子宮頸癌

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俨愤咸
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1 HPV infection & Disease burden 全方位子宮頸癌防治台北市立聯合醫院中興院區婦產科社區醫學科魏志尚醫師

2 妳認識她嗎?

5 G

6 在台灣, 子宮頸癌是一個嚴重的健康問題發生率高居女性癌症的第五位死亡率高居女性癌症的第八位我國每年約新增 2,000 名子宮頸癌患者平均每天增加 7 名子宮頸癌患者台灣每年有將近 653 人死於子宮頸癌

7 人類乳突病毒 (HPV) 是什麼? HPV( 人類乳突病毒 )- 比細菌還小的微生物, 屬於濾過性病毒的一種 Nonenveloped double-stranded DNA virus

9 General Organization of a Papillomavirus Genome *,1 E6 HPV 16 (7,905 bp***) *Bars represent open reading frames. ** LCR = long control region *** bp = base pair 1. Adapted from Münger K, Baldwin A, Edwards KM, et al. J Virol. 2004;78:

11 2008

12 許多癌症都與病毒有關近 100% 的子宮頸癌與人類乳突病毒 (HPV) 持續性感染有關子宮頸癌其他相關因素抽菸免疫缺損性生活衛生習慣社會經濟 Franco and Harper, 2005

13 VIRUS CAPSID Distribution of L1 Sequence Variation in 49 HPV Types L1 pentamer Highly variable positions are red, fully conserved positions are blue, and positions of intermediate variation are white Chen, X.S. et al Mol. Cell 5, (2000)

14 乳突病毒的核酸序列的種系樹 (Phylogenetic Tree) Alphapa- 乳突病毒屬第 8 種 Deltapa- 乳突病毒 Beta- 乳突病毒 s Epsilon- 乳突病毒 Gamma- 乳突病毒 s Zeta- 乳突病毒 Eta- 乳突病毒 Theta- 乳突病毒 Iota- 乳突病毒 Mu- 乳突病毒 Lambda- 乳突病毒 s Kappa- 乳突病毒 Nu- 乳突病毒 Xi- 乳突病毒 s Pi- 乳突病毒 s Omikron- 乳突病毒 s 以 Phylip ( 種系分析 [phylogeny analysis]) 軟體分析來自 118 種乳突病毒 L1 基因的 DNA 序列, 定出彼此最近似的類型以黃色標示的是人類乳突病毒

18 人類乳突病毒與很多癌症都有相關外陰癌 40% 肛門癌 90% 子宮頸癌 100% 陰道癌 40% 口咽癌 12% 陰莖癌 40% 口腔癌 3% Reference: Parkin DM. Int J Cancer. 2006;118:

22 >100 種經確認的 HPV 型別感染黏膜的型別 (~40 types) 感染皮膚的型別 (~60 types) 高危險群型別 (16,18) 低危險群型別 (6,11) 一般的疣 ( 手 / 腳 ) 子宮頸癌以及其他癌症菜花 1 1. Pictures from Prof. Paul Chan

23 人類乳突病毒 (HPV) 的主要類型 HPV( 人類乳突病毒 ) 有許多不同類型, 目前已知約有 165 多型可分為高危險型及低危險型二類最常見的四型高危險型 (high-risk type) 低危險型 (low-risk type) 例如 : 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 例如 : 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, Muñoz et al., N Eng J Med. 2003

24 何謂低危險型 HPV? 在目前已知約 40 型可以感染女性生殖道低危險型 : HPV6 HPV11 型會導致生殖器疣 ( 菜花 ) 或輕度子宮頸病變 ( 第一級子宮頸上皮內贅瘤 ) 生殖器疣 ( 俗稱菜花 )

25 尖型濕疣 ( 菜花 ) 佔所有性病的 75%

29 尖形濕疣 ( 菜花 ) 95% 由第 6 及第 11 型人類乳突病毒感染所造成高傳染性高復發性, 治療效果不佳性病標籤, 身心俱創無法有效預防

30 高復發性的呼吸道疣 Papillomas Vocal cords Airway

31 何謂高危險型 HPV? 在目前已知約 40 型可以感染女性生殖道至少 15 型與子宮頸癌有關, 稱為致癌性或高危型其中 HPV 16 及 HPV 18 是導致子宮頸癌最常見的類型

32 高危險型 HPV? 容易引起子宮頸癌的, 稱為致癌性或高危險型, 常見以下 8 種 : 其中 HPV 16 及 HPV 18 是導致子宮頸癌陰道癌外陰癌最常見的類型

39 全球導致子宮頸癌的 HPV 型別分布 * HPV Type 北美 / 歐洲北非南亞 Others 57 中南美洲 *A pooled analysis and multicenter case control study (N = 3607) 1. Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, et al. Int J Cancer. 2004;111:

40 HPV Type Distribution, Cervical Cancer (n=263) HPV type Squamous Cell Ca TSGH Adeno or adenosquamous Ca T1899 Overall High Risk % % % % % % 1 7.1% % % 1 5.9% % % % 0 0.0% 0 0.0% % % 0 0.0% 1 7.1% 7 3.1% % 0 0.0% 0 0.0% 4 1.8% % 0 0.0% 0 0.0% 3 1.3% % 0 0.0% 0 0.0% 2 0.9% % 0 0.0% 0 0.0% 2 0.9% % 0 0.0% 0 0.0% 2 0.9% % 0 0.0% 0 0.0% 1 0.4% Low Risk 1 0.5% 0 0.0% 0 0.0% 1 0.4% Others MM % 0 0.0% 0 0.0% 2 0.9% New or unknown 5 2.6% 0 0.0% 0 0.0% 5 2.2% Multiple % 0 0.0% 0 0.0% % HPV Positive % % % % HPV Negative % % % % Source: Prevalence and Impacts of Cervical HPV Infections in Taiwan Tang-Yuan Chu, MD, PhD

41 台灣造成子宮頸癌前十大 HPV 型別 ~2000 年間,2,118 名於長庚醫療體系就診之女性癌症個案 96.6% 有 HPV 感染感染型別個案數 (%) 2 多重型別感染單一型別感染 HPV16 HPV18 HPV58 HPV33 HPV52 HPV39 HPV45 HPV31 HPV51 HPV (50%) 376 (17.8%) 346 (16.3%) 184 (8.7%) 144 (6.8%) 64 (3.0%) 54 (2.5%) 48 (2.3%) 25 (1.2%) 23 (1.0%) 18.0% 16.4% 44.4% 41.0% 41.3% 31.3% 59.4% 48.1% 41.7% 60.0% 82.0% 83.6% 55.6% 59.0% 58.7% 68.7% 40.6% 51.9% 58.3% 40.4% 1. Lai CH et al., Int. J. Cancer: 120, (2007) 2. 某些女性可能因多重型別感染, 被重複計算

42 每個人都有可能感染 HPV 根據美國疾病管制局統計, 只要有性行為, 一生中至少有 50% 機率感染 HPV 1 估計至少 80% 的女性在 50 歲前, 都曾感染過 HPV 2 1. Centers for Disease Control and Prevention. Rockville, Md: CDC National Prevention Information Network;

43 HPV 的傳播路徑性行為途徑生殖器接觸性交生殖器生殖器手生殖器口生殖器生殖器之外汙染物 (?) 內衣外科手套組織切片用鑷子非性行為途徑垂直感染母親新生兒 ( 出生時 ) 呼吸道乳突瘤

44 HPV 也可能會在環境中傳染研究發現生殖. 泌尿科診間環境中也發現 HPV, 診間環境中 HPV 以第型為大宗 S Strauss et. el, Contamination of environmental surfaces by genital human papillomavirus, Sex Transm Inf 2002; 78;

45 性接觸 HPV 的傳染途徑性交 1 生殖器 - 生殖器, 手生殖器, 口生殖器 2 4 非性接觸處女感染生殖器 HPV 的案例很少, 但許多是由非侵入性性接觸導致 2 使用保險套能幫助降低風險, 但無法完全保護隔離 HPV 感染 5 產婦傳染新生兒 ( 母子垂直感染,RRP) 6 污染物 (eg, 不潔內衣褲, 手術手套, 切片用鑷子 ) 7,8 泡湯三溫暖案例較不常見今日驗出的感染, 可能在多年前就已被感染了由於症狀不明顯, 大部分感染者都完全不知自己已經感染, 且可能在不知情的狀況下繼續傳給別人 9 1. Kjaer SK, Chackerian B, van den Brule AJ, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001;10: Winer RL, Lee S-K, Hughes JP Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Am J Epidemiol. 2003;157: Fairley CK, Gay NJ, Forbes A, Abramson M, Garland SM. Epidemiol Infect. 1995;115: Herrero R, Castellsagué X, Pawlita M, et al. J Natl Cancer Inst. 2003;95: Manhart LE, Koutsky LA. Sex Transm Dis. 2002;29: Smith EM, Ritchie JM, Yankowitz J, et al. Sex Transm Dis. 2004;31: Ferenczy A, Bergeron C, Richart RM. Obstet Gynecol. 1989;74: Roden RBS, Lowy DR, Schiller JT. J Infect Dis. 1997;176:

46 HPV 對新生兒健康威脅 : 復發性呼吸道人類乳突瘤 (RRP) 復發性呼吸道乳突瘤 (Respiratory Recurrent Papillomatosis, RRP) 主要由 HPV6 11 型引起幼年發作型 (juvenile onset) 成年發作型 (adult onset) 10 歲前被診斷的 RRP 稱為幼年發作型, 主要感染途徑為生產時, 胎兒通過產道時接觸到母體的病毒, 也可能經由其他方式使胎兒在子宮內就受到感染 1 1.Silverberg et. al, Condyloma in Pregnancy Is Strongly Predictive of Juvenile-Onset Recurrent Respiratory Papillomatosis, Obstet Gynecol, Vol.101, NO. 4: , 2003

47 首次性行為後感染 HPV 的風險少女 ( 單一性伴侶 ) 感染 HPV 的累積風險 (UK, )a 女中學生統計 (US, ) b 感染 HPV 的累積風險 (%) N= 月份 ( 性交後計起 ) 感染 HPV 的累積風險 (%) N= 月份 ( 性交後計起 ) 月份 ( 性交後計起 ) Adapted from Collins, et al. Adapted from Winer, et al. a) Collins S, Mazloomzadeh S, Winter H, et al. BJOG. 2002;109: b) Adapted from Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Genital human papillomavirus infection: Incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol. 2003;157: , by permission of Oxford University Press.

48 子宮頸癌與人類乳突病毒感染密切相關 1 年內暫時性感染正常子宮頸人類乳突病毒感染 2 5 年 4 5 年 9 15 年超過 2 年持續性感染癌前病變第一級 CIN 1 癌前病變第二, 三級 CIN 2/3 子宮頸侵襲癌約 80~90% 的 HPV 感染會在一年內痊癒但若 HPV 造成持續性的感染, 則可能引發子宮頸癌前病變, 甚至癌症 1. Adapted from Pagliusi SR, Aguado MT. Vaccine. 2004;23:

49 關於感染人類乳突病毒好消息是 : 多數人感染人類乳突病毒以後, 身體免疫機制都會將病毒自行清除壞消息是 : 即使感染過人類乳突病毒也不一定產生抗體 ~ 持續感染人類乳突病毒, 可能導致許多疾病與癌症! 讓我們來更深入了解人類乳突病毒的真面目

50 感染過人類乳突病毒未必產生抗體感染過人類乳突病毒也不一定產生抗體, 因為沒有發生血液內感染 1 對人類乳突病毒所產生的抗體反應慢而且弱 2 1. 研究顯示, 產生抗體時間的中間值是在感染後 12 個月後 2. 並不是所有的女性都會產生抗體 3. 只有 54% 69% 的女性在感染後 18 個月內產生抗體 4. 產生抗體不一定可以抵抗下一次的感染不同的人類乳突病毒型別誘發抗體的能力也不同 2 1. Tindle RW. Nat Rev Cancer. 2002;2: Scott M, Nakagawa M, Moscicki A-B. Clin Diagn Lab Immunol. 2001;8: Frazer IH. Nature Rev Immunol. 2004;4: Carter JJ, Koutsky LA, Hughes JP, et al. J Infect Dis. 2000;181: Carter JJ, Madeleine MM, Shera K, et al. Cancer Res. 2001;61:

51 HPV 相關癌症是由於持續感染所造成 HPV 的感染途徑主要是接觸性傳染由於 HPV 沒有發生血液內感染 1, 因此即使感染過 HPV 也不一定產生抗體今天檢驗出的感染 HPV, 可能早在多年前就已經被感染若持續發生 HPV 感染最後就可能導致癌症 1.Tindle RW. Nat Rev Cancer. 2002;2: Scott M, Nakagawa M, Moscicki A-B. Clin Diagn Lab Immunol. 2001;8: Frazer IH. Nature Rev Immunol. 2004;4:46 54.

52 預防子宮頸癌從預防 HPV 感染開始暫時性感染感染人類乳突病毒 (Transient Infection) 持續性感染 (Persistent Infection) 癌前期病變癌症抹片檢查異常 ( 若發生在子宮頸即稱為子宮頸癌 ) 早期治療抹片跟疫苗雙管齊下, 提供雙重防護

53 子宮頸癌的主動預防 1. 養成良好的衛生習慣 2. 避免太早開始有性行為及多重性伴侶 ( 性教育 ) 3. 選擇保險套的使用 ( 無法完全預防 HPV 感染 ) 4. 良好的飲食習慣及正常作息運動 5. 戒菸 6 主動施打子宮頸癌疫苗 (HPV 疫苗 )

54 為什麼? 保險套不能完全阻止人類乳突病毒感染研究中指出, 全程使用保險套約只降低 70% 人類乳突病毒的感染人類乳突病毒可藉由皮膚的接觸傳染, 保險套的使用, 並無法完全阻隔皮膚接觸非侵入性的性行為亦可導致人類乳突病毒的感染, 處女也可能遭受感染

55 Prevention is Better than Cure! 預防勝於治療!

56 主動性預防

57 Structural Model of HPV VLP Bioengineered L1 Proteins (5) L1 Pentamer Self-Assembled Virus-Like Particle Yeast-derived vaccines have been given to millions of children and adults.

58 Vaccines to prevent HPV infection Cancer associated Human Papillomaviruses (~1980) -Two capsid proteins (L1, L2) - Virus can t be grown in the lab - Infection poorly immunogenic Virus Like particles 1 (~1990) - L1 capsid protein - rdna technology - eukaryotic cells - Self assembly to VLPs Jian Zhou - VLPs highly immunogenic HPV vaccines (~2005) -Conventional vaccines - VLPs+ adjuvant - Neutralising Ab - Protection > 5yrs 1:J. Zhou, X. Y. Sun, D. J. Stenzel, and I. H. Frazer. Virology 185 (1): , Safe

59 Disclosure of conflict of interest Dr Ian Frazer and the University of Queensland benefit financially from commercial sale of the prophylactic HPV vaccines discussed in this talk

60 Disclosure of conflict of interest Dr Ian Frazer and the University of Queensland benefit financially from commercial sale of the prophylactic HPV vaccines discussed in this talk

61 Development of Cervical Cancer following HPV exposure Normal Cancer 98% over 5 years Immunotherapy Add HPV (30% incidence) Prevent HPV infection (Vaccine) 5 weeks LSIL 2% in 5 years HSIL 20 years Detect/Treat HPV/CIN PAP smear, HPV testing destructive therapy E1-7, L1,2 E6, E7 E6, E7

62 6 Single-dose 0.5 ml Syringes GARDASIL 嘉喜人類乳突病毒 ( 第型 ) 基因重組疫苗

63 嘉喜 GARDASIL 四價人類乳突病毒 ( 第型 ) 基因重組疫苗 GARDASIL 為一適合 9 歲以上之女孩及女性施打的疫苗, 可用以預防下列由第及第 18 型人類乳突病毒 (HPV) 所引起的病變 : 子宮頸癌前期或分化不良的病變和癌症陰道及外陰部癌前期或分化不良的病變生殖器疣 ( 俗稱菜花 ) 衛署菌疫輸字第號 GR D-HK/TAI 本藥須由醫師處方使用適應症子宮頸癌生殖器疣 ( 尖形濕疣 ) 以及下列的癌前病變與分化不良病變 : 子宮頸原位腺癌 (AIS) 第 2 級與第 3 級子宮頸上皮內贅瘤 (CIN) 第 2 級與第 3 級外陰上皮內贅瘤 (VIN) 第 2 級與第 3 級陰道上皮內贅瘤 (ValN) 第 1 級子宮頸上皮內贅瘤 (CIN) 6 Single-dose 0.5 ml Syringes 10x Syringe Carton for Syringe without Safety Device

64 了解子宮頸癌 ( 人類乳突病毒 ) 疫苗以基因工程技術於酵母菌體內大量合成人類乳突病毒 L1 蛋白, 重組形成類病毒顆粒 VLP, 純化後製成疫苗可充分激發人體免疫系統, 產生抗人類乳突病毒的中和抗體不帶任何病毒基因, 無致病危險性人類乳突病毒顆粒類病毒顆粒 VLP

65 主成分 GARDASIL 是一種肌肉內注射的無菌製劑每 0.5 毫升劑量包含雖然長的很像 20 微克的 HPV 6 型 L1 蛋白 HPV 病毒, 其實 40 微克的 HPV 11 型 L1 蛋白是空包彈, 只有 40 微克的 HPV 16 型 L1 蛋白一層外殼. 20 微克的 HPV 18 型 L1 蛋白由四種 HPV 型態 L1 蛋白組成的類病毒顆粒

67 HPV 疫苗最理想的接種時程 GARDASIL ( 嘉喜 ) 是深部肌肉注射 ( IM ) 的疫苗最理想的注射時序如下 : 0,2,6 月注射三針月如果必須修改疫苗接種時間表, 第二劑量必須在首次劑量後至少 1 個月施打, 第三劑量必須在第二劑量後至少 3 個月才能施打建議一年內完成三針注射, 以確保最佳保護功效

68 四價 HPV 疫苗可能造成那些副作用? 和所有的疫苗一樣, 可能出現 : 注射部位痛腫癢及發紅輕微發燒 ( 約 9%) 接種部位如果有疼痛不舒服的時候, 可以敷用冷毛巾舒緩痛楚若有反應難受或讓您擔心, 請務必找您的醫師諮詢, 醫師會妥當的建議與處置疫苗施打前, 請向醫師諮詢

69 施打方法 : 肌肉注射第一次接種 HPV 疫苗時, 應在施打疫苗後, 於接種之醫療院所觀察 30 分鐘, 不要立即離開, 以確認並未出現急性過敏之狀況

70 四價 HPV 疫苗施打前的注意事項 : 1. 施打疫苗前, 不需要先進行子宮頸 HPV DNA 篩檢 2. 沒有性行為的女性接種前不需要先進行子宮頸抹片檢查 3. 有性行為的女性應定期接受子宮頸抹片檢查, 超過一年沒有接受子宮頸抹片的女性應建議做子宮頸抹片檢查, 如果女性拒絕接受子宮頸抹片檢查, 醫師應記錄於病歷

71 四價 HPV 疫苗施打前的注意事項 4. 正在罹患子宮頸癌或癌前期的女性, 不建議施打四價 HPV 疫苗 5. 無論子宮頸抹片檢查是否有異常或 HPVDNA 測試結果是否為陽性是否有或曾經患有生殖器疣 ( 菜花 ), 都可以施打

72 懷孕期間之預防接種妊娠級數 :B 級在接種 GARDASIL 期間, 應該要避免懷孕有懷孕, 必須等產後才可接種疫苗哺餵母乳期間, 可以接受疫苗接種接種第一劑之後才懷孕, 後續劑量應等產後再繼續施打懷孕期間如有接種疫苗, 不需終止懷孕

73 哺乳中的女性只能接種嘉喜疫苗

74 接種四價 HPV 疫苗之後, 是否需要定期做子宮頸抹片篩檢? 1. 接種四價 HPV 疫苗並不能取代常規的子宮頸癌篩檢 2. 接種四價 HPV 疫苗後, 女性仍須定期接受子宮頸抹片檢查 A. 建議有性行為後第三年起應定期做子宮頸抹片 B. 告知年齡滿 30 歲起健保有保障免費每年定期做子宮頸抹片 3. 醫師應善盡建議定期做子宮頸抹片的職責, 教育民眾子宮頸抹片的重要

75 假使已經感染了人類乳突病毒, 接種四價 HPV 疫苗能夠保護嗎? 如果已經感染人類乳突病毒, 接種四價 HPV 疫苗仍然可能提供保護因為大部分的人通常不會受到四價 HPV 疫苗可對抗的四種型別病毒同時感染在臨床試驗中, 一些在接種四價 HPV 疫苗之前就已感染一種或一種以上本疫苗可對抗之型別的人, 接種四價 HPV 疫苗仍然可以預防受到其他疫苗可對抗型別的感染

76 疫苗可以保護多久呢? Anti-HPV Response (GMT levels with 95% CI [log 10 scale]). 10,000 1, GARDASIL n = 78 Placebo (Sero (-) and PCR (-) n = Months Vaccination on Day 0, at 2 and 6 months Immune challenge at 60 months week Immune memory demonstrated after immune challenge 在實驗追蹤五年後, 發現已經產生長期性免疫反應, 研究預期此疫苗的效果可維持二十年以上

77 ( 四價疫苗 ) 西元 2000 年即已開始進行第三期臨床試驗, 至目前已是第 14 年

78 各國子宮頸癌疫苗實施概況

79 Caribbean & Central America: Costa Rica Puerto Rico Guatemala Curaçao Bermuda Bahamas Barbados Jamaica South America: Brazil Argentina Peru Colombia 四價 HPV 疫苗獲得 127 國政府核准上市 Trinidad El Salvador Honduras Nicaragua Panama Cayman Islands Aruba Dominican Republic Bolivia Uruguay Ecuador Chile North America: USA Canada Mexico 40 四價 HPV 疫苗是 3 Croatia Turkey Ukraine 全球國核准 31, 33 國公費給付 13 美國 FDA 核准上市的 HPV 疫苗 Middle East & Africa: 8 Gabon Israel Morocco Kenya Mauritania Guinea Eq. Uganda Malawi Jordan Cote d Ivoire Chad Saudi Arabia South Africa Pakistan Europe: Germany Cyprus Ireland France Czech Republic Latvia UK Denmark Lithuania Spain Estonia Luxembourg Italy Finland Malta Austria Greece Netherlands Belgium Hungary Norway Bulgaria Iceland Poland Portugal Romania Slovakia Slovenia Sweden Serbia Montenegro Switzerland Liechtenstein Bosnia Russia Belarus Congo Kinshasa C.A.R. Mauritius Kuwait UAE Ethiopia Togo Congo Brazzaville Egypt Burkina Faso Bahrain Botswana Cameroon Tunisia Asia Pacific: Australia Indonesia Korea Taiwan Hong Kong Singapore New Zealand Macau Malaysia Philippines Thailand India Vietnam

80 現行地方政府公費補助接種疫苗 Public Tender: Immunization Programs in Taiwan 台北市 (GARDASIL): Dec. 2007, 9-26 females from low-income family or family history of cervical cancer 金門縣 (GARDASIL): Dec. 2008, females of Kinmen County First Asia government tender for all 9-26 females 連江縣 (GARDASIL): Sep. 2008, females of Matsu County 台東縣 (GARDASIL): Sep. 2009, under-privileged girls 台北縣 (GARDASIL): - Mar. 2010, females of Taipei County

81 Gardasil for Adult Women study

82 Gardasil for Young Men study

83 2007 Australia was the first county to fund for national vaccination program with Gardasil Till now, total 33 countries have national funding for Gardasil

84 美國 FDA 專家會議認可 GARDASIL 男性菜花預防效果 FDA 審查專家會議文件與結論 2009 年 9 月 9 日, 美國 FDA 審查專家會議發表聲明, 該會成員以 7 比 1 通過認可 Gardasil 男性菜花預防效果 FDA 於 2009 年 10 月 18 日, 正式核准通過 9~26 歲男性接種 GARDASIL 預防菜花路透社報導

85 9-26 歲男性研究台灣收案人數眾多 Taiwan Sweden Spain South Africa Philippines Portugal Peru Norway Netherlands Mexico Germany Finland Croatia Costa Rica Canada Brazil Australia USA HM MSM HM = heterosexual men MSM = men having sex with men Number of subjects enrolled

86 嘉喜疫苗針對歲男性 HPV6,11 導致的菜花保護力相當好 Endpoint Vaccine n/n Placebo n/n % Efficacy (95% CI) Genital warts 3/ / (66, 98) Interim Analysis; per-protocol efficacy population, mean follow-up 2.2 yrs, received all three doses of vaccine; naïve to vaccine type at baseline Ref: BLA, Presentation for VRBPAC Meeting, Sept 9, 2009

87 接種四價 HPV 疫苗很快見效 2007 年下半, 澳洲全面公費施打四價 HPV 疫苗 2008 年下半全澳菜花顯著減少 50% 開始全面接種 GARDASIL >-50%

88 Cases of Genital Warts in Australian Females <27yrs 12% 10% Start of Vaccination 30% reduction Female Australian residents eligible for free HPV vaccination 59% reduction 95% CI 54 61; ptrend< % reduction 8% 6% 4% 2% 0% H H H H H H H Cases of genital warts among first-time users of sexual health services, During vaccine era, a decline of 59% in women<26 yr with genital warts was noted. Ref: Basil Donovan et al, Published online November 9, 2010 DOI: /S (10)

89 Cases of Genital Warts in Australian Males <27yrs Heterosexual men 14% 12% 10% Start of Vaccination 18% reduction 28% Reduction (CI 24 33) ptrend< % reduction 8% 6% 4% 2% 0% H H H H H H H Cases of genital warts among first-time users of sexual health services, The proportion of heterosexual men diagnosed with genital warts declined in the vaccine period by 28%. Ref: Basil Donovan et al, Published online November 9, 2010 DOI: /S (10)

90 澳洲大型公費的經驗菜花已經接近絕跡 Data for women: Women< 21 yrs: In the vaccination period, the proportion declined dramatically by 92.6%, to 0.85% in 2011 with only 13 cases diagnosed (P<0.001). Women 21-30yrs: In the vaccination period, the proportion declined by 72.6%, to 3.1% in 2011 (P<0.001).

91 High grade Cervical abnormalities reductions In Victoria of Australia: Lancet 2011; 377:

92 QHPV: Demonstrated Immune Memory 嘉喜疫苗經研究證實具有免疫記憶 Rapid and Strong Anamnestic Response to Antigen Challenge Immune memory 7000 Anti-HPV 16* response (GMT levels with 95% CI) n=78 Placebo n= Time (months) GMT = geometric mean titer *Similar response with the other three types of HPV within vaccine Olsson SE et al. Vaccine 2007;25: Immune challenge

93 LONG-TERM FOLLOW-UP OF THE IMMUNOGENICITY 抗體濃度已經證實至少維持 9 年 Immunogenicity to HPV types contained in the qhpv vaccine remains high 9 years following vaccination. Rates of seropositivity are highly dependent on the nature of the assay.

94 Nordic Study : Long-term follow up 提供至少超過 8 年的保護, 整體保護力值得信賴 Per-Protocol Efficacy Population LONG-TERM EFFECTIVENESS OF GARDASIL IN THE NORDIC COUNTRIES. Kjaer et al. Poster presented at IPV 2012, Puerto Rico.

95 結至 2013 年全球領先接種超過 1.25 億劑

96 Thanks for your attention

97 嘉喜疫苗達到 WHO 所有的要求免疫反應 Immunogenicity (Antibody Response) 疾病預防效果與安全性 Efficacy & Safety 免疫記憶 ( 免疫再生反應 ) (Anamnestic Response) 長期保護效果 (Long-Term Disease Protection) MSD clia 中和性抗體檢測方法已證實疫苗能產生有效中和抗體已證實疫苗對於 HPV16/18 型引發的 CIN2/3 與子宮頸原位腺癌 (AIS) 有極佳的保護力已證實疫苗對於 HPV6/11/16/18 型引發的陰道癌前病變 (VaIN2/3) 外陰癌前病變 (VIN2/3) 和菜花有極佳的保護力第五年時, 經研究證實四價 HPV 疫苗提供極強的免疫記憶 Demonstrated strong immune memory after 5 years 長期保護效果不能只靠推測或抗體高低, 四價疫苗在北歐收案 5,500 名女性目前持續監測, 事實證實研究進入第 8 年, 仍未有任何發病個案 EXPERT COMMITTEE ON BIOLOGICAL STANDARDIZATION Geneva, 23 to 27 October

98 嘉喜疫苗涵蓋最重要的 HPV 型別 16, 18 HPV 型別 6, 11, 16, 18 疾病負擔 70% 的子宮頸癌 35%-50% 子宮頸腺癌, 中高度子宮頸癌前病變, 中高度陰道癌及外陰癌前病變 35% 50% 的低度子宮頸癌前病變, 低度陰道癌及外陰癌前病變 90% 的生殖器疣

99 仿單差異 : 嘉喜可保護子宮頸癌和更多的疾病項目嘉喜疫苗 ( 根據仿單 ) 保蓓疫苗 ( 根據仿單 ) 預防型別核准接種年齡適應症人類乳突病毒第型人類乳突病毒第型 9~26 歲女性 10 歲至 25 歲之女性 * 預防子宮頸癌原位腺癌子宮頸癌前病變外陰癌前病變陰道癌前病變生殖器疣預防子宮頸上皮內贅瘤及癌前病變, 從而預防子宮頸癌與其他疫苗併用 FDA EMEA 藥證許可臨床研究的結果顯示, 可與基因重組 B 型肝炎疫苗同時施打 ( 於不同的注射部位 ) 目前尚未研究過 GARDASIL 與其它疫苗併用 * FDA : 9~26 歲女生男生 * EMEA : 9~26 歲女生 9~15 歲男生目前尚無將 Cervarix. 和其它疫苗同時投予的資料 * FDA : 10~25 歲女生 * EMEA : 10~25 歲女生 225 μg 500 μg/ 50 μg

100 疫苗安全性比較 Product safety comparison

101 二價 HPV 疫苗與四價疫苗局部不良反應比較

102 ( 二價 HPV 疫苗資料庫 --- 自然流產 ) 年齡別二價 HPV 疫苗對照組 -A 肝疫苗對照組 - 佐劑 ( 懷孕期最後月經前後天接種疫苗後的流產率 ) 自然流產與對照組相比比例偏高 Imbalance in spontaneous abortions observed in phase III trials in yr old women who became pregnant around the time of vaccination

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104 哺乳中的女性只能接種嘉喜疫苗

105 疫苗效果比較 Efficacy comparison

106 HPV Vaccine Efficacy Vaccine HPV Type CIN2+ According to Protocol or Per Protocol Vaccine/ HPV type Bivalent* Vaccine N cases Control or Placebo N cases Vaccine Efficacy % (CI) HPV 16/ % (80, 98) HPV % (83,100) HPV % (40, 99) Quadrivalent** HPV 16/ % (93,100) HPV % (91,100) HPV % (87,100) *According to protocol population: females yrs, received all three doses, cases counted day one after dose 3, normal or low grade cytology at baseline; mean follow-up: 2.9 yrs. 96.1% CIs **Per protocol population: females yrs, received all three doses, cases counted day one after dose 3; mean follow-up: 3.5 yrs; 95% CIs CIN2+: cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or higher or adenocarcinoma in situ Update and New Recommendations: Human Papillomavirus Vaccines Lauri E. Markowitz, MD, Centers for Disease Control and Prevention, November 12, 2009 Paavonen et al. Lancet 2009; Kjaer et al. Cancer Prev Res 2009

107 HPV Vaccine Efficacy HPV 6,11,16, or 18 Related Lesions Per Protocol Vaccine/ Endpoints Vaccine N cases Placebo N cases Vaccine Efficacy % (CI) Quadrivalent** VIN/VaIN % (83,100) Genital warts % (96,100) **HPV 6,11,16,18 related; Per protocol population: females yrs, received all three doses, cases counted day one after dose 3; mean follow-up: 3.5 yrs; 95% CIs CIN2+: cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or higher or adenocarcinoma in situ VIN: vulvar intraepithelial neoplasia; VaIN: vaginal intraepithelial neoplasia Update and New Recommendations: Human Papillomavirus Vaccines Lauri E. Markowitz, MD, Centers for Disease Control and Prevention, November 12, 2009 Kjaer et al. Cancer Prev Res Dillner et al in press

108 嘉喜疫苗子宮頸癌預防效果高達 100% 亦即符合 WHO 疾病預防效力是最重要的考量點而非抗體濃度嘉喜疫苗仿單二價疫苗仿單 HPV16/18 CIN2/3 和 AIS 預防效果嘉喜二價 100% 90.4%

109 Seropositivity and Efficacy of GARDASIL against HPV 18 related CIN2/3 or AIS in Women years End of trial data % 100% 100% 100% 80 % % 68% 61% Seropositivity to HPV 18 neutralising antibodies as measured by clia months 2 year 3 year 4 year Efficacy against HPV 18-related CIN 2/3 or AIS

110 疫苗抗體濃度迷思

111 世界衛生組織唯一認可評估疫苗效果的研究終點為疾病預防效果 (Disease Efficacy), 而非抗體濃度目前市面上沒有統一的抗體檢測方法抗體濃度和疾病預防效果間沒有關聯只有 CIN2/3 和 AIS 能評估 HPV 疫苗的效果

112 Quadrivalent HPV vaccine - high and sustained efficacy in clinical trials Nordic European country Registry 5,500 women, compulsory reporting of Paps, biopsies, CIN/cancer 2009: 6-year data collected 2010: 7-year follow-up data 2013: 10-year follow-up data CIN = cervical intraepithelial neoplasia Barr E Prophylactic HPV vaccines New interventions for cancer control Vaccine Nov 18 26(49) MSD Data on file Denmark Norway Iceland Sweden

113 Bivalent HPV vaccine - Finnish Phase III Follow up study Finland country Registry 2470 (HPV 008, 012) 2404 control arm (Hep A vaccine) Finland Enrolled 2004/ : 4 years data collected 2012: 7-year follow-up data (against CIN3) Adapted from M Lehtinen et al IPC 2009 Sweden Malmo

114 Thank you! Q & A?

115 熟女打也有效嗎?

116 四價 HPV 疫苗疾病預防效果研究證實對較年長女性保護力也相當好 HPV6/11/16/18 總體效果 :90.5% HPV6/11 相關生殖器病變 :100% 1.Nubia Munoz et al., Lancet 2009; 373:

117 2009 四月澳洲政府亦將嘉喜適用年齡更新至 45 歲 Re. - Gardasil 2009 澳洲仿單

118 已有性生活或曾經感染過 HPV / 感染過生殖疣還能施打嗎?

119 試驗結果顯示 : (Phase III 人,94% 已有性經驗 ) Efficacy Studies Combined Population 試驗開始時的 HPV 狀況 4 型皆未感染過 73% 感染過 1 型 20% 感染過 2 型 6% 感染過 3 型感染過 4 型 1.2% 0.1% 證據顯示 27% 的受試者之前曾或正在感染過疫苗 4 種 HPV 型別中的其中一種 93% 的受試者尚未被多於 1( 1) 種的疫苗 4 HPV 型別 (6, 11, 16, or 18) 感染過 73% 的受試者從未被疫苗 4 種 HPV 型別感染過. 在被感染過的受試者中, 最多的是僅被感染 1 型. 僅有 0.1% 的受試者被感染過疫苗 4 種 HPV 型別

120 仍可藉由疫苗保護尚未被感染的型別

121 1 年內暫時性感染體內有疫苗型別抗體反應但現在沒被感染人類乳突病毒感染超過 2 年持續性感染癌前病變第一, 二, 三級 CIN 1/ 2/3 約 80~90% 的人會在一年內自動人類乳突病毒感染但若人體無法清除 HPV 的感染, 而產生持續性的感染, 則可能引發子宮頸癌前病變, 甚至最終形成子宮頸癌

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125 接種嘉喜疫苗來預防再次感染 (re-infection) 安慰劑組雖之前有抗體生成但仍無法防堵再次感染疫苗組安慰劑組實驗設計 :FUTURE 系列研究中有 2617 人為 seropositive, HPV DNA negative 的符合本實驗收案條件, 分為兩組接種 3 劑疫苗或安慰劑, 平均追蹤 40 個月的時間

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127 1 年內暫時性感染體內有疫苗型別抗體反應但現在沒被感染人類乳突病毒感染超過 2 年持續性感染非疫苗型別引起的癌前病變第二, 三級 CIN 2/3 or 菜花治療癌前病變約 80~90% 的人會在一年內自動人類乳突病毒感染但若人體無法清楚 HPV 的感染, 而產生持續性的感染, 則可能引發子宮頸癌前病變, 甚至最終形成子宮頸癌

128 Impact of qhpv Vaccine on the Incidence of New Cervical Diseases after Definitive Therapy* % Reduction % Reduction (19.1, 67.6) 64.9% Reduction (20.1, 86.3) 74.2% Reduction (-24.8, 97.3) 61.3% Reduction (-382.4, 99.3) 0 % Reduction (95% CI) Any CIN1+ Any CIN2+ HPV6/11/16/18 related CIN1+ *Case counting begins post-treatment Average follow-up post-treatment was up to 4 years HPV6/11/16/18 related CIN2+ Elmar A. Joura et al., BMJ 2012;344:e1401

129 Impact of qhpv Vaccine on the New Genital Warts, after Treatment* % Reduction (54.9, 98.7) % Reduction % Reduction (19.1, 82.3) % Reduction (95% CI) 0 HPV6/11/16/18 related GW, after cervical cancer surgery HPV6/11/16/18 related GW, after VIN or VaIN *Case counting begins post-treatment Average follow-up post-treatment was up to 4 years Elmar A. Joura et al., BMJ 2012;344:e1401

130 Cumulative incidence of any HPV related disease Elmar A. Joura et al., BMJ 2012;344:e1401

131 Results Among women who had undergone cervical surgery 46% decrease of any HPV diseases 65% decrease of any HPV related CIN2/3 or worse 63% decrease of any HPV related Genital Warts 79% decrease of HPV 6, 11, 16, 18 related diseases 89% decrease of HPV 6, 11, 16, 18 related Genital Warts Among women who had vulvar or vaginal disease 72% decrease of HPV 6, 11, 16, 18 related CIN1 or worse 60% decrease of HPV 6, 11, 16, 18 related Genital Warts Elmar A. Joura et al., BMJ 2012;344:e1401

132 Conclusion What is already known on this subject QHPV vaccine is highly efficacious in preventing CIN, AIS, VIN, VaIN, and GW. Does not reduce progression to cervical pre-cancers in women with ongoing infections at the time of vaccination. What this study adds Vaccination with QHPV vaccine was associated with a reduction of subsequent CIN, AIS, VIN, VaIN, and GW in women who were diagnosed and treated for cervical and vulvar or vaginal disease. (Future I & II) Vaccination was associated with a reduction of subsequent disease irrespective of causal HPV type by 35 46%. Elmar A. Joura et al., BMJ 2012;344:e1401

投影片 1

投影片 1 常見婦科疾病主講人 : 林慧雯醫師大綱常見的婦科疾病性病子宮頸癌與預防避孕流產生活習慣導致陰道感染的發生原因影響結果抗生素有益菌, 病原菌全部抑制破壞正常微生態環境藥物 ( 類固醇或免疫抑制劑 ) 藥物作用導致患者免