二 肾功能障碍的基本表现 大类 各种原因引起的肾功能不全的表现大体上可划分为泌尿功能紊乱和内分泌功能紊乱两 ( 一 ) 泌尿功能紊乱 泌尿功能紊乱涉及肾小球与肾小管功能异常两个方面 绝大多数肾功能不全均同时有肾 小球和肾小管功能异常, 但程度不同 1. 肾小球功能异常主要表现为肾小球滤过率降低和肾小

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1 第七篇泌尿系统 第五章肾功能衰竭和尿毒症 第一节概述 正常的肾脏功能主要是泌尿, 通过泌尿排出代谢废物, 并维持水 电解质和酸碱平衡, 保持机体内环境的恒定 ; 其次, 肾还具有多种内分泌功能 : 分泌肾素 前列腺素 促红细胞生成素 1,25- 二羟维生素 D 3 等物质 ; 并使某些激素, 如胃泌素 甲状旁腺激素在肾内灭活, 因而又与机体许多功能代谢活动密切相关 当各种原因使肾功能发生严重障碍时, 首先表现为泌尿功能障碍, 继之可引起体内代谢紊乱与肾内分泌功能障碍, 严重时还可使机体各系统发生病理变化 此种临床综合征称之为肾功能衰竭 (renal failure) 肾功能不全与肾功能衰竭在本质上是相同的, 只是在程度上有所区别 肾功能衰竭一般是指肾功能不全的晚期, 而肾功能不全涵盖病情从轻到重的全过程 在临床实践中, 这两个概念往往是通用的 根据其发病的急缓以及病程长短可分为急性肾功能衰竭和慢性肾功能衰竭两种 急性肾功能衰竭大多数是可逆的, 而慢性肾功能衰竭是不可逆的 无论急性还是慢性肾功能衰竭发展到严重阶段时, 均以尿毒症告终 因此, 尿毒症可看作是肾功能衰竭的最终表现 一 肾功能障碍的原因引起肾功能障碍的原因有很多, 粗略可分以下两类 ( 一 ) 原发性肾脏疾病肾脏有许多疾病可引起肾功能障碍, 大体可归纳为以肾小球损害为主 肾小管损害为主 肾间质损害为主及肾血管损害为主等几类疾病 1. 原发性肾小球疾病这类疾病包括急 慢性肾小球肾炎 肾病综合征等 其特点为首先损害肾小球滤过功能, 而且损伤的程度重于肾小管, 患者有高血压和水肿 2. 肾小管疾病由于肾缺血和肾毒物引起的肾小管坏死, 或因遗传缺陷所致的肾小管功能障碍如肾小管性酸中毒 肾性糖尿 肾性尿崩症等 3. 间质性肾炎包括急性和慢性, 以肾间质炎症和肾小管损害为主, 没有原发性肾小球和肾血管损害的肾脏病变, 又称肾小管 - 间质性肾炎 4. 其他肾脏血管病 肾脏肿瘤 肾结石和梗阻性肾病等均可引起肾功能障碍 ( 二 ) 继发于系统性疾病的肾损害 1. 循环系统疾病休克 动脉粥样硬化 血栓形成等使肾脏血液灌注减少, 如持续性肾缺血, 会引起肾实质损害 2. 自身免疫性疾病和结缔组织疾病例如系统性红斑狼疮性肾炎 类风湿性关节炎等可导致肾功能障碍 3. 代谢性疾病肾淀粉样变性病 糖尿病肾病 高尿酸血症肾病等有严重的肾损害 4. 血液病浆细胞疾患 多发性骨髓瘤 白血病等可引起肾损害 5. 其他如肝衰时出现的肝肾综合征, 内分泌疾病以及恶性肿瘤等发展到一定阶段均可导致肾脏的损害

2 二 肾功能障碍的基本表现 大类 各种原因引起的肾功能不全的表现大体上可划分为泌尿功能紊乱和内分泌功能紊乱两 ( 一 ) 泌尿功能紊乱 泌尿功能紊乱涉及肾小球与肾小管功能异常两个方面 绝大多数肾功能不全均同时有肾 小球和肾小管功能异常, 但程度不同 1. 肾小球功能异常主要表现为肾小球滤过率降低和肾小球滤过膜通透性增高 (1) 肾小球滤过率下降导致肾小球滤过率降低的主要原因有 :1 肾血流量减少 : 肾血 流虽然能在平均动脉压 80~160mmHg(10.7~21.4kPa) 范围内波动时, 通过自身调节维持相 对恒定, 但是在平均动脉血压过低, 有效循环血量减少, 心输出量降低以及局部肾血管收缩 情况下均可引起肾血流量减少, 肾灌流量不足,GFR 下降, 导致少尿或者无尿 2 有效滤 过压降低 : 有效滤过压 = 肾小球毛细血管血压 ( 近曲小管管内压 + 肾小球血浆胶体渗透 压 ) 肾小球毛细血管血压一方面受全身血压变化的影响, 在失血 失液时肾小球毛细血管 血压随全身血压下降而降低, 原尿生成因此而减少 ; 另一方面又受入球小动脉和出球小动脉 口径变化的影响 当机体遭到各种剧烈应激打击之后, 在神经 - 体液调节之下, 入球小动脉 收缩明显大于出球小动脉, 以至肾小球毛细血管血压下降,GFR 降低, 同样可致泌尿障碍, 引起少尿或无尿 此外, 在尿路梗阻 管型阻塞或间质水肿压迫肾小管, 引起囊内压升高, 致使肾小球有效滤过压降低, 也可影响原尿的生成, 从而导致少尿或无尿 3 肾小球滤过面 积减少 : 见于肾小球广泛破坏, 如慢性肾炎 慢性肾盂肾炎等所引起的肾小球滤过面积极度 减少, 或在急性肾小球肾炎时, 肾小球毛细血管腔狭窄或完全阻断, 以致功能性肾小球数目 减少, 有效滤过面积减少, 均可导致少尿或无尿 (2) 肾小球滤过膜通透性增加肾小球滤过膜由肾小球毛细血管有孔内皮细胞 基底膜 和肾小球囊的脏层上皮细胞 ( 足细胞 ) 的裂孔所组成, 通过孔径屏障和电荷屏障, 保证了血浆 中成分有选择地滤过 然而在肾炎 肾病综合征 肾血管病变时, 由于炎症及免疫损伤作用, 内皮细胞 基底膜及上皮足细胞破坏, 微孔增大, 加之肾小球滤过膜上带负电荷的糖胺多糖 减少, 对蛋白质的静电排斥作用减弱, 使血浆蛋白滤出增多, 临床上表现为蛋白尿 2. 肾小管功能异常肾小管可由于缺血 缺氧及肾毒物等的作用而引起上皮细胞变性 坏死 功能异常, 也可由于醛固酮和抗利尿激素等体液调节因素的变化而导致功能改变 肾 小管各段的结构与功能各异, 受损时出现的表现也不仅相同 (1) 近曲小管重吸收功能异常 : 原尿中的水 葡萄糖 氨基酸 Na + K + Ca 2+ Cl - HCO 3 - 和 HPO 4 2- 等全部或部分在近曲小管被重吸收 因此, 近曲小管功能障碍可导致肾性糖 尿 氨基酸尿 磷酸盐尿 ;HCO 3 - 重吸收障碍可引起肾小管性酸中毒 ; (2) 髓袢功能异常 : 原尿流经髓袢升枝粗段及相邻的部分远曲小管时,Cl - 被主动重吸收, Na + 则随电化梯度被动重吸收, 但水不易通透, 加之尿素由内髓集合管扩散到肾髓质间质, 使肾髓质间质高渗, 有利于水在集合管的重吸收, 尿液浓缩 髓袢功能障碍, 肾髓质间质高 渗状态破坏, 尿液浓缩功能减弱, 从而排出低渗尿或等渗尿 ; (3) 远曲小管功能异常 : 远曲小管能分泌 H + K + + NH 4 与 Na + 交换, 并受醛固酮和抗 - 利尿激素的影响, 保留 HCO 3 而使尿液酸化 远曲小管功能障碍, 排 H + 换 Na + 作用减弱, 导致酸中毒和其它电解质平衡紊乱 ; (4) 集合管功能异常 : 集合管虽不包括在肾单位内, 但功能上和远曲小管联系密切, 在 尿的生成, 尤其是尿的浓缩中起重要作用 集合管的某些遗传性缺陷或后天性损害可使之对 抗利尿激素不敏感, 因而导致多尿, 即肾性尿崩症 ( 二 ) 肾的内分泌功能紊乱

3 肾可产生和分泌或降解十余种激素和生物活性物质, 肾功能不全时, 肾的内分泌功能异 常, 主要表现为 : 1. 肾素分泌增多全身平均动脉压降低 脱水 肾动脉狭窄 低钠血症 交感神经紧 张性增高, 均可刺激肾素释放增多, 从而使肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统激活, 导致血管 收缩, 钠 水滞留, 成为肾性高血压形成的重要机制之一 2. 促红细胞生成素减少慢性肾病患者, 肾组织进行性破坏, 促红细胞生成素明显减 少, 加之肾衰时内源性毒物蓄积, 抑制了骨髓造血, 所以临床上会出现肾性贫血 3.1,25-(OH) 2 -D 3 生成障碍肾脏是体内唯一能生成 1,25-(OH) 2 -D 3 的器官 维生素 D 3 在肝细胞微粒体内经 25- 羟化酶作用形成 25-(OH)D 3 后, 需再经肾皮质细胞线粒体上的 25-(OH)D 3 1- 羟化酶的作用, 才能形成有活性的 1,25-(OH) 2 -D 3 肾严重病变时, 1,25-(OH) 2 -D 3 生成障碍, 使肠内钙吸收明显减少, 从而成为肾性骨营养不良的重要机制之 一 4. 甲状旁腺素 (PTH) 灭活减少 PTH 主要在肾内灭活 肾功能不全时,PTH 灭活减少, 使血液中 PTH 浓度升高, 即可导致钙 磷代谢障碍, 严重时还可成为尿毒症时重要临床表 现的主要机理之一 5. 胃泌素灭活减弱肾严重受损时, 胃泌素灭活减弱, 胃泌素在血液内的浓度升高, 致使胃腺分泌盐酸增多, 超过一定水平, 如 ph<4, 胃粘膜易被蛋白酶水解而产生溃疡 6. 肾激肽释放酶 - 激肽系统障碍肾脏中含有激肽释放酶, 其中 90% 来自皮质近曲小 管细胞, 分泌出的激肽释放酶可以作用于血浆和淋巴液中的高分子量激肽原生成激肽, 激肽 可以对抗血管紧张素的作用, 扩张小动脉, 增加肾血流量, 促进钠和水的排泄, 从而使血压 降低, 所以当其功能缺陷或抑制时, 可促使高血压的发生 7. 花生四烯酸代谢失衡花生四烯酸 (aracaidonic acid, AA) 系细胞膜磷脂在磷脂酶作用 下的酯解产物, 它主要通过三个途径进行代谢 : (1) 环氧合酶途径生成前列腺素类 (prostaglanlin, PGs); (2) 脂氧合酶途径生成白三烯类 (Leukotriene, LTs); (3) 细胞色素 P-450 依赖的加单氧酶途径生成 5,6-8,9-11,12- 或 14,15- 环氧二十碳三 烯酸环氧合酶系统是肾脏 AA 代谢的主要途径, 其代谢产物有 PGI 2 PGD 2 PGE 2 和 TXA 2 等, 正常时能协调维持肾脏的生理功能, 一旦发生紊乱, 如 TXA 2 过高, 即可导致肾血管收 缩, 微血管内血栓形成, 导致肾缺血缺氧功能发生障碍 脂氧合酶产物主要来源于浸润白细胞和单核巨噬细胞, 实质是炎症反应产物, 既有抗损 伤作用, 又有损害作用, 当 LTB 4 LTC 4 和 LTD 4 等过多时, 可以直接作用于肾内血管, 使 肾内血管收缩, 肾血流量减少 ; 系膜细胞收缩, 肾小球越滤系数 (kf) 和 GFR 下降 细胞色素 P-450 依赖的加单氧酶产物主要产生于近曲小管和直小血管, 已发现 5,6- 环氧 化二十碳三烯酸能够抑制近曲小管中的钠离子转运 ; 在动物中,5,6-8,9- 环氧化二十碳三 烯酸和 20- 羟二十碳四烯酸均能使肾血流量减少 至于花生四烯酸代谢产物在肾功能障碍究竟起多大作用还需进一步深入研究 三 肾功能障碍的形态学基础 肾功能障碍的起因多种多样, 因此形态学表现也各不相同, 如肾前性和肾后性急性肾衰 早期可无形态学改变, 治疗不及时时才会导致肾实质受损, 即使是肾性肾衰也可以因病因不 同而各有自己形态学特点 结合病因和病变主要发生的部位, 大致可分为 : (1) 以肾小球损害为主, 如肾小球肾炎 ; (2) 以肾小管损害为主, 如中毒性肾小管坏死 ; (3) 以肾间质损害为主, 如间质性肾炎等, 肾内各种细胞都可受损 急性主要表现为各

4 种变性和坏死, 慢性往往呈现为大多数肾单位中的肾小球纤维化, 玻璃样变, 肾小管萎缩消 失, 纤维化 残存肾单位常发生代偿性肥大, 表现为肾小球体积增大, 肾小管扩张 这些就 构成了肾功能障碍的形态学基础 第二节急性肾功能衰竭 急性肾功能衰竭 (acute renal failure, ARF) 是由于各种原因在短时间内引起肾小球滤过率急剧减少, 或因肾小管发生变性 坏死所致的一种严重的急性病理过程, 首先表现为肾脏的泌尿功能急剧障碍, 以及随之而产生的氮质血症 高钾血症 代谢性酸中毒和水中毒等综合征 ARF 的发生机制尽管目前尚未完全阐明, 但是其发病的中心环节是肾小管滤过率 (GFR) 的急剧降低, 其临床表现或标本往往是少尿, 但也有不少病人尿量一开始并不减少, 甚至反而增多, 故多数学者认为, 血肌酐 ( 每日血肌酐升高超过 88.4~176.8 mol/l) 和尿素氮 ( 每日升高超过 3.6~10.7mmol/L) 进行性升高才是诊断急性肾功能衰竭的可靠依据 临床上急性肾功能衰竭较为常见, 虽病情凶险, 但往往是可逆的 其死亡率因病因和伴发病的不同而异, 单纯急性肾功能衰竭的病人, 死亡率仅为 8%, 但如果急性肾功能衰竭作为多系统器官功能衰竭的一部分, 则死亡率明显升高, 如急性肾衰伴发另一个器官功能衰竭, 其死亡率可高于 75%, 如伴发两个其它器官功能衰竭, 死亡率则高达 90~100%, 平均死亡率约为 50% 以上 一 病因与类型许多原因均可引起 ARF, 一般根据解剖部位, 将引起急性肾功能不全的原因分为三类 : 肾前因素 ( 循环衰竭 ); 肾性因素 ( 急性肾实质损伤 ) 和肾后因素 ( 尿路阻塞 ) 然而这种划分并不是绝对的, 因为无论是肾前性或肾后性损伤, 如果比较严重或者持续较久, 均可转为肾性肾衰 而肾前性和肾后性因素所致肾衰, 一开始并无肾脏形态学改变, 病因去除后, 肾功能立即可以恢复正常 所以狭义的急性肾衰都把这些情况排除在外, 仅指各种病因所致的急性肾小管坏死 ( 一 ) 肾前性因素肾前性因素所致肾衰称肾前性肾衰 (prerenal failure) 是指由于肾血液灌流不足所致的肾小球滤过率急剧减少而引起的急性肾衰 肾脏无器质性病变, 一旦肾灌注量恢复, 则肾功能也迅速恢复, 所以这种肾衰又称功能性肾衰 (functional renal failure) 或肾前性氮质血症 (prerenal azotemia) 1. 病因 (1) 低血容量 : 见于大量失血 外科手术 创伤 烧伤 严重的呕吐 腹泻和大量利尿等引起的低血容量性休克 (2) 心功能衰竭 : 见于心肌梗塞等心源性休克, 心输出量急剧下降时 (3) 血管床容量扩大, 使有效循环血量减少 : 见于过敏性休克及败血症休克时血管床容量扩大, 血液瘀滞 (4) 肝肾综合征 : 肝硬变 门脉瘀血引起肾小动脉强烈收缩, 肾灌流量降低 (5) 其他各种外科因素引起的肾血流障碍 上述因素直接影响血压和肾灌流, 当血压低于 10.7kPa(80mmHg) 时, 超过肾血流量自控调节能力, 肾小球毛细血管血压低于 6.4kPa(48mmHg), 即可引起肾灌流量减少和肾缺血 2. 临床特点

5 (1) 少尿 : 尿量 <400ml/d, 是由于血容量降低和疼痛引起抗利尿激素分泌增多及肾小球滤过率明显减少所致 (2) 尿钠浓度低 (<20mmol/L): 这是由于肾灌流不足, 引起肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统激活, 对钠的重吸收增多所致 (3) 氮质血症 : 血浆肌酐和血液尿素氮明显升高, 由于肌酐从肾小球滤过后不被重吸收, 大量从尿排出, 故尿肌酐 / 血肌酐 >40, 又因尿素氮 ( 分子量小 ) 在肾小管可部分弥散入血, 所以血液尿素氮升高比血浆肌酐升高更多 及时治疗原发病, 抢救休克, 使有效循环血量恢复后, 肾的血液供应和泌尿功能可迅速恢复正常, 所以也称肾前性氮质血症 而持续性肾缺血, 将导致肾小管坏死, 引起器质性的肾性肾衰 ( 二 ) 肾性因素肾脏本身疾患所致肾衰称肾性肾衰 (intrarenal failure) 是指由各种病因所致的肾脏器质性病变, 或因肾缺血和肾中毒所致的急性肾小管坏死而引起的急性肾功能衰竭, 又称器质性肾衰 (parenchymal renal failure) 1. 病因 (1) 急性持续肾缺血 : 肾前性肾衰的各种病因 ( 如休克 ), 在早期未能得到及时的抢救, 那么持续性肾缺血, 就会引起急性肾小管坏死 (acute tubules necrosis, ATN), 即功能性肾衰可转为器质性肾衰 这种肾小管坏死的病理特点是呈局灶性坏死, 部位弥散, 基底膜破坏, 上皮细胞刷状缘丧失, 线粒体溶解 目前研究认为急性肾缺血损伤更容易出现在再灌注之后, 称为缺血 - 再灌注损伤, 其中再灌注产生的氧自由基和钙超载可能是导致 ATN 的主要因素 (2) 急性肾中毒 : 毒素作用于肾小管上皮细胞, 是引起急性肾小管坏死的另一种主要原因 这种 ATN 的病理特点是肾小管坏死呈片段状, 核固缩, 细胞变性坏死常局限于近曲小管, 基质膜完整, 细胞器 ( 如线粒体 ) 没有溶解 引起肾中毒的毒素包括重金属如铅 汞 锌等 ; 有机化合物如四氯化碳 乙二醇 甲醇等生物毒素如蛇毒 蕈毒和生鱼胆均可引起 ATN 相比之下, 目前认为许多药物 ( 庆大霉素 卡那霉素及多粘菌素等氨基甙类抗生素 磺胺 碘造影剂 ) 对肾的损伤更为常见 感染 内毒素血症 病毒感染 ( 流行性出血热 ) 也是引起 ATN 的常见病因 近来研究提示, 肾缺血和肾中毒对肾小管上皮细胞的损伤多表现为细胞功能紊乱, 而不是坏死 如果细胞坏死或出现形态结构病理改变, 表明损伤已十分严重 (3) 血红蛋白和肌红蛋白等引起的肾小管阻塞 : 如输血时血型不合或 G-6-PD 缺乏和疟疾引起的溶血 挤压综合征 创伤和外科引起的横纹肌溶解症, 过度运动 中暑 妊娠高血压综合征 长期昏迷 病毒性心肌炎引起的非创伤性横纹肌溶解症, 由红细胞和肌内细胞释放出的血红蛋白和肌红蛋白在肾小管中可形成肾小管色素管型, 并堵塞肾小管, 引起 ATN 此外骨髓瘤的凝溶蛋白 ( 本周蛋白 ) 及尿酸盐结晶也可堵塞并损伤肾小管 (4) 急性肾实质性疾病 : 如急性肾小球肾炎 急进型高血压病 狼疮性肾炎 急性肾盂肾炎 坏死性肾乳头炎和肾动脉粥样栓塞都能引起急性肾衰 2. 临床特点 : 肾性肾衰, 临床分为少尿型和非少尿型两种, 前者多见 少尿型一般出现少尿甚至无尿, 非少尿型尿量可大于 500ml/d 由于肾小管有器质性损伤, 失去了浓缩和稀释功能, 尿比重固定在 1.010, 称为等渗尿, 同时也失去了重吸收钠的能力, 尿钠浓度高 (> 40 mmol/l), 尿常规可发现血尿, 镜检有多种细胞并有管型 ( 色素管型 颗粒管型和细胞管型 ) 血液尿素氮和血浆肌酐进行性升高, 肌酐与尿素从尿中排出障碍, 尿肌酐 / 血肌酐 <20, 与功能性肾衰有明显区别 该类病死率较高, 需进行透析治疗, 约半数病例可以通过肾小管上皮的修复再生而获痊愈 ( 三 ) 肾后性因素

6 由肾以下尿路 ( 即从肾盏到尿道口任何部位 ) 梗阻引起的急性肾功能急剧下降称肾后性肾衰 (postrenal failure), 又称阻塞性肾衰 (obstructive renal failure) 由于尿路梗阻可致肾小球囊内压增高, 使肾小球有效滤过降低, 肾小球滤过率减少, 导致急性肾衰 此时肾脏一般无器质性损伤, 肾实质并未破坏, 故又称肾后性氮质血症 (postrenal agotemia) 1. 病因由于肾有强大的代偿功能, 膀胱以上的梗阻 ( 肾盏 肾盏 输尿管梗阻 ), 必须是双侧性完全梗阻, 见于结石 肿瘤或坏死组织引起的输尿管内梗阻 ; 肿瘤 粘连和纤维化引起的输尿管外梗阻 如一侧通畅即可排除肾后性肾衰 膀胱以下梗阻多见于前列腺肥大 盆腔肿瘤等压迫 尿路梗阻引起肾盂积水, 肾间质压力升高, 肾小球囊内压升高, 引起肾小球有效滤过压下降, 直接影响肾小球滤过率 2. 临床特点尿量突然由正常转变为完全无尿 (<100ml/day), 梗阻部位以上尿潴留, 氮质血症日益加重 用 X 线 肾图或超声检查, 查明病因及梗阻部位, 解除梗阻, 肾功能可迅速恢复正常 所以又称肾后性氮质血症 如长期梗阻, 可发展到尿毒症而死亡 二 发病机制无论是何种病因引起的 ARF, 也无论是少尿型 ARF 或非少尿型 ARF, 病人的肾小球滤过率 (GFR) 均降低, 因此,GFR 降低被认为是 ARF 的发病中心环节 大量的实验与临床研究提示 ARF 时,GFR 降低不仅涉及肾小球的功能紊乱, 而且也与肾小管 肾血管功能障碍密切相关 因此,ARF 的发生往往是多种因素 多种机制综合作用的结果 影响 GFR 降低的因素较多, 现仅将主要的发病机制归纳如下 : 1. 肾缺血通过大量的动物实验及临床观察证明, 在 ARF 的初期, 肾就存在肾血液灌注不足和肾内血流分布异常的现象, 而且肾缺血的程度及形态学上损害与功能障碍存在着平行关系, 因此现在多数学者肯定肾缺血是 ARF 初期的主要发病机制, 造成肾缺血主要与肾灌注压降低 肾血管收缩和肾血液流变学变化有关 (1) 肾灌注压下降 : 肾灌注的特点是受全身血压的影响很大, 因为肾动脉很粗短, 几乎呈直角与腹主动脉相连, 所以全身血压的变化, 立刻影响肾灌注压 肾血流有自身调节 : 当动脉血压在 10.7~21.3kPa(80~160mmHg) 时, 通过肾血管自身调节, 使肾血流 (renal blood flow, RBF) 和 GFR 保持稳定, 即全身血压降低到 10.7kPa (80mmHg) 时, 肾血管平滑肌舒张, 外周阻力降低, 使 RBF 和 GFR 保持不变, 这种调节很迅速, 一般认为这是通过前列腺素系统进行的, 但当全身血压降低到 6.7~9.3kPa(50~70mmHg) 时, 肾血流失去自身调节, 肾血管平滑肌收缩, 外周阻力增加,RBF 和 GFR 降低 1/2~2/3 当血压降低到 5.3kPa(40mmHg) 时,RBF 和 GFR 几乎为零 所以 10.7kPa (80mmHg) 是一个分界 在缺血时, 血流重分布, 肾是最早受影响的器官 肾前性 ARF 全身血压常低于 10.7kPa, 肾动脉血压一般相当全身血压的 60%, 肾小球毛细血管血压下降, 导致肾小球有效滤过压减小 肾后性 ARF 是由于尿路梗阻引起肾小球囊内压增加, 当囊内压和血浆胶体渗透压之和超过肾小球毛细血管血压时, 肾小球有效滤过压也可降到零 (2) 肾血管收缩 : 在全身血容量降低, 肾缺血时, 引起肾入球小动脉收缩, 肾血流重新分配 Kew 通过肾动脉注入 133 Xe 后, 体外扫描, 发现在氮质血症前期,RBF 即降低, 尤其肾皮质外层血流降低得最明显 休克时全身血压下降, 就可以引起全身血管收缩, 特别是皮质肾单位的入球动脉收缩尤为明显 入球动脉收缩可先于全身血管收缩, 而且比较持久, 当血压恢复后, 入球动脉痉挛仍然维持, 所以全身血压不能反映肾血流动力学的改变 入球动脉收缩的后果是影响 GFR, 甚至在 RBF 正常的情况下也引起 GFR 下降, 以及相应肾单位的

7 肾小管缺血 入球动脉痉挛 肾皮质血管阻力增加的机制与许多体液因素有关 : 1) 体内儿茶酚胺增加 : 临床上休克或创伤引起的 ARF, 体内儿茶酚胺浓度急剧增加 动物实验证明, 在肾动脉灌注肾上腺素后再作肾动脉造影, 肾皮质血管不显影, 而髓质血管 显影正常, 这与 ARF 的改变类似 皮质肾单位分布在肾皮质外 1/3, 其入球动脉对儿茶酚胺 敏感, 因而皮质呈缺血改变 2) 肾素 - 血管紧张素系统激活 : 缺血时肾灌注压减低, 刺激近球细胞分泌肾素 在缺血和中毒时, 近曲小管受损, 肾小管的髓袢升支粗段也受损, 这些部位对 Na + 和 Cl - 主动吸收 能力减弱, 因而原尿到达远曲小管处的致密斑 Na + 浓度升高, 刺激致密斑分泌肾素, 使肾素 - 血管紧张素系统激活, 血管紧张素 Ⅱ(ATⅡ) 增加, 引起肾入球动脉痉挛而导致 GFR 降低 3) 前列腺素产生减少 : 肾是产生前列腺素的主要器官,PG 分泌失衡可在 ARF 的发病 初期和持续期发挥作用 许多实验证明前列腺素与 ARF 有密切关系, 如庆大霉素引起的肾 中毒, 在 GFR 下降前,PGE 2 减少 使用前列腺素合成抑制剂吲哚美辛, 引起血管收缩, 加 重甘油所致的 ARF 在内毒素引起的 ARF 以及肾小管阻塞时, 也可见 TXA 2 介导的缩血管 作用 4) 其他 : 引起肾内血管收缩和外髓低灌注可能是多因素共同作用的结果, 已有结果表 明内皮素可能在缺血再灌注的肾功能衰竭及肾小管细胞损伤中发挥重要作用 肾内注射内皮 素的抗体可显著减轻肾缺血后的肾脏血管收缩 进一步研究还证明, 应用内皮素受体拮抗剂 可显著减轻肾缺血后的肾脏功能和组织学异常 同时, 肾缺血导致肾脏血管内皮细胞一氧化 氮 (NO) 生成减少 由于 NO 是由内皮细胞产生的一种内源性舒张因子, 在调节全身和肾脏 血管张力以维持正常的肾脏血管的张力状态方面发挥重要作用 因此 NO 生成不足可导致肾 脏血管的收缩 据此, 有人认为, 肾脏缺血时的内皮细胞损伤导致内皮素和 NO 生成的不平 衡是引起肾脏血管收缩的重要原因 (3) 血液流变学的变化 : 血液流变学 (hemorheology) 是研究血液流动变形与血管变形的 边缘科学 其变化直接影响脏器微循环状态 用血液流变学改变可以进一步补充肾缺血的理 论, 以解释 ARF 的发生发展及维持的机制 1) 血液粘度升高 : 血液粘度用以反映血液流动状态, 全血粘度改变在 ARF 的发病中起 很大作用 甘油引起 ARF 的大鼠 24h 全血粘度明显升高, 全血粘度升高和入球动脉的收缩 引起肾小球前阻力增高, 影响了肾小球毛细血管床的微循环状态, 此时尽管肾灌注正常, 但 肾小球滤过率仍下降 ARF 时血粘度升高是存在的 引起血粘度升高的因素复杂, 纤维蛋白原增多 血浆粘 度升高 红细胞聚集及其变形能力下降 红细胞破裂 血红蛋白释出 血小板聚集以及全身 或局部红细胞压积增高, 均能引起全血粘度升高 其中纤维蛋白原增高可能是 ARF 血粘度 升高的主要原因 2) 白细胞与肾血管阻力 : 白细胞在微血管灌注中起着重要作用 白细胞呈球形 体积 大 僵硬 有粘附于血管壁的特性 实验研究证明, 短暂肾缺血以后, 肾髓质外带出现不能 再通现象可能与微循环阻塞有关, 其中白细胞阻塞微血管, 增加血流阻力和降低血流量可能 是一个重要因素 3) 微血管改变 : 肾微循环障碍存在于 ARF 的过程中 这种改变既有血液性质的改变, 也有血管本身的变化 在 ARF 时, 肾微血管变化主要表现在 : 血管内皮细胞肿胀导致的口 径缩小, 内皮细胞损伤引起的凝血系统激活, 以及自动调节功能丧失与血红蛋白附壁 这些 变化均能使肾微血管痉挛, 管壁增厚, 微血栓形成和栓塞, 从而进一步加剧肾缺血, 是导致 肾小管坏死的重要原因 2. 肾小管阻塞的损伤作用在病理组织切片和微穿刺测定中发现肾小管内存在各种管

8 型以及近曲小管扩张, 压力明显升高 临床上可见于异型输血 挤压综合征 磺胺结晶等引起的急性肾小管坏死, 脱落的上皮细胞碎片 肌红蛋白 血红蛋白等所形成的管型阻塞肾小管腔 在缺血性的急性肾小管坏死也可见到广泛的肾小管阻塞现象 从而使管腔内压力升高, 造成肾小球有效滤过压降低而发生少尿 3. 肾小管原尿返流 ARF 的少尿机制之一是尿液到达肾小管时弥散入间质 在用钳夹肾动脉造成的 ARF 模型中, 用微穿刺将不被肾小管重吸收的染料丽丝胺绿 (lissamine green) 注入肾小管而出现在肾间质 注入辣根过氧化酶, 该酶也在间质中发现 上述资料说明, ARF 时尿液返流回间质无疑是存在的 除肾缺血外, 肌注氯化汞 硝酸铀以及氨基甙类抗生素所致的 ARF, 均可看到肾小管上皮细胞广泛坏死, 基膜断裂, 尿液经断裂的基膜扩散到肾间质, 使间质水肿, 并压迫肾小管和肾小管周围的毛细血管, 使肾小管受压, 阻塞加重 毛细血管受压, 血流更进一步减少, 肾损害加重形成恶性循环 尿液返漏回间质学说, 对解释 ARF 持续期中少尿的机制有较大的意义 急性肾功能衰竭的机制概括如图 图 急性肾功能衰竭的发病机制 三 临床经过与表现的病理生理学基础在临床上急性肾功能衰竭根据发病后起始尿量多少, 可以分为两种类型, 尿量 <400 ml/d 的称少尿型急性肾功能衰竭, 尿量 >400ml/d, 患者平均尿量在 1000ml/d 左右, 称非少尿型急性肾功能衰竭 传统上以少尿或无尿被认为是 ARF 的基本特征 但随着血, 尿生化参数异常的检出率提高, 过去就曾发现有些原因引起的进行性氮质血症的病人尿量并不减

9 少 尽管这两种类型急性肾功能衰竭的临床表现和经过不同, 但是它们间可由于临床处理是否及时和正确而发生相互转化 虽然, 近年来非少尿型急性肾功能衰竭的诊断率不断提高, 但少尿型急性肾功能衰竭仍较多见 ( 一 ) 少尿型急性肾功能衰竭少尿型 ARF 一般都经历少尿期 ( 或无尿期 ) 多尿期和恢复期三个阶段 1. 少尿期在致病素作用下, 肾血管持续收缩, 肾实质缺血, 肾小球滤过率极度降低 开始时肾并无形态改变, 如致病因素仍得不到纠正, 出球小动脉持续收缩, 终将导致肾小管上皮细胞缺血缺氧而发生变性坏死 此外, 肾毒素也可引起急性肾小管坏死, 通过管型阻塞及原尿返流, 间质水肿压迫肾小管, 进一步加剧肾小球滤过率下降, 使患者在 1~2 天内即可出现少尿 ( 尿量 <400ml/d) 或无尿 ( 尿量 <100ml/d) 此期尿量多在 100~200ml/d 以下, 持续约 8~21 天 少尿期持续时间越长, 预后越差 由于病因和发病机制不同, 功能性肾衰和 ATN 虽然都有少尿, 但尿液改变有明显差别, 这是临床鉴别诊断的重要依据, 有利于指导采取截然不同的正确处理原则 两型肾衰的尿液变化归纳于表 排尿功能障碍是 ARF 问题的核心 表 功能性和器质性急性肾功能衰竭的鉴别 尿指标 功能性肾衰 器质性肾衰 尿比重 >1.020 <1.015 尿渗透压 >500 mmol/l <400 mmol/l 尿钠 <20 mmol/l >40 mmol/l 尿肌酐 / 血肌酐 >40 <20 肾衰指数 <1 >2 钠排泄分数 <1 >2 尿常规 正常 蛋白尿 颗粒和细胞管型 变性坏死肾小管 上皮细胞和红 白细胞 甘露醇利尿试验 尿量增多 尿量不增 尿钠尿钠 / 血钠注 : 肾衰指数 (RFI) = ; 钠排泄分数 (FENa) = 100 尿肌酐 / 血肌酐尿肌酐 / 血肌酐 由于少尿, 代谢产物蓄积, 而出现氮质血症 高钾血症 代谢性酸中毒和水中毒等 其中危害最大的是高钾血症, 是发病后一周内死亡的最主要的直接原因 1. 氮质血症 (azotemia) 正常人血中有九种非蛋白质含氮化合物, 即尿素 尿酸 肌酐 嘌呤 核苷酸 氨基酸 多肽 谷氨酰胺和肌酸 前三种化合物必须通过肾才能排出体外, 后六种在其它脏器进行代谢, 与肾功能无关, 因而肾功能发生障碍时, 血液中只有前三种的浓度增加, 后六种浓度则保持不变 所以, 氮质血症实质上是指血中尿素 尿酸和肌酐的增多, 而这三种化合物的增多又以尿素为主, 故常用血尿素氮 (BUN) 作为氮质血症的指标 BUN 的正常平均值为 3.57~7.14mmol/L(10~20mg/dl) 急性肾功能不全时, 不但不能有效的排出蛋白质代谢产物, 而且由于原始病因作用 ( 如创伤 烧伤等 ) 组织分解增加, 故也有生成过多的因素参与血中非蛋白氮的增高 轻度的氮质血症对机体影响不大, 中度或重度时, 可引起呕吐 腹泻 甚至昏迷 值得提出的是,BUN 并非是反映肾功能的灵敏指标, 只要还有 30% 具有功能肾单位存在,BUN 就可以维持正常水平 换言之, 当 BUN 水平明显升高时, 这就意味着已有严重的肾功能损伤存在, 是急性肾功能不全病情严重的一个指标 2. 代谢性酸中毒体内分解代谢加剧, 酸性代谢产物形成增多, 又不能及时排出, 加

10 之肾小管产氨和排泄氢离子的能力降低, 这些都是产生酸中毒的原因 酸中毒可使心肌收缩力减弱, 心肌弛缓, 又可降低心肌和外周血管对儿茶酚胺的反应性, 从而使心输出量下降, 血管扩张, 血压下降 严重酸中毒时中枢神经代谢紊乱可导致意识障碍 3. 水中毒 (water intoxication) 水中毒主要由于 1 肾排水减少 ;2 抗利尿激素分泌增多 ; 3 体内分解代谢增强, 内生水增多所造成 由于水的潴留, 细胞外液呈低渗状态, 水乃向细胞内转移而引起细胞水肿, 严重者可出现急性肺水肿和脑水肿 ; 另外, 由于水潴留过多和钠泵失灵, 部分钠离子进入细胞内, 血浆浓度下降, 而发生稀释性低钠血症 严重的低钠血症则可引起中枢神经系统功能紊乱, 表现为全身无力 抽搐甚至昏迷 4. 高钾血症高钾血症是少尿期中最严重的并发症 产生高血钾的原因 :1 钾排出减少 ;2 组织分解代谢增强, 钾从细胞内释出 ;3 酸中毒使钾从细胞内向细胞外转移 ;4 低血钠时, 肾小球滤过液中钠减少, 致使远曲小管中钾与钠交换随之而减少 由此可见, 酸中毒 低血钠和高血钾在急性肾功能不全时形成一个 死亡三角, 相互作用, 特别是加剧高钾血症 高血钾可使心肌中毒, 引起心律紊乱, 甚至心脏停搏而死亡, 而酸中毒与低血钠又能加重高血钾对心肌的毒性作用 少尿期是 ARF 发病过程中的最危险阶段, 如处理得当, 一般约在三周左右进入多尿期 5. 多尿期当得到及时而正确的治疗后, 坏死的肾小管得以再生与修复, 随之功能亦逐渐恢复 一般地说, 肾小管上皮细胞的再生在少尿后不久即已开始, 但功能的恢复却较慢, 多在少尿后的 7~10 天开始 尿量进行性增多是肾功能逐渐恢复的信号, 当尿量增加到大于 400 ml/d, 标志着病人已进入多尿期 多尿形式有三种 : 突然出现 即前一天尿量很少, 次日骤增至 1500 ml 以上逐渐出现 尿量每日增加 50~100% 缓慢出现 尿量渐增至 600ml/d 左右, 并可停留在此水平, 表示肾功能损害严重, 恢复较差 典型的尿量每天增加 1 倍, 到第 3 天可达 1000ml/d,6~7 天后可达 3000ml/d~5000 ml/d 但此期肾功能尚未完全恢复,GFR 仍低于正常, 肾小管上皮细胞的功能也不健全, 氮质血症 电介质和酸碱平衡不能很快得到纠正 多尿一周后, 血尿素氮和肌酐开始下降, 临床症状逐渐改善 多尿的机制可能是 :1 新再生的肾小管上皮细胞的浓缩功能尚未恢复 ;2 蓄积了大量尿素, 致使肾小球滤出的尿素增多, 肾小管腔内渗透压升高, 阻止了水的再吸收 ( 渗透性利尿 ); 3 肾小管阻塞由于肾间质水肿消退而解除 此期由于肾小管浓缩功能尚未完全恢复, 可使大量水 电解质丧失, 造成失水失钠, 甚至发生血压下降导致休克 由于钾丧失过多常有低钾血症出现 如不及时给予补充纠正, 患者仍有死亡危险 多尿期平均持续约 1 个月左右 6. 恢复期多尿期与恢复期无明显界限, 随着肾小管上皮细胞再生 修复, 肾功能逐渐恢复 此期病人的尿量和血中非蛋白氮含量都基本恢复正常, 水 电解质和酸碱平衡紊乱也都消失 肾功能完全恢复约需半年到 1 年时间, 绝大多数病人能恢复到维持生活及从事一般劳动, 但 GFR 肾小管浓缩功能和酸化功能仍可低于正常人, 适应代偿能力较低 少数患者遗留不同程度的肾功能损害, 可转化为慢性肾功能不全 四 非少尿型急性肾功能衰竭部分急性肾功能衰竭病人的起始尿量并不减少, 患者平均尿量在 1000ml/d 左右, 甚至可达 1500~2000ml/d, 却发生进行性氮质血症并伴其它内环境紊乱 ( 如代谢性酸中毒等 ) 称

11 为非少尿型急性肾功能衰竭 (non-oliguria acute renal failure) 近年来此型发病率似有增高趋势, 究其原因在于 :1 血 尿生化参数异常的检出率提高, 因为相当多的医院目前对各种严重疾病的病人不管其尿量是否改变均常规监测肾功能及生化改变的结果 ;2 药物中毒性 ARF 发病率升高 : 如氨基甙抗生素肾中毒常引起非少尿性 ARF, 但 60 年代前几乎没有报道 ;3 高剂量强效利尿药及肾血管扩张剂的预防性使用, 使 ARF 的病人尿量不易减少 ;4 危重病人的有效抢救与适当的支持疗法, 如创伤病人的有效抢救改变了创伤后 ARF 的特征, 使非少尿型 ARF 的发生增加 ;5ARF 的诊断标准不同 : 过去常把内环境严重紊乱并需透析治疗作为诊断 ARF 标准, 而目前则用血清肌酐进行性增高来判断 ARF 因此非少尿型 ARF 发病率明显增加 病因 : 各种 ARF 的原因都可引起, 但多数是由肾毒性物质造成, 尤其以氨基糖甙类抗生素及造影剂的应用者为多见 临床特点 : 症状较轻, 病程相对较短, 并发症少, 病死率低, 预后较好 发病机制 : 有功能肾单位明显多于少尿型 ARF 的病人,GFR 下降程度不严重, 肾小管部分功能还存在, 但尿浓缩功能障碍, 所以尿量较多, 尿钠含量较低, 尿比重 ( 尿相对密度 ) 也较低, 尿沉渣检查时, 细胞和管型较少, 但仍有氮质血症和内环境紊乱 发病经过 : 非少尿型 ARF 的病人不仅发病初期尿量不减少, 而且也没有明显的多尿期 恢复期从血尿素氮和血清肌酐降低时开始, 其时间长短也与病因种类与强度, 病人年龄及治疗措施等密切相关 一般肾功能及其储备完全恢复也需数月 少尿型和非少尿型 ARF 可以相互转化 : 少尿型经利尿, 或危重病人抢救及时, 措施得当, 有可能转化为非少尿型 ; 而非少尿型如因漏诊, 治疗不及时或措施不当, 可以转变为少尿型 非少尿型向少尿型的转变, 常提示病情恶化, 预后不良 五 防治急性肾功能衰竭的病理生理基础 1. 积极治疗原发病, 消除导致或加重 ARF 的因素, 是防治 ARF 的重要原则 在诸多防治措施中, 快速准确地补充血容量, 维持足够的有效循环血量是防治 ARF 的病理生理基础 2.ARF 诊断一旦确立, 有透析指征者, 应尽快予以早期透析治疗, 这样不但可减少 ARF 的致命并发症如心力衰竭 消化道出血 感染等, 而且有利于原发病的恢复和治疗 对于尚未达到透析指征者, 可暂时对症处理 :1 要坚持 量出为入 的原则, 严格控制水钠的摄入 ;2 处理高钾血症 ;3 纠正代谢性酸中毒 ;4 控制氮质血症 ;5 预防和治疗并发感染 第三节慢性肾功能衰竭 任何疾病 ( 包括肾和某些全身性疾病 ), 如能使肾单位发生进行性破坏, 则在数月 数年或更长的时间后, 残存的肾单位不能充分排出代谢废物和维持内环境恒定, 因而体内逐渐出现代谢废物的潴留和水 电解质与酸碱平衡紊乱以及肾内分泌功能障碍, 此种情况称之为慢性肾功能不全 (chronic renal failure, CRF) 一 病因 ( 一 ) 肾疾患如慢性肾小球肾炎 慢性肾盂肾炎 肾结核 多囊肾 全身性红斑性狼疮等 其中慢性肾小球肾炎引起的慢性肾功能不全最为常见, 约占 50%~60% ( 二 ) 肾血管疾患

12 如高血压性肾小动脉硬化 结节性动脉周围炎 糖尿病性肾小动脉硬化症等 ( 三 ) 尿路慢性梗阻如尿路结石 肿瘤 前列腺肥大等 上述疾病早期都有各自的临床特征, 但到了晚期, 其临床表现大致相同, 这说明它们有其共同的发病机制 因此, 慢性肾功能不全是各种慢性肾疾病最后的共同结局 二 发病过程各种疾病引起 CRF 的过程, 是一个非常缓慢和逐渐发展的过程, 这是由于肾脏具有强大的储备 代偿能力 临床上根据肾功能损害的程度不同, 将这一个过程分成四个期, 通常以内生肌酐清除率为指标进行划分 第一期 : 肾储备功能降低期相当于切除一侧肾脏 内生肌酐清除率仍在正常的 30% 以上 血尿素氮虽有增高, 但仍在正常范围内 足以维持正常内环境, 没有任何临床症状 第二期 : 肾功能不全期相当于切除两侧肾脏 75% 左右 内生肌酐清除率降低至正常的 25%~30% 轻度氮质血症 肾脏浓缩功能轻度降低, 出现多尿和夜尿 临床症状轻微, 有轻度贫血 第三期 : 肾功能衰竭期 ( 氮质血症期或尿毒症前期 ) 内生肌酐清除率下降至正常的 20%~25% 血液非蛋白氮 >60mg/dl, 出现严重氮质血症 内环境紊乱, 出现酸中毒, 高血磷和低血钙, 轻度高血钾 除肾脏浓缩功能严重损害外, 还出现稀释功能降低, 易有低血钠和水中毒 临床表现 : 严重贫血, 头痛 厌食 恶心 呕吐及疲劳乏力等 第四期 : 尿毒症期内生肌酐清除率下降至正常的 20% 以下 血液非蛋白氮 >80~ 100mg/dl 中毒症状严重, 水 电解质酸碱平衡严重紊乱 CRF 的分期总结于表 7-5-2, 肾脏功能下降与 CRF 病情进展之间的关系见图 表 慢性肾功能衰竭的分期 分 期 GFR 降至正常 GFR (ml/min) 内生性肌酐清除率 氮质血症 NPN mg/dl BUN mmol/l PCr mol/l 临床表现 代偿期 肾功能不 全代偿期 50% >50 正常值的 30% 以上 无正常 <9 <178 肾排泄和调节功能可维持内环境的稳定, 临床上未出现任何症状 可有酸中毒 ; 由于肾浓缩 肾功能 不全期 30% 25~50 下降至正常值 的 25%~30% 轻度或 中度 40~60 9~20 178~445 功能减退可出现多尿 夜尿等症状 ; 也可有乏力与 轻度贫血 非代偿期 肾衰竭期 <20% <25 下降至正常值的 20%~25% 较重 >60 20~28 451~707 夜尿多 ; 出现严重贫血 ; 尿毒症部分中毒症状 ; 代谢性酸中毒明显 ; 出现低钙 高磷 高氯及低钠血症 出现全身性严重中毒症 尿毒症期 5~10% <10 下降至正常值的 20% 以下 严重 >80 >28.6 >707 状, 并出现继发性甲状旁腺功能亢进症, 有明显水 电解质和酸碱平衡紊乱

13 图 慢性肾功能衰竭的临床表现与肾功能的关系 三 发病机制慢性肾功能不全是肾单位广泛地被破坏, 具有功能活动的肾单位逐渐减少, 并且病情进行性加重的过程 对这种进行性加重的原因和机制目前尚不十分清楚 可能与下列机制有关 1. 健存肾单位日益减少在慢性肾疾病时, 很多肾单位不断遭受破坏而丧失其功能, 残存的部分肾单位轻度受损或仍属正常, 称之为健存肾单位 (intact nephron) 这些健存肾单位都发生代偿性肥大, 形态学上表现为肾小球肥大, 肾小管扩张 增强其功能来进行代偿, 随着疾病的进展, 健存的肾单位日益减少, 即使加倍工作也无法代偿时, 临床上即出现肾功能不全的症状 因此, 健存肾单位的多少, 是决定慢性肾功能不全发展的重要因素 2. 矫枉失衡 (trade-off) 是指机体肾小球滤过率降低的适应过程中发生的新的失衡, 这种失衡使机体进一步受到损害 当肾损害引起肾单位进行性减少时, 为了排出体内过多的溶质 ( 如血磷过高 ), 机体可通过分泌某种体液因子 ( 如 PTH) 来影响肾小管上皮细胞的转运功能, 减少对滤液中磷的重吸收以增加磷的排泄, 使血磷水平趋向正常水平 但这种体液因子 (PTH) 除影响肾小管功能外, 长期超量也可影响机体其他系统的功能, 例如 PTH 除增强溶骨活性而引起肾性骨营养不良外, 软组织坏死, 皮肤瘙痒与神经传导障碍等随之相继发生 因此, 这种矫枉失衡使肾功能不全进一步加剧 3. 肾小球过度滤过是指肾功能过度代偿加重了肾的损伤, 从而促进肾功能的衰竭 动物实验发现, 部分肾单位功能丧失后, 健存肾单位的肾小球毛细血管血压和血流量增加, 从而导致单个健存肾单位的肾小球滤过率增多 长期下去肾小球会发生纤维化和硬化, 因而促进肾功能不全发生 肾小球过度滤过 (glomerular hyperfiltration) 是慢性肾功能不全发展至尿毒症的重要原因之一 4. 肾小管 - 肾间质损害对慢性肾疾患病人肾形态学研究表明, 肾功能损害程度与慢性肾小管 - 间质的病理变化关系十分密切 慢性肾功能不全大鼠在摄入大量蛋白质时, 肾小管可出现明显肥大伴囊性变 萎缩, 间质炎症与纤维化, 集合管部分也有明显的增生性变化 如给予低蛋白低磷饮食, 纠正酸中毒, 可减轻健存肾单位肾小管 - 间质的损伤, 从而减缓肾损伤的进展 说明在慢性肾功能不全病程进展中肾小管 - 间质损害占有重要地位 因此, 只

14 有对肾小球和肾小管两个方面的因素都有足够的认识和重视, 才能更好地防止慢性肾功能不全的进展 四 对机体的影响 ( 一 ) 泌尿功能障碍 1. 尿量的变化 (1) 夜尿 : 正常成人每日尿量约为 1500ml, 白天尿量约占总尿量的 2/3, 夜间尿量只占 1/3 慢性肾功能不全患者, 早期即有夜间排尿增多的症状, 夜间尿量和白天尿量相近, 甚至超过白天尿量, 这种情况称之为夜尿 (nocturia) 但对其发生机制尚不清楚 (2) 多尿 (polyuria): 每 24 小时尿量超过 2000ml 时称为多尿 慢性肾功能不全时, 由于多数肾单位遭到破坏, 流经残留的肥大的肾小球的血量呈代偿性增加, 因而此时滤过的原尿量超过正常量, 加之原尿中溶质多 流速快, 通过肾小管时未能及时重吸收, 从而出现多尿 此外, 在慢性肾盂肾炎时, 由于髓袢发生病变, 髓质间质不能形成高渗环境, 因而也使尿液不能被浓缩, 故出现多尿 在慢性肾功能不全时, 多尿的出现能排出体内一部分代谢产物 ( 如 K + 等 ), 有一定的代偿意义, 但此时由于肾单位广泛破坏, 肾小球滤过面积减少, 滤过的原尿总量少于正常, 不足以排出体内不断生成的代谢产物 因此, 慢性肾功能不全的病人, 在出现多尿的同时, 血中非蛋白氮 (NPN) 仍可不断升高, 这是由于此种多尿是未经浓缩或浓缩不足, 故含代谢产物少所致 (3) 少尿 : 当肾单位极度减少, 尽管残存的尚有功能的每一个肾单位生成尿液仍多, 但每日终尿总量可少于 400ml 2. 尿渗透压的变化临床上, 由于测定方法简便, 常以尿相对密度来判断尿渗透压的变化 正常人尿相对密度的变动范围为 1.002~1.035 在早期慢性肾功能不全的患者, 肾浓缩能力减退而稀释功能正常, 因而出现低相对密度尿 ( 低渗透压尿 ), 称为低渗尿 随着病情发展, 肾浓缩和稀释功能均告丧失, 终尿的渗透压接近血浆晶体渗透压, 尿相对密度固定在 1.008~1.012, 尿渗透压为 266~300mmol/L( 正常为 360~1450 mmol/l), 称为等渗尿 3. 尿液成分的改变 (1) 蛋白尿 (proteinuria): 很多肾疾患可使肾小球滤过膜通透性增强, 致使肾小球滤出蛋白增多, 或肾小球滤过功能正常, 但因肾小管上皮细胞受损, 使滤过的蛋白重吸收减少, 或两者兼有之, 均可出现蛋白尿 (2) 血尿和脓尿 : 尿中混有红细胞时, 称为血尿 尿沉渣中含有大量变性白细胞时谓之脓尿 一些慢性肾疾病, 如肾小球肾炎, 由于基底膜可出现局灶性溶解破坏, 通透性增高, 血液中的红 白细胞则可从肾小球滤过, 随尿排出 ( 二 ) 体液内环境的改变 1. 氮质血症肾功能不全时, 由于肾小球滤过率下降, 含氮的代谢终产物如尿素 肌酐 尿酸等在体内蓄积, 因而血中非蛋白氮 (nonprotein nitrogen, NPN) 的含量增加 (> 28.6mmol/L, 相当于 >40mg/dl), 称为氮质血症 (1) 血浆尿素氮 (BUN): 慢性肾功能不全患者 BUN 的浓度与肾小球滤过率的变化密切相关 在早期, 当肾小球滤过率减少到正常值的 40% 以前,BUN 浓度虽有缓慢地升高, 但仍在正常范围内 当肾小球滤过率减少到正常值的 20% 以下时, 血中 BUN 可高达 71.4mmol/L(>200mg/dl) 以上 由此可见,BUN 浓度的变化并不是反映肾功能改变的敏感指标 此外,BUN 值还与外源性 ( 蛋白质摄入量 ) 与内源性 ( 感染 肾上腺皮质激素的应用 胃肠出血等 ) 尿素负荷的大小有关, 因此根据 BUN 值判断肾功能变化时, 应考虑这些尿素负荷的影响

15 (2) 血浆肌酐 : 血浆肌酐 (creatinine) 浓度和蛋白质摄入量无关, 但对早期肾小球滤过率 下降则和 BUN 一样, 血浆肌酐浓度同样不敏感 因此临床上必须同时测定血浆肌酐浓度和 尿肌酐排泄率, 根据计算的肌酐清除率 (creatinine clearance rate)( 尿中肌酐浓度 每分钟尿量 / 血浆肌酐浓度 ) 反映肾小球滤过率, 故与肾功能密切相关 肌酐清除率和肾的结构改变也有 很大关系, 如纤维性变, 功能肾单位数目减少等 因此, 在某种意义上, 肌酐清除率代表了 具功能的肾单位数目 (3) 血浆尿酸氮 : 慢性肾功能不全时, 血浆尿酸氮虽有一定程度的升高, 但较尿素 肌 酐为轻 这主要与肾远曲小管分泌尿酸 (uric acid) 增多和肠道尿酸分解增强有关 慢性肾功能不全患者 NPN 增高还包括中分子量多肽类 氨基酸 胍类等蛋白质分解产 物的增多, 这些物质对机体均具有毒性作用 2. 酸中毒在慢性肾功能不全的早期 HPO 4 2- SO 4 2- 等阴离子尚不致发生潴留, 这时产生的酸中毒主要是肾小管上皮细胞氨生成障碍使 H + 分泌减少所致 由于泌 H + 减少, 使换回的 Na + 也减少, 故 NaHCO 3 重吸收也减少 Na + 随尿排出的增多也伴有水排出增多, 因而细 胞外液容量有所减少, 激活肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统, 使来自饮食的 NaCl 滞留, 因而 血氯增高, 结果发生高血氯性酸中毒 当肾小球滤过率降至正常人的 20% 以下时, 每天可积蓄 20~30mmol 的 H +, 血浆中非 挥发性酸代谢产物不能由尿中排泄, 特别是硫酸 磷酸等在体内积蓄, 这些阴离子逐步取代 氯离子, 因此使血清氯离子浓度降低 但应明确的是, 导致肾功能不全的酸中毒是由于不能 排泄硫酸和磷酸中的氢离子, 而非是由于硫酸根和磷酸根的蓄积 3. 电解质紊乱 (1) 钠代谢障碍 : 慢性肾功能不全的肾为 失盐性肾 尿钠含量很高 正常人肾排钠量 和尿量完全无关, 而在肾炎患者肾排钠减少是由尿量减少所致 所有慢性肾衰竭患者均有不 同程度丢钠, 往往形成恶性循环而威胁患者生命 失钠引起细胞外液和血管内液量减少, 因 而进一步降低肾小球滤过率, 加重尿毒症 患者因食欲缺乏 恶心 呕吐而变得衰弱, 影响 钠的摄入, 而肾仍持续丢钠, 故经常补钠以阻断这种恶性循环 但不少病人同时伴有高血压, 补钠有可能加重高血压甚至引起充血性心力衰竭, 故应慎之 慢性肾功能不全时失钠的原因争论很多, 目前认为可能与下列因素有关 :1 渗透性利尿 慢性肾功能不全伴有氮质血症, 通过残存肾单位排出的溶质 ( 如尿素 ) 增多, 影响近曲小管对 水的重吸收, 同时迫使大量的钠亦随尿排出 此外, 残存肾单位的尿流速加快, 也妨碍肾小 管的重吸收 2 在慢性肾功能不全时, 体内甲基胍的蓄积, 可抑制肾小管对钠的重吸收 (2) 钾代谢障碍 : 慢性肾功能不全的病人, 只要尿量不减少, 血钾可以长期维持正常 大约半数肾功能不全的患者, 直到终末少尿期血钾浓度仍保持正常 慢性肾功能不全患者肾 小球滤过率虽已降低, 但由于醛固酮分泌增多和肾小管上皮细胞 Na + -K + -ATP 酶活性增强, 远曲小管代偿分泌的钾也增多, 故血钾得以维持正常水平 值得注意的是, 慢性肾功能不全时尿中排钾量固定, 和摄入量无关, 因此如摄入量超过 排泄速度可很快出现致命的高钾血症, 反之, 如患者进食甚少或兼有腹泻则可出现严重的低 钾血症 严重酸中毒 急性感染 应用钾盐过多或急性并发症引起少尿, 均可很快发展成威 胁生命的高钾血症 高钾血症和低钾血症均可影响神经肌肉和心脏活动, 严重时可危及生命 (3) 钙和磷代谢障碍 : 慢性肾功能不全时, 往往有血磷增高和血钙降低 1) 高血磷 : 人体正常时 60%~80% 的磷由尿排出 然而在肾功能不全早期, 尽管肾小 球滤过率逐渐下降, 但血磷并不明显升高 这是因为在肾小球滤过率下降时血磷暂时上升, 但由于钙磷乘积为一常数, 血中游离钙减少, 刺激甲状旁腺分泌 PTH, 后者可抑制肾小管 对磷的重吸收, 使磷排出增多 在肾功能不全时由于肾小球滤过率极度下降 ( 低于 30ml/min), 继发性 PTH 分泌增多已不能使磷充分排出, 故血磷水平显著升高 PTH 的增多又加强溶骨

16 活动, 使骨磷释放增多, 从而形成恶性循环, 导致血磷水平不断上升 2) 低血钙 : 在慢性肾功能不全时出现低血钙, 其原因 1 血磷升高 : 血浆 [Ca] [P] 为一常数, 在肾功能不全时出现高磷血症时, 必然导致血钙下降, 同时在血磷增高时, 磷从肠道排出增多, 在肠内与食物中的钙结合成难溶解的磷酸钙排出, 妨碍钙的吸收 2 维生素 D 代谢障碍 : 由于肾功能减退, 肾小管将肝合成的 25-(OH)D 3 羟化为 1,25-(OH) 2 D 3 的功能减退, 从而影响肠道对钙的吸收 3 血磷升高刺激甲状旁腺 C 细胞分泌降钙素, 抑制肠道吸收, 促使血钙降低 4 体内某些毒性物质的滞留可使小肠粘膜受损而使钙的吸收减少 低血钙可使 Ca 2+ 减少而出现手足搐搦, 但慢性肾功能不全病人常有酸中毒, 使血中结合钙趋于解离, 故 Ca 2+ 浓度得以维持 同时氢离子对神经肌肉的应激性具有直接抑制作用, 因此必须避免过快纠正酸中毒 否则, 可引起手足搐搦 ( 三 ) 其它病理生理变化 1. 肾性高血压 (renal hypertension) 肾功能很差而需要透析维持生命的患者几乎均有高血压, 其中 3/4 患者用低盐饮食和透析除去体内过剩的细胞外液后, 即能控制高血压 另外 1/4 的病人即使用透析除去过剩的钠和水之后, 仍有高血压 肾性高血压的发生机制分析如下 : (1) 肾素 - 血管紧张素系统的活动增强 : 在某些肾疾病患者, 由于肾相对缺血, 激活了肾素 - 血管紧张素而引起高血压, 称之为肾素依赖性高血压 (renin-dependent hypertension), 其主要机制是血管收缩, 使外周阻力增加 (2) 钠水潴留 : 慢性肾功能不全时, 由于 GFR 减少, 肾排钠 排水功能降低, 钠 水在体内潴留, 血容量增加和心输出量增大, 产生高血压 此时血管外周阻力可正常甚至低于正常 此种高血压称之为钠依赖性高血压 (sodium-dependent hypertension) (3) 肾分泌的抗高血压物质减少 : 正常肾髓质能生成前列腺素 A 2 和 E 2 等血管舒张物质 此类物质能舒张肾皮质血管并增加其血流量, 有抑制肾素分泌的作用 此外, 这类物质还有排钠排水的效应 这些物质与肾素 - 血管紧张素系统既互相对抗又维持着平衡 长期高血压可损害心脏, 伴有肺淤血的左心衰竭是晚期肾功能不全的常见现象 2. 肾性贫血 (renal anemia) 97% 的慢性肾功能不全患者常伴有贫血 血液中尿素浓度和血色素之间存在一种大致相反的关系 有时贫血可能是严重肾功能不全的最初表现 其发生机制如下 : (1) 促红素生成减少 : 由于肾实质破坏, 促红素产生减少, 从而使骨髓干细胞形成红细胞受到抑制, 红细胞生成减少 (2) 血液中的毒性物质 : 如甲基胍对红细胞生成具有抑制作用或者可引起溶血和出血, 因而加重贫血 (3) 红细胞破坏速度加快 : 在严重肾功能不全时, 红细胞膜上与供能有关的 ATP 酶受到抑制, 钠泵能量供应不足, 导致钠不能排出, 使红细胞内处于高渗状态, 红细胞脆性增加, 易于溶血 此外, 肾血管内常有纤维蛋白沉着, 妨碍红细胞在血管内流动, 致使红细胞易于受到机械损伤而破裂 (4) 铁的再利用障碍 : 严重肾功能不全患者血清铁浓度和铁结合力均降低, 但单核吞噬细胞系统内的铁储藏量正常, 这是由于铁从单核吞噬细胞系统释放受阻所致 (5) 出血 : 肾功能不全患者常有出血倾向与出血, 因而可加重贫血 3. 出血倾向 (hemorrhagic tendency) 估计 17%~20% 慢性肾功能不全病人, 在疾病过程中存在出血现象, 可出现在皮下 ( 瘀斑 ) 和其他部位, 其中鼻衄和胃肠出血最为常见 出血倾向无疑是许多因素所致 血小板减少 ( 血小板计数少于 /L, 而正常为 100~ /L) 可能是出血的一种原因 但在出血病人中只 5% 有血小板减少 由于血小板存活时间正常, 因此可能是骨髓内血小板生成受抑制之故 经透析或肾功能不全恢复后血小板减少可自行得

17 到纠正 目前多数学者认为, 出血是由于血小板质的变化而非数量减少所引起 肾功能不全病人的血小板粘附性降低, 且与血清肌酐浓度有相关性 正常情况下,ADP 可促进血小板释放第三因子, 后者活化凝血过程, 但尿毒症血浆能抑制血小板第三因子的释放, 这可能是慢性肾功能不全出血倾向的主要原因 有证据表明, 尿毒症病人血浆中胍琥珀酸的含量比正常高好多倍, 这是一种可透析的物质, 能抑制血小板第三因子的正常释放 4. 肾性骨营养不良 (renal osteodystrophy) 是指慢性肾功能不全时, 见于幼儿的肾性佝偻病 成人的骨软化 骨质疏松 其发病机制如下 : (1) 钙磷代谢障碍和继发性甲状旁腺功能亢进 : 慢性肾功能不全患者由于高血磷导致血钙水平下降, 后者刺激甲状旁腺功能亢进, 分泌大量 PTH, 致使骨质疏松和软化 (2) 维生素 D 代谢障碍 : 在慢性肾功能不全患者由于 1,25-(OH) 2 D 3 合成减少, 致使肠钙吸收发生障碍, 出现低钙血症 病变如发生在生长中的骨骼, 则为幼儿佝偻病 ; 病变发生在成年人, 骨的生长已停止者, 则为骨软化症 (3) 酸中毒 : 由于体液中 [H + ] 持续升高, 于是动员骨盐来缓冲, 因此酸中毒可促进骨盐溶解 现已证明, 在肾功能不全发生慢性酸中毒时伴有钙负平衡现象 此外, 酸中毒还干扰 1,25-(OH) 2 D 3 的合成, 抑制肠对钙磷的吸收, 致使血液中钙与磷水平下降, 促进肾性佝偻病或骨软化症的发生 第四节尿毒症 尿毒症是急性和慢性肾功能不全发展到最严重的阶段 代谢终末产物和内源性毒性物质在体内潴留, 水 电解质和酸碱平衡发生紊乱以及某些内分泌功能失调, 从而引起一系列自体中毒症状, 称为尿毒症 (uremia) 一 功能代谢变化在尿毒症时, 除泌尿功能障碍, 水 电解质和酸碱平衡紊乱 氮质血症以及贫血 出血 高血压等进一步加重外, 还出现各系统的功能障碍和物质代谢紊乱 ( 一 ) 神经系统有材料报道, 尿毒症患者出现神经症状者可高达 86% 主要表现为两种形式 1. 尿毒症性脑病中枢神经系统早期受累的表现为大脑抑制 开始有淡漠 疲乏 记忆力减退等 病情加重时出现记忆力 判断力 定向力和计算力障碍, 并常出现欣快感或抑郁症, 妄想和幻觉, 最后可有嗜睡和昏迷 病理形态学变化为脑实质出血 水肿或点状出血, 神经细胞变性, 胶质细胞增生, 这些变化以大脑皮层 网状结构等处较为严重 其发生机制尚不十分清楚, 可能与下列因素有关 : 某些毒性物质 ( 如胍类 ) 蓄积, 使 Na + -K + -ATP 酶活性降低, 能量代谢障碍, 脑细胞膜通透性增高, 造成脑细胞内钠含量增加, 产生脑水肿, 此外还与高血压所致脑血管痉挛加重脑缺血 缺氧有关 2. 周围神经病变常见下肢疼痛 灼痛和痛觉过敏, 运动后消失, 故病人常活动腿, 称不安静腿综合征 (Testless leg syndrome) 进一步发展则有肢体无力 步态不稳 深腱反射减弱, 最后可出现运动障碍 病理形态变化为神经脱髓鞘和轴索变化, 其原因为尿毒症患者血中胍基琥珀酸或 PTH 增多, 抑制了神经中的转酮醇酶, 故髓鞘发生变性而表现外周神经症状 ( 二 ) 心血管系统约有 50% 慢性肾功能不全和尿毒症患者死于充血性心力衰竭和心律紊乱 晚期可出现尿毒症性心包炎 ( 发生率为 40%~50%) 水钠潴留可引起心力衰竭 肺水肿 高血压 贫血

18 及血管硬化可使心力衰竭加重 其他如高血钾 低血钙 酸中毒和高脂血症也起一定作用 尿毒症心包炎多为纤维蛋白性心包炎, 临床上可听到心包摩擦音 心包炎可能是尿毒症毒性物质直接刺激心包所致 自开展透析疗法以来, 大部分心包炎在透析后 4~15 天消失 ( 三 ) 呼吸系统尿毒症时的酸中毒使呼吸加深加快, 严重时由于呼吸中枢兴奋性降低, 可出现潮式呼吸或深而慢的 Kussmaul 呼吸 患者呼出气体有氨味, 这是由于尿素经唾液酶分解成氨所致 严重患者可出现肺水肿, 纤维蛋白性胸膜炎或肺钙化等病变 肺水肿可能与心力衰竭 低白蛋白血症 钠水潴留以及毒性物质所致的肺毛细血管通透性增高等有关 大约 29% 患者有纤维蛋白性胸膜炎, 这可能是尿素刺激所致 肺钙化是磷酸钙在肺组织内沉积引起的 ( 四 ) 消化系统消化系统的症状是尿毒症患者最早出现和最突出的症状 早期表现为厌食, 以后出现恶心 呕吐 腹泻 口腔粘膜溃疡, 以及消化道出血等症状 其发生可能与消化道排出尿素增多, 受尿素酶分解生成氨, 刺激胃粘膜产生炎症以至溃疡发生 此外, 因肾实质破坏使胃泌素灭活减弱,PTH 增多又刺激胃泌素释放, 故胃泌素增加, 刺激胃酸分泌, 促使溃疡生成 ( 五 ) 内分泌系统除肾产生的内分泌发生障碍外, 性激素也时常紊乱, 性功能常有障碍 女性患者可出现月经不规则或闭经, 受孕后自然流产 男性患者则常有阳痿 精子生成减少或活力下降等表现, 血浆睾丸酮水平降低 其他内分泌功能紊乱也常发生 ( 表 7-5-3) 表 尿毒症时的内分泌改变 增加 减少 激素 临床表现 催乳激素 泌乳 黄体生成激素 男子乳房女性化 胃泌素 溃疡 醛固酮 高血压 胰高血糖素 葡萄糖耐量降低 甲状旁腺激素 骨质疏松 软化 1,25-(OH) 2 D 3 骨软化症 ( 佝偻病 ) 促红素 贫血 睾酮 性欲减退 阳瘘 ( 六 ) 皮肤变化尿毒症患者因贫血面色苍白或呈黄褐色, 这种皮色改变一度认为是尿色素增加之故, 现已证明皮肤色素主要为黑色素 皮肤瘙痒似与继发性甲状旁腺功能亢进有关, 因切除甲状旁腺后能立即解除这种痛苦的症状 如仔细观察患者的皮肤, 可见很细小的带白色结晶堵塞汗腺, 即体液内高浓度尿素形成的所谓的尿素霜 ( 七 ) 免疫系统 60% 以上尿毒症患者常有严重感染, 并为其主要死因之一 这可能是免疫功能低下之故, 主要表现为细胞免疫反应明显受到抑制, 而体液免疫反应正常或稍减弱 血中中性粒细胞吞噬和杀菌能力减弱 尿毒症患者的皮肤和器官移植物存活期延长, 迟发性变态反应降低, 淋巴细胞转化试验反应减弱 尿毒症患者所出现的细胞免疫异常, 可能因毒性物质对淋巴细胞分化和成熟有抑制作用, 或者对淋巴细胞有毒性作用

19 ( 八 ) 代谢紊乱 1. 糖代谢大约 50%~75% 的尿毒症患者耐量降低, 表现为轻型糖尿病曲线, 但空腹血糖正常, 不出现尿糖 给予外源性胰岛素后血糖值仍延迟降低, 提示患者有胰岛素拮抗物存在, 使外周组织对胰岛素反应降低 2. 蛋白质代谢由于尿毒症毒素的影响, 机体蛋白质合成障碍, 分解增加 加之患者厌食, 蛋白质和热量摄入不足, 而造成负氮平衡和低白蛋白血症 其特点是血清白蛋白和运铁蛋白减少, 必需氨基酸水平降低 3. 脂肪代谢患者常有高脂血症, 主要是血清甘油三酯增高 这是由于胰岛素拮抗物质使肝合成甘油三酯增加, 也可能与脂蛋白酶活性降低致使甘油三酯清除率降低有关 二 发病机制慢性肾功能不全时, 体内许多蛋白质的代谢产物蓄积于体内, 其中有些代谢产物经临床观察观察与动物实验证明是有毒的, 可以引起尿毒症的某些症状, 但尚无一种毒物可以引起尿毒症的全部症状 除蓄积的毒性物质之外, 可能还与水 电解质 酸碱平衡紊乱及某些内分泌功能障碍有关 目前已从尿毒症患者血中分离到 200 多种代谢产物或毒性物质, 其中的 100 种含量比正常值高, 或者为尿毒症所独有 但尿毒症毒素究竟是哪些, 尚未有肯定的结论 现仅介绍几种比较公认的尿毒症毒素 (uremia toxin) ( 一 ) 甲状旁腺激素曾有人提出 PTH 是引起尿毒症的主要毒素 经观察, 尿毒症时出现的许多症状与体征均与 PTH 含量增加密切相关 几乎所有尿毒症患者都有继发性甲状旁腺功能亢进, 因而几乎都有 PTH 增多 PTH 能引起尿毒症的大部分症状和体征 :1PTH 可引起肾性骨营养不良 ; 2PTH 可引起皮肤瘙痒, 切除甲状旁腺后, 瘙痒即可减轻 ;3PTH 增多可刺激胃泌素释放, 刺激胃酸分泌, 促使溃疡生成 ;4 血浆 PTH 持久异常增高, 可促进钙进入雪旺细胞或进入轴突, 造成周围神经损害,PTH 还能破坏血脑屏障的完整性, 使钙进入脑细胞 脑中铝的蓄积可产生尿毒症痴呆, 而铝在脑的沉积又与 PTH 相关 ;5 软组织坏死是尿毒症严重而危及生命的病变, 这种病变只能在甲状旁腺次全切除术后方能治愈 ;6PTH 可增加蛋白质的分解代谢, 从而使含氮物质在血内大量蓄积 ;7PTH 还可引起高脂血症与贫血等 总之, 上述事实支持 PTH 是主要尿毒症毒素的观点 ( 二 ) 胍类化合物胍类化合物 (guanidine compound) 是体内精氨酸的代谢产物 正常情况下精氨酸主要在肝通过鸟氨酸循环不断生成尿素 胍乙酸和肌酐 肾功能不全晚期, 这些物质的排泄发生障碍, 因而精氨酸通过另一途径转变为甲基胍和胍基琥珀酸 ( 图 7-5-3)

20 图 产生胍基琥珀酸与甲基胍的可能途径 甲基胍是毒性最强的小分子物质 正常人血浆中甲基胍含量甚微, 约为 8 g/dl, 而尿毒症时可高达 600 g/dl 动物实验表明, 给狗注入大剂量甲基胍后, 可出现体重减轻 血尿素氮增加 红细胞寿命缩短 呕吐 腹泻 便血 运动失调 痉挛 嗜睡 心室传导阻滞等十分类似人类尿毒症的表现 在体外, 甲基胍可降低乳酸脱氢酶和 ATP 酶活性, 抑制氧化磷酸化过程 胍基琥珀酸的毒性比甲基胍弱, 它能抑制脑组织的转酮醇酶的活性, 可影响脑细胞功能, 引起脑病变 若将胍基琥珀酸注入动物体内, 可引起抽搐 心动过速 溶血与血小板减少, 且可抑制血小板第三因子, 引起出血 ( 三 ) 尿素尿素 (urea) 在尿毒症发生中的作用是有争议的 临床观察仅有一部分患者血液中尿素浓度明显升高 ; 给正常人投以尿素, 使血中尿素水平与慢性肾功能不全患者的水平一样高仅引起口渴和少尿 ; 尿毒症患者的症状并不一定与尿素水平相关 因而尿素一度被认为是低毒物质 最近研究显示, 当在透析液中加入尿素, 使血液中尿素浓度持续高达 107.1mmol/L (300mg/dl) 以上时, 可引起厌食 头痛 恶心 呕吐 糖耐量降低和出血倾向等症状 体外实验也表明, 尿素可抑制单胺氧化酶 黄嘌呤氧化酶以及 ADP 对血小板第三因子的激活作用 因此, 有些学者指出, 对尿素的否定态度是由于观察时间太短, 而尿素的长期作用是十分重要的 近年来又进一步证实尿素的毒性作用与其代谢产物 氰酸盐有关 氰酸盐与蛋白质作用后产生氨基甲酰衍生物 突触膜蛋白发生氨基甲酰化后, 高级神经中枢的整合功能可受损, 产生疲乏 头痛 嗜睡等症状 以上事实表明, 尿素虽不是有剧烈毒性作用的尿毒症毒素, 但它在尿毒症发病机制中是占有重要地位的 ( 四 ) 胺类胺类 (amines) 包括脂肪族胺 芳香族胺和多胺 脂肪族胺可引起肌阵挛 扑翼样震颤和溶血, 还可抑制某些酶活性 芳香族胺 ( 苯丙胺 酪胺 ) 对脑组织氧化作用 琥珀酸氧化过程

21 以及多巴羧化酶活性均有抑制作用 多胺 ( 精胺 腐胺与尸胺 ) 可引起厌食 恶心 呕吐和蛋白尿, 并能促进红细胞溶解, 抑制促红素的生成, 抑制 Na + -K + -ATP 酶和 Mg 2+ -ATP 酶的活性, 还能增加微血管通透性, 促进尿毒症时肺水肿 腹水和脑水肿的发生, 故日益为人们所重视 ( 五 ) 中分子毒性物质中分子毒性物质是指分子量在 500~5000 的一类物质 其化学本质还没确定 它包括正常代谢产物 细胞代谢紊乱产生的多肽 细胞或细菌碎裂产物等 这些物质可以透过腹膜而不能透过血液透析时所用的赛璐珞膜 高浓度中分子物质可引起周围神经病变 中枢神经病变 红细胞生长受抑制 降低胰岛素与脂蛋白酶活性 血小板功能受损害 细胞免疫功能低下 性功能障碍和内分泌腺萎缩等 根据中分子毒性物质这些特性, 腹膜透析近年来重新受到重视 ( 六 ) 其它实验证明, 肌酐可引起溶血 嗜睡 ; 尿酸高的患者并发心包炎者多, 故尿酸在心包炎的发病中可能起一定作用 ; 酚类可引起动物昏迷, 可抑制血小板第三因子的活性和阻碍血小板的聚集, 因此酚类可能是导致尿毒症时出血倾向的原因之一 最近有人提出膜功能紊乱假说 这一假说认为, 尿毒症时各种毒素, 以至机体的代谢与电解质紊乱等均可使细胞膜的结构和功能异常引起细胞膜转运异常, 细胞内液组成异常, 如细胞内钠含量增多, 钾含量减少, 以及细胞内渗透压升高 细胞水肿, 细胞内酶活性降低, 细胞代谢障碍, 因而在临床上表现多种多样复杂的症状 以此试图把各种尿毒症毒素引起膜功能紊乱为其最终的共同途径 综上所述, 尿毒症所出现的临床症状和体征甚为复杂, 难以用单一毒性物质去解释, 很可能是各种毒性物质和代谢障碍等综合作用的结果 三 防治尿毒症的病理生理基础 ( 一 ) 治疗原发病某些原发病经过适当治疗后, 可防止肾实质的继续破坏, 使肾功能得到改善, 从而缓解病情 ( 二 ) 防止加重肾负荷的因素控制感染 减轻高血压 心力衰竭与急性应激 ( 创伤 大手术等 ), 避免使用血管收缩药物与肾毒性药物 此外, 还应及时纠正水 电解质和酸碱平衡紊乱 ( 三 ) 透析疗法透析疗法包括血液透析和腹膜透析疗法 血液透析疗法 ( 人工肾 ), 是根据膜平衡原理, 将尿毒症病人血液与含有一定化学成分的透析液同时引入透析器内, 在透析膜的两侧流过, 两侧可透过半透膜的分子作跨膜移动, 达到动态平衡, 从而使尿毒症病人体内蓄积的毒素得以清除 腹膜透析的基本原理与血液透析法相同, 但所利用的半透膜就是腹膜而非人工透析膜 将透析液注入腹膜腔内, 便可达到透析的目的 ( 四 ) 肾移植肾移植是治疗严重慢性肾功能不全与尿毒症最根本的方法 在我国由于移植技术逐步提高, 新免疫抑制剂的应用, 移植肾的存活率已有明显提高 但目前存在供肾来源困难 移植肾被排斥及移植受者感染等问题, 因而限制了肾移植的广泛开展 随着移植技术不断提高, 更有效的免疫抑制剂的应用以及异种器官移植研究的进展, 这些措施将给会肾移植带来光辉的前景 ( 蔡朱男 )