第七章化学治疗药

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劳毕
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1 第七章化学治疗药 Chemotherapeutic Agent 用化学原料, 通过化学反应合成的药物

2 化学治疗药抗生素 ( 专门讨论 ) 磺胺类药物及抗菌增效剂喹诺酮类药物异喹啉类和硝基呋喃类药物 ( 自行阅读 ) 抗结核药抗真菌药 ( 自行阅读 ) 抗病毒药和抗艾滋病药 ( 自行阅读 ) 抗寄生虫病药物 ( 自行阅读 )

3 第一节磺胺类药物及抗菌增效剂 Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synerists H 2 S 2 H 2

4 一磺胺类药物的发展 : 对溶血性链球菌无特效的治疗方法, 使每个诊所都惧怕链球菌败血症, 死亡率约 75% 在最寒冷的冬天, 医院的床位全被丹毒和乳头炎病人占满, 所有病人都是溶血性链球菌引起的非治疗性球菌脑膜炎死亡率为 100%...

5 一磺胺类药物的发展 : G. Domagk( 德国人 ) 研究和发现磺胺药 1939 年诺贝尔医学奖 H 2 S 2 H 2

6 1. 百浪多息的发现 : 对氨基苯磺酰胺 ( 磺胺 Sulfanilamide) 早在 1908 年被合成作为合成偶氮染料的中间体 H 2 S 2 H 2 到 1931 年, 已有 300 多偶氮化合物被合成

7 1. 百浪多息的发现 : 1932 年多马克发现百浪多息 (Prontosil) 可以使兔鼠不受链球菌和葡萄球菌感染 H 2 S 2 H 2 H 年报道第一例由百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症的病例 1939 年诺贝尔医学奖

8 2. 磺胺类药物的现状 : H 2 S 2 H 2 H 2 百浪多息在体外无抗链球菌作用 CH 3 CH S 2 H 2 体内代谢为对乙酰氨基苯磺酰胺 H 2 S 2 H 2 对氨基苯磺酰胺在体内外都有活性

9 2. 磺胺类药物的现状 : 1946 年合成了 5500 多个磺胺类化合物, 其中有 20 多个用于临床包括 : 磺胺醋酰 (Sulfacetamide) 磺胺嘧啶 (Sulfadiazine) 磺胺噻唑 (Sulfathiazole)

10 磺胺醋酰 (Sulfacetamide) S H H 2 S a H 2

11 磺胺嘧啶 (Sulfadiazine) S H H 2 S Ag H 2

12 磺胺噻唑 (Sulfathiazole) S H S H 2

13 2. 磺胺类药物的现状 : 1940 年青霉素在临床上的应用, 使得磺胺类药物的发展受到影响 ; 1950 年青霉素广泛应用后发现耐药性易过敏不稳定等缺点 ; 1957 年出现了长效磺胺, 磺胺甲氧嗪目前用于临床的不足 10 个 S H CH 3 H 2

14 1. 介绍 : 二典型磺胺药物 : 磺胺醋酰 (Sulfacetamide) 磺胺嘧啶 (Sulfadiazine) 磺胺甲基异噁唑 (Sulfamethoxazole)

15 磺胺醋酰 (Sulfacetamide SA ) S S H H 2 H 2 a 4- 氨基 -- 乙酰苯磺酰胺磺胺醋酰钠 ; 用于沙眼结膜炎及其他眼部疾患

16 磺胺嘧啶 (Sulfadiazine SD) S H H 2 4- 氨基 --2- 嘧啶基苯磺酰胺在脑脊液中浓度占血药浓度的 40-80%, 治疗流行性脑炎 ; 用于脑膜炎球菌肺炎球菌溶血性链球菌的感染

17 磺胺嘧啶银 S H 2 Ag 发挥 SD 与硝酸银的抗菌活性, 用于烧伤烫伤创面的绿脓杆菌金葡菌感染

18 磺胺甲基异噁唑 (Sulfamethoxazole SMZ) H 2 S 2 H CH 3 4- 氨基 --(5- 甲基 -3- 异噁唑基 )- 苯磺酰胺 ; 新诺明与甲氧苄啶以 5:1 合用 ( 复方新诺明 ); 用于泌尿道呼吸道感染及伤寒布氏杆菌病等

19 2. 构效关系 :[P.539~540] S H R H 2 1) 氨基与磺酰氨基在苯环上必须互成对位, 邻位及间位异构体无抑菌活性 ; 2) 苯环用其它环代替或在苯环上引入其他基团, 抑菌作用降低或消失 ;

20 2. 构效关系 :[P.539~540] H 2 S H R 3) 将 -S 2 H 2 基团以 -(p-h 2 )S 2 C 6 H 4 - CH 2 -CHR -CC 6 H 4 R 等代替, 保留活性, 但抑菌作用降低 ; 4) 磺酰胺基 - 单取代活性增加, 杂环取代更好 ; 双取代活性丧失 ;

21 2. 构效关系 :[P.539~540] S H R H 2 5) 芳香胺基以其它基团取代或置换, 对活性的影响大 ; 保持氨基的游离或潜在的游离状态是活性的关键

22 3. 理化性质 : S H R H 2 1)4- 为碱性 ;1- 为酸性 ;PH=3~5; 2) 白色结晶, 无嗅无味 ; 3) 乙醇或丙酮中微溶 ; 水乙醚不溶

23 4. 作用机理 : (Wood-Fields 代谢拮抗学说 ) 磺胺类药物与细菌生长所需的对氨基苯甲酸 (PABA) 产生竞争性拮抗, 干扰了细菌的正常生长, 因此有抑菌作用 H 2 -

24 磺胺类药物由于分子结构和电荷分布与 PABA 相似, 产生竞争性拮抗 H 2 S - R 1) 电荷分布相似 ; 2) 结构相似 : 长 -0.68nm, H 2 - 宽 -0.23nm;

25 代谢拮抗 : 采用电子等排的原理, 改变基本代谢物的结构, 使其与基本代谢物竞争性的与体内酶相互作用, 抑制酶的催化作用 ; 或干扰基本代谢物的被利用, 形成伪生物大分子, 导致致死合成人体可以从食物中摄取二氢叶酸, 不受磺胺药物影响 ; 凡需自身合成四氢叶酸的微生物, 对磺胺药物都敏感

26 磺胺类药物作用机理对氨基苯甲酸 + 谷氨酸 + 二氢喋啶焦磷酸酯磺胺类药物二氢叶酸四氢叶酸二氢蝶酸合成酶甲氧苄胺嘧啶二氢叶酸还原酶为细菌合成核酸提供叶酸辅酶

27 5. 磺胺甲基异噁唑的合成路线 : H 3 CCH S 2 Cl + H 2 CH 3 ahc 3 H 3 CCH S 2 H ah CH 3 H 2 S 2 H + a CH 3 H 2 S 2 H CH 3

28 三抗菌增效剂 : 1. 典型药物 : 甲氧苄胺嘧啶 (Trimethoprim TMP) 5-[(3,4,5- 三甲氧基苯基 )- 甲基 ]-2,4- 嘧啶二胺 H 2 H 2

29 甲氧苄胺嘧啶 (Trimethoprim TMP) 2. 理化性质及用途 : 白色结晶, 广谱抗菌药 ; 与磺胺甲基异噁唑合用, 称为复方新诺明, 还可与四环素庆大霉素合用 ; 治疗呼吸道感染尿路感染肠道感染脑膜炎败血症 ; 治疗伤寒副伤寒恶性疟疾等

30 3. 作用机制 : 可逆性的抑制二氢叶酸还原酶的活性 ; 对人和动物的二氢叶酸还原酶的亲合力要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲合力弱 1~6 万倍, 对人和动物的影响小毒性低

31 磺胺类药物作用机理对氨基苯甲酸 + 谷氨酸 + 二氢喋啶焦磷酸酯磺胺类药物二氢叶酸四氢叶酸二氢蝶酸合成酶甲氧苄胺嘧啶二氢叶酸还原酶为细菌合成核酸提供叶酸辅酶

32 四氧普林 (Tetroxoprim) H 2 H 2 在欧美广泛应用的抗菌增效剂, 并可延缓耐药性的出现

33 美替普林 (Metioprim) H 2 H 2 SCH 3 体内抗菌作用比甲氧苄啶强 3~4 倍, 与磺胺嘧啶 (1:1) 合用, 增效作用显著

34 溴莫普林 (Brodimoprim) H 2 H 2 Br 对二氢叶酸还原酶的抑制作用比甲氧苄啶强 3 倍, 对 G+/G- 的抑菌活性强, 用于呼吸道感染严重慢性支气管炎

35 第二节喹诺酮类抗菌药 (Quinolones Antibacterial Agents) 喹诺酮类抗菌药是一类重要的抗菌药, 美国的抗感染药物销售 : 头孢菌素类 45%, 青霉素类 15%, 喹诺酮类 11% 目前已有超过 10 万个喹诺酮类化合物被合成和进行药理筛选, 已经上市的有 10 多个

36 一喹诺酮类药物的发展 : 第一代 : 1962 年萘啶酸 (alidixic Acid) 吡咯酸 (Piromidic Acid) 仅对大多数革兰氏阴性菌有抗菌作用 ( 青霉素类对革兰氏阳性菌敏感 ), 而对革兰氏阳性菌和绿脓杆菌几乎无活性与其他抗生素之间无交叉耐药作用, 口服吸收良好, 体内易被代谢失活, 在泌尿道胆道和肠道浓度较高, 用于治疗泌尿道胆道和肠道感染

37 第一代 : 1962 年 CH H 3 C 萘啶酸 (alidixic Acid) CH 2 CH 3 CH 吡咯酸 (Piromidic Acid) CH 2 CH 3

38 第二代 :1974 年吡哌酸 (Pipemidic Acid) 西诺沙星 (Cinoxacin) 只对革兰氏阴性菌有作用, 对绿脓杆菌有活性, 对萘啶酸吡咯酸高度耐药菌也有抑制作用

39 第二代 :1974 年 CH H 吡哌酸 (Pipemidic Acid) CH 2 CH 3 西诺沙星 (Cinoxacin) CH 2 CH 3

40 第三代 : 在结构上的特点是 6- 位引入氟原子 7- 位为哌嗪或其他类似物对革兰氏阴性菌阳性菌都有较强活性, 对人体诸多部位都可应用, 如尿路感染淋病呼吸道感染皮肤感染胃和关节感染腹腔感染肠道感染伤寒败血症及慢性阻塞性呼吸道疾病急性发作等

41 第三代 : F CH F CH H H CH 2 CH 3 诺氟沙星 (orfloxacin) 环丙沙星 (Ciprofloxacin) F CH 3 氧氟沙星 (floxacin) CH F CH H CH 3 左氟沙星 (Levofloxacin)

42 斯帕沙星 (Sparfloxacin) 大日本制药,1997 年 ; H F H 2 F CH 抗菌活性为环丙沙星的 8 倍, 对 G+, 肺炎球菌, 支原体, 衣原体, 结核分支杆菌活性强, 作用与异烟肼和利福平相当

43 二喹诺酮类药物的作用机理 : [P.547~548] 细菌与拓扑异构酶 : 大肠杆菌 : DA 的长度为 1300mm; 细胞的长度为 1-2mm; DA 双链互绕 40 万次 ; 拓扑异构酶即是回旋酶

44 二喹诺酮类药物的作用机理 : [P.547~548] 喹诺酮类药物的作用点为抑制细菌的 DA 合成, 为细菌 DA 拓扑异构酶 Ⅱ (Topoisomerase Ⅱ) 抑制剂, 对人体细胞拓扑异构酶 Ⅱ 影响较小 ( 对细菌的回旋酶亲和力为人的倍 )

45 三喹诺酮类药物的构效关系 : [P.548~549] 喹诺酮类药物的抗菌活性与两个因素有关 : 对 DA 回旋酶的抑制强度药物分子穿透细菌细胞的能力

46 H 三喹诺酮类药物的构效关系 : F [P.548~549] 二氢吡啶酮部分是药效的基本结构, 必须与芳环或杂环骈合 ;6- 位氟原子及 7- 位哌嗪基也是必不可少的取代基 ; 1 4 CH 2 CH CH

47 H 三喹诺酮类药物的构效关系 : F [P.548~549] 位取代基最适宜长度 0.42nm, 乙基氟乙基环丙基取代最佳 ; 位引入取代基, 妨碍 1 位和 C3 位取代基的立体形象, 活性消失 ; 1 4 CH 2 CH CH

48 三喹诺酮类药物的构效关系 : F H [P.548~549] CH 2 CH 3 CH 位羧基和 4- 位酮羰基活性必须 ; 位取代基中,-H 2 取代活性最好 ;

49 三喹诺酮类药物的构效关系 : F H [P.548~549] CH 2 CH 3 CH 位氟原子的引入, 增加药物对回旋酶的结合力 2~17 倍, 对细菌细胞壁的穿透性增加 1~70 倍 ;

50 H 三喹诺酮类药物的构效关系 : F [P.548~549] 位哌嗪基的引入, 扩大抗菌谱, 同时增加对 GABA 受体的亲合力, 产生中枢副作用 ; 但可以通过在哌嗪环上引入甲基乙基或 1 位上引入大体积基团而降低 ; 1 4 CH 2 CH CH

51 三喹诺酮类药物的构效关系 : F H [P.548~549] CH 2 CH 3 CH 位取代基氟原子最佳, 增加药物对紫外光的稳定性, 光毒性减小

52 萘啶酸 (alidixic Acid) CH H 3 C CH 2 CH 3 第一代喹诺酮类药物, 仅对大多数革兰氏阴性菌有抗菌作用 ( 青霉素类对革兰氏阳性菌敏感 ), 而对革兰氏阳性菌和绿脓杆菌几乎无活性与其他抗生素之间无交叉耐药作用, 口服吸收良好, 体内易被代谢失活, 在泌尿道胆道和肠道浓度较高, 用于治疗泌尿道胆道和肠道感染

53 吡哌酸 (Pipemidic Acid) CH H 1. 结构及命名 : 吡啶和嘧啶骈合成母核 ; 大日本制药公司,1974 年上市 8- 乙基 -5,8- 二氢 -5- 氧 -2-(1- 哌嗪基 ) 吡啶并 [2,3-d] 嘧啶 -6- 羧酸 CH 2 CH 3

54 吡哌酸 (Pipemidic Acid) 2. 理化性质 : 微黄或淡黄结晶粉末 ; 溶解度差 ; 具有酸碱两性 ; 有光不稳定性, 变为污黄色

55 吡哌酸 (Pipemidic Acid) 3. 药理作用 : 第二代喹诺酮类药物, 分子结构中引入碱性的哌嗪基团, 增加水溶性 ; 并能与 DA 回旋酶 B 亚基相互作用, 增加药物与酶的亲合力, 抗菌活性增加临床上用于敏感性革兰氏阴性菌和葡萄球菌所致的尿道肠道及耳道感染

56 F 诺氟沙星 (orfloxacin) CH H CH 2 CH 3 1. 结构及命名 : 苯环代替嘧啶环,6- 位引入氟原子,7- 位引入哌嗪基 ; 喹啉衍生物 ; 1- 乙基 -6- 氟 -4- 氧代 -1,4- 二氢 -7-(1- 哌嗪基 )-3- 喹啉羧酸 ; 氟哌酸 ;

57 诺氟沙星 (orfloxacin)

58 诺氟沙星 (orfloxacin) 2. 理化性质 : 白色或淡黄色结晶 ; 溶解度差 ;

59 诺氟沙星 (orfloxacin) 3. 药理作用 : 第三代喹诺酮类药物, 抗菌谱广, 抗菌作用强, 对革兰氏阳性菌和阴性菌包括绿脓杆菌均有良好的抗菌活性, 明显优于吡哌酸临床用于敏感菌所致泌尿道肠道耳鼻喉科妇科外科和皮肤科等感染性疾病

60 4. 合成路线 :[P.550] CH C(CC 2 H 5 ) 2 Cl H 2 C2H5CH C(CC2H5)2 Cl H F Cl 液体石蜡或二苯醚 120~130 H F Cl (C 2 H 5 ) 2 S 4, DMF C 2 H F CC 2 H 5 F CC 2 H 5 C 2 H 5 H C 2 H 5 ah Cl H H F CH F CH

61 环丙沙星 (Ciprofloxacin) 1. 结构及命名 : 1986 年拜耳公司上市 ; H F CH 1989 年销售额 2.6 亿美元 ; 1991 年 8 亿美元 ; 1- 环丙基 -6- 氟 -4- 氧代 - 1,4- 二氢 -7-(1- 哌嗪基 )-3- 喹啉羧酸 ; 环丙氟哌酸 ;

62 环丙沙星 (Ciprofloxacin) 2. 理化性质 : 白色或淡黄色结晶 ; 溶解度差 ; 药用盐酸盐和乳酸盐 3. 药理作用 : 抗菌谱与诺氟沙星相似 ; 广谱 ; 强效 ; 用于耐药菌引起的感染

63 F 合成路线 :[P.551] 1. CH 3 CCl, AlCl 3 F CH SCl 2 2. acl Cl Cl Cl Cl CC 2 H 5 F CCl C CH H 2 C(CC 2 H 5 ) 2 Cl CC 2 H 5 Cl Cl Mg(C 2 H 5 ) 2 H 3 C S 3 H F 水解脱羧 Cl

64 Cl C CH 2 CC 2 H 5 HC(C 2 H 5 ) 3 Cl C C CC 2 H 5 CH (CH 3 C) 2 C 2 H 5 F F Cl H 2 Cl

65 Cl C C CC 2 H 5 CH H F C C CC 2 H 5 CH Cl Cl H F Cl ah ah F CH Cl

66 F CH H H Cl DMS F CH H

67 合成路线 :[P.551] CC 2 H 5 F F CH F CCl C CH 1. CH 3 CCl, AlCl 3 SCl 2 H 2 C(CC 2 H 5 ) 2 Cl CC 2 H 5 2. acl Mg(C 2 H 5 ) 2 Cl Cl Cl Cl Cl Cl F H 3 C S 3 H Cl C CH 2 CC 2 H 5 HC(C 2 H 5 ) 3 Cl C C CH CC 2 H 5 H 2 Cl C C Cl CC 2 H 5 CH (CH 3 C) 2 C 2 H 5 H F F F Cl Cl Cl F Cl C Cl C CC 2 H 5 CH H ah ah F Cl CH H DMS H H F CH

68 氧氟沙星 (floxacin) F 10 (±)9- 氟 -2,3- 二氢 -3- 甲基 -10-(4- 甲基 -1- 哌嗪基 )-7- 氧代 -7H- 吡啶并 [1,2,3-de][1 4] 苯并噁嗪 -6- 羧酸 ; 奥复星, t 1/2 =12h; 1985 年日本上市 ; 日本第一制药 CH 3 CH

69 氧氟沙星 (floxacin) 抗革兰氏阳性菌活性优于诺氟沙星, 抗革兰氏阴性菌作用同诺氟沙星 ; 药代动力学活性明显优于诺氟沙星, 体内抗菌活性强 2~4 倍 ; 毒性少, 副作用低

70 左氟沙星 (Levofloxacin) F CH H CH 3 1. 结构及命名 : (S)-(-)-9- 氟 -2,3- 二氢 -3- 甲基 -10- (4- 甲基 -1- 哌嗪基 )-7- 氧代 -7H- 吡啶并 [1,2, 3-de][1 4] 苯并噁嗪 -6- 羧酸 ; 左旋氟嗪酸

71 左氟沙星 (Levofloxacin) 2. 药理作用 : 氧氟沙星的左旋光学异构体 ; 活性是右旋体的 8~12 倍, 是外消旋体的 2 倍 ; 不良反应低 ; 水溶性大, 为外消旋体的 8 倍

72 不对称还原 3. 合成路线 :[P.552]

73 五喹诺酮类药物的副作用 : 1. 引起骨骼中钙的流失 ;(12 岁以下儿童不宜服用 ) 2. 光毒性反应 ;1.3% 发病率 ; 3. 中枢神经毒性

74 第三节抗结核药物 (Tuberculostatics) 结核病是由结核分支杆菌引起的传染病, 它危害人类健康已有数千年历史结核杆菌是一种有特殊细胞壁的耐酸杆菌, 对醇酸碱和某些消毒剂具有高度的稳定性结核病的传染途径为呼吸道传染, 感染部位主要发生在肺部, 也可以通过血液和淋巴系统进入脑骨皮肤和眼, 也常见于 HIV 病人

75 第三节抗结核药物近年来, 由于人口的剧增世界范围内大面积的人口大流动菌株变异和耐药性的产生 HIV 感染流行等种种原因, 在世界上许多地方结核病发病率出现回升, 尤其是在包括我国在内的发展中国家结核病发病率居高不下, 成为严重制约社会发展和人民生活水平提高的重要因素之一因此, 世界卫生组织 (WH) 于 1993 年采取了紧急措施, 宣布 " 全球结核病紧急状态 ";2000 年荷兰 " 阿姆斯特丹宣言 " 和 2001 年华盛顿部长级会议为结核病控制提出了更为具体的近期和远期目标

76 抗结核药分为 : 抗生素类合成药类

77 抗生素类 : 链霉素卡那霉素利福霉素类等 ; 链霉素是主要的抗结核病药 ; 卡那霉素有良好的抗结核作用, 但毒性较大而少用利福霉素类是由链丝菌发酵产生的抗生素, 发酵液中可以分离出利福霉素 A B C D E 等, 通过筛选和结构改造, 目前临床上使用的是利福平利福定利福喷丁等

78 合成药类 : 对氨基水杨酸钠异烟肼盐酸乙胺丁醇

79 对氨基水杨酸钠 (Sodium Aminosalicylate) 根据代谢拮抗原理,1944 年发现苯甲酸和水杨酸能强力促进结核杆菌的呼吸, 在 1946 年发现对氨基水杨酸钠对结核杆菌有选择性抑制作用, 但无杀菌作用 Ca. 2H 2 H H 2

80 对氨基水杨酸钠 Ca. 2H 2 H H 2 4- 氨基 -2- 羟基苯甲酸钠二水合物 ; 白色或类白色结晶, 易溶于水本品对结核杆菌有选择性抑制作用, 多与链霉素异烟肼等合用, 可增加疗效, 减少耐药性

81 异烟肼 (Isoniazid) CHH 2 4- 吡啶甲酰肼 ; 雷米封 (Rimifon); 无色结晶或白色结晶性粉末, 本品遇光渐变质易溶于水, 微溶于乙醇乙醚

82 异烟肼 (Isoniazid) 作用机理 : 可能是转化为异烟酸后, 作为抗代谢物代替烟酸被结合到 AD+( 氧化型辅酶 Ⅰ) 中, 使得 AD+ 不能催化正常的氧化和还原反应不同病人体内 - 乙酰化酶浓度由于易传因素不同, 具有高浓度该酶的个体迅速乙酰化, 其活性仅为异烟肼的 1%, 需要加大用药量 ; 反之, 用药量小这是药物使用中, 个体差异的代表

83 异烟肼 (Isoniazid) 对结核杆菌有灭杀作用, 疗效好, 用量小, 用于各种类型的活动性结核病, 特别适用于结核性脑膜炎 ( 易透过血脑屏障 ), 临床常用的抗结核病药

84 合成 : CH 3 CH CHH 2 V 2 5, H 2, 2 H 2 H 2. H 2 270

85 盐酸乙胺丁醇 (Ethambutol Hydrochloride) CH 2 H CH 2 H CH 3 CH 2 CHHCH 2 CH 2 HCHCH 2 CH 3. 2HCl (2R,2 R)-(+)-2,2 -(1,2- 乙二基二亚氨基 )- 双 -1- 丁醇二盐酸盐 ; 分子中含有两个构型相同的手性碳原子, 有 3 个旋光异构体, 右旋体的活性是内消旋体的 12 倍, 是左旋体的 200~500 倍, 药用右旋体白色结晶性粉末, 极易溶于水

86 盐酸乙胺丁醇用于治疗对异烟肼链霉素有耐药性的各型肺结核及肺外结核, 多与异烟肼链霉素合用

87 合成 : 手性拆分 C - dl-ch 3 CH 2 CHCH 2 H d- 酒石酸 d-ch 3 CH 2 CHCH 2 H. d- H H H 2 H 3 + H H KH CH 3 CH 2 H d-ch 3 CH 2 CHCH 2 H ClCH 2 CH 2 Cl Ca(H) 2 HCl n-c 4 H 9 H TM. CH H 2

88 利福平 (Rifampin) 立体脂肪链 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 C CH 3 H 3 C 25 H 23 H 个碳原子的大环内酰胺 H H CH 3 H 3 C 8 1 H 3 CH CH 3 H CH 3 平面的芳香萘核 1. 结构及命名 : 3-[[(4- 甲基 -1- 哌嗪基 ) 亚氨基 ] 甲基 ] 利福霉素 ; 甲哌利福霉素

89 利福平 (Rifampin) 2. 理化性质 : 红色结晶 ; 氯仿中易溶, 甲醇中溶解, 水中不溶 ; 同质多晶 ( 丙酮正丁醇 ),I 型稳定性好, 抗结核活性好 3. 药理作用 : 抑制结核分支杆菌依赖 DA 的 RA 聚合酶 (DDRP), 导致 RA 合成起始链的阻断, 抑制 RA 的合成

90 利福平与 DDRP 结合的三个位点 : C 21 和 C 23 上的醇羟基与酶分子形成较强的氢键 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 C CH 3 H 3 C H H 21 H H CH 3 C 1 和 C 8 上的酚羟基与酶分子中的金属锌原子螯合 ; H 3 C 8 1 H 3 CH CH 3 CH 3 H 萘核 π-π 键合到 DDRP 蛋白质的芳香氨基酸的芳核上 ;

91 C 25 位酯键的水解, 生成活性较低的脱乙酰基利福霉素 ; 代谢途径 : CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 C CH 3 H 3 C H H H H CH 3 H 3 C 8 1 H 3 CH CH 3 CH 3 代谢产物具有显色基团, 病人的尿液粪便唾液泪液痰液和汗液常呈桔红色 H C 3 位水解为醛基, 生成 3 - 醛基利福霉素 SV

92 耐药性 : 利福平是酶诱导剂, 可以增强代谢酶的活性, 促进水解酶的构象改变, 在不影响酶本身活性的情况下, 与药物的结合能力下降或消失因此细菌容易发生对利福平的耐药性在抗结核治疗中, 一般不单独用药, 以减少耐药性的发生临床上广泛用于抗结核病, 为了减少耐药性的发生, 常与异烟肼乙胺丁醇合用

第十二章　抗菌药及抗病毒药 (Antibacterial Agents and Antiviral Agents)

第十二章　抗菌药及抗病毒药 (Antibacterial Agents and Antiviral Agents) 第十六章合成抗菌药及抗病毒药 Synthetic Antibacterial Agents and Antiviral Agents 第一节合成抗菌药 Synthetic Antibacterial Agents 化学合成的并能抑制和杀灭病原微生物的一类药物磺胺类喹诺酮类及噁唑烷酮类抗菌药物一磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂 Sulfonamides and Antibacterial Synergists