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2 Copyright National Comprehensive Cancer Network All rights reserved. NCCN, the NCCN logo, and National Comprehensive Cancer Network are registered trademarks of the National Comprehensive Cancer Network. The Chinese edition of NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-Kidney Cancer Guideline 2010 is the Chinese adapted version of NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-Kidney Cancer Guideline, V as permitted and endorsed by NCCN. It is the collaborative outcome of the National Comprehensive Cancer Network and Chinese key opinion leaders of the field. The original guideline and Chinese edition are both available at: To view the most recent and complete version of the guideline, go online to These Guidelines and illustrations herein may not be reproduced in any form for any purpose without the express written permission of the NCCN. These Guidelines are a work in progress that will be refined as often as new significant data becomes available. The NCCN Guidelines are a statement of consensus of its authors regarding their views of currently accepted approaches to treatment. Any clinician seeking to apply or consult any NCCN guideline is expected to use independent medical judgment in the context of individual clinical circumstance to determine any patient's care or treatment. The National Comprehensive Cancer Network makes no warranties of any kind whatsoever regarding their content, use or application and disclaims any responsibility for their application or use in any way. This publication should not be used for commercial purpose. It is provided for free to Chinese medical professions with the support of the unrestrictive educational grant of Bayer Healthcare Co. Ltd. which exerts no influence to the formation of the Chinese edition of NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-Kidney Cancer Guideline 2010.

3 NCCN 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) 肾癌 * Robert J. Motzer, MD/Chair Þ Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Neeraj Agarwal, MD Huntsman Cancer Institute at the University of Utah Clair Beard, MD Dana-Farber/Brigham and Women s Cancer Center Sam Bhayani, MD ω Siteman Cancer Center at Barnes-Jewish Hospital and Washington University School of Medicine Graeme B. Bolger, MD University of Alabama at Birmingham Comprehensive Cancer Center Barry Boston, MD St. Jude Children s Research Hospital/University of Tennessee Cancer Institute Michael A. Carducci, MD Þ The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins Sam S. Chang, MD ω Vanderbilt-Ingram Cancer Center Toni K. Choueiri, MD Þ Dana-Farber/Brigham and Women s Cancer Center Robert A. Figlin, MD City of Hope Comprehensive Cancer Certer NCCN 肾癌专家组成员 Mayer Fishman, MD, PhD Þ H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute Steven L. Hancock, MD Þ Stanford Comprehensive Cancer Center Gary R. Hudes, MD Fox Chase Cancer Center Eric Jonasch, MD The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center Timothy M. Kuzel, MD Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University Paul H. Lange, MD ω Fred Hutchinson Cancer Research Center/Seattle Cancer Care Alliance Ellis G. Levine, MD Roswell Park Cancer Institute Kim A. Margolin, MD Fred Hutchinson Cancer Research Center/Seattle Cancer Care Alliance M. Dror Michaelson, MD, PhD Massachusetts General Hospital Cancer Center Thomas Olencki, DO The Ohio State University Comprehensive Cancer Center - James Cancer Hospital and Solove Research Institute Roberto Pili, MD Roswell Park Cancer Institute Bruce G. Redman, DO University of Michigan Comprehensive Cancer Center Cary N. Robertson, MD ω Duke Comprehensive Cancer Center Charles J. Ryan, MD UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center Lawrence H. Schwartz, MD ф Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Joel Sheinfeld, MD ω Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Jue Wang, MD UNMC Eppley Cancer Center at The Nebraska Medical Center 肿瘤内科 血液科 / 血液肿瘤科 放射治疗 / 肿瘤放射科 ф 诊断放射科 支持治疗, 包括姑息治疗 疼痛治疗 关怀治疗和肿瘤社会工作 Þ 内科 ω 泌尿科 * 编委会成员

4 肾癌 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) NCCN NCCN 特别鸣谢 NCCN 指南中国版专家组召集人 : 孙燕中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 NCCN 代表 : Timothy M. Kuzel, MD Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University NCCN 肾癌临床实践指南 ( 中国版 ) 专家组 组长 : 那彦群北京大学首钢医院 秦叔逵中国人民解放军第八一医院 成员 ( 按拼音排序 ): 陈嘉江苏省肿瘤医院 何志嵩北京大学附属第一医院 黄翼然上海交通大学医学院附属仁济医院 焦顺昌中国人民解放军总医院 ( 三〇一医院 ) 李鸣北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院 孙光天津医科大学附属第二医院 孙颖浩第二军医大学附属长海医院 执笔人 : 马建辉中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 郭军北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院 王金万中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 谢晓冬沈阳军区总医院 叶定伟复旦大学附属肿瘤医院 叶章群华中科技大学同济医学院附属同济医院 于世英华中科技大学同济医学院附属同济医院 张沂平浙江省肿瘤医院 周芳坚中山大学附属肿瘤医院

5 NCCN 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) 肾癌 目录 NCCN 肾癌专家组成员 NCCN 特别鸣谢 指南更新概要检查 初始治疗和随访 (KID-1) 复发和由于内科或外科原因无法手术切除的 IV 期肾癌的一线治疗 (KID-2) 透明细胞为主型肾癌的后续治疗 (KID-3) 手术治疗原则 (KID-A) 根据 UISS 风险组划分制定的局限性和局部进展性肾癌患者的术后监测方案及 UISS 风险组划分 (KID-B) 影响生存期的不良因子 (KID-C) 临床试验 :NCCN 认为任何肿瘤患者都可以在临床试验中得到最佳处理, 因此特别鼓励肿瘤患者参加临床试验研究 NCCN 对证据和共识的分类 : 除非特别指出,NCCN 对所有建议均达成 2A 类共识 见 NCCN 对证据和共识的分类 分期 讨论 参考文献 声明 : 本指南中标注 处为中国专家根据国内实际情况进行明显 改动或补充之处, 内容有别于英文版, 参考时请注意 作为共识,NCCN 肿瘤学临床实践指南反映了作者们对目前认可的治疗方法的观点, 欲参考或应用这些指南的临床医师应根据个人具体的临床情况做出独立的医疗判断, 以决定患者所需的护理和治 疗 任何寻求使用这些指南的患者或非医生人员应咨询医生关于它们的合理应用 NCCN 肿瘤学临床实践指南编译力求精确表达反映原版英文指南 NCCN 不保证指南编译的有效性, 也不承认任何无限制性的担保 表达及暗示 NCCN 不担保指南编译或指南本身的精确性和完整 性 NCCN 不保证或担保或陈述指南的应用及应用结果 NCCN 及其成员不对涉及指南无限制性应用的任何偶然的 间接的 特殊的 惩罚性或作为结果的补偿费承担任何责任

6 肾癌 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) NCCN 指南更新概要 2010 年中国版与 2009 年中国版相比, 变更之处主要包括 : KID-1: 对于 I~III 期肾癌患者, 在手术治疗后, 将 考虑参加辅助治疗临床试验 修订为 临床试验 对于 I~III 期肾癌患者术后的随访, 增加了 腹部 / 肾脏超声和胸部 X 线检查 作为影像学检查选择之一 本页新增脚注 a : 可考虑对小肾肿瘤进行穿刺活检以明确肿瘤性质并指导监测决策 本页新增脚注 d : 依据美国加利福尼亚大学洛杉矶分校制定的多因素整合分期 (UCLA Integrated Staging System, UISS) 风险评分系统将局限性或者局部进展性肾癌分为高 中 低危组, 按照风险程度选择随访方案 参见根据 UISS 风险组划分制定的局限性和局部进展性肾癌患者的术后监测方案 (KID-B 2-1) 及 UISS 风险组划分 (KID-B 2-2) 本页新增脚注 e : 没有哪个随访计划能够适用于全部患者 应当根据患者和肿瘤的特点进行个体化随访 KID-2 备注中 : 对于晚期透明细胞为主型肾癌的一线治疗方案中, 增加 帕唑帕尼作为 1 类证据推荐 对于晚期非透明细胞型肾癌的一线治疗方案中, 增加 帕唑帕尼作为 3 类证据推荐 KID-3 及备注中 : 对于透明细胞为主型肾癌的后续治疗 : 将 IFN 低剂量 IL-2 ± IFN 及大剂量 IL-2 方案修订为 IFN 或 IL-2 并作为 2B 类推荐 增加 依维莫司 作为治疗选择之一, 用于酪氨酸激酶抑制剂治疗之后为 1 类推荐 增加 帕唑帕尼 作为治疗选择之一, 用于细胞因子治疗之后为 1 类推荐, 用于其他酪氨酸激酶抑制剂治疗之后为 3 类推荐 本页新增脚注 h : 1 类推荐的酪氨酸激酶抑制剂按照 FDA 批准的顺序排列 本页新增脚注 i : 对酪氨酸激酶抑制剂增注 例如, 索拉非尼 舒尼替尼或帕唑帕尼 KID-A: 手术原则 : 在第二条 淋巴结清扫术为可选方式 前增加了 区域性 在最后一条增加了 : 可考虑对小肾肿瘤进行穿刺活检以明确肿瘤性质并指导监测决策 KID-B: 根据 UISS 风险评分系统制定的监测方案作为局限性和局部进展性肾癌患者术后随访的可选方案, 为本版新增内容 临床试验 ( 首选 ) 选项中删除了 首选 UPDATES

7 NCCN 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) 肾癌 初步检查初始治疗随访 d, e (2B 类 ) 开始 2 年每 6 个月 1 次, 疑似肿块 病史和体格检查 全血细胞计数, 全套代谢 指标检查,LDH 尿常规 腹部 / 盆腔 CT 或腹部 MRI ( 增强与否取决于是否伴有 肾功能不全 ) 胸部影像学检查 如果有临床指征, 行核素 b I II III 期 手术切除 见 (KID-A) 观察 或 临床试验 以后 5 年每年 1 次随访 : 病史和体格检查 全套代谢指标检查 LDH 腹部 / 肾脏超声及胸部 X 线检查 随访 4~6 个月时以及以 后酌情进行的检查 : 胸 腹部 CT 复发 见一线治疗 (KID-2) 骨显像检查 如果有临床指征, 行脑 MRI 如果怀疑为尿路上皮癌 ( 如 中央型肿块 ), 考虑行尿液 脱落细胞学和输尿管镜检查 如果有临床指征, 考虑针吸 IV 期 有手术切除可能性的 孤立转移灶 有手术切除可能的 c 原发灶伴多发转移灶 e 肾切除 + 转移灶切除 全身治疗前对经选择 的患者进行减瘤性 肾切除术 复发 见一线治疗 (KID-2) 见一线治疗 (KID-2) a 穿刺活检 由于内科或外科原因 c 无法手术切除 见一线治疗 (KID-2) a 可考虑对小肾肿瘤进行穿刺活检以明确肿瘤性质并指导监测决策 b 鼓励患者参加临床试验 c 根据症状和转移灶的范围进行个体化治疗 d 依据美国加利福尼亚大学洛杉机分校制定的多因素整合分期 (UCLA Integrated Staging System, UISS) 风险评分系统将局限性或者局部进展性肾癌分为高 中 低危组, 按照风险程度选择随访方案 参见根据 UISS 风险组划分制定的局限性和局部进展性肾癌患者的术后监测方案 (KID-B 2-1) 及 UISS 风险组划分 (KID-B 2-2) e 没有哪个随访计划能够适用于全部患者 应当根据患者和肿瘤的特点进行个体化随访 KID-1

8 肾癌 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) NCCN 一线治疗 复发 / 转移和由于内科或外科原因无法手术切除的 IV 期肾癌 透明细胞为主型非透明细胞型 临床试验或索拉非尼或舒尼替尼 (1 类证据 ) 或大剂量 IL-2* 用于选择性患者和最佳支持治疗 g : 见 NCCN 姑息治疗指南 临床试验 ( 首选 ) 或索拉非尼或舒尼替尼 或化疗 (3 类证据 ): 吉西他滨或卡培他滨或氟尿苷或 5-FU 或多柔比星 ( 仅用于肉瘤样癌 ) 和最佳支持治疗 g : 见 NCCN 姑息治疗指南 见后续治疗 (KID-3) 备注 : NCCN 英文版指南对晚期透明细胞为主型肾癌一线治疗方案中还推荐 : 替西罗莫斯 ( 对于预后不良患者为 1 类证据 f, 对于其他危险级别的选择性患者为 2B 类证据 ), 或贝伐珠单抗 +IFNα(1 类证据 ); 或帕唑帕尼 (1 类证据 ) NCCN 英文版指南对晚期非透明细胞为主型肾癌一线治疗方案中还推荐 : 替西罗莫斯 ( 对于预后不良患者为 1 类证据 f, 对于其他危险级别的选择性患者为 2A 类证据 ); 或帕唑帕尼 (3 类证据 ) f 预后不良患者的定义为具有 3 项影响生存期的不良因子的患者 见影响生存期的不良因子 (KID-C) g 最佳支持治疗可包括姑息性放疗, 转移灶切除或双膦酸盐治疗骨转移 * 大剂量 IL-2 方案是指 IL-2 6.0~ IU/[kg( 体重 )8h],15 min 内静脉注射, 第 1 至 5 天, 第 15~19 天 SFDA 尚未批准此药用于肾细胞癌的治疗 鉴于目前中国食品药品监督管理局 (SFDA) 批准在中国上市治疗肾癌的靶向药物仅有索拉非尼和舒尼替尼 索拉非尼在中国上市的 2 年多时间里, 国内学者们对其进行了相关的临床研究, 初步结果显示 : 索拉非尼推荐剂量 (400 mg, bid) 作为一线或二线治疗均能使部分肾癌患者获益 ; 接受索拉非尼增量 (600 mg~800 mg, bid) 或索拉非尼联合 IFN α 治疗能够提高临床的有效率 ; 且绝大多数中国患者接受索拉非尼治疗的耐受性良好 [a-i] 舒尼替尼已经在中国上市,IV 期临床试验患者入组已经结束, 试验数据正在整理中 故中国专家组对本指南中推荐的对复发或不能手术切除的 IV 期肾癌患者靶向治疗方案进行了部分修改, 并在讨论中加入了中国初步临床研究结果, 供大家临床应用时参考 KID-2

9 NCCN 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) 肾癌 h 后续治疗 透明细胞为主型 临床试验或索拉非尼 ( 用于细胞因子治疗后为 1 类证据 ; 用于其他酪氨酸激酶抑制剂后为 2A 类证据 i ) 或舒尼替尼 ( 用于细胞因子治疗后为 1 类证据 ; 用于其他酪氨酸激酶抑制剂后为 2A 类证据 i ) 或 IFNα 或 IL-2(2B 类证据 ) 和最佳支持治疗 g : 见 NCCN 姑息治疗指南 备注 :NCCN 英文版指南对晚期透明细胞为主型肾癌后续治疗中还推荐 : 依维莫司 ( 用于酪氨酸激酶抑制剂治疗之后为 1 类证据 i ); 或帕唑帕尼 ( 用于细胞因子治疗之后为 1 类证据, 用于其他酪氨酸激酶抑制剂治疗之后为 3 类证据 i ); 或替西罗莫斯 ( 用于细胞因子治疗后为 2A i 类证据 ; 用于酪氨酸激酶抑制剂后为 2B 类证据 ); 或贝伐珠单抗联合 IFNα (2B 类证据 ) g 最佳支持治疗可包括姑息性放疗, 转移灶切除或双膦酸盐治疗骨转移 h 1 类推荐的酪氨酸激酶抑制剂按照 FDA 批准的顺序排列 i 例如, 索拉非尼 舒尼替尼或帕唑帕尼 KID-3

10 肾癌 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) NCCN 手术治疗原则 保留肾单位手术可能适用于经过选择的患者, 例如 : 多个原发灶 孤立肾 肾功能不全 部分较小的单侧肿瘤 区域性淋巴结清扫术为可选方式 如果肿瘤没有累及肾上腺, 根据肿瘤大小和位置判断为非高危肾上腺转移的情况下可保留肾上腺 肿瘤广泛侵犯下腔静脉的患者需要由特殊医疗团队治疗 对于不适合手术的患者, 可考虑严密随访观察或能量消融 ( 如冷冻消融或射频消融 ) 治疗 目前, 尽管还未对能量消融治疗与外科手术 ( 即开放或腹腔镜下的完全或部分肾切除术 ) 进行严格的对比性研究, 部分专家认为对于经过选择的较小肿瘤, 可考虑给予能量消融 ( 如冷冻消融或射频消融 ) 治疗 可考虑对小肾肿瘤 进行穿刺活检以明确肿瘤性质并指导监测决策 KID-A

11 NCCN 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) 肾癌 根据 UISS 风险组划分制定的局限性和局部进展性肾癌患者的术后监测方案 随访时间 ( 月 ) 低危 : 病史和体格检查 * 实验室检查 胸部 CT 腹部 CT 中危 : 病史和体格检查 * 实验室检查 胸部 CT 腹部 CT 高危 : 病史和体格检查 * 实验室检查 胸部 CT 腹部 CT 淋巴结转移 : 病史和体格检查 * 实验室检查 胸部 CT 腹部 CT * 包括全血细胞计数 血生化和肝功能检查 随访 3 年之后可以用胸片代替胸部 CT 检查 1 Lam J, Shvarts O, Leppert J, et al. Postoperative surveillance protocol for patients with localized and locally advanced renal cell carcinoma based on a validated prognostic nomogram and risk group stratification system. J Urol 2005;174: KID-B 2-1

12 肾癌 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) NCCN UISS 风险组划分 1~2 级 ECOG 0 低危 T1 ECOG>0 淋巴转移 3~4 级 1+ T2 1~4 级 ECOG 0~3 中危 N 分期 0 T 分期 1 级 T3 ECOG 0 >1 级 ECOG>0 高危 T4 1~4 级 ECOG 0~3 对局限性或局部进展性肾癌患者进行 UISS 风险组划分的流程图 从左到右依次使用 1997 年 AJCC N 分期和 T 分期 Fuhrman 分级以及 ECOG-PS 评分 1 Lam J, Shvarts O, Leppert J, et al. Postoperative surveillance protocol for patients with localized and locally advanced renal cell carcinoma based on a validated prognostic nomogram and risk group stratification system. J Urol 2005;174: KID-B 2-2

13 NCCN 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) 肾癌 1 影响生存期的不良因子 预后不良患者的定义为拥有 3 项影响生存期的不良因子的患者 乳酸脱氢酶 (LDH) 水平 > 正常水平上限的 1.5 倍 血红蛋白 < 正常水平下限 校正血钙水平 >10 mg/dl(2.5 mmol/l) 初始诊断到开始全身治疗的时间间隔小于 1 年 Karnofsky 体力状态评分 70 转移器官数目 2 个 1 Hudes G, Carducci, Tomczak P et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356(22): KID-C

14 肾癌 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) NCCN 分期 (AJCC 2002 年第 6 版 ) 表 1 AJCC 肾细胞癌分期原发肿瘤 (T) TX 原发肿瘤无法评估 T0 无原发肿瘤证据 T1 肿瘤局限于肾脏且最长直径 7 cm T1a 肿瘤局限于肾脏且最长直径 4 cm T1b 肿瘤局限于肾脏且最长直径 >4 cm 但 7 cm T2 肿瘤局限于肾脏且最长直径 >7 cm T3 肿瘤侵犯大静脉或侵犯肾上腺或肾周组织但未超过肾周 (Gerota) 筋膜 T 3 a 肿瘤直接侵犯至肾上腺或肾周和 / 或肾窦脂肪但未超过肾周 (Gerota) 筋膜 T3b 肿瘤大体侵犯至肾静脉或其包含肌层的分支段或横膈膜以下的下腔静脉 T3c 肿瘤大体侵犯至横膈膜以上的下腔静脉或侵犯下腔静脉壁 T4 肿瘤侵犯范围超过 Gerota 筋膜区域淋巴结 (N)* NX 区域淋巴结无法评估 N0 无区域淋巴结转移 N1 单个区域淋巴结转移 N2 多个区域淋巴结转移 * 注 : 单侧或双侧不影响 N 分期注 : 如果进行淋巴结清扫, 那通常至少需要 8 枚淋巴结用于病理评估 远处转移 (M) MX 远处转移无法评估 M0 无远处转移 M1 有远处转移 分期分组 I 期 T1 N0 M0 II 期 T2 N0 M0 III 期 T1 N1 M0 T2 N1 M0 T3 N0 M0 T3 N1 M0 T3a N0 M0 T3a N1 M0 T3b N0 M0 T3b N1 M0 T3c N0 M0 T3c N1 M0 IV 期 T4 N0 M0 T4 N1 M0 任何 T N2 M0 任何 T 任何 N M1 经美国癌症联合委员会 (AJCC, Chicago, Illinois) 允许后使用 此分期的原出处为 Springer-Verlag New York 于 2002 年出版的 AJCC 癌症分期手册 ( 第六版 ) ( 更多信息请访问 ) 任何对该资料的引用都必须注明 AJCC 为原出处 采用此处信息的材料未经代表 AJCC 的 Springer-Verlag New York, Inc. 的书面允许不得再次使用或分发 ST-1

15 NCCN 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) 肾癌 讨论 NCCN 对证据和共识的分类 1 类 : 基于高水平证据 ( 如随机对照试验 ) 提出的建议, 专家组一致同意 2A 类 : 基于低水平证据提出的建议, 专家组一致同意 2B 类 : 基于低水平证据提出的建议, 专家组基本同意, 无明显分歧 3 类 : 基于任何水平证据提出的建议, 专家组意见存在明显的分歧 它恶性肿瘤 ( 肾盂 输尿管 尿道恶性肿瘤 ) 的发病率分别为 4.26/10 万 5.40/10 万 6.63/10 万, 按此发病率并依据我国统计的各年的人口数量估算 1992 年 1997 年和 2002 年肾及泌尿系其它恶性肿瘤发病人数分别为 28,447 例 36,594 例 49,007 例 肾及泌尿系其它恶性肿瘤发病率呈现逐年上升趋势 ; 2 男女患者比例约为 2 1;3 城市地区高于农村地区 各地区发病率不同, 最高相差 43 倍 发病年龄可见于各年龄段, 高发年龄 50~70 岁 [a,b,c] 吸烟与肥胖是 RCC 发生的危险因素 还有一些为遗传型 RCC, 最常见于 von Hippel-Lindau(VHL) 病, 一种由 VHL 基因突变引起的透明细胞癌 [3,4] 除非特别指出,NCCN 对所有建议均达成 2A 类共识 概述 2009 年, 全美预计新诊断肾癌患者 57,760 例, 因肾癌死亡者 12,980 例 [1] 肾癌 (renal cell carcinoma, RCC) 约占所有恶性肿瘤的 2%~3%, 诊断时的中位年龄为 65 岁 在过去的 65 年中,RCC 的发病率以每年 2% 的速度增长 发病率增长的原因尚不清楚 RCC 约占肾脏肿瘤的 90%, 其中的 85% 为透明细胞癌 [2] 其他的少见肿瘤类型包括乳头状细胞癌 嫌色细胞癌 集合管癌 (Bellini 集合管癌和髓样癌 ) 集合管癌在肾癌中所占的比例不到 1% 髓样癌是集合管癌的一种亚型, 最早被描述见于镰状细胞阳性患者 通过 1999~2005 年间来自美国 SEER 数据库所纳入 17 处地区的数据进行分析显示, 肾和肾盂癌的 5 年总生存率为 69.4% [5] 决定 5 年生存率最重要的预后因子为肿瘤分级 局部侵犯程度 区域淋巴结转移和远处转移 RCC 的主要转移部位为肺 骨 脑 肝及肾上腺 [4] 初步检查和分期 典型的 RCC 表现为肾脏可疑肿块, 通常为 CT 等影像学检查所发现 肾脏肿块引起的主诉通常为血尿 腰部肿块和腰痛 较少见的表现是因肿瘤转移引起的症状和体征, 包括骨痛 淋巴结肿大以及因肺实质或纵隔转移引起的肺部症状 其他表现还包括 : 发热 体重下降 贫血或精索静脉曲张 年轻的 RCC 患者提示可能患有 VHL 病, 这些患者最好在遗传肿瘤治疗中心接受进一步评估 中国各地区 RCC 的发病率及死亡率差异较大, 据全国肿瘤防治研究办 公室和卫生部卫生统计信息中心统计的 1988~2002 年肿瘤发病及死亡资料显 示 :11988~1992 年 1993~1997 年 1998~2002 年 3 个时间段肾及泌尿系其 在其他情况下进行的影像学检查 ( 如腹部 / 盆腔 CT 或超声 ) 有时也有可 能发现肾脏肿瘤 由于影像学检查应用日益广泛, 无症状 RCC 的检出率有了 明显提高 这些较小的 低分期肿瘤患者可以采取更保守的手术治疗, 如保 MS-1

16 肾癌 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) NCCN 留肾单位手术, 这将在下面的章节进行讨论 需要彻底细致的全身体格检查, 特别要注意是否有锁骨上淋巴结肿大 腹部肿块 下肢水肿 精索静脉曲张或皮下结节 实验室检查包括 : 全 血细胞计数 全套代谢指标检查 [ 包括血清钙 肝功能检查 乳酸脱氢酶 (LDH) 及血清肌酐 ] 凝血功能和尿液分析 (KID-1) 增强或平扫的腹腔和盆腔 CT 以及胸部影像学检查 ( 胸片或 CT 均可 ) 在 初始检查中十分重要 当怀疑下腔静脉受累时, 可采用腹部 MRI 评估, 当患 者因过敏或肾功能不全而无法接受增强造影剂时,MRI 也可替代 CT 来进行肾 肿块的检测和分期 (ST-1) [6,7] 中央型肾肿块提示可能存在尿路上皮癌, 应 考虑行尿脱落细胞学和输尿管镜检查 除非患者有碱性磷酸酶升高或骨痛主 诉, 核素骨显像并不作为 RCC 患者的常规检查 当病史或体格检查提示脑转 移时, 需行脑部 CT 或 MRI 检查 PET 扫描并非初诊患者的常规检查 [8] 细针穿刺活检对于诊断 RCC 的作用有限, 但可以选择性地用于某些特 定患者 初始治疗和分期 CT 引导下的肾脏小病灶或其他可及部位的细针穿刺活检或减瘤性肾切除 术都可用于确诊疑似 RCC 的患者 (KID-1) 某些有转移的患者也可在减瘤 性肾切除术时得到确诊 手术切除仍是局限性 RCC 的唯一有效治疗手段, 手术的选择包括根治性 肾切除术和保留肾单位手术 (KID-A) 经典根治性肾切除术的范围包括 : 肾脏及肾周筋膜 肾周脂肪 区域淋巴结及同侧肾上腺 淋巴结清扫被认 为并不具有治疗意义, 但确能提供重要的预后信息, 因为即便进行了淋巴 结清扫, 所有淋巴结转移的患者最终仍会发生远处转移 在进行根治性肾 切除术时, 仅在肾上极肿瘤 巨大肿瘤或 CT 显示肾上腺异常时需要切除同 侧肾上腺 [9-11] 当肿瘤侵犯至下腔静脉时, 根治性肾切除术是首选治疗方法 大约有一 半的此类患者能够长期生存 切除下腔静脉或心房内癌栓通常需要心血管 外科医生的帮助, 并使用静脉 - 静脉或心肺旁路, 需要或不需要循环暂停技 术 因为下腔静脉或心房内瘤栓取出术的死亡率接近 10%, 这类手术必须由 经验丰富的治疗团队进行, 手术死亡率的高低取决于原发肿瘤的局部侵犯程 度和下腔静脉的受累水平 最初, 保留肾单位手术仅适用于那些根治性肾切除术会导致功能性无 肾 必须透析的患者 (KID-A) 这部分 RCC 患者包括 : 孤立肾 对侧肾脏 肾功能不全 双侧同时发生的 RCC 患者 然而, 保留肾单位手术目前在 T1a 和 T1b 期 ( 最大径 7 cm) 对侧肾功能正常患者中的应用日益增多, 且治 疗效果与根治性肾切除术相似 [12-14] 保留肾单位手术最适合肿瘤位于肾脏 上 下极或边缘的患者 [15] 遗传型 RCC 的患者, 如 VHL 病, 也应当考虑保留 肾单位手术 身体状况良好的 I 期至 III 期患者应该接受手术治疗 然而, 少数老年或 体弱患者, 如果肿瘤较小, 可以选择严密观察随访或接受能量消融治疗, 如 [16-17] 射频消融或冷冻消融 [18] (KID-A) 预测 RCC 患者的 5 年生存率为 :I 期 96%,II 期 82%,III 期 64%,IV 期 23% [4] MS-2

17 NCCN 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) 肾癌 I~III 期肿瘤手术切除后的治疗 手术切除后,20%~30% 的局限性肿瘤患者将出现转移或复发 肺是最常见的远处转移部位, 占发生转移患者的 50%~60% 中位至转移时间为术后 1~2 年, 绝大多数转移出现在术后的 3 年内 从诊断到发现转移之间的无病期越长, 预计生存期也越长 目前, 在肿瘤完整切除患者中术后辅助治疗的地位尚未得到确认, 还没有一种全身治疗能降低转移或复发的可能性 在肿瘤能够完整切除的局部进展性 RCC 患者中比较 IFN α 或大剂量 IL-2 与单独观察疗效的随机试验并未显示辅助治疗在延缓至转移或复发时间和延长生存期上具有优势 [19-21] 严密观察随访仍是肾癌术后的标准处理方法, 如果有可能, 可以选择合适的患者进入临床试验 目前, 正在进行多个临床试验研究靶向治疗在辅助治疗中的作用 肾癌术后放疗并无益处, 即便是对于那些淋巴结转移或肿瘤切除不彻底的患者 对于病灶完全切除后患者的随访内容包括 : 术后 4~6 个月左右行腹部和胸部 CT 作为基线资料, 随后按需进行检查 胸部 X 线和腹部超声检查也可用于患者评价, 尤其对于复发风险较低的小肾肿瘤患者 没有哪个随访计划适用于所有患者, 因此应当根据原发肿瘤的大小 肾外受累的程度 组织学类型 以及相对复发风险为患者制定个体化的随访计划 术后最初 2 年内每 6 个月对患者进行 1 次随访, 之后每年 1 次 每次随访内容包括病史采集 体格检查以及全套代谢指标检查 ( 如血尿素氮 血清肌酐 钙水平 LDH 肝功能检查 )(KID-1) 作为另一种可选的随访方案,NCCN 肾癌指南专家组推荐使用美国加利福尼亚大学洛杉机分校制定的多因素整合分期 (UCLA Integrated Staging [22] System, UISS) 风险评分系统制定的监测方案 ( 参见 KID-B 2-1) 这 是一个循证监测方案, 根据 1997 年 TNM 分期 分级以及东部肿瘤协作组 (ECOG) 体力状态评分评价局限期或者局部进展性 RCC 患者的术后复发或 者转移风险, 将其分为低危 中危和高危组 [22] 采用该方案有利于对患者选 择性地进行影像学检查, 并能够找出最需要加强监测的患者人群 例如, 按照 UISS 方案, 对于低危组患者, 需要在术后 5 年内每年进行 1 次胸部 CT 扫 描, 并在术后 24 个月和 48 个月时进行腹部 CT 检查 然而, 对于存在淋巴结转 移的患者, 胸部和腹部 CT 检查在术后 和 36 个月时, 及随后 每年均需进行 IV 期肿瘤的治疗 IV 期肿瘤患者也可考虑手术 例如,CT 检查怀疑有转移的淋巴结可能 仅仅是增生性病变, 而并非肿瘤累及, 因此区域淋巴结有微小病变的患者可 以接受手术治疗 另外, 小部分原发灶和单一孤立转移灶有手术切除可能的 患者也可接受肾切除加转移灶切除术 这部分患者包括 :1) 初始诊断时有 原发 RCC 和单一的孤立转移灶, 或 2) 在肾切除术后出现孤立性复发或转移 灶 易于进行这种手术的孤立转移灶部位包括肺 骨和脑 原发肿瘤和转移 灶可同时或分次手术切除 大部分行孤立转移灶切除的患者都可能出现原发 部位或转移部位的复发 然而, 仍有一些患者获得了长期生存 [23] 某些情况 下, 对骨转移可进行放疗 [24] 对于那些合并多发转移灶, 原发灶有手术切除可能的患者, 可推荐在接 受全身治疗前进行减瘤性肾切除术 (KID-1) 随机试验已证实减瘤性肾切 除术后予 IFN 治疗可使患者获益 西南肿瘤协作组 (SWOG 8949) 和欧洲癌 症研究治疗组织 (EORTC) 所进行的临床试验将患者随机分组分别接受肾切 除后加 IFN 治疗和单用 IFN 治疗 这些试验的联合分析显示, 手术联合 IFN 组 MS-3

18 肾癌 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) NCCN 的中位生存期较长 (13.6 个月 vs. 7.8 个月 ) [25-27] 筛选出能从减瘤性手术获益的患者尤为重要 最有可能从全身治疗前的肾切除手术获益的患者是那些仅有肺部转移灶 较好预后因素且体力状态评分良好的患者 选择适当的患者先行减瘤性肾切除术, 再辅助靶向治疗的疗效值得进一步评价 Kettering 纪念癌症中心 (MSKCC) 风险分级 [31] 风险因子或影响生存期的不良因子 (KID-C) 包括 : 血液 LDH 水平 > 正常水平上限的 1.5 倍 高血钙 ( 校正血钙水平 >10 mg/dl 或 2.5 mmol/l) 贫血 从初始诊断到需要接受全身治疗的时间间隔小于 1 年, 以及一般情况较差 (KPS<80%) 没有上述风险因素的患者被归为预后较好组, 有 1~2 项风险因素的患者被归为中度风险组, 那些风险因素 3 项的患者被归为预后不良组 因原发肿瘤导致血尿或其它症状的患者可以考虑进行姑息性肾切除术 姑息治疗, 尤其对于那些体力状态评分较差及有转移证据的患者, 还应包括最佳止痛治疗 ( 参见 NCCN 癌痛指南 ) 一线治疗 截止到最近, 对于转移性 RCC 的全身治疗还局限于细胞因子治疗和几个较新的临床试验药物 对于已有转移 复发或无法切除的透明细胞型肾癌患者 (KID-2), 已经进行了大量关于各种 IL-2 和 IFN 剂量及组合的随机临床试验 结果显示, 大剂量 IL-2 相比低剂量 IL-2 治疗有更高的缓解率 [28-30] 大剂量 IL-2 治疗已被显示有更高的缓解率且能使一些患者达到完全缓解 [30] 这是文献报道的唯一可以使肿瘤达到持续消退的药物 因此, 对于 KPS 评分较高 (>80), 特别是那些肿瘤体积较小或以肺转移为主的患者, 可尝试大剂量 IL-2 治疗 推荐患者入组临床试验以及给予部分经选择的患者大剂量 IL-2 治疗属 2A 类推荐 尽管细胞因子治疗作为标准治疗方法已有约 15 年的历史, 但是现在使用酪氨酸激酶抑制剂的靶向药物已经逐渐用于一线和二线治疗 目前为止,FDA 已经批准了 5 种药物用于晚期 RCC: 苹果酸舒尼替尼 苯磺酸索拉非尼 替西罗莫斯 依维莫司和新近批准的贝伐珠单抗联合 IFN α 风险度分层对于治疗方法的选择十分重要 目前最常用的风险分层模型为 Sloan- 透明细胞癌的治疗 苹果酸舒尼替尼是一种多激酶抑制剂 它能够选择性抑制某些酪氨酸激酶受体, 如血小板源性生长因子受体 (PDGFR-α PDGFR-β) 血管内皮生长因子受体 (VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3) 干细胞因子受体 (c-kit) FMS 样酪氨酸激酶 (Flt3) 集落刺激因子受体(CSF-1R) 和神经营养因子受体 (RET) 早期临床试验提示, 苹果酸舒尼替尼的抗肿瘤活性可能来源于其抑制新生血管形成和阻碍肿瘤细胞增殖的能力 [32,33] 为了进一步评估舒尼替尼在初治转移性 RCC 患者中的作用, 进行了一项跨国多中心 III 期临床试验 [34] 共入组的 750 例转移性透明细胞 RCC 患者 ( 包括各种危险分级 ) 被随机分组分别接受舒尼替尼或 IFN α 治疗 入组该临床试验的患者既往未接受过任何全身治疗, 体力状态较好, 有可测量病灶 研究的首要终点为无进展生存期 (PFS), 次要终点为总生存期 (OS) 缓解率和安全性 分层因素为 LDH 水平 ECOG 体力状态评分 0 或 1 分以及接受肾切除术情况 患者被随机分组分别接受口服舒尼替尼 ( 共 375 例 ) 或 IFN α( 共 375 例 ) 治疗 两治疗组的患者分布平衡 ; 中位年龄 60 岁,90% 的患者先前接受过肾切除术 试验中有将近 90% 的患者 MSKCC 危险分级为预后较好或中度危险 舒尼替尼组和 IFN α 治疗组的中位 PFS 分别为 11 个月和 5 个月 独立评估机构得到的客观缓解率在舒尼替尼组 31%,IFN α 组为 6% 严重不良事件 (3 4 级不良反应 ) 处于可接受范围, 舒尼替尼组的中性粒细胞减少 (12%) 血小板减少(8%) 血淀粉酶升高(5%) 腹泻(5%) 手 MS-4

19 NCCN 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) 肾癌 足综合征 (5%) 以及高血压 (8%) 发生率较高, 而乏力在 IFN α 组中更为常见 (12% vs 7%) 该研究的更新结果显示舒尼替尼一线治疗能够带来总生存期的获益 接受舒尼替尼治疗患者的总生存期更长 (26.4 个月 vs 个月 ) [35] 基于这些研究结果和药物良好的耐受性, 舒尼替尼被作为 1 类推荐列为复发或内科无法切除的 IV 期透明细胞为主型肾癌患者的一线用药, 而对于非透明细胞型肾癌, 舒尼替尼为 2A 类推荐 近期扩大入组的研究数据显示舒尼替尼对于存在脑转移 非透明细胞型, 以及体力状态较差的患者亚组具有较好的安全性和有效性 [36] 苯磺酸索拉非尼是一种能够抑制细胞内多种丝氨酸 / 苏氨酸激酶 Raf 异构体 ( 包括 c-raf 和 b-raf), 及其它受体酪氨酸激酶包括 VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 PDGFRβ Flt3 和 c-kit [37-41] 一项随机对照 II 期临床试验评估了索拉非尼相对于干扰素 (IFN) 治疗初治透明细胞 RCC 患者的疗效和安全性 [42] 所有患者 ( 共 189 例 ) 被随机分组分别接受连续口服索拉非尼 (400 mg bid) 或 IFNα, 其中可将索拉非尼剂量提升至 600 mg bid, 或将 IFN 组中疾病进展的患者跨组后接受索拉非尼 400 mg bid 治疗 研究的首要终点为 PFS 在 IFN 组的 92 例患者中有 90 例接受了治疗 ;56 例发生疾病进展, 其中的 50 例跨组后接受索拉非尼 400 mg bid 治疗 索拉非尼组的 97 例患者都接受了治疗, 索拉非尼 (400 mg bid) 组和 IFN 组的中位 PFS 时间分别为 5.7 个月和 5.6 个月 总体来看, 两者的不良事件发生率相近, 尽管皮肤毒性反应 ( 皮疹 手足皮肤反应 ) 以及腹泻在索拉非尼组中较多, 而流感样综合征在 IFN 组中更多 从干扰素组跨组接受索拉非尼 400 mg bid 患者 (50 例 ) 的中位 PFS 为 5.3 个月 索拉非尼加量至 600 mg bid 患者 (40 例 ) 的中位 PFS 为 3.6 个月 索拉非尼 600 mg bid 方案的耐受性较好 增加索拉非尼剂量是否有益还有待通过大样本的临床试验来进一步验证 根据 NCCN 肾癌专家组的意见, 索拉非尼被推荐用于复发或因内科因素无法切除的 透明细胞或非透明细胞为主型 IV 期 RCC 患者, 并被列为 2A 类证据 中国进行的 II 期临床试验研究的初步结果显示, 索拉非尼一线治疗转移性肾透明细胞癌的客观有效率为 25%(3/12), 疾病控制率 (CR + PR +SD) 为 83.3%(10/12), 中位 PFS 为 11.6 个月 6 个月的无疾病进展生存率为 83.3%,1 年生存率为 50% [d] 替西罗莫斯 (Temsirolimus) 是一种哺乳动物雷帕霉素靶点 (mtor) 蛋白的特异性抑制剂,2007 年 5 月 30 日被 FDA 批准用于 RCC 的临床治疗 mtor 通过下调或上调多种蛋白来调节细胞的营养需求 生长以及血管形成作用 FDA 批准后,NCCN 肾癌专家组在复发或因内科因素无法切除的透明细胞或非透明细胞型 IV 期肾癌患者的一线治疗中加入了替西罗莫斯作为可选方案 一项关于伴有 6 项预后因子中 3 项的初治晚期 RCC 患者的 ARCC 全球随机多中心 III 期临床试验在其第 2 次中期分析结果中证实了替西罗莫斯的有效性和安全性 [43] 这 6 大预后不良因素包括 : 从初始诊断到全身治疗间隔小于 1 年 KPS 评分 60 或 70 分 血红蛋白低于正常值下限 校正血钙水平 >10 mg/dl LDH 水平 > 正常值上限的 1.5 倍 和 / 或伴 1 处以上器官转移 共 626 例患者被随机分入 3 组 :IFN α 单药组 (207 例 ), 替西罗莫斯 25 mg 单药组 (209 例 ), 替西罗莫斯 15 mg 联合 IFN 组 (210 例 ) 根据先前所接受的手术治疗及不同地域对患者进行分层 其中 70% 的患者小于 65 岁, 男性占 69% 治疗方案为替西罗莫斯静脉滴注每周 1 次, 大于 30~60 分钟, 直至疾病进展或出现无法耐受的毒性反应 推荐在滴注前使用抗组胺药物 结果显示替西罗莫斯单药组的患者表现出显著的总生存期改善 总生存期为该研究的首要终点 替西罗莫斯单药组和 IFN 单药组的总生存期分别为 10.9 个月和 7.3 个月 替西罗莫斯联合 IFN 组相对 IFN 单药组并未显示出显著的总生存期改善 研究的次要终点中位 PFS 从 IFN 单药组的 3.1 个月延长至替西罗莫斯单药组的 5.5 个月 替西罗莫斯联合 IFN 组相对 IFN 单药组并未显示出显著的总生存期改善, 却和多种不良反应的增加相关 相对 IFN α 组患者, 替西罗莫斯组中最常见的 3 或 4 级不良事件包括 : 皮疹 口腔炎 疼痛 感染 周围性水肿 血小板减少 中性 MS-5

20 肾癌 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) NCCN 粒细胞下降 高血脂 高胆固醇和高血糖 基于这一结论,NCCN 肾癌专家组将替西罗莫斯列为预后较差的转移性透明细胞型和非透明细胞型肾癌患者的一线治疗用药 (1 类证据 ) SFDA 尚未批准此药用于肾细胞癌的治疗 贝伐珠单抗是一种能够结合并中和循环中 VEGF-A 的重组抗 VEGF-A 单克隆抗体 美国 FDA 于 2009 年 8 月 3 日批准贝伐珠单抗联合 IFN α 治疗晚期 RCC 一项多中心 III 期临床试验 (AVOREN) 比较了贝伐珠单抗联合 IFN α 与安慰剂联合 IFN α 治疗的情况 这项试验为随机 双盲试验 649 例患者接受了随机分组 (641 人接受了治疗 ) [44] 在 IFN α 治疗中加入贝伐珠单抗显著改善了 PFS(10.2 个月 vs 5.4 个月 ) 和肿瘤客观缓解率 (30.6% vs 12.4%) 相对于原先预期的各种单药的不良反应, 联合用药未发现新的不良反应 总生存期也有改善趋势 AVOREN 试验的最终研究结果显示贝伐珠单抗联合 IFN α 组的中位 OS 为 23.3 个月, 安慰剂联合 IFN α 组的中位 OS 为 21.3 个月 两组的差异无统计学意义 [45] 在美国, 癌症白血病研究组 B(CALGB) 也进行了一项相似的临床试验 [46] 该项 CALGB 研究将 732 例初治患者随机分组后分别接受 IFN α 单药或者贝伐珠单抗联合 IFN α 治疗 结果贝伐珠单抗联合 IFN α 方案相对于 IFN α 单药方案获得了更长的 PFS(8.5 个月 vs 5.2 个月 ) 以及更高的客观缓解率 (25.5% vs 13.1%) 然而不良事件发生率在联合组更高 在 2009 年 ASCO 年会公布了该临床试验的最新研究结果, 显示贝伐珠单抗联合 IFN α 治疗组患者的中位总生存期为 18.3 个月, 似乎优于 IFN α 联合安慰剂组的 17.4 个月, 但两组间差异无统计学意义 [47] 帕唑帕尼 (pazopanib) 是一种口服多激酶抗血管生成抑制剂, 于 2009 年 10 月 19 日获得 FDA 的批准用于晚期肾癌患者的治疗 一项开放 国际多中心 III 期临床研究 (VEG105192) 对帕唑帕尼的安全性和疗效进行了评价 入组标准是 : 初治或细胞因子治疗失败的晚期肾透明细胞癌患者, 有可测量病灶 按 2:1 的比例随机分为治疗组与安慰剂组, 治疗组接受帕唑帕尼 800 mg, 口服, 每日 1 次 共入组 435 例患者 ( 帕唑帕尼组 290 例 ; 安慰剂组 145 例 ) 结果显示帕唑帕尼治疗组患者的平均 PFS 为 9.2 个月, 安慰剂组患者的平均 PFS 则为 4.2 个月, 帕唑帕尼能够显著延长患者的 PFS [48] 上述试验安慰剂组中发生疾病进展的患者可以进入扩大临床试验研究 (VEG107769) [49], 接受帕唑帕尼 800 mg 每日 1 次治疗 2009 年 ASCO 年会上公布了该研究的初步结果 [50] 对 70 例入组的曾是安慰剂组的患者进行了分析 其中 34 例 (48%) 为初治,37 例 (52%) 曾经接受过细胞因子治疗 ( 在 III 期试验 VEG 基线时 ) 从被随机分入 VEG 试验安慰剂组到开始在 VEG 试验中接受帕唑帕尼治疗的中位时间为 6.4 个月 (1~18 个月 ) 接受帕唑帕尼治疗的中位时间为 5.7 个月 初步结果令人振奋, 显示帕唑帕尼在该项扩展研究中能够为这部分患者带来临床获益 中位 PFS 为 8.3 个月 (95% CI:6.1 个月,11.4 个月 ) [50] 帕唑帕尼治疗的不良反应 (1 级或 2 级 ) 包括腹泻 高血压 发色改变 恶心 食欲减退 呕吐 乏力 虚弱 腹痛和头痛 最常见的 3 级毒性为肝脏毒性, 表现为谷丙转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平的升高 因此在该药治疗开始前和治疗过程中应当密切监测肝功能 帕唑帕尼还与心律失常相关 NCCN 肾癌专家组推荐将贝伐珠单抗联合 IFN α 方案作为复发 / 转移或内 科因素无法切除的 IV 期透明细胞为主型 RCC 的一线治疗方案之一 (1 类证 据 ) SFDA 尚未批准此药用于肾细胞癌的治疗 对于复发 / 转移和临床不可切除的 IV 期透明细胞为主型肾癌患者,NCCN 肾癌指南专家组推荐帕唑帕尼作为一线治疗的可选方案之一 (1 类证据 ) SFDA 尚未批准此药用于肾细胞癌的治疗 MS-6

21 NCCN 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) 肾癌 非透明细胞癌的治疗 加入临床试验是非透明细胞型 RCC 患者的推荐治疗 替西罗莫斯是目前 [44] 唯一对非透明细胞癌有效的药物 全球 ARCC 临床试验的亚组分析显示替 西罗莫斯不但对于透明细胞型肾癌有效, 对于非透明细胞型肾癌同样有效 而且其疗效与年龄无关, 而伴有预后不良特征的患者能获得最大受益 舒尼 替尼和索拉非尼在此类患者中为 2A 类推荐 对于复发或临床不可切除的 IV 期 肾非透明细胞癌患者,NCCN 指南专家组已经推荐将帕唑帕尼和化疗作为一 [51-52] 线治疗选择 (3 类证据 ) 一些临床试验显示卡培他滨或吉西他滨联合或 不联合 5-FU [53] [54] 治疗转移性 RCC, 或基于多柔比星的化疗方案治疗肉瘤样肾 细胞癌可能在内分泌治疗后疾病进展的患者中具有轻度或中度的活性 后续 ( 二线 ) 治疗 依维莫司 (everolimus, RAD001) 是一种口服 mtor 抑制剂 它于 2009 年 3 月 30 日获得 FDA 批准用于晚期 RCC 患者在索拉非尼或者舒尼替尼治疗失败 之后的治疗 在 RECORD 1 这一国际多中心双盲随机 III 期临床试验中, 针对 舒尼替尼或者索拉非尼治疗后进展的转移性肾癌患者, 比较了依维莫司和安 慰剂的疗效 [55] 患者 (N=410) 以 2:1 的比例随机分组接受依维莫司 (10 mg, 每日 1 次 ) 或者安慰剂治疗, 主要研究终点为 PFS 由独立审查委员会得到的 中位 PFS 结果显示依维莫司优于安慰剂, 为 4.0 个月 (95% CI 3.7~5.5)vs 1.9 个月 (1.8~1.9) [55] 研究报告依维莫司治疗组患者中最常见的不良事件 ( 大部 分为轻度至中度 ) 包括口腔炎 (40% vs. 安慰剂组的 8%) 皮疹 (25% vs. 4%), 以及乏力 (20% vs. 16%) [55] 在 2009 年 ASCO 年会的泌尿生殖系统 癌症专题会议上公布了该试验的最新研究结果 中心评估的依维莫司组中位 PFS 为 4.9 个月 (95% CI 4.0~5.5), 而安慰剂组为 1.9 个月 (95% CI 1.8~1.9) [56] 基于这些数据,NCCN 肾癌指南专家组将依维莫司作为 1 类推荐用于酪氨酸激 酶抑制剂治疗之后进展的患者 一项随机 II 期 非连续性 临床试验在 202 例转移性 RCC 患者中评估了索拉非尼相对于安慰剂的疗效 [57] 12 周后, 肿瘤二维测量结果缩小 <25% 的患者被随机分组进入索拉非尼组或安慰剂治疗组再接受 12 周的治疗 而体积缩小达到 25% 或以上的患者继续索拉非尼治疗, 疾病进展患者则停止治疗 剩下的那些 有望缓解 患者再随机分组继续或终止索拉非尼 因此, 最终 202 例患者中只有 65 例被随机分组 在试验的 24 周时, 索拉非尼组中有 50% 的患者疾病无进展, 而同期安慰剂治疗组只有 18%; 这一结果在临床和统计学上都有显著意义 以上结果启动了一项名为 TARGET 的 III 期安慰剂对照的随机临床试验 (Treatment Approaches in RCC Global Evaluation Trial) [58] 905 例患者入组了该项试验 入选患者具有可测量病灶 透明细胞型 过去 8 个月内接受一种全身治疗后失败 ECOG 评分 0 或 1 以及伴有较好或中度预后因素 几乎所有患者都接受过肾切除术 研究的首要终点为总生存期, 次要终点为 PFS 初步的报道显示索拉非尼在这类患者中的肿瘤控制( 疾病稳定或部分缓解 ) 率为 80%, 尽管仅 2% 的患者达到部分缓解 [59] 索拉非尼相对安慰剂显著延长了中位 PFS(24 周 vs 12 周 ), 同时初步数据显示中位生存期也有所提高 (19.3 个月 vs 15.9 个月 ) 索拉非尼对所有接受评估的亚类患者有益 鉴于索拉非尼在 PFS 方面的巨大影响, 安慰剂组患者被允许跨组接受索拉非尼治疗 那些跨组接受索拉非尼患者的生存率也提高了 30% 在跨组时所进行的评估显示, 索拉非尼组和安慰剂组的中位生存期分别为 19.3 个月和 14.3 个月 3 4 级不良反应方面, 手足综合征 乏力 高血压的发生率分别为 5% 2% 和 1% 试验的最终结果明确显示索拉非尼能显著改善晚期 RCC 患者的 PFS, 而总生存期方面的获益由于跨组用药而被干扰 [60] 然而, 一项计划中的二次分析通过删除安慰剂对照患者来校正跨组影响显示索拉非尼能够改善总生存期 [60] 以上所述的 II 期和 III 期临床试验主要评估了索拉非尼在细胞因子治疗后疾病进展的患者中的作用 研究显示舒尼替尼作为细胞因子治疗后发生进展的转移性 RCC 患者的二线治疗同样具有相当的抗肿瘤活性 [61-62] 索拉非尼和舒 MS-7

22 肾癌 肿瘤学临床实践指南 ( 中国版 ) NCCN 尼替尼被列为细胞因子治疗失败后的 1 类推荐治疗药物, 同时也被作为 2A 类推荐用于各酪氨酸激酶抑制剂治疗失败后的二线方案 (KID-3) Sternberg 等针对既往接受过细胞因子治疗的患者进行了一项 III 期临床试验 帕唑帕尼能够显著延长总研究人群的 PFS, 使之平均达到 9.2 个月, 相比之下未使用该药的患者 PFS 平均为 4.2 个月 对于既往接受过细胞因子治疗的患者亚组, 平均 PFS 为 7.4 个月 vs. 4.2 个月 [48] 根据该试验所得到的这些结果,NCCN 指南专家组认为帕唑帕尼可以作为细胞因子治疗失败后患者的治疗选择, 证据级别为 1 级 (KID-3) 但是对于使用酪氨酸激酶抑制剂治疗失败后的患者, 继续使用帕唑帕尼治疗的证据级别为 3 级, 因为针对这部分患者目前还未获得相关数据 替西罗莫斯是细胞因子治疗无效后的 2A 类推荐方案以及酪氨酸激酶抑制 剂治疗失败后的 2B 类推荐方案 IFN α IL-2 和贝伐珠单抗亦均被列为 2B 类 推荐方案 (KID-3) 有必要开展更多关于转移性肾癌二线治疗和后续治疗 的试验 支持治疗仍是转移性 RCC 的重要治疗手段 这包括对孤立脑转移灶 脊 髓压迫 潜在或已发生的承重骨骨折的手术治疗 另外, 姑息性放疗联合双 [63-64] 膦酸盐可考虑用于缓解症状, 尤其是对于骨转移灶导致的疼痛 临床随 访或影像学和实验室评估的频率应根据每例患者的实际需要决定 2006 年 4 月至 2007 年 8 月间, 在中国进行了索拉非尼治疗晚期 RCC 患者的安全性及疗效评价研究 [e], 该研究为开放 多中心 非对照临床研究, 共入组 62 例晚期 RCC 患者 ( 既往接受过至少一个全身治疗方案 ),5 例因副反应退出试验,57 例患者可评价 全组中位年龄 53 岁, 男性 43 例, 接受索拉非尼 400 mg bid 至少 2 月 结果 :CR 1 例 (1.75%),PR 11 例 (19.3%),SD 36 例 (63.16%), 疾病控制率达 84.21%, 中位 PFS 时间 41 周, 中位 OS 尚未达到 3-4 级毒副反应包括手足皮肤反应 (16.1%) 腹泻(6.45%) 高血压 (12.9%) 白细胞减少(3.2%) 和高尿酸血症 (9.7%) 其疾病控制率 (CR+PR+SD) 与 TARGET 试验的报道一致 近两年国内几个小样本的临床研究初步结果显示 : 索拉非尼增量 (600 mg~800 mg bid) [f] ( 治疗 16 例患者 ) 或索拉非尼 (400 mg bid) 联合 IFN-α (3MIU im 或 IH. 每周 5 次 ) [g] ( 治疗 17 例患者 ) 或索拉非尼联合化疗 [h] ( 治疗 19 例患者 ) 方案可提高治疗转移性 RCC 的客观反应率, 但相关的毒副反应发生率高于索拉非尼 400 mg bid 的治疗方案 这几个治疗方案是否能使患者真正受益还有待于大样本的临床试验来进一步验证 MS-8

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26 NCCN Asia liaison: EMD Scientific Communication Group Beijing: Rm 1602,16th Floor, Tong Guang Building, 12 Nong Zhan Nan Li, Chaoyang District, Beijing , China Tel: /29/38 Fax: Hong Kong: Unit 4002B, 40th Floor, Metroplaza Tower 2, 223 Hing Fong Road, Kwai Fong, NT, Hong Kong Tel: Fax: Shanghai Office: Room 2901~2903, Junling Plaza, 500 Chengdu Road (N), Huangpu District, Shanghai Tel: /02/03/05/06 Fax: Taipei: 3F.-2, No.25, Sec. 4, Xinyi Rd., Da-an District, Taipei City 106,TaiWan Tel: FAX: 北京 : 北京市朝阳区农展南里 12 号通广大厦 16 楼 1602 室电话 : /29/38 传真 : 邮编 : 香港 : 香港新界葵芳兴芳路 223 号新都会广场第二座 40 楼 4002B 室电话 : 传真 : 上海 : 上海市黄浦区成都北路 500 号峻岭广场 29 楼 2901~03 室电话 : /02/03/05/06 传真 : 邮编 : 台北 : 台北市大安区 106 信义路 4 段 25 号 3F.-2 电话 : 传真 :

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