肾癌NCCN指南

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尤恩费
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1 肾癌 NCCN 指南 2010 年第 2 版北京肿瘤医院肾内科盛锡楠编译郭军审校 2010 年指南新进展肾癌治疗指南 2010 年第 2 版与 2009 年版的变化有 : 1. Ⅰ-Ⅲ 期随访中, 增加了腹部超声 / 胸部 X 线作为影像学检查 ; 2. 晚期肾癌透明细胞为主型的一线治疗中, 增加了 Pazopanib( 帕唑帕尼 ) 作为 1 类证据推荐 ; 3. 晚期肾癌非透明细胞为主型的一线治疗中, 增加了 Pazopanib( 帕唑帕尼 ) 作为 3 类证据推荐 ; 4. 晚期肾癌透明细胞为主型的二线治疗中, 增加了 Pazopanib( 帕唑帕尼 ) 用于细胞因子治疗失败为 1 类证据推荐, 用于酪氨酸激酶抑制剂治疗失败为 3 类证据推荐 ; 5. 晚期肾癌透明细胞为主型的二线治疗中, 将 IFN 低剂量 IFN±IL-2 高剂量 IL-2 更改为 IFN IL-2 作为 2B 类证据推荐 ; 6. 新增了 UCLA 整合分期系统 (UISS) 用于术后监测与预后评价的手段 1

2 初期检查初始治疗随访 de (2B) 可疑肿块病史和查体血常规, 生化全项, LDH 尿常规腹部 / 盆腔 CT( 平扫或增强都可 ) 胸部影像学检查如 CT 提示腔静脉血栓或肾功不全行腹部 MRI 根据临床, 行骨扫描或头颅核磁如果怀疑尿路上皮癌 ( 如中心型肿物 ), 行尿细胞学或输尿管镜检查如临床需要, 可考 a 虑针吸活检 b Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ 期 Ⅳ 期肾切除孤立转移灶外科可切除者 c 原发灶有可能切除伴多发转移灶 c 不可切除前 2 年每 6 月复查 1 次, 后 5 年每年 1 次观察病史和查体或生化全项,LDH 复发 ( 参看一线治考虑参加临床 4-6 月时 ( 以后根据疗 ) 实验行辅助治临床需要 ) 疗胸腹部 CT 或腹部 B 超与胸部 X 线肾切除 + 手术切除转移灶在全身治疗之前对某些患者行姑息性肾切除 ( 减瘤 ) 复发 ( 参看一线治疗 ) 参看一线治疗参看一线治疗 a 小病灶在诊断以及筛查监测时建议予以活检明确 b 鼓励患者参与临床试验 c 根据症状和转移的程度进行个体化治疗 ; d UCLA 整合分期系统 (UISS) 用于术后监测与预后评价的手段 e 目前没有适合于所有患者的随访方案, 应根据患者的具体情况个体化随访注意 : 所有的推荐项目基于 2A 类证据除非特别标明临床试验 :NCCN 坚信肿瘤病人进入临床试验是最佳的 2

3 复发或 Ⅳ 期或不能手术切除者透明细胞为主型非透明细胞型一线治疗后续治疗 ( 采用交叉方案 ) 临床试验或舒尼替尼 (1 类证据 ) 临床试验 ( 优选 ) 或或 f 替西罗莫司 (CCI-779)( 预后差患者为 1 依维莫司 (TKI 后为 1 类证据 ) 类证据, 其他高危患者为 2B 类证据 ) 或或索拉芬尼 ( 用于细胞因子治疗后为 h 贝伐单抗 + 干扰素 (1 类证据 ) 进展 1 类证据, 如用于 TKI 治疗后为 2A 或类证据 ) Pazopanib( 帕唑帕尼 )(1 类证据 ) 或或舒尼替尼 ( 用于细胞因子治疗后为 h 高剂量 IL-2( 特定患者 ) 1 类证据, 如用于 TKI 治疗后为 2A 或类证据 ) g 索拉芬尼 ( 特定患者 )+ 最佳支持治疗 ; 或 Pazopanib( 帕唑帕尼 )( 用于细胞临床试验 ( 优选 ) 因子治疗后为 1 类证据, 如用于 TKI 或 h CCI-779( 预后不良的患者为 1 类证据, 治疗后为 3 类证据 ) 其他高危患者为 2A 类证据 ) 或或 CCI-779( 用于细胞因子治疗后为 h 索拉芬尼 2A 类证据, 如用于 TKI 治疗后为或 2B 类证据 ) 舒尼替尼或或贝伐单抗 (2B 类证据 ) Pazopanib( 帕唑帕尼 )(3 类证据 ) 或或干扰素或 IL-2(2B 类证据 ) 化疗 (3 类证据 ): g 同时予最佳支持治疗吉西他滨卡培他滨脱氧氟尿 5-Fu g 阿霉素 ( 仅肉瘤样癌 )+ 最佳支持治疗 f: 预后差 : 3 项高危因素 ;g: 最佳支持治疗包括姑息放疗转移灶切除或双磷酸盐等 h: 如索拉非尼舒尼替尼帕唑帕尼 3

4 肾切除手术以下情况可行保肾手术 : 多原发灶孤立肾肾功不全某些小的单侧肿瘤可选择性行区域淋巴结清扫术如未侵及肾上腺或不属于高危肿瘤 ( 根据大小和位置 ) 可保留肾上腺如下腔静脉广泛受累则需特殊的医疗小组处理无法手术者可选择观察或消融术对于小的肿瘤, 可由某些经验丰富的专家实施冷冻或射频治疗, 但缺乏与开放手术对照的大规模研究证据这些小病灶, 建议活检明确其诊断 4

5 局限期与局部进展期肾癌术后根据 UISS 评分系统进行复查随访月份低危 : 病史与体格检查实验室检查胸部 CT 腹部 CT 中危 : 病史与体格检查实验室检查胸部 CT 腹部 CT 高危 : 病史与体格检查实验室检查胸部 CT 腹部 CT 淋巴结病变 : 病史与体格检查实验室检查胸部 CT 腹部 CT 注 : 实验室检查包括 : 血常规血生化 5

6 UISS 评分系统危险分层 T1 1-2 级 3-4 级 ECOG 0 低危 ECOG >0 淋巴结病变 T2 1-4 级 N 分期 T 分期 ECOG 0-3 中危 1 级 T3 ECOG 0 >1 级 ECOG >0 高危 T4 1-4 级 ECOG 0-3 注 : 分层因素 :AJCC 系统 N 分期与 T 分期 Fuhman 分级 ECOG 评分 6

7 影响生存的预测指标预后差的患者指 3 个不良预测指标 LDH>1.5 倍正常值高限 HGB< 正常值低限纠正血钙 >10mg/dl(2.5mmol/L) 初始诊断至接受全身治疗的时间间隔小于 1 年 KPS 评分 70 转移器官数目 2 个 7

8 分期 (2002 年 AJCC 第 6 版,AJCC:American joint committee on cancer) 表 1 远处转移 (M) 肾细胞癌 AJCC 分期 Mx 远处转移无法评价 M0 无远处转移原发肿瘤 (T) M1 远处转移 T X 原发灶无法评价分期 T0 无肿瘤证据 Ⅰ 期 T1 N0 M0 T1 最大径 7cm, 局限于肾 Ⅱ 期 T2 N0 M0 T1a 最大径 4cm, 局限于肾 Ⅲ 期 T1 N1 M0 T1b 7cm< 最大径 <4cm, 局限于肾 T2 N1 M0 T2 最大径 7cm, 局限于肾 T3 N0 M0 T3 侵及大静脉或肾上腺或膈肌组织但未超出 Gerota 包膜 T3 N1 M0 T3a N0 M0 T3a 直接侵犯肾上腺或肾周和 / 或肾周脂肪但未超出 Gerota 包膜 T3a N0 M0 T3b N0 M0 T3b 侵犯肾静脉或分支或腹段下腔静脉癌栓 T3b N1 M0 T3c N0 M0 T3c 胸段下腔静脉癌栓或侵犯下腔静脉壁 T3c N1 M0 Ⅳ 期 T4 N0 M0 T4 肿瘤超出 Gerota 包膜 T4 N1 M0 任何 T N2 M0 淋巴结 (N) 任何 T 任何 N M1 Nx 区域淋巴结无法评价注 : 登陆可获更多信息 N0 无淋巴结转移 N1 一个区域淋巴结转移 N2 多个区域淋巴结转移*注意: 单侧或双侧不影响 N 分期注意 : 如果行淋巴结切除, 至少送检 8 个淋巴结 8

9 正文 NCCN 证据分类准则 1 类 : 推荐基于高水平证据 ( 如随机对照试验 ), 且获得 NCCN 一致认可 ; 2A 类 : 推荐基于较低水平证据, 且获得 NCCN 一致认可 ; 2B 类 : 推荐基于较低水平证据, 但 NCCN 未完全获得认可 ( 少数不赞同 ); 3 类 : 推荐基于任一水平证据, 但 NCCN 大部分专家不认可除非特别标明, 所有推荐均为 2A 类证据回顾据估计美国 2009 年有 57,760 例新诊断病例, 约 12,980 例死亡肾细胞癌 (RCC) 占所有恶性肿瘤的 2-3%, 诊断时中位年龄为 65 岁在过去的 65 年间,RCC 发病率年增长 2% 发病率增长的原因不明肾脏肿瘤约 90% 为 RCC, 其中 85% 为透明细胞癌其它少见类型包括乳头, 嫌色细胞和集合管肾癌集合管癌占肾癌不到 1% 髓样肾癌是集合管癌的亚型, 最早被描述于镰状细胞阳性患者吸烟和肥胖为肾细胞癌的危险因素肾癌有一些为遗传类型, 最常见为 von Hippel-Lindau 病 (VHL), 是由 VHL 基因突变引起的透明细胞癌 17 个不同地域在年间的统计资料显示肾癌 5 年总体生存率为 65.5% 5 年生存率最重要的预后因子为肿瘤分级局部侵犯程度区域淋巴结是否转移和是否有远处转移灶肾细胞癌依次转移至肺骨脑肝和肾上腺初始评价和分期典型的 RCC 表现为肾脏可疑肿块, 通常为 CT 等影像学所发现由肾脏肿块引起的常见主诉为血尿腰部肿块及腰痛还有患者表现为转移灶症状, 如骨痛, 淋巴结肿大和肺部症状 ( 肺或纵隔转移引起 ) 其它症状有发热体重减轻贫血或精索静脉曲张年轻的 RCC 患者可表现 VHL 病, 建议前往遗传肿瘤中心进行进一步的评估肾癌可因其他原因行影像学 ( 如 CT 或超声 ) 检查发现, 尤其是随着影像手段的广泛应用,RCC 诊断率不断提高小的分期早的 RCC 可以采用更为保守的手术, 如保留肾单位手术 ( 在下面章节将提到 ) 治疗全身体检应仔细, 注意检查锁骨上淋巴结, 腹部肿块, 下肢水肿, 静脉曲张或皮下结节实验室检查应包括血常规生化 ( 包括血钙肝功 LDH 和血肌酐 ), 凝血试验和尿液分析腹部 / 盆腔 CT( 增强或平扫均可 ) 和胸部影像学 ( 胸片或 CT) 是评估之初最为重要的检查腹部 MRI 用于下腔静脉可疑受侵, 或替代 CT ( 因过敏或肾功不全不能使用造影剂时 ) 评价肾脏肿块及确定分期中央型肿块提示可能为移行细胞癌, 应行尿细胞学和输尿管镜检查骨扫描不是常规检查项目, 除非合并有碱性磷酸酶升高或存在骨痛病史或查体怀疑脑转移时行脑 CT 或核磁 PET 不是初始评估的常规检查细针穿刺活检对于初始诊断有一定意义, 可适用于特定患者初始治疗和分期 CT 引导下细针穿刺肾活检及其它易活检部位, 或减瘤性肾切除手术都可用于 RCC 的诊断某些转移性患者行减瘤性肾切除术可明确诊断外科手术是局限性 RCC 的唯一有效治疗手段, 术式可选择根治性肾切除或保肾术根治性肾切除包括肾周筋膜肾周脂肪区域淋巴结和同侧肾上腺的切除淋巴结切除并非治疗目的而是提供预后信息, 因所有淋巴结受累的患者尽管行淋巴结切除, 但随后常出现复发或远处 9

10 转移同侧肾上腺切除限于肾上极巨大病变和 / 或 CT 肾上腺异常的患者如肿瘤侵犯下腔静脉首选根治性肾切除, 长期生存约 50% 下腔静脉 / 心房血栓通常需要心血管外科医师协助, 甚至建立静脉 - 静脉通路, 或心肺旁路伴或不伴循环暂停行下腔静脉 / 心房血栓切除手术需经验丰富的医疗组, 因其治疗相关死亡达 10%, 这取决于原发肿瘤局部侵犯程度和下腔静脉的侵犯程度最初保留肾单位手术仅用于行根治术将导致功能性无肾, 必须透析的患者, 包括孤立肾对侧肾功能不全, 双侧多原发 RCC 现在保留肾单位手术对于 T1a T1b( 最大径 7cm) 和对侧肾功正常患者的应用日益增多, 且治疗效果与根治术相似保留肾单位术特别适合位于上下极或边缘的肿瘤遗传性肾癌如 VHL 病, 也可考虑行该类手术身体状况好的 I-III 期患者应接受手术治疗然而, 少数老年或体弱患者如果肿瘤较小, 可行观察或局部消融术, 如射频消融或冷冻消融 RCCⅠ 期患者 5 年生存率预计为 96%,Ⅱ 期 82%,Ⅲ 期 64%,Ⅳ 期为 23% I-III 期患者术后治疗手术切除后,20-30% 患者局部复发肺是最常见的远处转移部位, 发生于 50-60% 的患者术后中位复发时间为 1-2 年 ; 多数在 3 年内出现复发无病期 ( 诊断至确认复发的时间 ) 越长, 生存期越长术后 ( 手术完全切除病灶 ) 辅助治疗的地位并没有得到确认尚未发现全身治疗能降低复发可能随机试验对比 α-ifn 或高剂量 IL-2 与单纯观察组对于局部进展肾癌完全切除的患者, 发现辅助治疗并未延长复发时间, 生存并未得到改善单纯观察随访仍为肾癌术后的标准处理如果有可能, 可选择适宜患者进入临床试验术后放疗不受益, 即使是有淋巴结受累或肿瘤未切净的情况肾癌完全切除患者的随访应包括腹部 CT, 在术后约 4-6 月时进行作为基线, 以后视情况而定患者须定期随访, 每次随访包括病史和查体, 胸片, 生化 ( 血尿素氮, 血肌酐, 血钙,LDH 和肝功等 ) 作为一项可替代的方案,NCCN 肾癌委员会建议基于 UCLA 整合分期系统 (UISS) 的复查方案 UISS 评分系统是根据 AJCC 分期分级 ECOG 评分分为低危中危高危用于局限期与进展期肾癌的术后复查这项方案允许采用特定的影像学手段以及具有适当对患者复查的针对性例如低危患者, 术后五年内每年行胸部 CT 检查, 第 24 与 48 个月行腹部 CT 检查, 而淋巴结转移患者, 术后第月以及此后每年都需要行胸部 CT 及腹部 CT 检查 Ⅳ 期患者治疗 Ⅳ 期患者也可考虑手术, 如,CT 上可疑淋巴结可能是与肿瘤不相关的增生因此, 区域淋巴结有微小病变者可行手术另外, 小部分原发灶和单一孤立转移灶有手术切除可能的患者可以接受手术治疗, 包括 1) 原发性 RCC 合并单一孤立转移灶或 2) 肾切除术后孤立复发灶可切除的孤立转移灶包括肺骨和脑原发灶和转移灶可同时或分次手术切除大部分行孤立转移灶切除的患者可能出现原发灶或转移灶复发然而, 部分患者可获得长期生存骨转移的患者可行放疗原发病灶有可能切除但合并多发转移灶的患者, 推荐全身治疗前行减瘤性肾切除术多项随机试验显示接受减瘤性肾切除术后予干扰素治疗患者获益西南肿瘤组 (SWOG 8949) 和欧洲肿瘤研究治疗组织行随机试验, 对行或不行肾切除的患者予干扰素治疗, 联合分析显示手术联合干扰素组的中位生存长于单用干扰素组 (13.6 月 VS7.8 月 ) 病例选择对于能否从减瘤性手术中获益非常重要最有可能受益的患者为仅有肺转移, 有好的预后因素与行为状态好的患者减瘤性手术对于后续靶向治疗是否同样获益仍有待证实 10

11 原发灶引起血尿或其它相关症状的患者应行姑息性切除对症姑息治疗, 尤其是那些体力状态较差且有转移的患者, 还应包括最佳的止疼治疗一线治疗过去, 转移性肾癌的治疗限于细胞因子治疗或新药临床试验在过去 15 年间, 有多个针对转移复发或无法切除的透明细胞癌患者的 IL-2 与干扰素不同剂量不同形式的联合的临床试验这些研究显示高剂量 IL-2 的有效率高于低剂量高剂量 IL-2 对于部分患者可以获得较高的有效率, 包括能获得完全缓解这也是唯一报道能够获得持续缓解的药物因此, 行为状况好 (KPS>80), 特别是瘤负荷小或主要是肺转移的患者, 可以采用高剂量 IL-2 治疗入组临床试验, 与接受高剂量 IL-2 治疗对于某些患者推荐为 2A 证据 ECOG 评分 (0 或 1), 和原发灶是否手术两组患者中位年龄均为 60 岁,90% 接受了原发灶手术切除, 约 90% 患者 MSKCC 评价为中或好结果舒尼替尼组的干扰素组的中位 PFS 分别为 11 月 vs 5 月, 客观有效率分别为 31% vs 6% 严重的副反应 (3-4 度 ) 可以接受, 中性粒细胞减少 (12%), 血细胞减少 (8%), 高淀粉酶血症 (5%), 腹泻 (5%), 手足综合症 (5%), 和高血压 (8%), 值得注意的是舒尼替尼组的乏力明显高于干扰素组 (12% vs 7%) 最新数据显示舒尼替尼一线治疗获得生存优势, 舒尼替尼明显延长了 OS(26.4 月 vs 月 ) 因此基于上述疗效与安全性, 舒尼替尼被推荐为 1 类证据一线治疗复发或无法切除的 IV 期肾癌 ( 透明细胞为主型 ), 对于非透明细胞为主型择为 2A 类证据近来扩大临床试验的亚组分析显示舒尼替尼治疗脑转移非透明细胞类型预后差的肾癌安全有效尽管过去 15 年间, 细胞因子一度是晚期肾癌的标准治疗, 但如今靶向治疗已成为了主要的一二线治疗美国食品药品管理局 (FDA) 已审批了五种治疗转移性 RCC 的靶向药物 : 舒尼替尼索拉芬尼 CCI-779 依维莫司贝伐单抗联合干扰素危险分层对于治疗的选择是重要的, MSKCC(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Criteria) 危险因素评分是最常用的预后分层模型这些危险因素包括 : 高 LDH( 超过 1.5 倍正常值 ) 高血钙 ( 纠正钙 >10mg/dL 或 2.5mmol/L) 贫血诊断到全身治疗的时间小于 1 年及 KPS 评分 <80 分无上述危险因素的患者预后好,1-2 项为中等, 3 个为预后差透明细胞为主型舒尼替尼是多靶点激酶抑制剂, 抑制靶点有 PDGFRα,PDGFRβ,VEGFR1, VEGFR2,VEGFR3,c-KIT,Flt3,CSF-1R 和 RET 临床前资料已显示舒尼替尼及抑制血管生成和细胞增殖一项多国多中心的 III 期临床试验证实了舒尼替尼一线治疗转移性肾癌的疗效该试验入组 750 例转移性透明细胞癌患者 ( 既往未接受过全身治疗, 体能状况好, 有可测量病灶 ), 随机接受舒尼替尼或 α 干扰素 ( 各 375 例 ) 第一研究终点为 PFS, 第二研究终点为有效率,OS 和安全性多因素分析为 LDH, 索拉芬尼也是一种小分子的多靶点抑制剂, 一方面通过 Raf/Mek/Erk 抑制肿瘤生长, 另一方面还抑制 VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3,PDGFR β,flt3 和 c-kit 一项 II 期临床研究评价了索拉芬尼与干扰素比较作为一线治疗转移性肾癌 ( 透明细胞为主型 ) 的疗效 189 例患者随机接受索拉芬尼 400mg bid 或干扰素, 进展的患者或者索拉芬尼加量至 600mg bid, 或者转换成索拉芬尼 400mg bid( 干扰素组 ) 主要观察终点为 PFS 干扰素组 92 例患者中 90 例接受治疗,56 例进展, 其中 50 例转换口服索拉芬尼 97 例患者接受索拉芬尼治疗, 结果显示中位 PFS 为 5.7 月 (400mg bid), 干扰素组 5.6 月两组副反应相似, 索拉芬尼组皮肤反应 ( 皮疹和手足综合症 ) 和腹泻高, 干扰素组流感样症状高干扰素组转换入索拉芬尼治疗组的中位 PFS 为 5.3 月索拉芬尼加量至 600mg bid 的 40 例患者中位 PFS 为 3.6 月, 副反应可耐受索拉芬尼加量是否获益需更大规模临床试验证实因此, 根据 NCCN 肾癌委员会, 索拉芬尼作为一线治疗推荐用于特定透明细胞为主型与非透明细胞为主型转移性肾癌, 其证据水平为 2A CCI-779(Temsirolimus:mTOR 激酶抑制剂 ),2007 年 5 月 30 日被 FDA 批准为治疗晚期肾癌 mtor 通过下调或上调多种蛋白 ( 包括 HIF-1) 11

12 调节营养吸收, 细胞生长和血管生成 NCCN 推荐 CCI-779 一线治疗复发或无法切除的 IV 期肾癌 ( 透明细胞为主和非透明细胞为主型 ) 一项多中心随机 III 期临床试验已证实了 CCI-779 的疗效和安全性, 共入组了 620 例有 3 个预后不良因素的 IV 期初治患者, 分为单药 25mg 每周治疗组 (n=209) 干扰素 -α3miu ih tiw 治疗组 ( 最大剂量至 18MIU,n=207) Temsirolimus 15mg 每周联合干扰素 -α6miu tiw (n=210) 三组, 患者根据手术史和地域进行分层 70% 患者 65 岁, 69% 为男性主要观察终点为 OS CCI-779 每周分钟内静脉注射, 直至疾病进展或副反应无法耐受, 推荐用药前使用抗组胺药结果显示 CCI-779 单药组总生存明显延长三组中位总生存时间分别为个月联合组 OS 也未优于干扰素单药组, 而副反应较大最常见的 3/4 度副反应 (CCI-779 单药组高于干扰素单药组 ) 包括皮疹, 口炎, 疼痛, 感染, 肢端水肿, 血小板减少和中性粒细胞减少, 高脂血症, 高胆固醇血症和高血糖基于该临床试验, CCI-779 被作为 1 类证据推荐为预后不佳的转移性肾癌 ( 透明细胞为主和非透明细胞为主型 ) 患者的一线治疗贝伐单抗是抗 VEGF-A 的重组型单抗, 中和循环的 VEGF-A 2009 年 8 月 3 日 FDA 批准贝伐单抗与干扰素联合用于进展期肾癌的治疗一项多中心随机双盲 III 期试验 (AVOREN) 对贝伐单抗联合干扰素与干扰素单药进行了比较, 共入组了 649 例患者结果显示与干扰素单药治疗比较, 贝伐单抗与干扰素联合组显著延长了无进展生存 (10.2 个月 vs 5.4 个月 ) 及提高了客观有效率 (30.6% vs 12.4%), 与单药相比, 未出现新的不良反应同时也观察到总生存延长的趋势 AVOREN 研究最终结果显示中位总生存分别为 18.3 个月与 17.4 个月, 两者无统计学显著性差异因此,NCCN 将贝伐单抗联合干扰素被作为 2A 类证据推荐用于复发或无法手术的 IV 期肾癌 ( 透明细胞为主型 ) 的一线治疗 Pazopanib( 帕唑帕尼 ) 为口服多靶点抗血管生成抑制剂, 于 2009 年 10 月 19 日被 FDA 批准用于转移性肾癌的治疗一项开放性国际多中心研究临床研究 (VEG105192) 验证了其疗效与安全性, 共入组了 495 例既往未接受治疗或细胞因子治疗失败的透明细胞癌患者, 随机 (2:1) 接受 Pazopanib( 帕唑帕尼 )800mg 口服 Qd 或安慰剂治疗, 结果显示 Pazopanib( 帕唑帕尼 ) 治疗组 PFS 显著提高, 达 9.2 个月, 而安慰剂组为 4.2 个月安慰剂组中进展的患者进入扩大临床试验 (VEG107769) 接受口服接受 Pazopanib( 帕唑帕尼 )800mg 口服 Qd 治疗 2009 年美国 ASCO 大会公布了这项研究的初步结果, 分析了 70 例入组安慰剂组的患者, 34 例患者 (48%) 未接受任何治疗,37 例 (52%) 接受过细胞因子治疗 (VEG105192Ⅲ 期研究 ), 从入组 VEG 研究安慰剂治疗到入组 VEG 接受 Pazopanib( 帕唑帕尼 ) 的中位时间为 6.4 个月 (1-18 个月 ),Pazopanib( 帕唑帕尼 ) 治疗的中位时间为 5.7 个月, 初步结果令人鼓舞, 中位 PFS 获得 8.3 个月 (95%CI: 个月 ) Pazopanib( 帕唑帕尼 ) 的不良反应 (1 级或 2 级 ) 主要为腹泻高血压头发颜色改变恶心食欲减退呕吐乏力虚弱腹痛与头痛, 最常见的 3 级不良反应为 ALT 或 AST 升高为表现的肝毒性, 因此药物治疗前以及治疗期间, 需要监测肝功能, 另外 Pazopanib( 帕唑帕尼 ) 与心律失常也有关因此,NCCN 将 Pazopanib( 帕唑帕尼 ) 作为 1 类证据推荐用于复发或无法手术的 IV 期肾癌 ( 透明细胞为主型 ) 的一线治疗非透明细胞为主型非透明细胞癌的患者仍鼓励参加临床试验 CCI-779 为唯一用于非透明细胞癌治疗中显示有效的药物 CCI-779 全球 ARCC 试验的亚组分析显示无论透明细胞还是非透明细胞癌患者都能获益与年龄无关, 受益的多数仍是预后差的患者舒尼替尼和索拉芬尼均为 2A 类证据化 12

13 疗对于复发或无法手术的 IV 期患者被认为是 3 类证据卡培他滨或吉西他滨 ±5-Fu 治疗转移性肾癌, 或阿霉素为主的治疗肉瘤样肾细胞癌等的临床研究结果均显示效果不佳二线治疗非透明细胞为主型的晚期肾癌仍优选临床试验 RAD001(Everolimus, 依维莫司 ), 为一口服给药的 mtor 抑制剂 2009 年 3 月 30 日, 美国 FDA 批准用于转移性肾癌接受索拉非尼或舒尼替尼治疗失败后的治疗 RECORD1 试验为一国际性多中心的随机对照的 Ⅲ 期临床试验, 主要用于治疗既往 VEGFR-TKI 治疗 ( 包括贝伐单抗 ) 失败的转移性肾癌, 与安慰剂或空白治疗进行对照试验共入组 410 例患者, 两组的临床获益率分别为 64% 及 32%,Everolimus 治疗显著延长了中位 PFS(4.0 个月 vs 1.9 个月 ), 其中位时间未达到不良反应方面主要为血液学毒性及生化异常粘膜炎疲乏等基于该临床试验,NCCN 将其作为 1 类证据推荐用于 VEGFR-TKI 治疗失败后的二线治疗 Ratain 等报道了一项 II 期安慰剂对照非连续性试验的结果,202 例转移性 RCC 患者接受索拉芬尼 12 周然后评估肿瘤缩小 25% 继续接受索拉芬尼治疗, 疾病进展的停止治疗其余可能有效的患者随机分成继续或停止索拉芬尼治疗两组最后, 原先 202 例患者中仅有 65 例被随机分组 24 周时的无进展生存分别为索拉芬尼组 50% VS 安慰剂组 18% 临床和统计学均有显著性差异由此开展了索拉芬尼的 III 期临床随机研究 ( 与安慰剂对照 ), 也就是 TARGET 试验 (Treatment Approaches in RCC Global Evaluation Trial), 共入组 905 例患者, 均为透明细胞癌, 有可测量病灶, 既往 8 月内一次细胞因子治疗失败,ECOG 为 0 或 1, 预后中等或较好的患者绝大多数患者曾行肾癌切除术主要研究终点为 OS, 次要终点为 PFS 初步结果显示, 疾病控制率达 80%, 仅有 2% 获 PR 与安慰剂相比, 索拉芬尼明显延长了 PFS(24w vs 12w), 初步中位生存报道为 (19.3m vs 15.9m) 因此, 安慰剂组转换服用索拉芬尼, 结果生存率提高了 30% 如果去除安慰剂组交叉接受索拉非尼治疗的干扰因素, 其中位生存 Sorafenib Vs 安慰剂为 19.3m Vs 14.3m (P=0.0287) 该试验显示索拉芬尼与安慰剂对比明显延长了 PFS, 二次分析显示也总生存也获益前述评价索拉芬尼的 II 和 III 期试验入组的患者均为既往细胞因子治疗失败后的患者, 即评价的是索拉芬尼作为二线治疗的地位舒尼替尼也显示了二线治疗的有效性既往细胞因子失败后的患者, 索拉芬尼和舒尼替尼推荐为 1 类证据, 既往使用过络氨酸激酶抑制剂失败的, 则作为 2A 类证据 Pazopanib( 帕唑帕尼 )Ⅲ 期临床试验中包括了接受过细胞因子治疗的患者, 总体研究人群中 Pazopanib( 帕唑帕尼 ) 治疗组 PFS 显著提高, 达 9.2 个月, 而安慰剂组为 4.2 个月, 而针对既往接受过细胞因子治疗患者两组分别为 7.4 个月与 4.2 个月基于这项试验的结果,NCCN 将 Pazopanib( 帕唑帕尼 ) 作为 1 类证据推荐用于细胞因子治疗失败患者的治疗, 至于 TKI 治疗失败的患者, 目前尚无临床数据, 因此将其列为 3 类证据 CCI-779 对于细胞因子失败后的患者为 2A 类证据, 对于既往络氨酸激酶抑制剂失败后的患者为 2B 类证据 IFN-a,IL-2, 与贝伐单抗为 2B 类证据对于转移性肾癌的二线治疗以及后续治疗, 推荐进行临床试验支持治疗仍是转移性肾癌的主要治疗手段, 包括孤立脑转移灶, 脊髓压迫或承重骨骨折的手术 ; 姑息性放疗合并双磷酸盐治疗疼痛性骨转移等随访影像学及实验室检查的频率根据患者情况而定 13

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Microsoft Word - 肾癌NCCN指南2012年第1版.doc

Microsoft Word - 肾癌NCCN指南2012年第1版.doc 肾癌 NCCN 指南 2012 年第 1 版北京肿瘤医院肾内科盛锡楠编译郭军审校 2012 年指南新进展肾癌治疗指南 2012 年第 1 版与 2011 年版的变化有 : 1. 术后随访将 4-6 个月进行胸腹 CT 检查改为 2-6 个月进行胸腹影像学检查 ; 2. 分期检查以及随访应进行包括乳酸脱氢酶在内的生化全项检查 ; 3. 原注解可以开放性手术或机器人 / 腹腔镜手术移至手术治疗原则页面