336 中华疾病控制杂志 2019 年 3 月第 23 卷第 3 期 ChinJDisControlPrev 2019Mar;23(3) 某医院广泛耐药结核病住院患者耐药特点及危险因素分析 论著 贾芳宋青山黄海荣 巴彦淖尔, 内蒙古河套学院 ( 贾芳 宋青山 ); 北京,

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1 336 某医院广泛耐药结核病住院患者耐药特点及危险因素分析 论著 贾芳宋青山黄海荣 巴彦淖尔, 内蒙古河套学院 ( 贾芳 宋青山 ); 北京, 首都医科大学附属北京胸科医院 ( 黄海荣 ) 通信作者 : 贾芳,E mail:jiafang198011@163.com DOI: /j.cnki.zhjbkz 摘要 目的分析广泛耐药结核病 (extensivelydrug resistanttuberculosis,xdr TB) 患者对一 二线抗结核药物耐药情况及危险因素 方法收集结核分枝杆菌培阳的住院结核患者, 采用分枝杆菌微孔板法药敏检测试可信区间剂盒筛出 XDR TB 患者, 采用 Logistic 回归分析 XDR TB 患者一 二线抗结核药耐药危险因素 结果利福平 异烟肼和利福喷丁耐药率 100%, 链霉素 利福布汀 乙硫异烟肼 左氧氟沙星和卷曲霉素耐药率 90~100%, 卡那霉素和对氨基水杨酸耐药率 70~ 80%, 阿米卡星耐药率 60~70%, 丙硫异烟肼耐药率 50~60%, 乙胺丁醇和莫西沙星耐药率 40~ 50%, 克拉霉素耐药率 10~20%, 氯法齐明耐药率 5 2% XDR TB 中有 92 1% 的患者对 10 种以上抗结核药物, 耐药种类最少的患者耐 6 种抗结核药物 Logistic 回归分析 XDR TB 对一 二线抗结核药物耐药的危险因素包括年龄 [20~40 岁为 (OR=6 318,95% CI:1 204~33 15,P= 0 029;40~60 岁为 (OR=4 772,95% CI:0 973~23 392,P>0 05);60 岁以上为 (OR=41 366, 95% CI:2 909~ ,P=0 006)] 和抗结核治疗史为复治 (OR=28 013,95% CI:3 357~ ,P=0 002) 结论 XDR TB 患者耐药情况严重, 但有药可治, 耐药种类多, 其危险因素主要来源于年龄和抗结核治疗史 关键词 XDR TB; 耐药 ; 危险因素 中图分类号 R 文献标识码 A 文章编号 (2019) 基金项目 : 国家自然科学基金 ( ); 内蒙古自治区高等学校科学研究项目 (NJZY17380); 河套学院科学技术研究项目 (HYZY201823) Analysisondrugresistancecharacteristicsandriskfactorsforextensivelydrugresistanttubercu losispatients JIAFang,SONGQing shan,huanghai rong HetaoColegeofInnerMongolia,InnerMongolia ,China(JIAF,SONGQS);BeijingChest Hospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing ,China(HUANGHR) Corespondingauthor:JIAFang,E mail:jiafang198011@163.com Abstract Objective Toanalyzethedrugresistanceprofileandriskfactorsforextensively drugresistanttuberculosis(xdr TB)patients.Methods XDR TBcaseswereidentifiedbysixteenan ti TBdrugsusceptibilitykitsamonginpatientswithadiagnosisoflaboratory confirmedmycobacteriumtu berculosis.single factorandlogisticanalysiswereusedtoanalyzetheriskfactorsfordrugresistantofthe firstandsecond lineanti TBdrugsinXDR TBpatients.Results Resistantrateofrifampin,isoniazid andrifampicinwere100%,resistantrateofstreptomycin,rifampicinanddean,bsulfurisoniazid,levo floxacinandcapreomycinwerefrom90% to100%,resistantrateofkanamycinandaminosalicylicacid werefrom70% to80%,resistantrateofamikacinfrom60% to70%,resistantrateofsulfurisoniazid wasfrom50% to60%,resistantrateofethambutolandmoxifloxacinwerefrom40% to50%,resistant rateofclarithromycinwasfrom10% to20%,resistantrateofclofazimine5 2%.92 1% ofxdr TBpa tientswereresistanttomorethan10anti TBdrugs,andtheleastofthepatientswereresistantto6anti TBdrugs.LogisticregresionanalysisshowedtheriskfactorsforXDR TBfirst andsecond lineanti tb

2 中华疾病控制杂志 2019 年 3 月第 23 卷第 3 期 ChinJDisControlPrev 2019Mar;23(3) 337 drugsincludedage[20 40year(OR=6 318,95% CI: ,P=0 029;40 60year(OR= 4 772,95% CI: ,P=0 054);60year(OR=41 366,95% CI: ,P= 0 006)]andanti TBtreatmenthistorywasretreatment(OR=28 013,95% CI: ,P= 0 002) Conclusions XDR TBpatientshaveseriousdrugresistance,butthereweresomedrugtreat abledrugresistancetypes,andtheriskfactorsmainlycomefromageandanti TBtreatmenthistory. Keywords XDR TB;Drugresistance;Riskfactors Fundprograms:NationalNaturalScienceFoundation( );ScientificResearchProjectof ColegesandUniversitiesinInnerMongoliaAutonomousRegion(NJZY17380);Scienceandtechnology researchprojectofhetaocolege(hyzy201823) (ChinJDisControlPrev2019,23(3): ) 结核病仍然是一个世界公共卫生问题, 全世界每年大约有 900 万新增病例 [1] 结核病也是我国重点控制的慢性呼吸道传染病之一 经过短程督导治疗大多数肺结核患者可以治愈, 但是耐多药的结核菌出现给临床的治疗带了极大的困难 耐多药结核病 (multipledrugresistanttuberculosis,mdr TB) 是至少同时耐利福平和异烟肼的结核病 [2] ; 对于 MDR TB 患者通常需要使用二线抗结核药物治疗 近年来, 在 MDR TB 的基础上, 又出现了对氟喹诺酮类药物和至少对包括卡那霉素 卷曲霉素和阿米卡星 3 种二线抗结核注射类药物一种耐药的广泛耐药结核病 (extensively drug resistanttuberculosis, XDR TB) [3], 给全球结核病控制带来了极大的挑战 了解 XDR TB 的流行病学特点及其对其它药物的耐受情况对于防控策略和化疗方案的制定都至关重要, 但覆盖全国或大范围地区的流行病学研究的开展存在诸多困难, 因此从不同医院获得的相关数据对于了解我国的 XDR TB 状况提供有价值的信息 1 材料与方法 1.1 抗结核一 二线药物抗结核菌 16 种药敏实验组套包括链霉素 (streptomycin,s), 利福平 (rif ampicin,r), 异烟肼 (isoniazide,h), 乙胺丁醇 (ethambutol,e), 利福喷汀 (rifapentine,rft), 阿米卡星 (amikacin,am), 丙硫异烟肼 (prothisoniazid, Pto), 莫西沙星 (moxifloxacin,mfx), 克拉霉素 (clar ithromycin,clx), 卡那霉素 (kanamycin,km), 左氧氟沙星 (levofloxacin,lfx), 卷曲霉素 (capreomycin, Cm), 对异烟肼 (ethionamide,eto), 对氨基水杨酸 (p aminosalicylicacid,pas), 利福布汀 (rifabutin, Rfb), 氯法齐明 (clofazimine,cfz) 1.2 药敏方法药敏试验按照中国防痨协会 结核病检验细菌学检验规程, 采用分枝杆菌药敏检测试剂盒 ( 银科医学工程股份有限公司 ) 微孔板法 ( 方法见说明书 ), 进行 16 种 ( 包括抗结核一线和二 线药物 ) 抗结核菌药敏实验组套 1.3 研究对象针对 2016 年 11 月 ~2017 年 7 月北京胸科医院国家结核病临床实验室确诊的住院结核分枝杆菌培阳的结核患者 ( 数据来源于北京结研所结核病样本资源库和北京胸科医院患者病案 ), XDR TB 是指不但对异烟肼 利福平 2 种重要一线药耐药, 而且同时对二线药物也耐药, 其中包括任何 1 种氟喹诺酮类药及 3 种二线注射药物 ( 硫酸卷曲霉素 卡那霉素 阿米卡星 ) 中至少 1 种同时耐药的肺结核病 [4] 利用上述药敏分析方法筛选 XDR TB 作为研究对象 1.4 统计方法针对 XDR TB 患者一 二线抗结核药物耐药情况各组份间的差异用 2 检验或 Fisher 确切值检验 检验水准 α=0 05 采用 Logistic 回归分析来识别 XDR TB 患者的危险因素, 评价优势比 (oddratio,or) 值及 OR 值的 95% 置信区间 (confidenceintervals,ci) 利用统计软件 SPSS 22 0 选择 Forward:LR 向前法进入标准建模 将是否为 XDR TB 作为因变量, 二分类变量 是 赋值 1 或者 否 赋值 0 X1~X9 为自变量, 如果是二分类变量则赋值为 0,1, 如果是多分类变量则赋值为 1,2,3,, 分析时以最低值为参照水平, 来产生哑变量 2 结果 2.1 TB 患者的基本情况 2016 年 11 月 ~2017 年 7 月期间共收集分枝杆菌培养阳性的患者 2494 例, 剔除门诊病例 840 例 非结核分枝杆菌培阳阳性患者 25 例, 住院患者中 MDR TB 患者为 439 例, 其中 XDR TB 为 38 名, 占 MDR TB 患者总数的 8 7%, XDR TB 占此期间总住院结核病患者病例数的 2 3% 38 例 XDR TB 住院患者的年龄中位数是 42 5 岁 (18~77 岁 ), 病程中位数是 6 年 (1~50 年 ) 2.2 XDR TB 患者一线 二线抗结核药物耐药情

3 338 况 XDR TB 患者一线 二线抗结核药物耐药率 XDR TB 患者一线 二线抗结核药耐药率 100% 的药物是利福平 异烟肼和利福喷丁, 其次耐药率在 90~100% 的药物有链霉素 利福布汀 乙硫异烟肼 左氧氟沙星和卷曲霉素 耐药率在 70~80% 的是卡那霉素和对氨基水杨酸 耐药率在 60~70% 的药物是阿米卡星 耐药率在 50~60% 的药物是丙硫异烟肼 耐药率在 40~50% 的药物是乙胺丁醇和莫西沙星 耐药率在 10~20% 的药物是克拉霉素 XDR TB 患者对氯法齐明耐药率最低, 为 5 2% 见表 1 表 1 38 例 XDR TB 患者一 二线抗结核药物耐药率 Table1 Drugresistanceratesoffirstandsecond line anti TBdrugsin38XDR TBpatients 药物 耐药病耐药率耐药耐药率药物例数 ( 例 ) (%) 病例数 ( 例 ) (%) S Rfb R Km H Lfx E Cm Rft Eto Am Pas Pto Clx Mfx Cfz XDR TB 患者对一线 二线抗结核药物的耐药情况 38 例 XDR TB 患者对一线 二线抗结核药物种类情况为 : 对 6 种药物耐药的有 2 例 ; 对 8 种药物耐药的有 1 例 ; 对 10 种药物耐药的有 6 例 ; 对 11 种药物耐药的有 8 名例 ; 对 12 种药物耐药的有 11 例 ; 对 13 种药物耐药的有 6 例 ; 对 14 种药物耐药的有 3 例 ; 对 16 种药物耐药的有 1 例 见图 1 响因素纳入患者年龄 性别 痰涂片是否为阳性, CT 肺部是否有空洞 病程 抗结核治疗史初治和复治, 是否吸烟, 是否具有接触结核病史, 是否具有并发症 ( 糖尿病和高血压及其它手术 ) 项目指标 单因素分析发现与随机抽取同期住院非 XDR 结核患者相比,XDR TB 对一 二线抗结核药物耐药的危险因素包括空洞 病程 抗结核史有关, 见表 2 表 2 单因素分析 XDR TB 对一 二线抗结核药物耐药的危险因素 Table2 TheriskfactorsofXDR TBresistancetofirstand second lineanti TBdrugsbysinglefactoranalysis 变量 XDR 非 XDR 2 值 P 值 性别 男 女 8 9 年龄 ( 岁 ) ~ ~ ~ ~ 涂片 阴性 3 4 阳性 空洞 <0.001 无 9 31 有 29 7 病程 ( 年 ) ~ ~ ~ ~ ~ 抗结核史 <0.001 初治 2 25 复治 吸烟情况 不吸烟 吸烟 接触史 无 3 6 有 并发症 无 有 图 1 XDR TB 患者对一 二线抗结核药物的耐药情况 Figure1 Drugresistanceoffirstandsecond line anti TBdrugsforXDR TBpatients 2.3 XDR TB 患者一 二线抗结核药物耐药的影 将单因素分析全部影响因素纳入 Logistic 多元回归模型, 将是否为 XDR TB 作为因变量,X1~X9 为自变量, 二分类变量 是 赋值 1 或者 否 赋值 0, 多分类变量则赋值为 1,2,3, 如 : 年龄为多分类变量赋值为 (0~ 岁赋值 1;20~ 岁赋值 2;40~ 岁赋值 3; 60~77 岁赋值 4) 与随机抽取同期住院非 XDR 结核患者相比,XDR TB 对一 二线抗结核药物耐药的危险因素包括年龄 [20~40 岁为 (OR=6 318,95%

4 中华疾病控制杂志 2019 年 3 月第 23 卷第 3 期 ChinJDisControlPrev 2019Mar;23(3) 339 CI:1 204~33 15,P=0 029;40~60 岁为 (OR= 4 772,95% CI:0 973~23 392,P=0 054);60 岁以上为 (OR=41 366,95% CI:2 909~ , P=0 006)] 和抗结核治疗史为复治 (OR=28 013, 95% CI:3 357~ ,P=0 002) 见表 3 3 讨论 2010 年, 中国卫生部公布的 全国结核病耐药基线调查报告 显示有 7 23% 的耐多药结核病例为广泛耐药结核 [5] 而本实验室在 1629 名住院结核分枝杆菌患者药敏试验中发现 MDR TB 患者 439 例,XDR TB 患者 38 例,XDR TB 占 MDR TB 患者总数的 8 7%, 此次调查显示耐多药结核病例中广泛耐药结核病例接近全国 但是本实验室菌株耐药的种类比较多, 有 1 名患者对 16 种抗结核药物都耐药 有 92 1% 的患者对 10 种以上抗结核药物耐药, 耐药种类最少一名患者耐 6 种抗结核药物, 可见 XDR TB 患者对一线 二线抗结核药物耐药种类较多 应该说明的是, 在筛查 XDR TB 患者中发现, 喹诺酮类药物中莫西沙星耐药率相对较低 (44 7%), 卷曲霉素 卡那霉素和阿米卡星三种注射类药物中阿米卡星耐药率相对较低 (65 8%) 此次结果还提示一线抗结核药物乙胺丁醇的耐药率也相对较低 (47 4%), 在临床中可选的抗结核药物还有克拉霉素耐药率较低 (18 4%) 16 种抗结核菌药敏实验组套中, 仅发现 4 例 (5 2%) 病人对氯法齐明耐药, 以往由于氯法齐明有较严重的药物毒副作用和临床治疗效果不明显, 又不是 WHO 推荐的治疗 MDR TB 的常规药品, 应用较少 但随着耐药结核病的出现, 它在耐药结核病特别是 MDR TB 和 XDR TB 中应用越来越多 [6] 在过去的研究中,XDR TB 患者与年龄之间无统计学意义 [7], 也有研究表明, 年龄大的结核患者更易患严重结核病, 并伴有并发症, 使用过的二线抗结核药物较多, 导致老年对二线耐药率增加 [8] 而本研究在 Logistic 回归分析中得出 XDR TB 与年龄 有关, 年龄在 60 岁以上时, 更易产生一线和二线耐药的广泛耐药结核 在研究中把年龄划分为多分类变量,0~20 岁赋值 1,20~40 岁赋值 2,40~60 岁赋值 3,60 以上赋值 4, 分析时以 0~20 岁为参照水平 从表 3 可以看出 60 岁以上 (60 X1(3))OR 值是 , 说明 60 岁以上产生 XDR 的危险是 0~ 20 岁的 倍 有文献报道, 痰涂片为阳性的 XDR TB 患者对一 二线抗结核药物的耐药率是涂阴的 6 倍 [2,9], 而此次数据分析显示, 涂片并不是 XDR TB 患者对一 二线抗结核药物耐药的危险因素, 原因是这些病例中大部分患者都是涂片和培养阳性确证结核病人, 这里的涂片不一定都是痰涂片, 其中包含了胸腹水及穿刺标本 Logistic 回归分析回归系数 β 和 OR 值的关系 : 当 β>0 时,OR>1, 该因素为危险因素, 当 β<0 时, OR<1, 该因素为保护因素, 当 β=0 时,OR=1, 该因素对结果不起作用 [10 11] 本研究中, 单因素和多因素分析都证实复治是耐药的危险因素 秘鲁和俄罗斯 XDR TB 患者中复治的比例较高, 有文献认为复治是导致产生耐药性的主要原因 [12], 但近年也有文献报道没有抗结核史的也有将近 40% 的 XDR TB 患者 [13] 本研究中数据分析显示,XDR TB 对一 二线抗结核药物耐药的危险因素主要为复治 (OR= ,95% CI:3 357~ ,P=0 002), 提示在治疗过程中一定要严格推行直接面视下短程化疗治疗, 在抗结核治疗中还应该做好科普宣传 一般情况下, 患者的病程与抗结核病史呈正相关 [14], 一个患者的病程越长大多数是因为初治没有彻底治愈而导致后来复发成为一个复治病人 在单因素分析中病程是 XDR TB 对一 二线抗结核药物耐药的危险因素, 但在建立回归方程时无论将病程看成连续变量, 还是转换成离散变量, 均有 P> 0 05, 因此本研究不能认为患者的病程是 XDR TB 患者对一线和二线抗结核药物耐药的危险因素, 是否提示 XDR TB 患者是由于近期传播导致还有待证实, 做好结核病传播防护措施还是有必要的 表 3 Logistic 多因素分析 XDR TB 对一 二线抗结核药物耐药的危险因素 Table3 RiskfactorsforXDR TBresistancetofirstandsecond lineanti TBdrugsbyLogisticmultivariateanalysis 变量 β 值 s x珋 Wald 值 自由度 P 值 OR(95% CI) 值 年龄 ( 岁,X 1 ) ~X1(1) (1.204~33.15) 40~X1(2) (0.973~23.392) 60~X1(3) (2.909~ ) 初复治 X (3.357~ )

5 340 这次结果显示, 性别 吸烟 接触史 并发症 涂片均和 XDR TB 患者对一线和二线抗结核药物耐药无统计学意义 [15], 其它危险因素还有待进一步证实 利益冲突无参考文献 [1] AliceL,MartínM,RachelL.etal.Cytokinekineticsinthefirst weekoftuberculosistherapyasatooltoconfirmaclinicaldiagno sisandguidetherapy[j].plosone,2015,26(6):1 15. DOI: /journal.pone [2] 李静, 沈鑫, 张阳奕, 等. 上海地区 MDR TB 患者二线药物耐药危险因素分析 [A].2011 年中国防痨协会全国学术会议论文集,2011:5. LiJ,ShenX,ZhangYY,etal.Riskfactorsforsecond linedrug resistanceinmdr TBpatientsinShanghai[A].PapersColec tionofthenationalacademicconferenceform ChineseAnti tu berculosisasociation2011,2011:5. [3] AbubakarI,MooreJ,DrobniewskiF,etal.Extensivelydrugre sistanttuberculosisintheuk: [j].thorax,2009, 64(6): DOI: /thx [4] 陆伟, 周扬, 陈诚, 等. 江苏省社区人群结核杆菌耐药状况及影响因素研 [J]. 中华疾病控制杂志,2013,17(7): LuW,ZhouY,ChenC,etal.Prevalenceandriskfactorsfordrug resistancetuberculosisinjiangsuprovince:apopulationbased study[j].chinjdiscontrolprev,2013,17(7): [5] 全国结核病耐药性基线调查报告, 中国人民共和国卫生部 [M]. 人民卫生出版社 NationalbaselinesurveyreportonTBresistance,Ministryofhealth ofthepeople'srepublicofchina[m].people'smedicalpublish inghouse [6] 初乃惠. 抗结核药物研究进展 [J]. 中国实用内科杂志, 2015,35(8): DOI: /nk ChuNH.Researchprogresofanti tuberculosisdrugs[j].chinj PractIntMed, 2015,35(8): DOI: / nk [7] 解燕, 缪昌东, 张德坤 年泰州市痰培养阳性肺结核患者耐药结果分析 [J]. 现代预防医学,2016,43(21): XieY,MiaoCD,ZhangDK.Drugresistanceoftuberculosisa mongpatientswithpositivesputumculture,taizhoucity, [j].modernpreventivemedicine,2016,43(21): [8] KlimanK,AltrajaA.Predictorsofextensivelydrugresistantpul monarytuberculosis[j].anninternmed,2009,150(11): DOI: / [9] Saukkonen J,CohnDL,JasmerRM,etal.AnoficialATS statement:hepatotoxicityofantituberculosistherapy[j].am J RespirCritCareMed,2006,174(8): DOI: / rccm ST. [10] 郭秀花. 医学统计学与 SPSS 软件实现方法 [M]. 科学出版社,2015. GuoXH.MedicalstatisticsandSPSSsoftwareimplementation method[m].sciencepres [11] 马晓梅, 闫国立, 段广才, 等. 决策树模型在手足口病合并脑膜脑炎重症化危险因素中的应用 [J]. 中华疾病控制杂志, 2018,22(9): DOI: /j.cnki.zhjbkz MaXM,YanGL,DuanGC.etal.Applicationofdecisiontreein theanalysisandpredictionofriskfactorsofseverehand,footand mouthdiseasecombinedwithmeningocephalitis[j].chinjdis ControlPrev,2018,22(9): DOI: /j.cnki. zhjbkz [12] WalterND,StrongM,BelknapR,etal.Translatingbasicscience insightintopublichealthactionformultidrugandextensivelydrug resistanttuberculosis[j].respirology,2012,17(5): DOI: /j x. [13] CadoschD,PiaAZW,KouyosR,etal.Theroleofadherenceand retreatmentindenovoemergenceofmdr TB[J].PlosComputa tionalbiology,2016,12(3):e doi: /journal. pcbi [14]LeeCH,WangJY,LinHC,etal.Treatmentdelayandfatalout comesofpulmonarytuberculosisinadvancedage:aretrospective nationwidecohortstudy[j].bmcinfectdis,2017,17(1): DOI: /s y. [15] IrfanU,ArshadJ,ZarfishanT,etal.Paternofdrugresistance andriskfactorsasociatedwithdevelopmentofdrugresistantmyco bacterium tuberculosisinpakistan[j].plosone,2016,11 (1):e DOI: /journal.pone ( 收稿日期 : ) ( 修回日期 : ) ( 本文编辑 : 过恒升 )

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