Microsoft Word - 肾癌NCCN指南2012年第1版.doc

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阿全
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1 肾癌 NCCN 指南 2012 年第 1 版北京肿瘤医院肾内科盛锡楠编译郭军审校 2012 年指南新进展肾癌治疗指南 2012 年第 1 版与 2011 年版的变化有 : 1. 术后随访将 4-6 个月进行胸腹 CT 检查改为 2-6 个月进行胸腹影像学检查 ; 2. 分期检查以及随访应进行包括乳酸脱氢酶在内的生化全项检查 ; 3. 原注解可以开放性手术或机器人 / 腹腔镜手术移至手术治疗原则页面 ; 4. 注解中关于最佳支持治疗修改为最佳支持治疗包括姑息性放疗转移灶切除术而对于骨转移, 可以应用双磷酸盐类药物或 RANK 配体抑制剂 ; 5. 手术治疗原则方面 : 增加了可以应用开放性手术或机器人 / 腹腔镜手术进行肾癌根治术或部分切除术, 删除了保留肾单位手术必须由经验丰富的专家操作 ; 1

2 可疑肿块初期检查分期初始治疗病史和查体血常规, 生化全项, LDH 尿常规腹部 / 盆腔增强 CT ( 肾功能不全可以进行平扫 ) 胸部影像学检查根据临床, 行骨扫描或头颅核磁如果怀疑尿路上皮癌 ( 如中心型肿物 ), 行尿细胞学或膀胱镜检查如临床需要, 可考虑 a 针吸活检 ⅠA 期 ⅠB 期 Ⅱ 或 Ⅲ 期 b 部分肾切除 ( 首选 ) 或根治性肾切除术 ( 不能进行部分肾切除或肿瘤位于肾脏中央 ) 或选择性患者可以密切随访或不适宜手术的患者可以施行热消融部分肾切除或根治性肾切除根治性肾切除观察或临床试验随访 c (2B) 前 2 年每 6 月复查 1 次, 后 5 年每年 1 次病史和查体生化全项 ( 包括乳酸脱氢酶 (LDH)), 每 2-6 个月胸腹部影像学检查复发 ( 参见一线治疗 ) Ⅳ 期见下页 a 小病灶在诊断以及筛查监测时建议予以活检明确 b 参见手术治疗原则 c 目前没有适合于所有患者的随访方案, 应根据患者的具体情况个体化随访注意 : 所有项目除非特别标明, 都是基于 2A 类证据进行推荐临床试验 :NCCN 坚信入组临床试验是肿瘤患者的最佳治疗, 应鼓励患者参与临床试验 2

3 初始治疗孤立性转移病灶能手术切除根治性肾切除 + 转移病灶切除复发 ( 参见一线治疗 ) Ⅳ 期确诊时存在多发病灶转移, 但 d 有可能手术切除原发病灶选择性患者全身治疗前可以施行姑息肾癌减瘤术参见一线治疗 d 手术不能切除参见一线治疗 d 需要根据患者症状以及肿瘤转移侵袭范围来进行个体化治疗注意 : 所有项目除非特别标明, 都是基于 2A 类证据进行推荐临床试验 :NCCN 坚信入组临床试验是肿瘤患者的最佳治疗, 应鼓励患者参与临床试验 3

4 复发或 Ⅳ 期或不能手术切除的患者透明细胞为主型非透明细胞型一线治疗临床试验或舒尼替尼 (1 类证据 ) 或替西罗莫司 (CCI-779)( 预后差类证据, 其他患者为 2B 类证据 ) 或贝伐单抗 + 干扰素 (1 类证据 ) 或帕唑帕尼 (1 类证据 ) 或 e 患者为 1 f 高剂量 IL-2( 选择性患者 ) 或 g 索拉芬尼 ( 选择性患者 )+ 最佳支持治疗 ; 参见下页进展后续治疗临床试验 ( 首选 ) 或依维莫司 (TKI h 后为 1 类证据 ) 或索拉芬尼 ( 用于细胞因子治疗后为 h 1 类证据, 如用于其他 TKI 治疗后为 2A 类证据 ) 或舒尼替尼 ( 用于细胞因子治疗后为 h 1 类证据, 如用于其他 TKI 治疗后为 2A 类证据 ) 或 Pazopanib( 帕唑帕尼 )( 用于细胞因子治疗后为 1 类证据, 如用于其 h 他 TKI 治疗后为 3 类证据 ) 或 CCI-779( 用于细胞因子治疗后为 h 2A 类证据, 如用于 TKI 治疗后为 2B 类证据 ) 或贝伐单抗 ( 用于细胞因子治疗后为 h 2A 类证据, 如用于 TKI 治疗后为 2B 类证据 ) 或干扰素或 IL-2(2B 类证据 ) 同时予最佳支持治疗 e: 预后差患者 : 3 项高危因素 ;f: 一般情况良好, 各脏器功能正常 ;g: 最佳支持治疗包括姑息放疗, 转移灶切除, 骨转移应用双磷酸盐或 RANK 配体抑制剂等 ; h: 当前酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是指 : 索拉非尼舒尼替尼帕唑帕尼 4

5 复发或 Ⅳ 期或不能手术切除的患者非透明细胞型临床试验 ( 首选 ) 或全身治疗替西罗莫司 CCI-779( 预后不良 2A 类证据 ) 或索拉芬尼或舒尼替尼或帕唑帕尼 (3 类证据 ) 或厄罗替尼 (3 类证据 ) 或化疗 ( 仅限肉瘤样癌 )(3 类证据 ): g 吉西他滨 + 多柔比星 + 最佳支持治疗 e 的患者为 1 类证据, 其他高危患者为 e: 预后差患者 : 3 项高危因素 ; g: 最佳支持治疗包括姑息放疗, 转移灶切除, 骨转移应用双磷酸盐或 RANK 配体抑制剂等注意 : 所有项目除非特别标明, 都是基于 2A 类证据进行推荐临床试验 :NCCN 坚信入组临床试验是肿瘤患者的最佳治疗, 应鼓励患者参与临床试验 5

6 肾癌手术治疗原则以下情况可行保留肾单位手术 ( 部分肾切除术 ): 某些小的单侧肿瘤 (T1a 或选择性 T1b 患者 ) 孤立肾肾功不全双侧肾癌遗传性肾癌开放手术腹腔镜或机器人等辅助技术可以用于开展肾癌根治术或部分肾切除术可以选择是否进行区域淋巴结清扫术, 但对于术前影像检查提示肾上腺转移或术中发现肾上腺转移的患者推荐进行区域淋巴结清扫术如未侵及肾上腺或不属于高危肿瘤 ( 根据大小和位置 ) 可保留肾上腺下腔静脉广泛受累患者的手术需相关专业医疗团队配合观察或热消融术 : 可以用于不能接受手术的 T1 病变患者 ; 小病灶建议活检明确诊断, 并用于指导筛查射频消融等治疗 ; 未与常规外科手术 ( 如开放手术, 或利用腹腔镜进行肾癌根治术或部分肾切除术 ) 进行严格比较治疗效果 ; 热消融手术的局部复发率高于传统手术晚期患者全身治疗前接受姑息减瘤术通常应符合以下条件 : 一般情况良好 (ECOG 评分 <2) 无明确脑转移 6

7 影响生存的预测指标预后差的患者指 3 个不良预测指标 LDH>1.5 倍正常值高限 HGB< 正常值低限纠正血钙 >10mg/dl(2.5mmol/L) 初始诊断至接受全身治疗的时间间隔小于 1 年 KPS 评分 70 转移器官数目 2 个 7

8 分期 (2010 年 AJCC 第 7 版,AJCC:American joint committee on cancer) 表 1: 肾细胞癌 AJCC 分期原发肿瘤 (T) T X 原发灶无法评价 T0 无原发肿瘤证据 T1 最大径 7cm, 局限于肾 T1a 最大径 4cm, 局限于肾 T1b 7cm 最大径 <4cm, 局限于肾 T2 最大径 >7cm, 局限于肾 T2a 7cm< 最大径 10cm, 局限于肾 T2b 最大径 >10cm, 局限于肾 T3 侵及大静脉或肾上腺或膈肌组织但未超出 Gerota 包膜 T3a 直接侵犯肾静脉及其分支或肾周和 / 或肾周脂肪但未超出 Gerota 包膜 T3b 侵犯膈肌以下腔静脉 T3c 侵犯膈肌以上下腔静脉, 或侵犯下腔静脉壁 T4 肿瘤超出 Gerota 包膜 ( 包括侵犯同侧肾上腺 ) N0 无淋巴结转移 N1 单侧区域淋巴结转移区域淋巴结 (N) Nx 区域淋巴结无法评价 N0 无淋巴结转移 N1 单侧区域淋巴结转移远处转移 (M) Mx 远处转移无法评价 M0 无远处转移 M1 远处转移临床分期 Ⅰ 期 T1 N0 M0 Ⅱ 期 T2 N0 M0 Ⅲ 期 T1 或 T2 N1 M0 T3 N0 或 N1 M0 Ⅳ 期 T4 任何 N M0 任何 T 任何 N M1 8

9 正文 NCCN 证据分类准则 1 类 : 推荐基于高水平证据 ( 如随机对照试验 ), 且获得 NCCN 一致认可 ; 2A 类 : 推荐基于较低水平证据, 且获得 NCCN 一致认可 ; 2B 类 : 推荐基于较低水平证据, 但 NCCN 未完全获得认可 ( 少数不赞同 ); 3 类 : 推荐基于任一水平证据, 但 NCCN 大部分专家不认可除非特别标明, 所有推荐均为 2A 类证据概述据估计美国 2011 年有 60,920 例新诊断病例, 约 13,120 例死亡肾细胞癌 (RCC) 占所有恶性肿瘤的 2-3%, 诊断时中位年龄为 65 岁在过去的 65 年间,RCC 发病率年增长 2% 发病率增长的原因不明肾脏肿瘤约 90% 为 RCC, 其中 85% 为透明细胞癌其它少见类型包括乳头, 嫌色细胞和集合管癌集合管癌占肾癌不到 1% 髓样癌是集合管癌的特殊亚型, 最早是在镰状细胞阳性患者中发现吸烟和肥胖为肾细胞癌的危险因素肾癌有一些为遗传类型, 最常见为 von Hippel-Lindau 病 (VHL), 是由 VHL 基因突变引起的透明细胞癌 17 个不同地域在年间的统计资料显示肾与骨盆肿瘤 5 年总体生存率为 69.4% 5 年生存率最重要的预后因子为肿瘤分级局部侵犯程度区域淋巴结是否转移和是否有远处转移灶肾细胞癌依次转移至肺骨脑肝和肾上腺初始评估和分期典型 RCC 表现为肾脏可疑肿块, 通过 CT 等影响学检查可以发现诊断由于影像学检查 ( 如腹盆腔 CT 或 B 超 ) 的广泛应用, 肾癌诊断率明显得到提高肾癌导致的常见症状可表现为血尿腰部肿块及腰痛还有患者表现为转移灶引发的症状, 如骨痛, 淋巴结肿大和肺部症状 ( 肺或纵隔转移引起 ) 其它症状有发热体重减轻贫血或精索静脉曲张低龄肾癌患者有可能是 VHL 病, 建议前往遗传肿瘤门诊进行进一步的检查与评估患者应采集完整病史, 以及进行仔细的全身体检, 实验室检查应包括血常规生化 ( 包括血钙肝功 LDH 和血肌酐 ), 凝血与尿液分析腹部 / 盆腔 CT( 增强或平扫均可 ) 和胸部影像学 ( 胸片或 CT) 是评估之初最为重要的分期检查如果考虑下腔静脉肿瘤受侵, 应行腹部 MRI 检查, 或另外患者如果过敏或肾功不全不能使用造影剂时, 可以进行 MRI 检查来替代 CT 进行检查来明确肿瘤与分期中央型肿块应警惕可能为尿路上皮癌, 这时候应考虑同时行尿细胞学和输尿管镜检查除非合并有碱性磷酸酶升高或存在骨痛, 否则骨扫描不作为常规检查项目病史或查体怀疑脑转移时行脑 CT 或核磁细针穿刺活检也可以用于明确肾癌的诊断, 以及用于可疑病灶的筛查虽然 PET 用于肾癌的价值肯定, 但当前 PET 不是肾癌诊断与术后复查的常规手段 PET 不是初始评估的常规检查肾癌五年生存率预计分别为 :Ⅰ 期 96%,Ⅱ 期 82%,Ⅲ 期 64%,Ⅳ 期为 23% 局限期的治疗外科手术切除仍是局限期肾癌治疗的一项有效治疗手段, 术式可选择根治性肾切除或保留肾单位手术, 每种术式后续分别进行阐述这两种术式都具有各自的优点与风险, 需要在长期肾功能以及预计的无病复发时间之间进行平衡根治性肾切除包括肾周筋膜肾周脂肪区域淋巴结和同侧肾上腺的切除如果肿瘤侵犯下腔静脉, 首选肾癌根治术这些患者约一半获得长期生存 9

10 区域淋巴结清扫并不能获得治疗益处, 但能够提供相应的预后信息, 这是因为几乎所有的淋巴结转移患者即使进行了淋巴结清扫术, 也很快出现远处转移, 淋巴结切除并非治疗目的而是提供预后信息, 因所有淋巴结受累的患者尽管行淋巴结切除, 但随后常出现复发或远处转移据最新公布的欧洲肿瘤研究与治疗组织 (EORTC) 一项 Ⅲ 期临床研究比较了肾癌根治术进行淋巴结清扫术与单独肾切除术的情况, 结果显示两组人群在总生存疾病进展时间或无进展生存时间方面没有显著差异, 但是原发肿瘤的病理特征, 如核分级肉瘤成分肿瘤大小分期以及肿瘤坏死是影响肾癌根治术时淋巴结受侵可能的所有因素 NCCN 肾癌委员会推荐区域淋巴结清扫术适用于那些术中可触及或 CT 发现淋巴结肿大的患者以及那些淋巴结显示正常却需要获取足够分期信息的患者肾上极巨大病变或腹部 CT 显示肾上腺异常的患者应该考虑同侧肾上腺切除而影像学提示肾上腺正常, 或基于肿瘤大小与位置而并非高危的患者不适宜进行肾上腺切除最初保留肾单位手术仅用于行根治术将导致功能性无肾, 必须透析的患者, 包括孤立肾对侧肾功能不全, 双侧原发 RCC 等情况然而现在对于病变为 T1a T1b( 最大径 7cm) 且对侧肾功正常的患者进行保留肾单位手术, 且日益增多, 其疗效与肾癌根治术相似因此如果能够使用保留肾单位手术, 不应该考虑肾癌根治术遗传性肾癌如 VHL 综合征, 也可以考虑接受保留肾单位手术与肾癌根治术比较, 部分肾切除术已经获得很好得肿瘤预后数据, 而肾癌根治术患者增加了罹患慢性肾脏病的风险, 而基于人群数据, 慢性肾脏病可以增加心血管病的发生率与死亡率与肾癌根治术比较, 部分肾切除术可以保留肾功能, 降低总死亡率与减少心血管事件的发生保留肾单位手术的目的应该是肿瘤局部控制达到最佳同时缩短缺血时间达到理想状态下低于 30 分钟对于有经验的外科医师, 腹腔镜手术机器人辅助以及开放性部分肾切除术的疗效与预后大体相当如果医疗条件免疫的情况下, 从 Ⅰ 期和 Ⅲ 期病变的患者应予以手术切除对于部分选择性患者, 特别是老年人与身体条件高危的患者, 密切监测或者射频消融术也是可以作为替代治疗 NCCN 肾癌委员会根据制定了 ⅠA 期 ⅠB 期以及 Ⅱ/Ⅲ 期的治疗模式 ⅠA 期治疗 NCCN 肾癌委员会推荐部分肾切除术作为 ⅠA 期病变患者的首选治疗手段, 其中充分的专业技术以及仔细挑选合适的患者是比较重要的对于单发小病灶, 或者遇到需要保留肾功能情况, 如孤立肾, 或那些肾功能不全双肾病灶以及遗传性肾癌的患者, 绝大部分情况是可以适合部分肾切除术开放性手术或腹腔镜都可以考虑进行部分肾切除术, 如何选择取决于肿瘤的大小位置以及外科医师的专业技能一些局限型肾癌不适宜进行部分肾切除术, 这时候推荐肾癌根治术如果泌尿外科医师认为不适合接受部分肾切除术,NCCN 肾癌委员会将肾癌根治术列出作为 ⅠA 期病变的替代选择对于部分选择性 ⅠA 期病变患者, 可以选择包括密切监测以及热消融密切监测可以作为局限期患者的一项选择, 应该考虑到采用更积极干预措施可以置患者于过度风险, 从而可能缩短预期寿命以及增加死亡短期与中期肿瘤预后表明对于小病灶密切监测也是合适的策略, 一旦需要, 出现进展后给予治疗热消融虽然远处无复发生存率与其他治疗相当, 但与常规手术治疗比较, 局部复发率增高, 因此严格的病例选择以及充分讨论对于这些微创手术是极其重要的 ⅠB 期治疗对于 T1b 肿瘤, 部分肾切除术与肾癌根治术的预后相当,NCCN 肾癌 10

11 委员会认为无论是部分肾切除术 ( 可以实施的情况下 ), 还是肾癌根治术, 都是 T1b 肿瘤的标准治疗 Ⅱ-III 期的治疗通常情况下, 部分肾切除术不适用于局部进展期肾癌这种情况下, 治愈性的治疗仍然是肾癌根治术如果肿瘤侵犯下腔静脉, 肾癌根治术是首选治疗, 也是 Ⅱ-III 期肾癌的标准治疗下腔静脉 / 心房血栓通常需要心血管外科医师协助, 甚至建立静脉 - 静脉通路, 或心肺旁路伴或不伴循环暂停行下腔静脉 / 心房血栓切除手术根据原发肿瘤局部侵犯程度和下腔静脉的侵犯程度, 其治疗相关死亡率可以达到 10%, 因此需经验丰富的医疗组 I-III 期患者术后治疗局限期患者接受手术治疗后约 20-30% 出现复发肺是最常见的远处转移部位, 发生于 50-60% 的患者术后中位复发时间为 1-2 年 ; 多数在 3 年内出现复发术后 ( 手术完全切除病灶 ) 辅助治疗的地位并没有得到确认尚未发现全身治疗能降低复发可能随机试验对比 α-ifn 或高剂量 IL-2 与单纯观察组对于局部进展肾癌完全切除的患者, 发现辅助治疗并未延长复发时间, 生存并未得到改善单纯观察随访仍为肾癌术后的标准处理如果有可能, 可选择适宜患者进入临床试验目前有许多完成或仍在进行的关于靶向药物用于肾癌辅助治疗的临床试验术后辅助放疗不受益, 即使是有淋巴结受累或肿瘤未切净的情况影像学检查, 以后视情况而定对于小病灶以及复发风险不高的患者可以接受胸部 X 线以及超声作为检查作为一项可替代的方案,NCCN 肾癌委员会建议基于 UCLA 整合分期系统 (UISS) 的复查方案 UISS 评分系统是根据 1997 年 AJCC 分期分级 ECOG 评分分为低危中危高危用于局限期与进展期肾癌的术后复查这项方案允许根据监测强度来选择性采用影像学手段以及使之具有针对性进展期或 Ⅳ 期患者手术治疗 Ⅳ 期患者也可以从手术治疗中获益, 例如 CT 上可疑的淋巴结可能是与肿瘤不相关的增生, 因此, 区域淋巴结有微小病变者可行手术另外, 小部分原发灶和单一孤立转移灶有手术切除可能的患者可以接受手术治疗, 包括 1) 原发性 RCC 合并单一孤立转移灶或 2) 肾切除术后孤立复发灶可切除的孤立转移灶包括肺骨和脑原发灶和转移灶可同时或分次手术切除大部分行孤立转移灶切除的患者可能出现原发灶或转移灶复发然而已经有报道证实孤立性骨转移接受放疗可以获得长期生存进展期或 Ⅳ 期患者的主要治疗原发病灶有可能切除但合并多发转移灶的患者, 推荐全身治疗前行减瘤性肾切除术多项随机试验显示接受减瘤性肾切除术后予干扰素治疗患者生存获益西南肿瘤组 (SWOG 8949) 和欧洲肿瘤研究治疗组织行随机试验, 对行或不行肾切除的患者予干扰素治疗, 联合分析显示手术联合干扰素组的中位生存长于单用干扰素组 (13.6 月 VS7.8 月 ) 没有一项随访计划适用于所有的肾癌患者, 因此应根据原发肿瘤大小侵犯范围肿瘤组织病理学以及相关的复发危险因素制定出个体化的随访计划 NCCN 肾癌委员会推荐术后前 2 年每 6 个月, 其后每年进行一次随访, 其内容包括病史体检以及生化全项 ( 包括血清尿素氮肌酐钙乳酸脱氢酶以及肝功能 ) 同时推荐术后 2-6 个月接受胸腹病例选择对于能否从减瘤性手术中获益非常重要最有可能受益的患者为仅有肺转移, 具有良好预后因素与行为状态的患者而对于适合高剂量 IL-2 治疗患者并没有得出相似的数据,UCLA 肾癌数据库以及其他研究组织发表的数据表明采用其他形式免疫治疗的患者可以从肾癌切除术获益减瘤性手术对于后续靶向治疗是否同样获益仍有待证 11

12 实原发灶引起血尿或其它相关症状的患者应行姑息性切除透明细胞为主肾细胞癌的一线治疗到目前为止, 美国食品药品管理局 (FDA) 已批准了六种治疗转移性 RCC 的靶向药物 : 舒尼替尼索拉芬尼帕唑帕尼替西罗莫司依维莫司贝伐单抗联合干扰素细胞因子直到近些年来, 转移性肾癌的全身性系统治疗限于细胞因子治疗或新药临床试验在过去 15 年间, 有多个针对转移复发或无法切除的透明细胞癌患者的 IL-2 与干扰素不同剂量不同形式的联合的临床试验 IL-2 首先在老鼠的肿瘤模型研究发现具有抗肿瘤活性, 其后用于肾癌患者.IL-2 与 IFN-α 联合, 曾报道客观有效率为 5-27%, 虽然这些药物部分患者能获益, 但对于绝大部分患者来说疗效益处轻微, 而副作用较大肿瘤组织病理学与危险分层对于靶向治疗的选择是重要的根据世界卫生组织, 肾癌主要分为三个主要类型 : 透明细胞癌 (80-90%), 乳头状细胞癌 (10-15%) 以及嫌色细胞癌 (4-5%) MSKCC(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Criteria) 危险因素评分是最常用的预后分层模型这些危险因素包括 : 高 LDH( 超过 1.5 倍正常值 ) 高血钙 ( 纠正钙 >10mg/dL 或 2.5mmol/L) 贫血诊断到全身治疗的时间小于 1 年及 KPS 评分 <80 分无上述危险因素的患者预后好,1-2 项为中等, 3 个为预后差高剂量 IL-2 用于透明细胞为主型的一线治疗 IL-2 为主的免疫治疗用于晚期肾癌的治疗, 有报道一小部分患者可以获得持久的完全缓解或部分缓解而 IFN-α 治疗的患者获得持续完全缓解少见直接比较美国 FDA 批准的 IFN-α 与高剂量静脉注射 IL-2 治疗, 由于已经不再被美国医疗中心所采用, 来自于法国的一项多中心研究表明高强度 IFN-α 或 IL-2 治疗的预后相似, 而联合治疗组在付出严重毒性代价基础上获得较好的疗效高剂量 IL-2 与严重毒性相关, 尝试寻找较好疗效患者的肿瘤特征或患者因素也未能成功选择高剂量 IL-2 治疗的最佳原则很大程度上建立在用药安全性方面, 这些原则包括患者行为状态, 医疗相关并发症, 肿瘤组织学 ( 透明细胞为主 ),MSKCC 评分或 UCLA 术后与免疫治疗生存评分, 以及患者对治疗风险的态度这些研究显示高剂量 IL-2 的有效率高于低剂量 NCCN 肾癌委员会推荐, 对于复发或不能手术 Ⅳ 期的部分选择性患者, 高剂量 IL-2 治疗作为 2A 证据推荐用于一线治疗靶向治疗酪氨酸激酶抑制剂为主的靶向治疗广泛应用于肾癌的一二线治疗舒尼替尼用于透明细胞为主型的一线治疗舒尼替尼是多靶点激酶抑制剂, 抑制靶点有 PDGFRα,PDGFRβ,VEGFR1, VEGFR2,VEGFR3,c-KIT,Flt3,CSF-1R 和 RET 临床前资料已显示舒尼替尼及抑制血管生成和细胞增殖一项多国多中心的 III 期临床试验证实了舒尼替尼一线治疗转移性肾癌的疗效该试验入组 750 例转移性透明细胞癌患者 ( 既往未接受过全身治疗, 体能状况好, 有可测量病灶 ), 随机接受舒尼替尼或 α 干扰素 ( 各 375 例 ) 主要研究终点为 PFS, 次要研究终点为有效率, 总生存与安全性两组患者中位年龄均为 60 岁,90% 接受了原发灶手术切除, 约 90% 患者 MSKCC 评价为中或好结果舒尼替尼组的干扰素组的中位 PFS 分别为 11 月 vs 5 月, 客观有效率分别为 31% vs 6% 严重的副反应 (3-4 度 ) 可以接受, 中性粒细胞减少 (12%), 血细胞减少 (8%), 高淀粉酶血症 (5%), 腹泻 (5%), 手足综合症 (5%), 和高血压 (8%), 值得注意的是舒尼替尼组的乏力明显高于干扰素组 (12% vs 7%) 最新数据显示舒尼替尼一线治疗获得生存优势, 舒尼替尼明显延长了 OS(26.4 月 vs 月 ) 近来扩大临床试验的亚组分析显示舒尼替尼治疗脑转移非透明细胞类型预后差的肾癌安全有效 12

13 因此基于上述疗效与安全性, 舒尼替尼被推荐为 1 类证据一线治疗复发或无法切除的 IV 期肾癌 ( 透明细胞为主型 ) 贝伐单抗联合干扰素用于透明细胞为主型的一线治疗贝伐单抗是抗 VEGF-A 的重组型单抗, 中和循环的 VEGF-A 2009 年 8 月 3 日 FDA 批准贝伐单抗与干扰素联合用于进展期肾癌的治疗一项多中心随机双盲 III 期试验 (AVOREN) 对贝伐单抗联合干扰素与干扰素单药进行了比较, 共入组了 649 例患者 (641 例患者接受了治疗 ) 结果显示与干扰素单药治疗比较, 贝伐单抗与干扰素联合组显著延长了无进展生存 (10.2 个月 vs 5.4 个月 ) 及提高了客观有效率 (30.6% vs 12.4%), 与单药相比, 未出现新的不良反应同时也观察到总生存延长的趋势 AVOREN 研究最终结果显示中位总生存分别为 23.3 个月与 21.3 个月, 两者无统计学显著性差异美国癌症与白血病组 B(CALGB) 也进行了类似的临床试验, 这项 CALGB 临床试验共入组了先前未接受任何治疗的 732 例患者, 分别随机接受被罚单抗联合干扰素治疗与单用干扰素治疗, 联合治疗组延长了中位无进展生存 (8.5 vs 5.2 月 ) 与有效率 (25.5% vs 13.1%), 但毒性也高于干扰素单药组 2009 年 ASCO 大会公布了该试验的最新结果 : 两组的中位生存时间分别为 18.3 与 17.4 月, 也没有达到统计学差异因此,NCCN 肾癌委员会将贝伐单抗联合干扰素被作为 1 类证据推荐用于复发或无法手术的 IV 期肾癌 ( 透明细胞为主型 ) 的一线治疗帕唑帕尼用于透明细胞为主型的一线治疗帕唑帕尼 (Pazopanib) 为口服多靶点抗血管生成抑制剂, 主要靶点为 VEGFR-1,-2,-3 与 PDGFR-α,-β 以及 c-kit 于 2009 年 10 月 19 日被 FDA 批准用于转移性肾癌的治疗一项开放性国际多中心研究临床研究 (VEG105192) 验证了其疗效与安全性, 共入组了 495 例既往未接受治疗或细胞因子治疗失败的透明细胞癌患者, 随机 (2:1) 接受 Pazopanib( 帕唑帕尼 )800mg 口服 Qd 或安慰剂治疗, 结果显示帕唑帕尼治疗组 PFS 显著提高, 达 9.2 个月, 而安慰剂组为 4.2 个月一线治疗的 233 例患者中, 帕唑帕尼治疗组的 PFS 时间为 11.1 个月, 而安慰剂组为 2.8 个月两组客观有效率分别为 30% 与 3%( 所有结果具有统计学意义 ) 帕唑帕尼的主要不良反应包括腹泻 (52%), 高血压 (40%), 头发颜色改变, 恶心 (26%), 厌食 (22%), 呕吐 (21%), 疲乏 (19%), 虚弱 (14%), 腹痛 (11%) 以及头痛 (10%) 值得注意的是 3 级以上不良反应为肝脏毒性, 表现为谷丙转氨酶 (30%) 与谷草转氨酶升高 (21%), 因此在用药前用药期间需要密切监测肝功能, 另外帕唑帕尼也与心率失常有关因此,NCCN 肾癌委员会将帕唑帕尼被作为 1 类证据推荐用于复发或无法手术的 IV 期肾癌 ( 透明细胞为主型 ) 的一线治疗替西罗莫司用于透明细胞为主型的一线治疗替西罗莫司 (CCI-779,mTOR 激酶抑制剂 ),2007 年 5 月 30 日被 FDA 批准为治疗晚期肾癌 mtor 通过下调或上调多种蛋白 ( 包括 HIF-1) 调节营养吸收, 细胞生长和血管生成一项多中心随机 III 期临床试验已证实了 CCI-779 的疗效和安全性预后因素包括 : 高 LDH( 超过 1.5 倍正常值 ) 高血钙 ( 纠正钙 >10mg/dL 或 2.5mmol/L) 贫血诊断到全身治疗的时间小于 1 年及 KPS 评分 <80 分转移器官超过 1 个共入组了 626 例有 3 个预后不良因素的 IV 期初治患者, 分为单药替西罗莫司治疗组干扰素 -α 治疗组替西罗莫司联合干扰素 -α 治疗组共三组患者根据手术史和地域进行分层 70% 患者 65 岁,69% 为男性主要观察终点为 OS, 次要研究终点为 PFS 推荐用药前使用抗组胺药结果显示 CCI-779 单药组总生存较干扰素治疗组或联合治疗组明显延长三组中位总生存时间分别为个月替西罗莫司治疗组中位 PFS 较单药干扰素治疗组显著延长 (5.5 个月 vs 3.1 个月 ) 联合组 OS 也未优于干扰素单药组, 而副反应较大最常见的 3/4 度副反应 (CCI-779 单药组高于干扰素单药组 ) 包括皮疹, 口炎, 疼痛, 感染, 肢端水肿, 血小板减少和中性粒细胞减少, 高脂血症, 高胆固醇血症和高血糖 13

14 基于该临床试验, CCI-779 被作为 1 类证据推荐为预后不佳的转移性肾癌 ( 透明细胞为主和非透明细胞为主型 ) 患者的一线治疗索拉非尼用于透明细胞为主型的一线治疗索拉芬尼也是一种小分子的多靶点抑制剂, 一方面通过 Raf/Mek/Erk 抑制肿瘤生长, 另一方面还抑制 VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3,PDGFR β,flt3 和 c-kit 一项 II 期临床研究评价了索拉芬尼与干扰素比较作为一线治疗转移性肾癌 ( 透明细胞为主型 ) 的疗效 189 例患者随机接受索拉芬尼 400mg bid 或干扰素, 进展的患者或者索拉芬尼加量至 600mg bid, 或者转换成索拉芬尼 400mg bid( 干扰素组 ) 主要观察终点为 PFS 干扰素组 90 例患者接受治疗,56 例进展, 其中 50 例转换口服索拉芬尼 97 例患者接受索拉芬尼治疗, 结果显示中位 PFS 为 5.7 月 (400mg bid), 干扰素组 5.6 月结果显示索拉非尼组患者肿瘤缩小的比例高于干扰素组 (68.2% vs 39.0%), 在 3 个月 6 个月及 12 个月的无病进展率两组分别为 90.0%vs 70.4%,45.9%vs 46.5%,11.5%vs 30.4% 总体来说两组副反应相似, 索拉芬尼组皮肤反应 ( 皮疹和手足综合症 ) 和腹泻高, 干扰素组流感样症状高索拉非尼治疗组患者较干扰素组症状少, 生活质量高干扰素增量以及干扰素进展后换用干扰素治疗能过活动一段时间的肿瘤控制, 表明索拉非尼无论对于干扰素治疗失败患者, 还是先前干扰素治疗的患者都能临床获益因此, 根据 NCCN 肾癌委员会, 索拉芬尼作为一线治疗推荐用于选择性用于复发或无法手术的 IV 期肾癌 ( 透明细胞为主型 ) 的一线治疗, 证据水平为 2A 透明细胞为型的二线治疗依维莫司作为二线治疗 RAD001(Everolimus, 依维莫司 ), 为一口服给药的 mtor 抑制剂 2009 年 3 月 30 日, 美国 FDA 批准用于转移性肾癌接受索拉非尼或舒尼替尼治疗失败后的治疗 RECORD1 试验为一国际性多中心的随机对照的 Ⅲ 期临床试验, 主要用于治疗既往 VEGFR-TKI 治疗 ( 包括贝伐单抗 ) 失败的转移性肾癌, 与安慰剂或空白治疗进行对照试验共入组 410 例患者, 两组的临床获益率分别为 64% 及 32%,Everolimus 治疗显著延长了中位 PFS(4.0 个月 vs 1.9 个月 ) 不良反应方面主要依维莫司治疗组 ( 大部分为轻度或中度 ), 黏膜炎 :40% vs 8%, 皮疹 :25% vs 4%, 疲乏 :20% vs 16% 根据该试验的最新数据显示, 独立中心评估的中位 PFS 时间分别为 4.9 个月与 1.9 个月, 依维莫司的严重不良反应为感染 (10%) 呼吸困难 (7%) 以及疲乏 (5%) 基于该临床试验,NCCN 将其作为 1 类证据推荐用于 VEGFR-TKI 治疗失败后的二线治疗酪氨酸激酶抑制剂作为二线治疗索拉芬尼的 III 期临床随机研究 ( 与安慰剂对照 ), 也就是 TARGET 试验, 共入组 903 例患者, 均为透明细胞癌, 有可测量病灶, 既往 8 月内一次细胞因子治疗失败,ECOG 为 0 或 1, 预后中等或较好的患者绝大多数患者曾行肾癌切除术主要研究终点为 OS, 次要终点为 PFS 与安慰剂相比, 索拉芬尼明显延长了 PFS(5.9 月 vs 2.8 个月 ), 初步报道中位生存为 (19.3m vs 15.9m) 因此, 安慰剂组转换服用索拉芬尼, 结果生存率提高了 30% 如果去除安慰剂组交叉接受索拉非尼治疗的干扰因素, 其中位生存 Sorafenib Vs 安慰剂为 19.3m Vs 14.3m (P=0.0287) 该试验显示索拉芬尼与安慰剂对比明显延长了 PFS, 二次分析显示总生存也获益不良反应为 3-4 级手足皮肤反应, 疲乏与高血压, 分别为 5%,2%,1% 该试验证实了索拉非尼用于既往细胞因子治疗失败后的患者能够临床获益舒尼替尼也同样显示了其用于细胞因子治疗失败患者二线治疗的抗肿瘤效果而有关舒尼替尼与索拉非尼序贯治疗的资料大多为回顾性研 14

15 究, 仅有少量的前瞻性研究表明 TKI 制剂之间, 无论是舒尼替尼治疗失败后续索拉非尼治疗, 还是索拉非尼后续舒尼替尼治疗, 没有明确交叉耐药如同这两种药物的作用靶点差异导致了不良反应的差异, 这就使得有时候对一个药物的耐受性要好于另外一个药物舒尼替尼与索拉非尼用于既往细胞因子失败后作为 1 类证据推荐, 而既往使用过络氨酸激酶抑制剂失败的, 两者则作为 2A 类证据推荐帕唑帕尼治疗转移性肾癌的 Ⅲ 期临床试验中包括了接受过细胞因子治疗的患者 202 例, 治疗组与安慰剂组中位 PFS 时间分别为 7.4 个月与 4.2 个月基于这项试验的结果,NCCN 将帕唑帕尼作为 1 类证据推荐用于细胞因子治疗失败患者的治疗, 至于 TKI 治疗失败的患者, 目前尚无临床数据, 因此将其列为 3 类证据推荐其他二线药物治疗替西罗莫司对于细胞因子失败后的患者为 2A 类证据, 对于既往络氨酸激酶抑制剂失败后的患者为 2B 类证据贝伐单抗对于细胞因子失败后的患者为 2A 类证据, 对于既往络氨酸激酶抑制剂失败后的患者为 2B 类证据 IFN-a,IL-2 为 2B 类证据非透明细胞癌的全身治疗对于非透明细胞癌, 首选治疗是入组临床试验治疗替西罗莫司用于非透明细胞癌的治疗替西罗莫司是用于非透明细胞癌治疗有效的唯一药物全球 ARCC 试验的亚组分析显示替西罗莫司不仅用于透明细胞癌有效, 而且用于非透明细胞癌同样有效, 其获益与年龄无关, 大部分预后差的患者临床获益基于该临床试验,NCCN 肾癌委员会推荐替西罗莫司用于转移性非透明细胞癌的一线治疗, 其中预后差 (MSKCC 评分 ) 的非透明细胞癌患者作为 1 类证据推荐, 而其他预后患者作为 2A 类证据推荐酪氨酸激酶抑制剂用于非透明细胞癌的治疗近年来靶向药物的扩大临床试验的亚组分析显示舒尼替尼治疗肾癌脑转移非透明细胞癌以及一般情况弱的患者安全有效舒尼替尼与索拉非尼用于非透明细胞癌一线治疗作为 2A 类证据进行推荐目前尚未进行帕唑帕尼治疗非透明细胞癌的研究, 因此只能基于推断, 帕唑帕尼用于转移或复发的晚期非透明细胞癌一线治疗作为 3 类证据进行推荐厄洛替尼是口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂, 已有研究将其用于进展期乳头状细胞癌的治疗, 共有 52 例患者入组, 口服给药, 一天一次, 结果显示总有效率为 11%(45 例患者中 5 例有效,95%CI: 3%-24%), 疾病控制率 ( 其定义为 6 周疾病稳定, 或者 RECIST 评价疗效为 PR 或 CR) 为 64%, 中位总生存为 27 个月试验结果表明单药厄洛替尼治疗可以获得疾病控制及生存获益, 而不良反应在预期范围之内因此 NCCN 肾癌委员会将厄洛替尼作为 3 类证据推荐用于转移性非透明细胞癌的一线治疗化疗用于非透明细胞癌的治疗吉西他滨联合多柔比星用于肾肉瘤样癌治疗具有一定疗效,NCCN 肾癌委员会将吉西他滨联合多柔比星化疗作为 3 类证据推荐用于转移性非透明细胞癌的一线治疗支持治疗支持治疗是所有晚期肾癌患者的基础治疗, 其中包括了颅外肿瘤控制良好情况下孤立性脑转移的手术治疗, 病灶大小合适的话, 可以考虑选择立体定向放疗代替手术治疗, 而对于多发脑转移, 推荐接受全脑放疗对于肿瘤负荷不大的患者, 如果出现肿瘤导致的脊髓压迫即将或已经发生的承重骨骨折也可以接受手术治疗另外对于骨转移, 特别是伴发疼痛的骨转移, 可以接受双磷酸盐类药物治疗的同时给予局部放疗门诊随访影像学检查以及实验室检查的频率应该根据患者的具体情况个体化安排目前包括唑来膦酸在内的双磷酸盐类治疗 15

16 骨转移的价值得到肯定, 现在也出现了一些新的药物治疗骨转移, 如 RANK 配体抑制剂 ( 如 Denosumab), 一项 Ⅲ 期临床试验比较 Denosumab 与唑来膦酸用于预防多发性骨髓瘤或实体瘤骨转移导致的骨相关事件 (SRE), 共入组了 1776 例未接受过唑来膦酸治疗的晚期肿瘤骨转移患者, 这其中也包括肾癌患者 (6%), 结果显示发生骨相关事件事件的中位时间达到统计学上显著的非劣效性,HR 为 0.84, 两组中位时间分别为 20.6 个月与 16.3 个月,Denosumab 治疗组更有利 NCCN 肾癌委员会推荐双磷酸盐或 RANK 配体抑制剂用于肾癌骨转移的治疗, 对症治疗, 尤其是一般情况不好出现远处转移的患者, 应考虑适当给予镇痛治疗 16

肾癌NCCN指南

肾癌NCCN指南肾癌 NCCN 指南 2010 年第 2 版北京肿瘤医院肾内科盛锡楠编译郭军审校 2010 年指南新进展肾癌治疗指南 2010 年第 2 版与 2009 年版的变化有 : 1. Ⅰ-Ⅲ 期随访中, 增加了腹部超声 / 胸部 X 线作为影像学检查 ; 2. 晚期肾癌透明细胞为主型的一线治疗中, 增加了 Pazopanib( 帕唑帕尼 ) 作为 1 类证据推荐 ; 3. 晚期肾癌非透明细胞为主型的一线治疗中,