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席宗宗
5 years ago
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1 肾细胞癌疾病知识

2 内容概述流行病学发病机制临床特征诊断和病理分期和预后治疗

3 概述肾细胞癌 (RCC) 是起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤, 又称肾腺癌, 简称肾癌占全身恶性肿瘤的 3%, 是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一 RCC 占在所有的肾脏肿瘤的 80%-90% 遗传性肾癌或家族性肾癌占肾癌总数的 3%-5%, 最常见的为 VHL(Von Hippel-Lindau) 综合征, 即 CNS 血管母细胞瘤合并肾脏或胰腺囊肿嗜铬细胞瘤肾癌以及外皮囊腺瘤等疾病病因尚不明确, 可能与遗传吸烟肥胖高血压等有关 Janzen NK, et al. Urol Clin North Am 2003; 30: Northrup EB,et al. Am J Radiol :

流行病学 2012 年全球新发病例共 337860, 位列常见恶性肿瘤第 9 位中国人口基数大,

4 流行病学 2012 年全球新发病例共 , 位列常见恶性肿瘤第 9 位中国人口基数大, 总体患病人群仍均全球第二位 Source: Globocan 2012;

5 流行病学中国发病率 :3.8/10 万死亡率 :1.38/10 万肾癌的发病率在过去的 20 几年不断上升, 近几年处于平台期且有下降趋势男女比例约为 2 1 发达国家较发展中国家高, 城市人口高于农村人口发病年龄可见于各年龄段, 高发年龄 60~70 岁 Source: Globocan 2012;

6 发病机制超过 80% 透明细胞肾癌存在 VHL 基因改变, 包括突变甲基化或失活 HIF 诱导基因 (VEGF PDGF bfgf TGF 等 ) VHL 基因突变或失活 VHL 蛋白缺乏正常氧含量下无法降解 HIF HIF 聚集激活多激酶信号通路细胞增殖血管生成肿瘤发生 Kaelin WG. Annu Rev Pathol 2007;2:145-73

7 发病机制低氧诱导缺氧诱导因子 (HIF) 的形成, 刺激的 VEGF 的释放正常细胞中,VEGF 受 VHL 蛋白调节, 但肾癌患者中 VHL 蛋白表达异常 ; 在常氧状态下,HIF 聚集, 上调 HIF 诱导基因 (VEFG PDGF FGF TGF 等 ) 转录 VEGF 作用于 VEGFR,VEGFR 稳定细胞内酪氨酸激酶域并促使二聚化与自磷酸化, 促进细胞增殖血管生成等 Hiles JJ, Kolesar JM. Am J Health-Syst Pharm 2008; 65:

8 临床特征超过 50% 患者为偶然发现 ( 无症状肾癌 ), 30% 的患者初诊时已存在远处转移血尿腰痛和肿块在临床上常称为肾癌的三大典型症状 (6%-10%) 部分患者会出现副瘤综合征 (10-40%) 肾细胞癌可产生多种内分泌激素表现为高血压不明原因发热红细胞增多症高钙血症与肿块侵犯或肝内病变无关的胆汁淤积症等以转移灶症状就诊 (30%) 咯血骨痛病理性骨折等 Ljungberg B et al. Eur Urol May;67(5):913-24

9 临床特征直接浸润 : 肾癌逐渐长大, 穿破肿瘤包膜朝四周扩散向内侵入肾盂向外突破肾包膜侵及肾周脂肪和筋膜, 蔓延到邻近组织如结肠肾上腺肝脾及横膈等淋巴转移 : 据统计 15%~30% 的肾癌可经淋巴途径转移左侧转移到肾蒂主动脉前和左外侧淋巴结 ; 右侧累及肾门附近下腔静脉前淋巴结主动脉和下腔静脉间淋巴结血运转移 : 是肾癌重要的转移途径癌细胞侵犯静脉, 从毛细血管肾内静脉至肾静脉在静脉内形成瘤栓, 可进一步伸入下腔静脉到达右心房向肺骨髂和其他脏器, 引起广泛的血运转移肿瘤学同济大学出版社 2010 年 1 月第一版.

10 远处转移常见侵犯部位 : 肺 75% 骨 30% 淋巴结 22% 肝 20% 肾上腺 9% 脑 8% 临床特征 Bianchi M, et al. Ann Oncol (4):

11 诊断和病理病史, 症状, 体征肾癌的临床诊断主要依靠 : 影像学检查实验室检查作为对患者术前一般状况肝肾功能以及预后判定的评价指标确诊则依靠 : 病理检查

12 诊断和病理怀疑肾癌, 需立即进行实验室检查, 包括 : 肌酐血红蛋白白细胞血小板淋巴细胞 / 中性粒细胞比值乳酸脱氢酶 CRP 校正血钙等大多数的肾癌可由影像学拟诊通常由超声或者进一步 CT 考虑诊断, 可以用来评估局部浸润淋巴结侵犯或远处转移 MRI 可以进一步检出肿块局部浸润范围, 包括是否有癌栓侵犯血管为了进一步明确分期, 可行增强胸部腹部盆腔 CT; 骨扫描或脑 CT/MRI 不常规推荐 ;PET-CT 不常规推荐 Escudier B et al. Ann Oncol Sep;27(suppl 5):v58-v68

13 诊断和病理肿块粗针穿刺活检可以明确组织病理学, 且敏感性和特异性都较高推荐在射频消融以及需要进行全身治疗前进行目前穿刺并发症 ( 出血和肿瘤播散 ) 已经非常罕见最终的组织病理诊断分类分期, 以及预后评估需要通过手术标本 Escudier B et al. Ann Oncol Sep;27(suppl 5):v58-v68

14 诊断和病理 2004 WHO 肾癌病理分型 2016 WHO 肾癌病理分型肾透明细胞癌乳头状肾细胞癌多房囊性肾细胞癌 Xp11 易位性肾癌肾嫌色细胞癌 Bellini 集合管癌神经母细胞瘤相关性肾细胞癌肾髓样癌未分类肾细胞癌粘液性管状及梭形细胞癌

15 诊断和病理肾细胞癌具有异质性不同的肿瘤具有不同的组织学类型, 病史和对治疗反应也不同透明细胞癌乳头状腺癌类型 1 乳头状腺癌类型 2 嫌色细胞癌大嗜酸粒细胞癌 75% 5% 10% 5% 5% 发生率 (%) Linehan WM, et al. J Urol 2003

16 诊断和病理病理学分级 ( Fuhrman 分级 ) 癌细胞具有小而圆的深染核, 染色质 1 级模糊, 无核仁癌细胞稍大, 染色质较清楚, 高倍镜 2 级下一些细胞内可见核仁, 但不显著 3 级癌细胞更大以核仁明显为特征类似 3 级, 但核呈多形性, 多分叶及 4 级巨大核仁仅适用于透明细胞癌 Ficarra V et al. Cancer Jan 1;103(1):68-75.

17 诊断和病理病理学分级 ( ISUP 分级 ) 1 级核仁不明显或不可见 2 级高倍镜下可见核仁, 但不显著 3 级 4 级核仁明显, 低倍镜下易见包绕横纹肌样或肉瘤样分化, 或含肿瘤巨细胞, 或核异质性适用于透明细胞癌和乳头状癌 Moch H et al. Cancer Aug 1;89(3):604-14

American Joint Committee on Cancer,AJCC ) 联合制定 TNM 分期

18 分期和预后分期对制定治疗方案和判断预后有一定的临床意义国际抗癌联盟 ( Union for International Cancer Control,UICC), 美国癌症联合委员会 ( American Joint Committee on Cancer,AJCC ) 联合制定 TNM 分期 T: 原位癌 N: 淋巴结 M: 转移 The AJCC Cancer Staging Handbook, 7th edition (2010)

19 分期和预后 T: 原发肿瘤 TX- 原发肿瘤无法评估 T0- 无原发肿瘤的证据 T1- 肿瘤最大直径 7cm, 且局限于肾脏内 T1a - 肿瘤最大直径 7cm, 且局限于肾脏内 T1b - 肿瘤最大直径 >4cm 且 7cm, 且局限于肾脏内 T2- 肿瘤最大直径 >7cm, 且局限于肾脏内 T3- 肿瘤包绕主静脉或浸润肾上腺或肾周组织炎, 未超过肾周筋膜 T3a - 肿瘤直接浸润肾上腺或肾周和 / 或肾窦脂肪, 未超过肾周筋膜 T3b - 肿瘤包绕肾静脉或部分肾静脉分支 ( 包含肌肉 ), 或横隔以下的腔静脉 T3c - 肿瘤包绕横隔以上的腔静脉或浸润腔静脉管壁 T4 肿瘤浸润超出肾周筋膜 The AJCC Cancer Staging Handbook, 7th edition (2010)

20 分期和预后 N: 淋巴 NX- 区域淋巴结无法评估 N0- 无区域淋巴结转移 N1- 单个淋巴结转移 N2-2 个或 2 个以上区域淋巴结转移 M: 远处转移 MX- 远处转移无法评估 M0- 无远处转移 M1- 有远处转移 The AJCC Cancer Staging Handbook, 7th edition (2010)

21 分期和预后 I 期 II 期 III 期 IV 期 T1N0M0 T2N0M0 T1N1M0 T2N1M0 T3N0M0 T3N1M0 T4N0M0 T4N1M0 T 任何 N2M0 T 任何 N 任何 M1 按疾病分期评估肾脏癌症的平均 5 年生存率 : I 期 : 81% II 期 : 74% III 期 : 53% IV 期 : 8% The AJCC Cancer Staging Handbook, 7th edition (2010) ACS 2015:

22 肾癌预后的影响因素分期和预后病理分期是最主要因素, 其次包括组织学类型乳头状肾细胞癌嫌色细胞癌 > 透明细胞癌 > 集合管癌其他相关因素组织学分级患者行为状态评分症状肿瘤中组织坏死目前, 主要多因素预后评分系统包括 UISS 评分系统 (UCLA) SSIGN 评分系统 ( Mayo Clinic) Kattan 评分系统 (MSKCC) IMDC 模型 (Heng s)

23 分期和预后 MSKCC 模型 : 目前最广泛使用的转移性肾癌 (mrcc) 预后模型 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC). 该模型来自对肾癌免疫治疗领域结果的分析 Motzer RJ, et al N=670 晚期 RCC 患者接受 IFN-α 或 IL-2 一线治疗危险因素 KPS <80 LDH >1.5 ULN HGB < LLN 校正血钙 >10mg/dl 初始诊断到开始治疗的时间 <1 年 KPS= 卡氏评分 LDH= 乳酸脱氢酶 HGB= 血红蛋白 ULN= 正常上限 LLN= 正常下限 Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 17: , 1999

24 生存概率 MSKCC 危险因素越多, 预后越差分期和预后危险因素个数 MST ( 月 ) 0 ( 低危 ): 30 (n=80) 1-2 个 ( 中危 ): 14 (n=269) 3-5 个 ( 高危 ): 5 (n=88) 时间 ( 年 ) Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2002; 20:

25 IMRDC 模型 (Heng s 模型 ) 分期和预后基于抗血管生成治疗临床研究得出的转移性肾癌 (mrcc) 危险因素模型 - International mrcc Database Consortium (IMRDC) or Heng s model 国际 mrcc 数据联盟 (IMDC) 召集了世界范围 25 个研究机构共同参与, 对 3537 例 mrcc 患者的数据进行分析, 确立了 6 项不良临床因素指标危险因素 KPS <80 血小板计数 > 正常上限中性粒细胞计数 > 正常上限 HGB < 正常下限校正血钙 > 正常上限初始诊断到开始治疗的时间 <1 年危险因素的个数分级 Median OS, 月 2-year OS, % 0 低危中危高危 Heng D, et al. J Clin Oncol 2009;27:5794

26 局限期肾癌与 UISS 危险度评价标准加利福尼亚大学洛杉矶分校开发的肾癌风险分级系统临床意义 : 可手术 RCC 患者术后复发情况 ( 根治术或减瘤术 ) 指导临床试验设计指导选择最佳治疗和随访策略预测 RCC 患者的预后情况分期和预后 Zisman A, et al. J Clin Oncol 19: , 2001

27 分期和预后风险 UISS 1997 TNM 分期 Fuhrman 分级 ECOG PS 2 年生存率 5 年生存率低危 I I 1,2 0 96% 94% 中危高危 II I 1,2 1 89% 67% I 3,4 任何 II 任何任何 III 任何 0 III 1 1 III III 2,4 1 66% 39% IV 1,2 0 IV IV 3,4 0 42% 23% V IV 4 1 9% 0 加利福尼亚大学洛杉矶分校 (University of California,Los Angeles UCLA) 的科研人员开发了肾癌风险分级系统, 即 UISS(University of California, Los Angeles Integrated Staging System) 依据肾癌 TNM 分期 (1997) 肿瘤病理分级 (Furhman Grade) 和 ECOG 生活质量评分,UISS 将肾癌分成 5 组, 这 5 组患者的预后差异具有显著性 Zisman A, et al. J Clin Oncol 19: , 2001

28 分期和预后特征得分 (CSS) SSIGN 评分系统 T 分期 N 分期 M 分期肿瘤大小 (cm) Fuhrman 分级坏死 pt1 pt1b pt2 pt3.4 pnx pn0 pn1 pn2 pm0 pm1 < 无有年梅奥临床中心 (Mayo Clinic) 回顾分析了 1801 个肾癌病例 Frank I, et al. J Urol 168: , 2002

29 分期和预后 TNM 分期 ECOG PS KPS 肾癌相关症状 Fuhrman 分级肿瘤坏死肿瘤大小诊断与治疗间期乳酸脱氢酶 (LDH) 校正血钙血红蛋白中性粒细胞计数血小板计数 UISS X X X SSIGN X X X X MSKCC X X X X X Heng/IMDC 模型 X X X X X

30 根治性肾切除是局限性肾癌的首选治疗 5 年生存率 :66% 推荐保留肾上腺的根治性肾切除治疗包括射频 / 冷冻消融介入放疗等仍处于临床研究阶段远期疗效不能确定效果不好, 单药治疗效果更差外科手术局部治疗化疗干扰素白介素 -2 临床疗效有限, 目前已不作为主要治疗药物晚期肾癌主要治疗方法包括 : 舒尼替尼索拉菲尼培唑帕尼卡博替尼阿昔替尼贝伐单抗依维莫司西替罗莫司等免疫治疗靶向治疗

31 晚期肾癌药物治疗发展史治疗高剂量 IL-2 获 FDA 批准索拉非尼首个获批舒尼替尼随后获批 nivolumab 获批新型免疫治疗时代开始开展细胞毒性化疗试验依维莫司和培唑帕尼获批 Lenvatinib 联合依维莫司 1940s 1980s / / s 初期 IFN-α 和高剂量 IL-2 用于 RCC 的治疗替西罗莫司和贝伐珠单抗 +IFN 获批阿昔替尼获批卡博替尼获批二线治疗

32 靶向治疗药物作用靶点治疗帕唑帊尼 VEGF-A 贝伐单抗肿瘤细胞膜 VEGFR KIT PDGFR VEGFR 肿瘤血管内皮细胞基膜 PDGFR 内皮细胞 P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P 阿昔替尼索拉非尼索坦 P13K AKT Ras Raf 索坦替西罗莫司 mtor Mek Erk 索拉非尼细胞核转录因子细胞增殖新生血管形成细胞黏附细胞凋亡细胞分化

33 治疗 RCC 指南北美欧洲亚洲 NCCN Canadian Kidney Cancer Forum AUA (stage I renal mass) ESMO EAU EORTC-GU JUA 仅供内部培训使用

34 局限性肾癌治疗 T1 期 (<7cm) 推荐行部分肾切除 (PN) 开腹腹腔镜, 或者机器人辅助腹腔镜孤立肾双侧肾癌合并肾功能损伤, 是部分肾切除的绝对指证射频 / 冷冻消融 (<3cm) 积极的随访 (<40mm) T2 期 (>7cm) 推荐腹腔镜下根治性肾切除 (RN) Escudier B et al. Ann Oncol Sep;27(suppl 5):v58-v68

35 治疗局部进展性肾癌开腹根治性肾切除术是标准治疗不推荐常规进行肾上腺切除和扩大淋巴结清扫有效处理癌栓的方法目前仍未知辅助 / 新辅助治疗目前尚无共识 Escudier B et al. Ann Oncol Sep;27(suppl 5):v58-v68

36 治疗转移性肾癌细胞因子治疗时代, 对于 PS 评分好的患者建议行减瘤手术 ; 现在靶向治疗时代, 减瘤手术是否获益需进一步临床研究转移灶的切除或局部治疗需要经过 MDT 讨论系统 ( 药物 ) 治疗 Escudier B et al. Ann Oncol Sep;27(suppl 5):v58-v68

37 RCC 治疗路径 (NCCN) 治疗 I, II, III 期 IV 期不可切除尚未推荐辅助治疗手术切除原发灶和单一转移灶潜在可切除原发灶和多发转移灶潜在可切除随访 * 肾切除联合转移灶切除系统治疗前进行减瘤手术药物治疗 *Active surveillance in selected patients or ablative techniques for non-surgical candidates 仅供内部培训使用 NCCN Clinical practice Guidelines in Oncology: Kidney Cancer. v2.2017

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KC_02_CN.indd 患者信息中文 2 肾癌的诊断和分类有下划线的术语可在术语汇编中找到大多数情况下, 肾癌是无症状的, 这意味着没有明确的症状提示其存在大多数肾肿瘤的发现是在其他一些病情如背痛的常规超声检查, 或其他类似的影像学检查而