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1 第 24 卷第 5 期 2015 年 5 月 doi: /j.issn Chinese Journal of General Surgery, 2015, 24(5): Chinese Journal of General Surgery Vol.24 No.5 May 文献综述肿瘤相关成纤维细胞在乳腺癌内分泌治疗中作用的研究进展李开富, 张晓耀综述康骅审校 ( 首都医科大学宣武医院普通外科, 北京 ) 摘要内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌患者的基础治疗, 可显著减少复发和病死率然而, 并非所有患者能从中获益, 如何进一步提高内分泌治疗疗效具有重要临床意义肿瘤相关成纤维细胞 (CAF) 是乳腺癌间质中的主要细胞成分, 具有不同于正常成纤维细胞的促肿瘤特性 CAF 可改变肿瘤细胞的微环境, 从而影响乳腺癌细胞生物学行为和内分泌治疗疗效近年来, 一些以 CAF 为治疗靶点的研究逐渐开展, 并证实可提高乳腺癌内分泌治疗疗效笔者对 CAF 在乳腺癌内分泌治疗中作用以及如何针对 CAF 改善内分泌治疗疗效进行综述关键词乳腺肿瘤 ; 成纤维细胞, 肿瘤相关 ; 内分泌干扰物 ; 综述文献中图分类号 :R737.9 Research progress in the role of carcinoma-associated fibroblasts in endocrine therapy for breast cancer LI Kaifu, ZHANG Xiaoyao, KANG Hua (Department of General Surgery, Xuanwu Hospital, Capital Medical University, Beijing , China) Abstract Key words Endocrine therapy is the basic treatment for patients with hormone receptor-positive breast cancer, which can significantly reduce the tumor recurrence and mortality. However, not all patients may benefit from endocrine therapy, so how to further improve the efficacy of endocrine therapy is of a great clinical significance. Carcinoma-associated fibroblasts (CAFs) are the major cellular component in the tumor stroma of breast cancer, possessing tumor-promoting characteristics distinct from those of normal fibroblasts. CAFs can change the microenvironment of the tumor cells and thereby, affect the efficacy of endocrine therapy. Recently, researches targeting CAFs have been gradually carried out, and also proved to be effective in improving the efficacy of endocrine therapy. The authors overview, in this article, the role of CAFs in endocrine therapy for breast cancer and how to improve the efficacy of endocrine therapy by targeting CAFs. Breast Neoplasms; Fibroblasts, Tumor-Associated; Endocrine Disruptors; Review CLC number: R737.9 基金项目 : 北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养计划项目资助 ( ); 中国医学基金会肿瘤预防与科研项目课题资助 ( ); 2011 年度高等学校博士学科点专项科研基金资助项目 ( ) 收稿日期 : ; 修订日期 : 作者简介 : 李开富, 首都医科大学宣武医院住院医师, 主要从事乳腺癌基础与临床方面的研究通信作者 : 康骅, kanghuamd@163.com 733

2 734 第 24 卷乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一, 约 70% 乳腺癌表达激素受体 (hormone receptor, HR) 雌激素受体 (estrogen receptor,er) 和 / 或孕激素受体 (progesterone receptor,pr) [1] 内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌的基础治疗, 可以显著减少乳腺癌的复发病死率目前, 内分泌治疗的口服药物包括以下几类 :⑴ 选择性雌激素受体调节剂 (selective estrogen receptor modulators,serm), 如他莫西芬, 托瑞咪芬 ;⑵ 芳香化酶抑制剂 (aromatase inhibitors, AI), 包括非甾体 AI( 来曲唑阿那曲唑 ) 及甾体 AI( 依西美坦 );⑶ 选择性雌激素受体下调剂 (selective estrogen receptor down-regulators, SERD), 氟维司群 ;⑷ 孕激素, 如甲地孕酮他莫西芬 AI 分别是绝经前和绝经后 HR 阳性乳腺癌内分泌治疗的首选用药然而, 并非所有 HR 阳性乳腺癌患者能从内分泌治疗中获益一项 [2] Meta 分析显示 AI 治疗,8 年复发率为 15.3%, 肿瘤病死率为 10%, 他莫西芬治疗的 8 年复发率肿瘤病死率分别为 19.2% 和 10.5% 在新辅助内分泌治疗中, 不同乳腺癌患者对内分泌治疗的反应也不一致来自 P024 PROACT IMPACT 等 [3-5] 试验报道的单纯行 AI 新辅助内分泌治疗, 超声下肿瘤客观反应率 ( 完全缓解 + 部分缓解 ) 仅为 24%~35%, 他莫西芬治疗为 20%~26.5% 内分泌治疗耐药仍是影响乳腺癌内分泌治疗疗效的重要原因近年来, 越来越多的证据表明, 肿瘤微环境是肿瘤的发生发展不可或缺的重要因素肿瘤微环境, 包括多种细胞 ( 肿瘤相关成纤维细胞炎细胞内皮细胞等 ) 细胞外基质以及其中的各种生长因子趋化因子等肿瘤相关成纤维细胞 (carcinoma-associated fibroblasts,caf), 是肿瘤间质的主要细胞成分 [6], 在乳腺癌胰腺癌前列腺癌等多种恶性肿瘤内均存在 CAF 体外研究证实成纤维细胞产生的可溶性因子能够诱导乳腺癌细胞对他莫西芬耐药 [7] [8] Busch 等报道绝经前乳腺癌 CAF 低磷酸化胞外信号调节激酶 (phosphorylated extracellular signal-regulated kinase,perk) 表达同乳腺癌他莫西芬内分泌治疗耐药有关了解 CAF 在乳腺癌内分泌治疗的作用以及如何针对 CAF 改善内分泌治疗疗效具有重要临床意义, 本文针对相关研究进展进行文献复习和总结 1 CAF 概述 CAF 又称癌间质成纤维细胞, 不同于正常组织来源的成纤维细胞,CAF 除表达波形蛋白纤连蛋白等蛋白外, 还表达 α- 平滑肌肌动蛋白 (α-smooth muscle actin,α-sma) 和成纤维细胞激活蛋白 (fibroblast activation protein, FAP),α-SMA 和 FAP 是鉴定 CAF 的重要标志 [9] 尽管 CAF 具有成纤维细胞的诸多特性, 但细胞标记物研究发现 CAF 具有异质性, 并非由单一类型的细胞组成, 而是具有多种的细胞来源 [10] 目前认为 CAF 来源可能有 :⑴ 肿瘤间质中的正常成纤维细胞是 CAF 的主要来源, 这个过程是由肿瘤分泌的多种细胞因子如肿瘤生长因子 β(tumor growth factor β,tgf-β) 因子诱导的 [11] ;⑵ 由上皮细胞通过上皮 - 间质转化 (epithelial-mesenchymal transition,emt) 而来 [12] ;⑶ 由骨髓来源的间充质干细胞转 (human bone marrow-derived mesenchymal stem cells,hmsc) 分化而来 [13] ; ⑷ 由内皮细胞通过内皮 - 间质转化 (endothelialto-mesenchymal transition,endmt) 而来 [14] 同正常组织成纤维细胞相比,CAF 具有显著的促肿瘤特性, 可产生细胞外基质蛋白酶生长因子趋化因子等 [15-16], 促进肿瘤的增殖血管生成侵袭转移 [16], 对肿瘤的进展起着重要作用在乳腺癌,CAF 尚可表达芳香化酶, 在肿瘤局部产生雌激素,CAF 的这些特性均可能影响乳腺癌内分泌治疗的疗效 2 CAF 同乳腺癌内分泌治疗的关系 2.1 CAF 芳香化酶表达对内分泌治疗的影响芳香化酶是雌激素合成过程最后一步的关键酶, 可将睾酮睾烯二酮分别转化为雌酮和雌二醇, 其中雌二醇为雌激素的主要活性形式绝经前雌激素主要由卵巢产生, 而绝经后雌激素主要在脂肪肌肉肝脏皮肤正常乳腺以及乳腺癌等组织中产生研究发现乳腺癌肿瘤组织雌激 [17] 素浓度显著高于周围正常组织及血浆水平 [18] [19] Lønning 等采用高敏感性放射免疫分析法发现 : ER 阳性乳腺癌组织升高的雌激素为 E 2, 其浓度显著高于相应的正常乳腺组织及 ER 阴性乳腺癌组织同为 ER 阳性乳腺癌, 尽管芳香化酶阳性同芳香化酶阴性乳腺癌组织相比 E 1 水平并无显著差异,

3 第 5 期李开富, 等 : 肿瘤相关成纤维细胞在乳腺癌内分泌治疗中作用的研究进展 735 但 E 2 水平显著升高 [20] 这些证据表明,ER 阳性乳腺癌肿瘤局部高雌激素浓度一方面是由于肿瘤细胞结合雌激素, 另一方面肿瘤局部由芳香化酶合成的雌激素也是不容忽视的重要来源 20 世纪 90 年代以来由于没有统一的标准, 不同的研究采用的抗体不同, 就芳香化酶的在乳腺癌组织中的定位是存有争议的, 一些学者报道仅肿瘤细胞或间质细胞表达芳香化酶, 也有学者报道两者均有表达 [21] 近年来, 体外研究证实乳腺癌细胞及 CAF 中均有芳香化酶表达 [22-24], 能够转化睾酮形成雌激素, 促进乳腺癌细胞增殖 Miki [24] 等同时应用显微切割 /RT-PCR 及免疫组化法检测乳腺癌组织芳香化酶的表达, 结果证实肿瘤细胞及间质细胞均表达芳香化酶肿瘤内基质细胞芳香化酶 mrna 表达水平显著高于肿瘤细胞, 其中基质细胞为 (0.348±0.238), 肿瘤细胞为 (0.112±0.09)(P=0.007) 另外, 乳腺癌组织芳香化酶表达也显著高于非肿瘤正常乳腺组织 [25] Hudelist 等报道在 47 例同时包含浸润性乳腺癌和导管内癌成分的绝经后乳腺癌中, 浸润性乳腺癌间质细胞芳香化酶表达显著高于导管内癌, 阳性率分别为 59.6% 和 34.0%(P=0.034) 乳腺癌细胞产生的多种因子 ( 如肿瘤坏死因子 α 环氧酶 2 等 ) 能诱导 CAF 高表达芳香化酶 [6],CAF 芳香化酶相对高表达可能是乳腺癌的发生发展的重要结果另一方面 CAF 芳香化酶表达也能提高肿瘤局部雌激素浓度, 促进 HR 阳性乳腺癌的发展 CAF 芳香化酶表达在多大程度上产生雌激素以及对乳腺癌内分泌治疗的影响如何具有重要临床意义如肿瘤局部合成雌激素是乳腺癌组织雌激素的主要来源, 肿瘤组织芳香化酶表达应当能预测内分泌治疗疗效但是一项纳入 102 例晚期乳腺癌研究 [26], 并未显示乳腺癌组织芳香化酶 [27] 表达同 AI 疗效存在关联 P024 试验纳入 192 例 HR 阳性绝经后乳腺癌行他莫西芬 (n =96) 来曲唑 (n =96) 新辅助内分泌治疗结果表明乳腺癌间质和肿瘤细胞芳香化酶表达呈高度相关 ( P =0.0001), 肿瘤细胞芳香化酶高表达, 乳腺癌间质芳香化酶也呈高表达综合乳腺癌间质细胞及肿瘤细胞芳香化酶表达, 肿瘤组织芳香化酶表达同来曲唑他莫西芬新辅助内分泌治疗疗效并无相关性但在多因素分析中, 乳腺癌组织芳香化酶表达是影响乳腺癌预后的独立因素, 乳腺癌芳香化酶表达组无复发生存乳腺癌特异生存均有显著改善, 无芳香化酶表达组复发风险, 乳腺癌特异死亡风险明显增加, 但该研究并未对肿瘤细胞及间质细胞芳香化酶表达加以区分 [28] Licznerska 等也报道了乳腺癌芳香化酶表达同乳腺癌预后的关系, 该研究共纳入 161 例绝经后乳腺癌, 中位随访 9.5 年其中 124 例通过免疫组化法检测了芳香化酶表达, 无论 ER 状态, 间质细胞芳香化酶表达组乳腺癌复发及肿瘤相关死亡风险显著降低 (P=0.008), 这种差异在 ER 阳性乳腺癌 (n=95) 中更为显著 (P=0.000) 尽管, 肿瘤间质细胞芳香化酶表达不能预测新辅助内分泌治疗的疗效, 但肿瘤间质细胞芳香化酶表达能预测远期预后这些研究并未对乳腺癌间质中的芳香化酶表达细胞类型加以详细区分, 作为肿瘤间质中的主要细胞类型, 单独 CAF 芳香化酶表达同乳腺癌治疗反应及预后的关系仍有待进一步探讨 2.2 CAF 产生的细胞因子对内分泌治疗的影响 MCF7 为 ER 阳性乳腺癌细胞系, 为能更直观 [23] 地观察 MCF7 雌激素活化状态,Yamaguchi 等建立了稳定转染雌激素反应原件绿色荧光蛋白 (green fluorescent protein,gfp) 的乳腺癌 MCF-7 细胞系 (E10), 该细胞 ER 通路被活化后可特异性表达 GFP, 其 GFP 表达水平呈雌激素依赖性在同 E10 细胞共培养时,CAF 能转化睾酮产生雌激素, 从而诱导 E10 细胞表达 GFP, 但这种诱导能力因人而异部分肿瘤分离的 CAF 可诱导超过 50% E10 细胞表达 GFP, 而最低的仅能诱导 10% 左右 E10 细胞表达 GFP 虽然该效应可被 AI 抑制, 但从不同乳腺癌分离的 CAF 对 AI 敏感性并非一致 ; 另一方面 CAF 芳香化酶 RNA 表达水平与其诱导 E10 细胞表达 GFP 的能力也并非总是一致 [23], 原因之一可能是非雌激素介导的 ER 活化很多研究指出, 乳腺癌细胞多种生长因子受体 ( 包括 EGFR HER-2 等 ) 通路同 ER 通路存在信号交联, 是导致乳腺癌非雌激素依赖性生长的关键机制 [29] 尽管 CAF 并非是肿瘤局部生长因子的唯一来源, 但 CAF 可分泌多种生长因子, 包括转化生长因子 α 胰岛素样生长因子-1 表皮生长因子 [6, 等 15] 目前, 针对生长因子受体及其下游通路的靶向治疗已经取得一定进展, 其中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin, mtor) 抑制剂的应用是近年来克服乳腺癌内分泌治疗耐药的突破性进展之一磷脂酰肌醇 3 激酶 (phosphatidylinositol 3 kinase,pi3k)/akt( 蛋

4 736 第 24 卷白激酶 B, 是一种丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶 ) 为生长因子受体通路的其中一条主要下游通路, 而 mtor 为 PI3K-Akt 通路的主要下游靶点 [29], 阻断 mtor 通路可以很大程度上抑制 PI3K-Akt 通路的活性目前 mtor 抑制剂代表药物为依维莫司和坦罗莫司 [30] BOLERO-2 研究的 Ⅲ 期临床试验的结果为依维莫司在克服内分泌治疗耐药领域的应用提供了很好的依据该研究纳入 724 例接受非甾体 AI 后疾病进展或复发的 ER 阳性晚期乳腺癌患者, 其中 84% 初始内分泌治疗是敏感的中期分析的结果显示实验组 ( 依西美坦 + 依维莫司 ) 中位无进展生存时间较对照组 ( 依西美坦 + 安慰剂 ) 显著延长, 分别为 6.9 个月和 2.8 个月 (P<0.001) 依维莫司联合他莫昔芬治疗 AI 耐药的绝经后 HER-2 阳性晚期乳腺 [31] 癌同样有效 TAMRAD 研究纳入 111 例 AI 耐药 HR 阳性 HER-2 阴性转移性乳腺癌, 分为他莫昔芬 + 依维莫司联合治疗组 (n=54) 和单用他莫昔芬组 (n=57), 结果显示联合治疗组 6 月临床获益率为 ( 完全缓解部分缓解或疾病稳定 )61%, 而单用他莫昔芬治疗组为 42%(P=0.045) 两组疾病进展时间分别为 8.6 个月和 4.5 个月 (P=0.002), 联合治疗组相应的疾病进展风险下降 46%, 死亡风险下降 55% 除生长因子外,CAF 分泌的其它细胞因子也影响乳腺癌内分泌治疗疗效研究发现趋化因子基质细胞衍生因子 1(stromal cell-derived factor 1,SDF-1) 在不同乳腺癌 CAF 具有一致性表达 [32], 而乳腺癌细胞表达相应配体 CXCR4 [6] CXCR4 激活后可通过增强丝裂酶原活化蛋白激酶 (mitogen activated protein kinases,mapk) 通路活性, 介导乳腺癌细胞获得转移及内分泌耐药表型 [33] 另外 CXCR4 活化后也能激活 PI3K 通路, 促进乳腺癌细胞转移 [34] [35] 最近,Sun 等报道 CAF 分泌的白介素 6 能诱导乳腺癌细胞 ERα 降解和激活 PI3K-Akt 等通路, 导致乳腺癌细胞他莫西芬耐药另外,CAF 产生的部分细胞外基质成分也同内分泌治疗疗效存在一定联系纤连蛋白主要是 [7] 由 CAF 分泌的,Pontiggia 等报道, 纤连蛋白可通过与 β1 整合蛋白作用, 活化乳腺癌细胞的 PI3K/ AKT 和 MAPK/ 细胞外调节蛋白激酶 (extracellular regulated protein kinases,erk)1/2 通路, 导致内分泌治疗耐药 2.3 CAF 营养代谢对内分泌治疗的影响 CAF 可生成线粒体燃料, 包括乳酸酮体脂肪酸谷氨酰胺等, 为肿瘤细胞提供富营养微环境, 在代谢上促进肿瘤增殖 [36] [37] Martinez-Outschoorn 等报道 CAF 可使他莫西芬和氟维司群诱导的乳腺癌 MCF7 细胞凋亡分别减少 4.4 倍和 2.5 倍, 乳酸酮体足以诱导乳腺癌 MCF7 细胞对他莫西芬耐药, 线粒体毒性药物二甲双胍及三氧化二砷可克服 CAF 诱导的 MCF7 细胞耐药另外一项研究也发现二甲双胍能增强他莫西芬对 MCF7 细胞的增殖的抑制作用 [38] 这提示, 乳腺癌细胞线粒体功能和活性是导致其对内分泌治疗抵抗的重要原因, 而 CAF 为肿瘤细胞提供了必要的线粒体燃料动物实验证明二甲双胍联合他莫西芬具有更好疗效一些学者对二甲双胍联合内分泌治疗的疗效也进行了初步的临床探讨 [39] Esteva 等报道 20 例非糖尿病肥胖 HR 阳性转移性乳腺癌接受二甲双胍治疗, 其中 6 例接受依西美坦 + 二甲双胍治疗,2 例实现病情稳定达 10 个月和 11 个月 ; 另外 14 例接受依西美坦 + 二甲双胍 + 罗格列酮治疗,4 例实现病情稳定达至少 6 个月另外一项有关来曲唑联合二甲双胍治疗乳腺癌的 II 期 [40] 临床试验 METEOR 试验正在进行中该多中心研究拟纳入 208 例 ER 阳性绝经后乳腺癌, 随机分组分别接受来曲唑 + 二甲双胍及来曲唑 + 安慰剂治疗, 该试验的结果将为二甲双胍联合来曲唑治疗绝经后 ER 阳性非糖尿病乳腺癌提供依据 3 小结及展望 CAF 同乳腺癌细胞的相互作用是乳腺癌发生发展的重要基础一方面, 以正常成纤维细胞为主的多种细胞向 CAF 的转换化是通过肿瘤细胞分泌的多种因子 ( 如 TGF-β) 实现的 ; 另一方面 CAF 通过分泌生长因子趋化因子白细胞介素部分细胞外基质成分线粒体燃料, 改变肿瘤细胞微环境, 影响乳腺癌细胞生物学行为, 导致乳腺癌内分泌治疗耐药和不良预后当然, 由 CAF 分泌的不同因子如生长因子趋化因子白介素等存在部分共同的下游通路, 如 PI3K- Akt 针对 PI3K-Akt 通路的 mtor 抑制剂依维莫司以及线粒体毒性药物二甲双胍联合内分泌治疗, 已显示出一定治疗效果未来以 CAF 为靶点的治疗可能成为改善乳腺癌内分泌治疗耐药的重要突破口目前, 一些以乳腺癌 CAF 为靶点的研究仍在试验阶段, 如周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制剂

5 第 5 期李开富, 等 : 肿瘤相关成纤维细胞在乳腺癌内分泌治疗中作用的研究进展 737 PD FAP 疫苗自噬 / 溶酶体抑制剂氯喹等 [41], 但内分泌治疗联合 CAF 靶向治疗相关研究仍十分有限另外, 不同乳腺癌 CAF 分泌的因子存在一定异质性 [32], 针对性地进行个体化治疗将能更好地改善内分泌治疗疗效期待更多相关研究的开展, 为改善乳腺癌内分泌治疗疗效, 特别是为晚期乳腺癌和耐药乳腺癌提供更多治疗选择参考文献 [1] Lim E, Metzger-Filho O, Winer EP. The natural history of hormone receptor-positive breast cancer[j]. Oncology (Williston Park), 2012, 26(8): [2] Dowsett M, Cuzick J, Ingle J, et al. Meta-analysis of breast cancer outcomes in adjuvant trials of aromatase inhibitors versus tamoxifen[j]. J Clin Oncol, 2010, 28(3): [3] Ellis MJ, Ma C. Letrozole in the neoadjuvant setting: the P024 trial[j]. Breast Cancer Res Treat, 2007, 105(Suppl 1): [4] Cataliotti L, Buzdar AU, Noguchi S, et al. Comparison of anastrozole versus tamoxifen as preoperative therapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer: the Pre-Operative "Arimidex" Compared to Tamoxifen (PROACT) trial[j]. Cancer, 2006, 106(10): [5] Smith IE, Dowsett M, Ebbs SR, et al. Neoadjuvant treatment of postmenopausal breast cancer with anastrozole, tamoxifen, or both in combination: the Immediate Preoperative Anastrozole, Tamoxifen, or Combined with Tamoxifen (IMPACT) multicenter double-blind randomized trial[j]. J Clin Oncol, 2005, 23(22): [6] Yamaguchi Y, Hayashi S. Estrogen-related cancer microenvironment of breast carcinoma[j]. Endocr J, 2009, 56(1):1-7. [7] Pontiggia O, Sampayo R, Raffo D, et al. The tumor microenvironment modulates tamoxifen resistance in breast cancer: a role for soluble stromal factors and fibronectin through beta1 integrin[j]. Breast Cancer Res Treat, 2012, 133(2): [8] Busch S, Rydén L, Stål O, et al. Low ERK phosphorylation in cancer-associated fibroblasts is associated with tamoxifen resistance in pre-menopausal breast cancer[j]. PLoS One, 2012, 7(9):e [9] Peng Q, Zhao L, Hou Y, et al. Biological characteristics and genetic heterogeneity between carcinoma-associated fibroblasts and their paired normal fibroblasts in human breast cancer[j]. PLoS One, 2013, 8(4):e [10] Sugimoto H, Mundel TM, Kieran MW, et al. Identification of fibroblast heterogeneity in the tumor microenvironment[j]. Cancer Biol Ther, 2006, 5(12): [11] De Wever O, Mareel M. Role of tissue stroma in cancer cell invasion[j]. J Pathol, 2003, 200(4): [12] Drake LE, Macleod KF. Tumour suppressor gene function in carcinoma-associated fibroblasts: from tumour cells via EMT and back again?[j]. J Pathol, 2014, 232(3): [13] Mishra PJ, Mishra PJ, Humeniuk R, et al. Carcinoma-associated fibroblast-like differentiation of human mesenchymal stem cells[j]. Cancer Res, 2008, 68(11): [14] Potenta S, Zeisberg E, Kalluri R. The role of endothelial-tomesenchymal transition in cancer progression[j]. Br J Cancer, 2008, 99(9): [15] Kunz-Schughart LA, Knuechel R. Tumor-associated fibroblasts (part I): Active stromal participants in tumor development and progression?[j]. Histol Histopathol, 2002, 17(2): [16] Räsänen K, Vaheri A. Activation of fibroblasts in cancer stroma[j]. Exp Cell Res, 2010, 316(17): [17] Chetrite GS, Cortes-Prieto J, Philippe JC, et al. Comparison of estrogen concentrations, estrone sulfatase and aromatase activities in normal, and in cancerous, human breast tissues[j]. J Steroid Biochem Mol Biol, 2000, 72(1/2): [18] Geisler J, Helle H, Ekse D, et al. Letrozole is superior to anastrozole in suppressing breast cancer tissue and plasma estrogen levels[j]. Clin Cancer Res,2008,14(19): [19] Lønning PE, Helle H, Duong NK, et al. Tissue estradiol is selectively elevated in receptor positive breast cancers while tumour estrone is reduced independent of receptor status[j]. J Steroid Biochem Mol Biol, 2009, 117(1/3): [20] Geisler J, Suzuki T, Helle H, et al. Breast cancer aromatase expression evaluated by the novel antibody 677: correlations to intra-tumor estrogen levels and hormone receptor status[j]. J Steroid Biochem Mol Biol, 2010, 118(4/5): [21] Miki Y, Suzuki T, Sasano H. Controversies of aromatase localization in human breast cancer--stromal versus parenchymal cells[j]. J Steroid Biochem Mol Biol, 2007, 106(1/5): [22] Sonne-Hansen K, Lykkesfeldt AE. Endogenous aromatization of testosterone results in growth stimulation of the human MCF- 7 breast cancer cell line[j]. J Steroid Biochem Mol Biol, 2005, 93(1): [23] Yamaguchi Y, Takei H, Suemasu K, et al. Tumor-stromal interaction through the estrogen-signaling pathway in human breast cancer[j]. Cancer Res, 2005, 65(11): [24] Miki Y, Suzuki T, Tazawa C, et al. Aromatase localization in human breast cancer tissues: possible interactions between intratumoral stromal and parenchymal cells[j]. Cancer Res, 2007, 67(8): [25] Hudelist G, Wülfing P, Kersting C, et al. Expression of aromatase and estrogen sulfotransferase in preinvasive and invasive breast cancer[j]. J Cancer Res Clin Oncol, 2008, 134(1):67-73.

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5-25袁宏钧.indd 第 24 卷第 5 期 2015 年 5 月碘 131 doi:10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 Chinese Journal of General Surgery, 2015, 24(5):643 647. Chinese Journal of