Nexavar Global Brand Plan RCC Chapters 1-3

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宛景
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1 NCCN 肾癌临床实践指南 V 中国版解读 NCCN 肾癌临床实践指南 ( 中国版 ) 专家组

2 肾癌临床实践指南解读肾癌专家组成员指南更新概要诊治流程图手术治疗原则生存期较短的预测因子分期讨论肾癌流行病学症状和体征以及推荐的检查项目治疗 I~III 期肾癌的治疗 Ⅳ 期肾癌的内科治疗

3 NCCN 专家组成员肿瘤内科血液科 / 血液肿瘤科放射治疗 / 肿瘤放射科 Ф 诊断放射科支持治疗, 包括姑息治疗疼痛治疗关怀治疗和肿瘤社会工作者 Þ 内科 ω 泌尿科 * 编委会成员

4 NCCN 肾癌临床实践指南 V 版 ( 中国版 ) 专家组成员组长那彦群北京大学附属首钢医院秦叔奎南京八一医院执笔人马建辉中国医学科学院协和医科大学肿瘤医院郭军北京肿瘤医院成员何志嵩北京大学附属第一医院黄翼然上海交通大学附属仁济医院焦顺昌中国人民解放军总医院李鸣北京肿瘤医院孙光天津医科大学附属第二医院孙颖浩第二军医大学附属长海医院王金万中国医学科学院协和医科大学肿瘤医院谢晓冬沈阳军区总医院叶定伟复旦大学附属肿瘤医院叶章群华中科技大学同济医学院附属同济医院于世英华中科技大学同济医学院附属同济医院张沂平浙江省肿瘤医院周芳坚中山大学附属肿瘤医院

5 肾癌临床实践指南英文版特别标注临床试验 :NCCN 认为所有肿瘤患者均有可能在临床试验中获益, 因此, 积极鼓励肿瘤患者参加临床试验研究 NCCN 对证据和共识的分类 : 除非特别说明,NCCN 对所有推荐的项目均基于 2A 类证据水平

6 肾癌临床实践指南英文版特别声明这些指南是作者根据最新一致公认的治疗方法做出的陈述任何临床医师欲参考或应用该指南应该按照个人所在的临床环境作出独立的医疗判断, 以决定患者需要的护理和治疗 NCCN 对该指南内容的使用或应用不发表任何陈述或保证, 并且不承担使用或应用后的一切责任

7 NCCN 对证据和共识的分类 1 类 : 基于高水平证据 ( 如随机对照试验 ) 提出的建议, 专家组一致同意 2A 类 : 基于低水平证据提出的建议, 专家组一致同意 2B 类 : 基于低水平证据提出的建议, 专家组基本同意, 无明显分歧 3 类 : 基于任何水平证据提出的建议, 专家组意见存在明显的分歧除非特别指出,NCCN 对所有建议均达成 2A 类共识

8 肾癌临床实践指南解读肾癌专家组成员指南更新概要诊治流程图手术治疗原则生存期较短的预测因子分期讨论肾癌流行病学症状和体征以及推荐的检查项目治疗 I~III 期肾癌的治疗 Ⅳ 期肾癌的内科治疗

9 指南更新概要 V 版较 V 版做了 6 项更新内容 : 增加了如果有临床指征, 可考虑行穿刺活检将移行细胞癌一词改为尿路上皮癌增加了 temsirolimus 可用于治疗低中危转移性肾癌患者 (2B 类证据 ) 的脚注将贝伐单抗 +IFN-α 方案由 2A 类证据修改为 1 类证据将低剂量 IL-2±IFN-α 方案由 2B 类证据修改为 3 类证据手术治疗原则中增加了可选择物理消融的方法

10 肾癌临床实践指南解读肾癌专家组成员指南更新概要诊治流程图手术治疗原则生存期较短的预测因子分期讨论肾癌流行病学症状和体征以及推荐的检查项目治疗 I~III 期肾癌的治疗 Ⅳ 期肾癌的内科治疗

11 肾癌诊断 - 治疗 - 随访流程图

12 晚期肾癌的治疗流程图

13 晚期肾癌的治疗流程图中标注 ( 一 ) d 高危转移性肾癌患者的定义为具有 3 项生存期较短的预测因子 e 最佳支持治疗可包括姑息性放疗, 转移灶切除或双膦酸盐治疗骨转移 * 大剂量 IL-2 方案是指 IL-2 6.0~ IU/[kg( 体重 ) 8h],15min 内静脉注射, 第 1 至 5 天, 第 15~19 天 SFDA 尚未批准此药用于肾细胞的治疗

14 晚期肾癌的治疗流程图中标注 ( 二 ) SFDA 批准在中国上市治疗肾癌的靶向药物仅有索拉非尼和舒尼替尼国内学者们对索拉非尼的初步研究结果显示 : 索拉非尼推荐剂量 (400 mg, bid) 作为一线或二线治疗均能使部分肾癌患者获益 ; 接受索拉非尼增量 (600 mg~800 mg, bid) 或索拉非尼联合 IFN α 治疗能够提高临床的有效率 ; 且绝大多数中国患者接受索拉非尼治疗的耐受性良好舒尼替尼 IV 期临床试验正在进行中中国专家组对本指南中推荐的对 IV 期肾癌患者靶向治疗方案进行了部分修改, 并在讨论中加入了中国初步临床研究结果

15 晚期肾癌的治疗流程图中备注 NCCN 指南对透明细胞为主型晚期肾癌一线治疗方案中还推荐 : temsirolimus ( 对于高危转移性肾癌患者为 1 类证据 d, 对于其他危险级别的选择性患者为 2B 类证据 ), 或贝伐单抗 +IFN-α(1 类证据 ) 后续治疗中还推荐 :temsirolimus ( 用于细胞因子治疗后为 2A 类证据 ; 用于酪氨酸激酶抑制剂后为 2B 类证据 ) 或贝伐单抗 (2B 类证据 ) NCCN 指南对非透明细胞为主型晚期肾癌一线治疗方案中还推荐 : temsirolimus ( 对于高危转移性肾癌患者为 1 类证据 d, 对于其他危险级别的选择性患者为 2B 类证据 )

16 肾癌临床实践指南解读肾癌专家组成员指南更新概要诊治流程图手术治疗原则生存期较短的预测因子分期讨论肾癌流行病学症状和体征以及推荐的检查项目治疗 I~III 期肾癌的治疗 Ⅳ 期肾癌的内科治疗

17 手术原则保留肾单位手术适用于多个原发灶孤立肾肾功能不全部分较小的单侧肿瘤等的患者淋巴结清扫术有利于准确病理分期, 但对预后无明显益处如果肿瘤没有累及肾上腺, 可行保留同侧肾上腺的根治性肾切除术肿瘤广泛侵犯下腔静脉的患者需要由特殊医疗团队治疗对于不适合手术的患者, 可考虑严密随访观察或物理消融方法 ( 如冷冻或射频消融 )

18 肾癌临床实践指南解读肾癌专家组成员指南更新概要诊治流程图手术治疗原则生存期较短的预测因子分期讨论肾癌流行病学症状和体征以及推荐的检查项目治疗 I~III 期肾癌的治疗 Ⅳ 期肾癌的内科治疗

19 生存期较短的预测因子 1 乳酸脱氢酶 (LDH) 水平 > 正常水平上限的 1.5 倍 2 血红蛋白 < 正常水平下限 3 校正后血钙水平 >10 mg/dl(2.5 mmol/l) 4 初始诊断到开始全身治疗的时间间隔小于 1 年 5 Karnofsky 体力状态评分 70 6 转移的器官数目 2 个高危转移性肾癌患者的定义为拥有 3 项生存期较短预测因子的患者

20 NCCN(2009 版 ) 推荐的 mrcc 预后评分系统影响因素乳酸脱氢酶血红蛋白高血钙确诊原发癌至开始内科治疗的时间 Karnofsky 评分转移的器官数目标准 > 正常上限 1.5 倍女性 < 11.5g/L 男性 <13g/L >10 mg/dl <1 年 70 分 2 个低危 (0); 中危 (1-2); 高危 ( 3) N Engl J Med 2007; 356(22):

21 肾癌临床实践指南解读肾癌专家组成员指南更新概要诊治流程图手术治疗原则生存期较短的预测因子分期讨论肾癌流行病学症状和体征以及推荐的检查项目治疗 I~III 期肾癌的治疗 Ⅳ 期肾癌的内科治疗

22 推荐采用 2002 年 AJCC 肾细胞癌 TNM 分期

23 肾癌临床实践指南解读肾癌专家组成员指南更新概要诊治流程图手术治疗原则生存期较短的预测因子分期讨论肾癌流行病学症状和体征以及推荐的检查项目治疗 I~III 期肾癌的治疗 Ⅳ 期肾癌的内科治疗

24 美国肾癌流行病学特点吸烟肥胖遗传是肾癌发生的危险因素肾癌的发病率以每年 2% 的速度递增发病率增长的原因尚不清楚 2008 年美国预计新诊断肾癌患者 54,390 例, 因肾癌死亡者 13,010 例肾癌约占所有恶性肿瘤的 2% 诊断时的中位年龄为 65 岁肾癌约占肾脏肿瘤的 90%, 其中的 85% 为透明细胞癌

25 近 20 年美国肾癌发病及死亡的流行趋势 4% 5%

26 中国肾癌流行趋势据全国肿瘤防治研究办公室和卫生部卫生统计信息中心统计的年肿瘤发病及死亡资料显示 : 年年年 3 个时间段肾及泌尿系其它恶性肿瘤的发病率分别为 4.26/10 万 5.40/10 万 6.63/10 万, 按此发病率并依据我国统计的各年的人口数量估算 1992 年 1997 年和 2002 年肾及泌尿系其它恶性肿瘤发病人数分别为人人人 ; 2 肾及泌尿系其它恶性肿瘤发病率呈现逐年上升趋势 ; 3 男女患者比例约为 2 1; 城市地区高于农村地区各地区发病率不同, 最高相差 43 倍发病年龄可见于各年龄段, 高发年龄 50~70 岁

27 发病率 (1/10 万 ) 1988 年 ~2002 年中国肾癌流行趋势 (1/10 万 ) 男性发病率男性标化率女性发病率女性标化率年 1989 年 1990 年 1991 年 1992 年 1993 年 1994 年 1995 年 1996 年 1997 年 1998 年 1999 年 2000 年 2001 年 2002 年年份

28 肾癌临床实践指南解读肾癌专家组成员指南更新概要诊治流程图手术治疗原则生存期较短的预测因子分期讨论肾癌流行病学症状和体征以及推荐的检查项目治疗 I~III 期肾癌的治疗 Ⅳ 期肾癌的内科治疗

29 肾癌的临床症状和体征约半数以上肾癌患者无症状, 通过健康体检时发现通常为血尿腰部肿块和腰痛较少见的表现是因肿瘤转移引起的症状和体征, 包括骨痛淋巴结肿大以及因肺实质或纵隔转移引起的肺部症状其他表现还包括 : 发热体重下降贫血或精索静脉曲张年轻的 RCC 患者提示可能患有 VHL 病, 这些患者最好在遗传肿瘤治疗中心接受进一步评估

30 推荐的实验室和影像学检查推荐的实验室检查包括 : 全血细胞计数全套代谢指标检查 ( 包括血清钙肝功能检查乳酸脱氢酶及血清肌酐 ) 凝血功能和尿液分析推荐应用腹腔和盆腔平扫或平扫 + 增强 CT 以及胸部影像学腹部 MRI 检查 ( 当患者因过敏或肾功能不全而无法接受增强造影剂时 ) 进行肾脏肿块的检测和分期对中央型肾脏肿块患者应考虑行尿脱落细胞学和输尿管镜检查, 以除外肾盂尿路上皮癌除非患者有血清碱性磷酸酶升高或骨痛主诉, 核素骨显像并不作为肾癌患者的常规检查当症状或体格检查提示脑转移时, 需行脑部 CT 或 MRI 检查 PET 扫描不作为初诊患者的常规检查

31 CT 及肾穿刺活检诊断肾癌的前瞻性研究试验设计 Dechet CB, et al. J Urol 2003;169: Dechet CB, et al. J Urol 2003;169:71-74.

32 CT 及肾穿刺活检诊断肾癌的前瞻性研究结果 1 术后病理结果显示 85 例为肾癌 2 位放射科医师对 CT 诊断的结果放射科医师 1(95% CI) 放射科医师 2(95% CI) 敏感性 52.2(28.9~75.6) 60(32.3~83.7) 特异性 33.3(4.3~77.7) 0.0(0~60.2) 阳性预测值 90.9(58.7~99.8) 81.8(48.2~97.7) 阴性预测值 100(15.8~100) 2 名放射科医生对 CT 片诊断的敏感性分别为 70% 77%, 特异性分别为 20% 20% CT 片的误诊率为 20% Dechet CB, et al. J Urol 2003;169:71-74.

33 CT 及肾穿刺活检诊断肾癌的前瞻性研究结果 2 2 位病理医师对穿刺活检病理诊断的结果病理医师 1(95% CI) 病理医师 2(95% CI) 敏感性 81(71~89) 83(74~91) 特异性 60(32~84) 33(12~62) 阳性预测值 100(95~100) 95(87~99) 阴性预测值 82(48~98) 83(35~100) 2 名病理科医生对穿刺活检诊断的敏感性分别为 81% 83%, 特异性分别为 60% 33% 穿刺活检的误诊率为 31% NCCN 指南认为细针穿刺活检的作用有限, 应选择性地用于某些特定患者 Dechet CB, et al. J Urol 2003;169:71-74.

34 肾癌临床实践指南解读肾癌专家组成员指南更新概要诊治流程图手术治疗原则生存期较短的预测因子分期讨论肾癌流行病学症状和体征以及推荐的检查项目治疗 I~III 期肾癌的治疗 Ⅳ 期肾癌的内科治疗

35 肾癌的主要治疗方法手术切除仍是局限性肾癌的唯一有效治疗手段肾上极较大肿瘤或术前 CT 显示肾上腺异常的患者需要切除同侧肾上腺保留肾单位手术可以用于 T1a 和 T1b 期对侧肾功能正常的患者, 且疗效与根治性肾切除术相当下腔静脉或心房内瘤栓手术的死亡率接近 10%, 推荐由经验丰富的团队进行手术对体能状态良好的 I 期至 III 期患者应首选手术治疗对少数年老或体弱的患者, 如果肿瘤较小, 可以选择严密观察随访或采用物理消融治疗

36 I~III 期肾癌患者的术后治疗术后应用 IFN-α 或大剂量 IL-2 辅助治疗不能延缓复发或转移时间, 也不能延长患者的生存期推荐对局部进展性肾癌患者行根治性肾切除术后标准的处理方法是密切观察随访可以选择合适的患者进入临床试验对淋巴结受累或肿瘤切除不彻底的患者, 术后辅助性放疗无益

37 肾癌患者 5 年生存率 I 期 96% II 期 82% III 期 64% IV 期 23% DeVita VT Jr, et al. 6th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, DeVita VT Jr, et al. 6th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 2001.

38 局限性肾癌术后常见的转移部位 20%~30% 的局限性肾癌患者术后将复发或转移 48%~70% 复发或转移发生在术后 2 年内, 75%~93% 发生在术后 5 年内肺转移 (38%~80% 骨转移 (20%~49%) 肝转移 (9%~40%) 肾上腺转移 (8%~11%) 脑转移 (2%~15%) 皮肤及皮下组织 (2%~13%) 肾床复发率 5%~18% Rouviere O, et al. Nat Clin Pract Oncol 2006;3: Rouviere O, et al. Nat Clin Pract Oncol 2006;3:

39 直径 4~7cm 肾癌 RN 或 NSS 后生存率 98.3%±1.7% 85.9%±1.3% Leibovich BC. J Urol 2004;17:

40 肾癌临床实践指南解读肾癌专家组成员指南更新概要诊治流程图手术治疗原则生存期较短的预测因子分期讨论肾癌流行病学症状和体征以及推荐的检查项目治疗 I~III 期肾癌的治疗 Ⅳ 期肾癌的内科治疗

41 肾癌临床实践指南解读 Ⅳ 期肾癌的治疗 IV 期肾癌患者的外科治疗减瘤性肾切除术 IV 期肾癌患者的一线治疗 IV 期肾透明细胞癌患者的一线靶向治疗舒尼替尼一线治疗 mrcc III 期临床研究索拉非尼一线治疗 mrccⅡ 期临床研究 Temsirolimus 治疗 mrcc 的 Ⅲ 期临床照研究贝伐单抗联合 IFN 治疗 mrcc 的 III 期临床随机对照研究 IV 晚期非透明细胞癌方案索拉非尼 TARGETs 研究索拉非尼 IIT 研究索拉非尼治疗 mrcc 中国初步研究结果 NCCN 推荐的治疗晚期肾癌二线方案晚期肾癌患者的姑息治疗

42 IV 期肾癌患者的外科治疗对原发肾癌伴发孤立转移灶或肾切除术后孤立性复发或转移灶的患者可考虑手术治疗原发肿瘤和转移灶手术可同次或分次进行

43 推荐选择适当患者行减瘤性肾切除术随机对照临床试验已证实减瘤性肾切除术后予 IFNα 治疗可使患者获益因此, 推荐对伴发多发转移的肾癌患者如肾原发灶有手术切除可能, 在接受全身治疗前宜先行减瘤性肾切除术最有可能从这种综合治疗中获益的是仅有肺转移体力状态评分良好的低危转移性肾癌患者建议进行减瘤性肾切除手术后辅助靶向治疗的临床试验研究

44 IV 期肾癌患者的一线治疗参加临床试验是首选的治疗方案靶向治疗推荐选择适宜的患者应用高剂量 IL-2 治疗 ( 既往的临床研究结果显示 : 高剂量 IL-2 治疗是文献报道的唯一可以使肿瘤达到完全缓解并维持疗效较长时间的药物, 高剂量 IL-2 比低剂量 IL-2 治疗有更高的缓解率 ) 将干扰素 -α 改为二线治疗用药

45 IV 期肾透明细胞癌患者的一线靶向治疗推荐按 MSKCC 危险分级选择靶向治疗方案 FDA 已经批准的转移性肾癌靶向治疗方案苹果酸舒尼替尼甲苯磺酸索拉非尼 Temsirolimus 贝伐单抗联合干扰素 -α

46 舒尼替尼一线治疗 mrcc III 期临床研究试验设计入组标准 mrcc 透明细胞癌未接受过全身治疗 RECIST 可测量 ECOG PS 为 0 或 1 脏器功能尚可化(N=750) 分组(n=375) (n=375) 主要终点 : PFS 次要终点 : ORR, OS, 患者报告的结果, 安全性随机舒尼替尼 50 mg / 日 PO, 4/2 方案 IFN-α 第一周 3 MU sc tiw, 第二周 6 MU sc tiw, 自第三周后 9 MU sc tiw RECIST = 实体瘤疗效反应的评价标准 ; mrcc = 转移性 RCC, PO = 口服 ; MU = 百万单位, sc = 皮下注射 ; tiw = 每周三次 Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:

47 舒尼替尼一线治疗 mrcc 的疗效评价研究者评价病人数 (%) 独立中心实验室评价病人数 (%) 缓解 (RECIST) 舒尼替尼 (n=374) IFN-a (n=373) 舒尼替尼 (n=365) IFN-a (n=346) 客观缓解率 * 174 (46) 45 (12) 142 (39) 29 (8) 完全缓解 5 (1) 4 (1) 0 0 部分缓解 169 (45) 41 (11) 142 (39) 29 (8) 疾病稳定 152 (41) 205 (55) 146 (40) 165 (48) 疾病进展或无法评价 48 (13) 123 (33) 77 (21) 152 (44) * 舒尼替尼 vs IFN-α: P< Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:

48 舒尼替尼一线治疗 mrcc 的总生存期 Overall Survival Probability ndeath/nrisk Sunit ndeath/nrisk IFN-α Hazard Ratio = (95% CI: ) p =0.051 (Log-rank) Sunitinib (n=375) Median: 26.4 months (95% CI: ) IFN-α (n=375) Median: 21.8 months (95% CI: ) Total Death Sunitinib 190 IFN-α Time (months) / / / / / 61 4 / / / / / / 53 1 / 1 Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:

49 舒尼替尼治疗 mrcc 的 NCCN 推荐鉴于舒尼替尼一线治疗 mrcc III 期临床研究显示 : 舒尼替尼较 IFN-α 治疗转移性肾透明细胞癌具有总生存期上的优势 (26.4 个月 vs 个月 ) 和患者对药物较好的耐受性 NCCN 推荐将舒尼替尼作为一线治疗用药 (1 类证据 ) 用于以透明细胞癌为主型复发或无法手术切除的 IV 期肾癌患者 ; 而对于非透明细胞型肾癌, 舒尼替尼为 2A 类证据被推荐

50 索拉非尼一线治疗 mrccⅡ 期临床研究转移性肾透明细胞癌患者 12 例 ( 根治性肾切除术后出现复发或转移 11 例,1 例肿瘤侵及邻近器官, 原发灶无法手术切除 ) 治疗方案采用索拉非尼 400mg Bid, 持续使用至疾病进展或出现不可耐受的不良反应客观有效率 25%(3/12) 疾病控制率 (CR + PR + SD)83.3%(10/12) 6 个月的无疾病进展生存率为 83.3%(10/12) 1 年生存率为 50%(6/12) 崔传亮, 等. 中华泌尿外科杂志 2009;30:15-17.

51 Temsirolimus 治疗 mrcc 的 Ⅲ 期临床照研究试验设计高危转移性肾癌 626 例 Stratification by: Geographic Regions: WEU + AU + CA (22%) US (30%) EEU + Other (48%) 肾原发灶切除术有 (67%) 无 (33%) 随机分组 IFN: 剂量递增至 18 MU SC TIW n = 207 TEMSR: 25 mg IV QW n = 209 TEMSR: 15 mg IV QW + IFN: 6 MU TIW n = 210 Hudes G, et al; N Engl J Med. 2007;356:

52 TemsirolimusⅢ 期临床随机对照研究患者 PFS 结果 Probability of Progression-Free Survival Parameter IFN Arm 1 TEMSR Arm 2 TEMSR + IFN Arm 3 n Median PFS, months Comparisons Arm 2:Arm 1 Arm 3:Arm 1 Stratified Log-Rank p Arm 2: Temsirolimus Arm 3: IFN + Temsirolimus Arm 1: IFN Time to PD or Death, Months

53 TemsirolimusⅢ 期临床随机对照研究患者总生存结果 IFN Arm 1 n=207 TEMSR Arm 2 n=209 TEMSR + IFN Arm 3 n=210 Deaths, n Probability of Survival Arm 1: IFN Median Survival, months (95% CI) Arm 3: IFN + Temsirolimus 7.3 ( ) Arm 2: Temsirolimus 10.9 ( ) 8.4 ( ) Time from Randomization, Months

54 Temsirolimus 治疗 mrcc 的 NCCN 推荐 Temsirolimus 单药组和 IFN-α 单药组的总生存期分别为 10.9 个月和 7.3 个月 Temsirolimus 联合 IFN-α 组相对 IFN-α 单药组并未显示出显著的总生存期改善 temsirolimus 最常见的 3 或 4 级毒副反应包括 : 粘膜炎皮疹疼痛感染, 周围性水肿血小板减少中性粒细胞下降高血脂高胆固醇和高血糖 NCCN 肾癌专家组将 temsirolimus 列为预后较差的透明细胞型和非透明细胞型 RCC 患者的一线治疗用药 (1 类证据推荐 ) SFDA 尚未批准此药进入中国

55 贝伐单抗联合 IFN 治疗 mrcc 的 III 期临床随机对照研究试验设计主要终点 : OS 次要终点 : PFS, TTP, ORR, 安全性入组标准病理证实为 mrcc, 透明细胞癌成分 >50% 肾原发病灶切除 Karnofsky PS of 70% 有可测量病灶 (RECIST) 既往无系统治疗无中枢神经系统转移或脊髓压迫症状无出凝血系统疾病无同时接受抗凝治疗病史随机分组 1:1 (n=649) 贝伐单抗 10mg/kg IV q2w + IFN-α2a 9MIU sc tiw (n=327) IFN-α2a 9MIU sc tiw + placebo (n=322) IFN-α2a for a maximum of 52 weeks; dose reduction allowed Multinational ex-us study: 101 study sites in 18 countries Adapted from Escudier B et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.

56 贝伐单抗联合 IFN 治疗低危 mrcc 的 PFS Probability of being progression-free HR=0.60, p=0.004 中位 PFS Bevacizumab + IFN = 12.9 months Placebo + IFN = 7.6 months Number of patients at risk Time (months) Placebo + IFN Bevacizumab + IFN Adapted from Escudier B et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.

57 贝伐单抗联合 IFN 治疗低危 mrcc 的 OS Overall survival (probability) IFN 中位 OS 17.4 months Bev + IFN 中位 OS 18.3 months Time (months) Number of Patients at Risk IFN BEV/IFN Adapted from Rini B et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 29-June 2, 2009; Orlando, FL.

58 SFDA 尚未批准此药进入中国贝伐单抗联合 IFN 治疗 mrcc 的 NCCN 推荐贝伐单抗联合 IFN-α 治疗组较安慰剂联合干扰素 -α 治疗组显著改善了患者 PFS(10.2 个月 vs 5.4 个月 ) 和客观缓解率 (30.6% vs 12.4%) 相对于原先预期的各种单药的不良反应, 联合用药未发现新的不良反应 NCCN 肾癌专家组推荐将贝伐单抗联合 IFN-α 方案用于复发或无法手术切除的以透明细胞为主的 IV 期 RCC 患者的一线治疗方案, 该联合方案被定为 1 类推荐

59 NCCN 推荐的治疗晚期非透明细胞癌方案加入临床试验是非透明细胞型 RCC 患者的推荐治疗 Temsirolimus 是目前唯一对非透明细胞癌有效的药物舒尼替尼和索拉非尼在此类患者中为 2A 类推荐化疗可作为这类复发或内科因素无法切除的 IV 期非透明细胞肾癌患者的一线治疗方案, 但被列为 3 类推荐一些临床试验显示卡培他滨或吉西他滨联合或不联合 5- FU 治疗转移性 RCC, 或基于多柔比星的化疗方案治疗肉瘤样肾细胞癌可能在内分泌治疗后疾病进展的患者中具有轻度或中度的活性

60 索拉非尼 TARGETs 研究试验设计纳入标准透明细胞型近 8 个月内有过一次系统治疗失败 ECOG ECOG PS PS 评分评分 =0 =0 或 1 MSKCC 风险评分为低或中或中随机化随机化 1:1 1:1 N=903 N=903 索拉非尼 400 mg bid. 安慰剂主要终点指标 OS OS (α=0.04) PFS PFS (α=0.01) ECOG PS= 东部肿瘤协作组体力状态评分 ; OS= 总体生存 ; PFS= 无疾病进展时间 Escudier B, N Engl J Med. 2007;356:

62 索拉非尼治疗晚期肾癌的临床研究 (IIT 研究 ) 索拉非尼在中国上市前由研究者发起的一项临床研究 (Investigator Initiated Trial, IIT ), 简称为 IIT 研究参加研究单位中国医学科学院肿瘤医院内科北京大学第一医院泌尿外科武汉同济医院化疗内科浙江省肿瘤医院化疗中心周爱萍等. 中华泌尿外科杂志 2009;30:10-14.

63 IIT 研究试验设计入组标准组织学组织学 / 细胞学确认的不能手术切 / 除的除的, 和 / 或转移性肾细胞癌 / 有可测量病灶 ECOG ECOG 体力状态评分 0, 0, 1 或 2 预期生存 > 周良好的主要脏器功能无脑转移既往接受过至少 1 次全身治疗索拉非尼 400mg bid 4 周 / 周期主要观察指标安全性安全性有效性有效性次要观察指标无疾病进展生存时 (PFS) (PFS) 总生存时间 (OS (OS)) 总体应答率 (ORR) (ORR) 临床获益率周爱萍等. 中华泌尿外科杂志 2009;30:10-14.

64 IIT 研究客观应答 (RECIST 标准 ) 可评价疗效病例数 n=57 最佳应答 (RECIST) 例数 ( % ) 完全缓解 ( CR ) 1 ( 1.75 ) 部分缓解 ( PR ) 11 ( ) 有效率 (CR+PR) 12(21.0) 疾病稳定 ( SD ) 36 ( ) 疾病进展 ( PD ) 9 ( ) 临床获益率 ( CR+PR+SD ) 48 ( ) 周爱萍等. 中华泌尿外科杂志 2009;30:10-14.

65 IIT 研究无疾病进展生存率 (PFS) 中位 PFS:47 周无疾病进展生存率无进展生存率入组时间无进展生存时间

66 IIT 研究总生存时间 (OS) 中位 OS:24 个月生存率生存率入组时间生存时间 ( 周 )

67 索拉非尼治疗 mrcc 中国初步研究结果近 2 年国内几个小样本的临床研究初步结果显示 : 索拉非尼增量 (600mg~800mg bid) f 索拉非尼联合 IFN-α g 索拉非尼联合化疗 h 以上 3 个方案可提高治疗转移性 RCC 的客观反应率 h ( 证据水平均为 Ⅲb), 但相关的毒副反应发生率高于索拉非尼 400mg bid 的治疗方案这几个治疗方案是否能使患者真正受益还有待于大样本的临床试验来进一步验证 f. 斯璐等. 中华泌尿外科杂志 2009;30: g. 周爱萍等. 中华泌尿外科杂志 2009;30: h. 廉红云等. 肿瘤学杂志 2008;14:

68 NCCN 推荐的治疗晚期肾癌二线方案参加临床试验为 mrcc 患者首选的二线治疗与后续治疗方案对既往细胞因子治疗失败后的晚期肾透明细胞癌患者索拉非尼和舒尼替尼均为 1 类证据被推荐应用, 而对既往使用过酪氨酸激酶抑制剂治疗失败后的患者则作为 2A 类证据被推荐应用 Temsirolimus 作为 2A 类推荐用于细胞因子治疗失败的转移性肾癌患者, 用于酪氨酸激酶抑制剂治疗失败后的转移性肾癌患者则为 2B 类证据 IFN-α 高剂量 IL-2 和贝伐单抗也被作为 2B 类推荐方案, 而低剂量 IL-2 联合或不联合 IFN-α 则为 3 类证据推荐

69 晚期肾癌患者的姑息治疗对因原发肿瘤导致血尿等表现的晚期肾癌患者, 可以考虑进行姑息性肾切除术缓解临床症状支持治疗仍是转移性肾癌的重要治疗手段, 包括对孤立脑转移灶脊髓压迫潜在或已发生的承重骨骨折的手术治疗姑息性放疗联合双膦酸盐类药物治疗骨转移引起的骨痛等

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