此, 可减轻某些功能减退性内分泌代谢性疾病的临床症状, 如中枢性尿崩症可用氯磺丙脲卡马西平氢氯噻嗪 ( 双氢克尿塞 ),2 型糖尿病所用的口服降糖药 ( 磺脲类双胍类 α- 糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂等 ); 甲状旁腺功能减退症可用钙剂活性维生素 D 等 ( 三 ) 器官组织或细胞移植某些内分泌功能减退症可用同种器官组织或细胞移植, 以期达到功能补充的目的, 如应用全胰腺 ( 胎胰 ) 胰岛或胰岛细胞移植治疗 1 型糖尿病, 将甲状旁腺碎片移植于前臂肌肉组织中治疗甲状旁腺减退症和肝移植治疗晚期铜代谢障碍所致 Wilson 病等三功能亢进性内分泌及代谢性疾病的治疗 ( 一 ) 手术激素分泌过多性肿瘤和增生, 可通过全部或部份切除腺体或组织, 缓解或根治该病, 如 Graves 病皮质醇增多症垂体瘤甲状腺高功能结节或肿瘤甲状旁腺瘤嗜铬细胞瘤等 ( 二 ) 药物采用可抑制或阻滞激素合成或 / 和分泌的药物是治疗内分泌亢进症的重要手段, 如硫脲咪唑类治疗甲亢 ; 酮康唑氨鲁米特 ( 氨基导眠能 ) 和美替拉酮 ( 甲吡酮 ) 治疗皮质醇增多症 ; 酚妥拉明和洛帕米 ( 苯苄明 ) 治疗嗜铬细胞瘤 ; 螺内酯 ( 安体舒通 ) 治疗原发性醛固酮增多症 ; 有些药物可竞争性抑制激素与其受体结合, 如环丙孕酮治疗中枢性性早熟, 与雌激素合用治疗女性多毛症等此外, 10

11 也可采用某些抑制激素分泌的神经递质或其激动剂, 如血清素拮抗剂, 赛庚啶, 可用于治疗皮质醇增多症 ; 溴隐亭用于高泌乳素血症 ( 泌乳素瘤 ) 生长抑素 (ss) 及其类似物可抑制多种激素的分泌, 可用于生长激素瘤胰岛素瘤胰高糖素瘤胃泌素瘤和血管活性肠肽瘤等的治疗激素人工合成类似物, 如促性腺激素释放激素类似物 leuprolide 可用于治疗儿童中枢性性早熟和女性多毛症, 并可用作男性避孕药可用地塞米松治疗糖皮质激素可治性醛固酮增多症 ; 雌二醇及甲地孕酮可用以治疗肢端肥大症等某些免疫抑制剂或调节剂可用于某些自身免疫性内分泌疾病或内分泌肿瘤的辅助治疗总之, 这些药物一般只能改善临床症状和体征, 对病因无根治作用 ( 三 ) 核素治疗某些内分泌腺因具有聚集某种元素的功能, 故可用核素标记该元素, 使之浓集于功能亢进的组织部位, 达到治疗目的, 如用 131 I 治疗 Graves 病 ; 用 131 I - 胆固醇治疗肾上腺皮质肿瘤等 ( 四 ) 放射治疗深度 X 线直线回旋加速器 γ 刀 X 刀等都可用于内分泌腺肿瘤的治疗 ( 五 ) 介入治疗近年来有采用动脉栓塞的放射介入法, 治疗肾上腺甲状腺甲状旁腺和胰岛肿瘤, 取得较好疗效 11

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