肾癌NCCN指南

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犒娄
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1 肾癌 NCCN 指南 2013 年第 1 版北京肿瘤医院肾内科盛锡楠编译郭军审校 2013 年第 1 版指南更新肾癌治疗指南 2013 年第 1 版与 2012 年第 2 版的变化有 : 1. 术后随访 : 生化全项检查内容去除乳酸脱氢酶, 影像学检查修正为胸腹 ± 盆腔检查 ; 2. 透明细胞为主肾细胞癌的二线治疗去除干扰素选项 ; 3. 对于含肉瘤成分为主的透明细胞型与非透明细胞型肾细胞癌, 吉西他滨 + 多柔比星或吉西他滨 + 卡培他滨治疗有一定的疗效 ; 4. 对于肾集合管癌及髓样癌的治疗, 卡铂 + 吉西他滨或卡铂 + 紫杉醇方案治疗可以获得部分缓解 ; 1

2 可疑肿块 b 初期检查分期初始治疗随访 c (2B 2B) 病史和查体血常规, 生化全项, LDH 尿常规腹部 / 盆腔增强 CT ( 肾功能不全可以进行平扫 ) 胸部影像学检查根据临床, 行骨扫描或头颅核磁如果怀疑尿路上皮癌 ( 如中心型肿物 ), 行尿细胞学或膀胱镜检查如临床需要, 可考虑针吸活检 a ⅠA 期 ⅠB 期 Ⅱ 或 Ⅲ 期部分肾切除 ( 首选 ) 或根治性肾切除术 ( 不能进行部分肾切除或肿瘤位于肾脏中央 ) 或选择性患者可以密切随访或不适宜手术的患者可以施行热消融部分肾切除或根治性肾切除根治性肾切除观察或临床试验前 2 年每 6 月复查 1 次, 后 5 年每年 1 次病史和查体生化全项每 2-6 个月胸腹部 ± 盆腔影像学检查复发 ( 参见一线治疗 ) Ⅳ 期见下页 a 小病灶在诊断以及筛查监测时建议予以活检明确 b 参见手术治疗原则 c 目前没有适合于所有患者的随访方案, 应根据患者的具体情况个体化随访注意 : 所有项目除非特别标明, 都是基于 2A 级进行推荐临床试验 :NCCN 坚信入组临床试验是肿瘤患者的最佳治疗, 应鼓励患者参与临床试验 2

3 初始治疗孤立性转移病灶能手术切除根治性肾切除 + 转移病灶切除复发 ( 参见一线治疗 ) Ⅳ 期确诊时存在多发病灶转移, 但 d 有可能手术切除原发病灶选择性患者全身治疗前可以施行姑息性肾癌减瘤术参见一线治疗手术不能切除 d 参见一线治疗 d 需要根据患者症状以及肿瘤转移侵袭范围来进行个体化治疗注意 : 所有项目除非特别标明, 都是基于 2A 级进行推荐临床试验 :NCCN 坚信入组临床试验是肿瘤患者的最佳治疗, 应鼓励患者参与临床试验 3

4 复发或 Ⅳ 期或不能手术切除的患者透明细胞为主型非透明细胞型临床试验或舒尼替尼 (1 级 ) 或一线治疗替西罗莫司 (CCI-779 CCI-779)( 预后差级, 其他患者为 2B 级 ) 或贝伐单抗 + 干扰素 (1 级 ) 或帕唑帕尼 (1 级 ) 或 f 高剂量 IL-2( 选择性患者 ) 或索拉非尼 ( 选择性患者 ) g 同时予以最佳支持治疗参见下页 e 患者为 1 进展临床试验或靶向治疗后续治疗 TKI h 治疗失败后依维莫司 (1 级 ) 阿昔替尼 (1 级 ) 索拉非尼 (2A 级 ) 舒尼替尼 (2A 级 ) 替西罗莫司 (2B 级 ) 贝伐单抗 (2B 级 ) 帕唑帕尼 (3 级 ) 细胞因子失败后阿昔替尼 (1 级 ) 索拉非尼 (1 级 ) 舒尼替尼 (1 级 ) 帕唑帕尼 (1 级 ) 替西罗莫司 (2A 级 ) 贝伐单抗 (2A 级 ) 或细胞因子治疗 :IL-2(2B 2B 级 ) 同时予最佳支持治疗 e: 预后差患者 : 3 项高危因素 ;f: 一般情况良好, 各脏器功能正常 ;g: 最佳支持治疗包括姑息放疗, 转移灶切除, 骨转移应用双磷酸盐或 RANK 配体抑制剂等 ; h: 当前酪氨酸激酶抑制剂 (TKI TKI) 是指 : 阿昔替尼索拉非尼舒尼替尼帕唑帕尼 4

5 复发或 Ⅳ 期或不能手术切除的患者非透明细胞型临床试验 ( 首选 ) 或替西罗莫司 CCI-779( 预后不良 2A 级 ) 或索拉非尼或舒尼替尼或帕唑帕尼 (3 级 ) 或厄罗替尼 (3 级 ) 或阿昔替尼 (3 级 ) 全身治疗 e f g 的患者为 1 级, 其他危险分层患者为同时给予最佳支持治疗 h e: 对于含肉瘤成分为主的透明细胞型与非透明细胞型肾细胞癌, 吉西他滨 + 多柔比星或吉西他滨 + 卡培他滨治疗有一定的疗效 ; f: 对于肾集合管癌及髓样癌的治疗, 卡铂 + 吉西他滨或卡铂 + 紫杉醇方案治疗可以获得部分缓解 g: 预后差患者 : 3 项高危因素 ; h: 最佳支持治疗包括姑息放疗, 转移灶切除, 骨转移应用双磷酸盐或 RANK 配体抑制剂等注意 : 所有项目除非特别标明, 都是基于 2A 级进行推荐临床试验 :NCCN 坚信入组临床试验是肿瘤患者的最佳治疗, 应鼓励患者参与临床试验 5

6 肾癌手术治疗原则以下情况可行保留肾单位手术 ( 部分肾切除术 ) 某些小的单侧肿瘤 (T1a 或选择性 T1b 患者 ) 孤立肾肾功不全双侧肾癌遗传性肾癌开放手术腹腔镜或机器人等辅助技术可以用于开展肾癌根治术或部分肾切除术可以选择是否进行区域淋巴结清扫术, 但对于术前影像检查提示肾上腺转移或术中发现肾上腺转移的患者推荐进行区域淋巴结清扫术如未侵及肾上腺或不属于高危肿瘤 ( 根据大小和位置 ) 可保留肾上腺下腔静脉广泛受累患者的手术需相应专业医疗团队配合观察或消融术 : 可以用于不能接受手术的 T1 病变患者 ; 小病灶也应该考虑活检明确诊断, 并用于指导筛查射频消融等治疗 ; 未与常规外科手术 ( 如开放手术, 或利用腹腔镜进行肾癌根治术或部分肾切除术 ) 进行严格比较治疗效果 ; 射频消融手术的局部复发率高于传统手术晚期患者全身治疗前接受姑息减瘤术通常应符合以下条件 : 一般情况良好 (ECOG 评分 <2) 无明确脑转移 6

7 影响生存的预测指标预后差的患者指 3 个不良预测指标 LDH>1.5 倍正常值高限 HGB< 正常值低限纠正血钙 >10mg/dl(2.5mmol/L) 初始诊断至接受全身治疗的时间间隔小于 1 年 KPS 评分 70 转移器官数目 2 个 7

8 分期 (2010 年 AJCC 第 7 版,AJCC AJCC:American American joint committee on cancer) 表 1: 肾细胞癌 AJCC 分期原发肿瘤 (T) 区域淋巴结 (N) T X 原发灶无法评价 Nx 区域淋巴结无法评价 T0 无原发肿瘤证据 N0 无淋巴结转移 N1 单侧区域淋巴结转移 T1 最大径 7cm 7cm, 局限于肾远处转移 (M) T1a 最大径 4cm 4cm, 局限于肾 T1b 7cm 最大径 <4cm, 局限于肾 Mx 远处转移无法评价 T2 最大径 >7cm 7cm, 局限于肾 M0 无远处转移 T2a 7cm< 最大径 10cm 10cm, 局限于肾 M1 远处转移 T2b 最大径 >10cm 10cm, 局限于肾 T3 侵及大静脉或膈肌组织但未侵犯同侧肾上腺, 且未超出 Gerota 包膜临床分期 T3a 直接侵犯肾静脉及其分支或肾周和 / 或肾周脂肪但未超出 Ⅰ 期 T1 N0 M0 Gerota 包膜 Ⅱ 期 T2 N0 M0 T3b 侵犯膈肌以下腔静脉 Ⅲ 期 T1 或 T2 N1 M0 T3c 侵犯膈肌以上下腔静脉, 或侵犯下腔静脉壁 T3 N0 或 N1 M0 T4 肿瘤超出 Gerota 包膜 ( 包括侵犯同侧肾上腺 ) Ⅳ 期 T4 任何 N M0 任何 T 任何 N M1 8

9 正文 NCCN 证据分类准则 1 类 : 推荐基于高水平证据 ( 如随机对照试验 ), 且获得 NCCN 一致认可 ; 2A 类 : 推荐基于较低水平证据, 且获得 NCCN 一致认可 ; 2B 类 : 推荐基于较低水平证据, 但 NCCN 未完全获得认可 ( 少数不赞同 ); 3 类 : 推荐基于任一水平证据, 但 NCCN 大部分专家不认可除非特别标明, 所有推荐均为 2A 级概述据估计美国 2012 年约有 64,770 例新诊断病例, 约 13,570 例死亡肾细胞癌 (RCC RCC) 占所有恶性肿瘤的 2-3%, 诊断时中位年龄为 65 岁在过去的 65 年间,RCC 发病率年增长 2% 发病率增长的原因不明肾脏肿瘤约 90% 为 RCC, 其中 85% 为透明细胞癌其它少见类型包括乳头, 嫌色细胞和集合管癌集合管癌占肾癌不到 1% 髓样癌是集合管癌的特殊亚型, 最早是在镰状细胞阳性患者中发现吸烟和肥胖为肾细胞癌的危险因素肾癌有一些为遗传类型, 最常见为 von Hippel-Lindau 病 (VHL VHL), 是由 VHL 基因突变引起的透明细胞癌筛查流行病学以及预后 (SEER SEER) 数据库分析显示局限期肾癌与进展期肾癌的五年生存率逐年提高 ( 局限期 : 年的 88.4% 升至年的 91.1%; 进展期 : 年的 7.3% 升至年的 11.1%) 5 年生存率最重要的预后因子为肿瘤分级局部侵犯程度区域淋巴结是否转移和是否有远处转移灶肾细胞癌依次转移至肺骨脑肝和肾上腺初始评估和分期典型 RCC 表现为肾脏可疑肿块, 通过 CT 等影响学检查可以发现诊断由于影像学检查 ( 如腹盆腔 CT 或 B 超 ) 的广泛应用, 肾癌诊断率明显得到提高肾癌导致的常见症状可表现为血尿腰部肿块及腰痛还有患者表现为转移灶引发的症状, 如骨痛, 淋巴结肿大和肺部症状 ( 肺或纵隔转移引起 ) 其它症状有发热体重减轻贫血或精索静脉曲张低龄肾癌患者有可能是 VHL 病, 建议前往遗传肿瘤门诊进行进一步的检查与评估患者应采集完整病史, 以及进行仔细的全身体检, 实验室检查应包括血常规生化 ( 包括血钙肝功 LDH 和血肌酐), 凝血与尿液分析腹部 / 盆腔 CT( 增强或平扫均可 ) 和胸部影像学 ( 胸片或 CT) 是评估之初最为重要的分期检查如果考虑下腔静脉肿瘤受侵, 应行腹部 MRI 检查, 或另外患者如果过敏或肾功不全不能使用造影剂时, 可以进行 MRI 检查来替代 CT 进行检查来明确肿瘤与分期中央型肿块应警惕可能为尿路上皮癌, 这时候应考虑同时行尿细胞学和输尿管镜检查除非合并有碱性磷酸酶升高或存在骨痛, 否则骨扫描不作为常规检查项目病史或查体怀疑脑转移时行脑 CT 或核磁细针穿刺活检也可以用于明确肾癌的诊断, 以及用于可疑病灶的筛查虽然 PET 用于肾癌的价值得到肯定, 但当前单独应用 PET 不是肾癌诊断与术后复查的标准手段局限期的治疗外科手术切除仍是局限期肾癌治疗的一项有效治疗手段, 术式可选择根治性肾切除或保留肾单位手术, 每种术式后续分别进行阐述这两种术式都具有各自的优点与风险, 需要在长期肾功能以及预计的无病复发时间之间进行平衡根治性肾切除包括肾周筋膜肾周脂肪区域淋巴结和同侧肾上腺的切除如果肿瘤侵犯下腔静脉, 首选肾癌根治术这些患者约一半获 9

10 得长期生存开放性腹腔镜以及机器人辅助手术也可以开展根治性肾切除术, 长期随访表明腹腔镜手术与开放性手术相当区域淋巴结清扫并不能获得治疗益处, 但能够提供相应的预后信息, 这是因为几乎所有的淋巴结转移患者即使进行了淋巴结清扫术, 也很快出现远处转移, 淋巴结切除并非治疗目的而是提供预后信息, 因所有淋巴结受累的患者尽管行淋巴结切除, 但随后常出现复发或远处转移据最新公布的欧洲肿瘤研究与治疗组织 (EORTC EORTC) 一项 Ⅲ 期临床研究比较了肾癌根治术进行淋巴结清扫术与单独肾切除术的情况, 结果显示两组人群在总生存疾病进展时间或无进展生存时间方面没有显著差异, 但是原发肿瘤的病理特征, 如核分级肉瘤成分肿瘤大小分期以及肿瘤坏死是影响肾癌根治术时淋巴结受侵可能的所有因素 NCCN 肾癌委员会推荐区域淋巴结清扫术适用于那些术中可触及或 CT 发现淋巴结肿大的患者以及那些淋巴结显示正常却需要获取足够分期信息的患者肾上极巨大病变或腹部 CT 显示肾上腺异常的患者应该考虑同侧肾上腺切除而影像学提示肾上腺正常, 或基于肿瘤大小与位置而并非高危的患者不适宜进行肾上腺切除最初保留肾单位手术仅用于行根治术将导致功能性无肾, 必须透析的患者, 包括孤立肾对侧肾功能不全, 双侧原发 RCC 等情况部分肾切除术目前已经获得与根治性肾切除术相当的预后数据, 而肾癌根治术患者增加了罹患慢性肾脏病的风险, 而基于人群数据, 慢性肾脏病可以增加心血管病的发生率与死亡率与肾癌根治术比较, 部分肾切除术可以保留肾功能, 降低总死亡率与减少心血管事件的发生遗传性肾癌如 VHL 综合征, 也可以考虑接受保留肾单位手术现在对于病变为 T1a T1b( 最大径 7cm 7cm) 且对侧肾功正常的患者进行保留肾单位手术, 且日益增多, 其疗效与肾癌根治术相似因此如果能够使用保留肾单位手术, 不应该考虑肾癌根治术最近越来越多研究显示对于早期肾癌, 部分肾切除术较根治性肾切除术可以获得更好的生存预后目前一些有限的术后随访研究显示腹腔镜行部分肾切除术的肿瘤预后与开放性手术效果相当部分肾切除术应该在肿瘤局部控制达到最佳的同时将血液阻断时间最小化, 达到理想状态下不足 30 分钟但是, 有些病灶局限的肾癌, 可能由于局部侵犯或位置因素而不适合行部分肾切除术对于有经验的外科医师, 腹腔镜手术机器人辅助以及开放性部分肾切除术的疗效与预后大体相当如果医疗条件免疫的情况下, 从 Ⅰ 期和 Ⅲ 期病变的患者应采取手术切除对于部分选择性患者, 特别是老年人与身体条件高危的患者, 密切监测或者射频消融术也是可以作为替代治疗, 目前尚未开展射频消融与手术切除比较的随机 Ⅲ 期临床研究 NCCN 肾癌委员会根据制定了 ⅠA 期 ⅠB 期以及 Ⅱ/Ⅲ 期的治疗模式 ⅠA 期治疗 NCCN 肾癌委员会推荐部分肾切除术作为 ⅠA 期病变患者的首选治疗手段, 其中充分的专业技术以及仔细挑选合适的患者是比较重要的对于单发小病灶, 或者遇到需要保留肾功能情况, 如孤立肾, 或那些肾功能不全双肾病灶以及遗传性肾癌的患者, 绝大部分情况是可以适合部分肾切除术开放性手术或腹腔镜都可以考虑进行部分肾切除术, 如何选择取决于肿瘤的大小位置以及外科医师的专业技能一些局限型肾癌不适宜进行部分肾切除术, 这时候推荐肾癌根治术如果泌尿外科医师认为不适合接受部分肾切除术,NCCN 肾癌委员会将肾癌根治术列出作为 ⅠA 期病变的替代选择对于部分选择性 ⅠA 期病变患者, 可以选择包括密切监测以及热消融密切监测可以作为局限期患者的一项选择, 应该考虑到采用更积极干预措施可以置患者于过度风险, 从而可能缩短预期寿命以及增加死亡短期与中期肿瘤预后表明对于小病灶密切监测也是合适的策略, 一旦 10

11 需要, 出现进展后给予治疗消融虽然远处无复发生存率与其他治疗相当, 但与常规手术治疗比较, 局部复发率增高, 因此严格的病例选择以及充分讨论对于这些微创手术是极其重要的 ⅠB 期治疗对于 T1b 肿瘤, 部分肾切除术与肾癌根治术的预后相当,NCCN 肾癌委员会认为无论是部分肾切除术 ( 可以实施的情况下 ), 还是肾癌根治术, 都是 T1b 肿瘤的标准治疗 Ⅱ-III 期的治疗通常情况下, 部分肾切除术不适用于局部进展期肾癌这种情况下, 治愈性的治疗仍然是肾癌根治术如果肿瘤侵犯下腔静脉, 肾癌根治术是首选治疗, 也是 Ⅱ-III 期肾癌的标准治疗下腔静脉 / 心房血栓通常需要心血管外科医师协助, 甚至建立静脉 - 静脉通路, 或心肺旁路伴或不伴循环暂停行下腔静脉 / 心房血栓切除手术根据原发肿瘤局部侵犯程度和下腔静脉的侵犯程度, 其治疗相关死亡率可以达到 10%, 因此需经验丰富的医疗组 NCCN 肾癌委员会认为肾癌根治术是 Ⅱ/Ⅲ 期肾癌的唯一选择 I-III 期患者术后治疗局限期患者接受手术治疗后约 20-30% 出现复发肺是最常见的远处转移部位, 发生于 50-60% 的患者术后中位复发时间为 1-2 年 ; 多数在 3 年内出现复发术后 ( 手术完全切除病灶 ) 辅助治疗的地位并没有得到确认尚未发现全身治疗能降低复发可能随机试验对比 α-ifn 或高剂量 IL-2 与单纯观察组对于局部进展肾癌完全切除的患者, 发现辅助治疗并未延长复发时间, 生存并未得到改善单纯观察随访仍为肾癌术后的标准处理如果有可能, 可选择适宜患者进入临床试验目前有许多完成或仍在进行的关于靶向药物用于肾癌辅助治疗的临床试验术后辅助放疗不受益, 即使是有淋巴结受累或肿瘤未切净的情况下也是如此没有一项随访计划适用于所有的肾癌患者, 因此应根据原发肿瘤大小侵犯范围肿瘤组织病理学以及相关的复发危险因素制定出个体化的随访计划 NCCN 肾癌委员会推荐术后前 2 年每 6 个月, 其后每年进行一次随访, 其内容包括病史体检以及生化全项 ( 包括血清尿素氮肌酐钙乳酸脱氢酶以及肝功能 ) 同时推荐术后 2-6 个月接受胸腹 (± 盆腔 ) 影像学检查, 以后视情况而定作为一项可替代的方案,NCCN 肾癌委员会建议基于 UCLA 整合分期系统 (UISS UISS) 的复查方案 UISS 评分系统是根据 1997 年 AJCC 分期分级 ECOG 评分分为低危中危高危用于局限期与进展期肾癌的术后复查这项方案允许根据监测强度来选择性采用影像学手段以及使之具有针对性进展期或 Ⅳ 期患者手术治疗 Ⅳ 期患者也可以从手术治疗中获益, 例如 CT 上可疑的淋巴结可能是与肿瘤不相关的增生, 因此, 区域淋巴结有微小病变者可行手术另外, 小部分原发灶和单一孤立转移灶有手术切除可能的患者可以接受手术治疗, 包括 1) 原发性 RCC 合并单一孤立转移灶或 2) 肾切除术后孤立复发灶可切除的孤立转移灶包括肺骨和脑原发灶和转移灶可同时或分次手术切除大部分行孤立转移灶切除的患者可能出现原发灶或转移灶复发然而已经有报道证实孤立性骨转移接受放疗可以获得长期生存进展期或 Ⅳ 期患者的主要治疗 Ⅳ 期患者也有可能从手术中获益例如,CT 显示可疑转移的淋巴结可能是增生, 而不是肿瘤侵犯, 因此表现为淋巴结稍有肿大的患者不应 11

12 排除手术治疗另外, 少部分原发病灶潜在可能切除, 而转移病灶孤立能手术切除, 应接受肾癌切除术 + 转移病灶切除术适合的患者包括 : 1. 原发病灶合并孤立性转移病灶 ;2. 肾癌术后较长时间间隔后出现的孤立复发适合手术的孤立性转移病灶包括非骨以及脑转移原发病灶与转移病灶可以同期手术或先后手术切除这些患者经过手术切除孤立性转移病灶后, 大部分情况都会出现复发, 但据报道这些患者获得了较长的无进展生存预后评分系统转移性肾癌患者目前已经根据生存相关的独立预后因素联合建发展了预后评分系统目前应用最为广泛的预防评分系统为 MSKCC 评分 ( Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Criteria) 该模型是根据入组临床试验以及接受干扰素治疗的患者临床数据 ( 共 463 例患者 ) 取得的, 该多因素分析纳入了五项因素 : 高 LDH( 超过 1.5 倍正常值 ) 高血钙 ( 纠正钙 >10mg/dL 或 2.5mmol/L) 贫血诊断到全身治疗的时间小于 1 年及 KPS 评分 <80 分无上述危险因素的患者预后好而被认定为低危, 1-2 项为中危, 3 个因素为高危, 即预后差 MSKCC 评分另外也被克利夫兰医学中心的独立研究团队所证实该研究团队分析了入组免疫治疗临床试验的 353 例患者, 对 MSCC 评分系统进行了验证 MSKCC 预后评分是建立在肾癌免疫治疗的时代, 而且研究人群限于适合参加免疫治疗的患者近年来发展起来了适用于抗 VEGF 靶向治疗的预后评分系统, 即国际转移性肾癌数据库联盟 (IMRDC) 模型或称之为 Heng 氏预后模型该模型是经过回顾性分析接受过舒尼替尼索拉非尼贝伐单抗联合干扰素治疗患者人群所取得的该研究也纳入了那些先前接受过免疫治疗 ( 也就是靶向治疗是其二线治疗 ) 的患者, 采用了六项临床特征分为低危 ( 预后好 ) 中危高危 ( 预后差 ) 五项预后不利因素中的四项是先前被 MSKCC 评分系统认定为预后不良的因素, 包括血红蛋白低于正常值低限血清校正钙高于正常值高限 KPS 评分低于 80 以及初始诊断至接受治疗少于 1 年另外两项得到验证的独立预后不良因素为中性粒细胞计数绝对值高于参考值上限以及血小板计数高于参考值上限该研究显示 : 六项预后不良因素全无的患者列为低危组 ( 患者 133 例, 占 22.7%), 中位总生存未达到, 其 2 年生存率为 75% (95%CI 为 65%-82%),1-2 项预后不良因素的患者列为中危组 ( 患者 301 例, 占 51.4%), 中位总生存为 27 个月,2 年生存率为 53%(95%CI 为 46%-59%), 而 3-6 项预后不良因素的患者列为高危组 ( 患者 152 例, 占 25.9%), 中位总生存为 8.8 个月,2 年生存率为 7%(95%CI 为 2%-16%) 近来一项独立数据验证了该预后模型进展期或 Ⅳ 期患者的初始治疗原发病灶有可能切除但合并多发转移灶的患者, 推荐全身治疗前行减瘤性肾切除术多项随机试验显示接受减瘤性肾切除术后予干扰素治疗患者生存获益西南肿瘤组 (SWOG 8949) 和欧洲肿瘤研究治疗组织行随机试验, 对行或不行肾切除的患者予干扰素治疗, 联合分析显示手术联合干扰素组的中位生存优于单用干扰素组 (13.6 月 VS7.8 月 ) 病例选择对于能否从减瘤性手术中获益非常重要最有可能受益的患者为仅有肺转移, 具有良好预后因素与行为状态的患者而对于适合高剂量 IL-2 治疗患者并没有得出相似的数据,UCLA 肾癌数据库以及其他研究组织发表的数据表明采用其他形式免疫治疗的患者也可以从姑息减瘤术获益至于减瘤性手术对于后续靶向治疗是否同样获益, 目前正进行随机临床研究, 但来自 IMRDC 数据显示对于接受抗 VEGF 治疗的患者姑息减瘤术仍有重要意义对于合并血尿以及其他与肿瘤相关症状的患者, 如果条件允许, 应接受姑息减瘤术透明细胞为主肾细胞癌的一线治疗细胞因子 12

13 直到近些年来, 转移性肾癌的全身性系统治疗限于细胞因子治疗或新药临床试验在过去 15 年间, 有多个针对转移复发或无法切除的透明细胞癌患者的 IL-2 与干扰素不同剂量不同形式的联合的临床试验 IL-2 首先在老鼠的肿瘤模型研究发现具有抗肿瘤活性, 其后用于肾癌患者.IL-2 与 IFN-α 联合, 曾报道客观有效率为 5-27%, 虽然这些药物部分患者能获益, 但对于绝大部分患者来说疗效益处轻微, 而副作用较大高剂量 IL-2 用于透明细胞为主型的一线治疗 IL-2 为主的免疫治疗用于晚期肾癌的治疗, 有报道一小部分患者可以获得持久的完全缓解或部分缓解而 IFN-α 治疗的患者获得持续完全缓解少见直接比较美国 FDA 批准的 IFN-α 与高剂量静脉注射 IL-2 治疗, 由于已经不再被美国医疗中心所采用, 来自于法国的一项多中心研究表明高强度 IFN-α 或 IL-2 治疗的预后相似, 而联合治疗组在付出严重毒性代价基础上获得较好的疗效高剂量 IL-2 与严重毒性相关, 尝试寻找较好疗效患者的肿瘤特征或患者因素也未能成功选择高剂量 IL-2 治疗的最佳原则很大程度上建立在用药安全性方面, 这些原则包括患者行为状态, 医疗相关并发症, 肿瘤组织学 ( 透明细胞为主 ),MSKCC 评分或 UCLA 术后与免疫治疗生存评分, 以及患者对治疗风险的态度 NCCN 肾癌委员会推荐, 对于复发或不能手术 Ⅳ 期的高度选择性患者, 高剂量 IL-2 治疗作为 2A 证据推荐用于一线治疗靶向治疗酪氨酸激酶抑制剂为主的靶向治疗广泛应用于肾癌的一二线治疗到目前为止, 美国食品药品管理局 (FDA) 已批准了六种治疗转移性 RCC 的靶向药物 : 舒尼替尼索拉非尼帕唑帕尼阿昔替尼替西罗莫司依维莫司贝伐单抗联合干扰素肿瘤组织病理学与危险分层对于靶向治疗的选择是重要的肾癌手术后或者活检后可以取得组织学诊断, 根据世界卫生组织, 肾癌主要分为三个主要类型 : 透明细胞癌 (80-90%), 乳头状细胞癌 (10-15%) 以及嫌色细胞癌 (4-5%) 预后评分系统用于转移阶段肾癌的危险分层舒尼替尼用于透明细胞为主型的一线治疗舒尼替尼是多靶点激酶抑制剂, 抑制靶点有 PDGFRα,PDGFRβ,VEGFR1, VEGFR2,VEGFR3,c-KIT,Flt3,CSF-1R 和 RET 临床前资料已显示舒尼替尼及抑制血管生成和细胞增殖一项多国多中心的 III 期临床试验证实了舒尼替尼一线治疗转移性肾癌的疗效该试验入组 750 例转移性透明细胞癌患者, 按照 1:1 随机接受舒尼替尼治疗或者干扰素治疗入组患者要求既往未接受过全身治疗, 体能状况好, 有可测量病灶, 研究的主要终点为 PFS, 次要研究终点为有效率, 总生存与安全性两组患者中位年龄均为 60 岁,90% 接受了原发灶手术切除, 约 90% 患者 MSKCC 评分为低危或中危研究结果显示舒尼替尼组的干扰素组的中位 PFS 分别为 11 月 vs 5 月, 客观有效率分别为 31% vs 6% 严重的副反应 (3-4 度 ) 可以接受, 中性粒细胞减少 (12%), 血小板下降 (8%), 高淀粉酶血症 (5%), 腹泻 (5%), 手足综合症 (5%), 和高血压 (8%), 值得注意的是舒尼替尼组的乏力明显高于干扰素组 (12% vs 7%) 最新数据显示舒尼替尼一线治疗优于干扰素治疗, 舒尼替尼明显延长了 OS(26.4 月 vs 月 ) 近来药物上市前的扩大临床试验显示其安全性可耐受, 亚组分析显示脑转移非透明细胞类型以及一般情况差的患者接受舒尼替尼治疗有效果因此基于上述疗效与安全性, 舒尼替尼被推荐为 1 级一线治疗复发或无法切除的 IV 期肾癌 ( 透明细胞为主型 ) 贝伐单抗联合干扰素用于透明细胞为主型的一线治疗贝伐单抗是抗 VEGF-A 的重组型单抗, 中和循环的 VEGF-A 一项多中心随机双盲 III 期试验 (AVOREN) 对贝伐单抗联合干扰素与干扰素单药进行了比较, 共入组了 649 例患者 (641 例患者接受了治疗 ) 研究 13

14 结果显示与干扰素单药治疗比较, 贝伐单抗与干扰素联合组显著延长了无进展生存 (10.2 个月 vs 5.4 个月 ) 及提高了客观有效率 (30.6% vs 12.4%), 与单药相比, 未出现新的不良反应同时也观察到总生存延长的趋势 AVOREN 研究最终结果显示中位总生存分别为 23.3 个月与 21.3 个月, 两者无统计学显著性差异在美国, 由癌症与白血病组 B(CALGB) 也进行了类似的临床试验, 这项 CALGB 临床试验共入组了先前未接受任何治疗的 732 例患者, 按照 1:1 随机接受贝伐单抗联合干扰素治疗与单用干扰素治疗, 联合治疗组延长了中位无进展生存 (8.5 vs 5.2 月 ), 并提高了有效率 (25.5% vs 13.1%), 但毒性也高于干扰素单药组最近公布了该试验的生存数据 : 两组的中位生存时间无统计学差异, 分别为 18.3 与 17.4 月因此,NCCN 肾癌委员会将贝伐单抗联合干扰素被作为 1 级推荐用于复发或无法手术的 IV 期肾癌 ( 透明细胞为主型 ) 的一线治疗帕唑帕尼用于透明细胞为主型的一线治疗帕唑帕尼为口服多靶点抗血管生成抑制剂, 主要靶点为 VEGFR-1,-2,-3 与 PDGFR-α,-β 以及 c-kit 一项开放性国际多中心研究临床研究 (VEG VEG105192) 验证了其疗效与安全性, 共入组了 495 例既往未接受治疗或细胞因子治疗失败的透明细胞癌患者, 按照 2:1 随机接受帕唑帕尼或安慰剂治疗, 结果显示帕唑帕尼治疗组 PFS 显著提高, 达 9.2 个月, 而安慰剂组为 4.2 个月一线治疗的 233 例患者中, 按照 2:1 随机接受帕唑帕尼或安慰剂治疗, 分析显示帕唑帕尼治疗组的 PFS 时间为 11.1 个月, 而安慰剂组为 2.8 个月两组客观有效率分别为 30% 与 3%( 所有结果具有统计学意义 ) 帕唑帕尼的主要不良反应包括腹泻 (52% 52%), 高血压 (40% 40%), 头发颜色改变, 恶心 (26% 26%), 厌食 (22% 22%), 呕吐 (21% 21%), 疲乏 (19% 19%), 虚弱 (14% 14%), 腹痛 (11% 11%) 以及头痛 (10% 10%) 值得注意的是 3 级以上的肝脏毒性, 表现为谷丙转氨酶 ( 30%) 与谷草转氨酶升高 (21% 21%), 因此在用药前用药期间需要密切监测肝功能最近报道了舒尼替尼与帕唑帕尼比较用于一线治疗的一项大宗非劣研究 (COMPARZ COMPARZ), 结果显示两者疗效相似, 但帕唑帕尼的耐受性更好因此,NCCN 肾癌委员会将帕唑帕尼被作为 1 级推荐用于复发或无法手术的 IV 期肾癌 ( 透明细胞为主型 ) 的一线治疗替西罗莫司用于透明细胞为主型的一线治疗替西罗莫司为 mtor 激酶抑制剂,mTOR 通过下调或上调多种蛋白 ( 包括 HIF-1) 调节营养吸收, 细胞生长和血管生成一项全球多中心随机 III 期临床试验证实了 3 项或更多预后不良肾癌患者接受 CCI-779 治疗的疗效与安全性这些预后不良因素包括 : 高 LDH( 超过 1.5 倍正常值 ) 高血钙 ( 纠正钙 >10mg/dL 或 2.5mmol/L) 贫血诊断到全身治疗的时间小于 1 年及 KPS 评分 <80 分转移器官超过 1 个共入组了 626 例有 3 个预后不良因素的 IV 期初治患者, 分为单药替西罗莫司治疗组干扰素 -α 治疗组替西罗莫司联合干扰素 -α 治疗组共三组患者根据手术史和地域进行分层 70% 患者 65 岁,69% 为男性主要观察终点为 OS, 次要研究终点为 PFS 推荐用药前使用抗组胺药结果显示 CCI-779 单药组总生存较干扰素治疗组或联合治疗组明显延长三组中位总生存时间分别为个月替西罗莫司治疗组中位 PFS 较单药干扰素治疗组显著延长 (5.5 个月 vs 3.1 个月 ) 联合组 OS 也未优于干扰素单药组, 而副反应较大最常见的 3/4 度副反应 (CCI-779 单药组高于干扰素单药组 ) 包括皮疹, 口炎, 疼痛, 感染, 肢端水肿, 血小板减少和中性粒细胞减少, 高脂血症, 高胆固醇血症和高血糖基于该临床试验, CCI-779 被作为 1 级推荐为预后差的复发或无法手术的转移性肾癌 ( 透明细胞为主 ) 患者的一线治疗索拉非尼用于透明细胞为主型的一线治疗索拉非尼也是一种小分子的多靶点抑制剂, 一方面通过 Raf/Mek/Erk 抑制肿瘤生长, 另一方面还抑制 VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 PDGFR β Flt3 c-kit 以及 RET 14

15 一项 II 期临床研究评价了索拉非尼与干扰素比较作为一线治疗转移性肾癌 ( 透明细胞为主型 ) 的疗效 189 例患者随机接受索拉非尼 400mg bid 或干扰素, 进展的患者或者索拉非尼加量至 600mg bid, 或者转换成索拉非尼 400mg bid( 干扰素组 ) 主要观察终点为 PFS 干扰素组 90 例患者接受治疗,56 例进展, 其中 50 例转换口服索拉非尼 97 例患者接受索拉非尼治疗, 结果显示中位 PFS 为 5.7 月 (400mg bid), 干扰素组 5.6 月结果显示索拉非尼组取得更多的肿瘤缓解 (68.2% vs 39.0) 总体来说两组副反应相似, 索拉非尼组皮肤反应 ( 皮疹和手足综合症 ) 和腹泻发生率高, 干扰素组流感样症状发生率高索拉非尼治疗组患者较干扰素引起的并发症少, 生活质量高干扰素增量以及干扰素进展后换用干扰素治疗能够获得一段时间的肿瘤控制, 表明索拉非尼无论对于干扰素治疗失败患者, 还是先前干扰素治疗的患者都能临床获益因此, 根据 NCCN 肾癌委员会, 索拉非尼作为一线治疗推荐用于选择性用于复发或无法手术的 IV 期肾癌 ( 透明细胞为主型 ) 的一线治疗, 证据水平为 2A 透明细胞为型的二线治疗依维莫司作为二线治疗 RAD001(Everolimus, 依维莫司 ), 为一口服给药的 mtor 抑制剂 RECORD1 试验为一国际性多中心的随机对照的 Ⅲ 期临床试验, 主要用于治疗既往 VEGFR-TKI 治疗 ( 包括贝伐单抗 ) 失败的转移性肾癌, 与安慰剂或空白治疗进行对照试验共入组 410 例患者, 按照 2:1 随机接受依维莫司与安慰剂治疗, 主要研究终点为无进展生存 (PFS) 结果显示 Everolimus 治疗显著延长了中位 PFS(4.0 个月 vs 1.9 个月 ) 不良反应方面主要依维莫司治疗组 ( 大部分为轻度或中度 ), 黏膜炎 : 40% vs 8%, 皮疹 :25% vs 4%, 疲乏 :20% vs 16% 根据该试验的最新数据显示, 独立中心评估的中位 PFS 时间分别为 4.9 个月与 1.9 个月基于该临床试验,NCCN 将其作为 1 级推荐用于 VEGFR-TKI 治疗失败后的二线治疗阿昔替尼作为二线治疗阿昔替尼是一项选择性抑制 VEGFR 的第二代酪氨酸激酶抑制剂, 一项多中心随机 Ⅲ 期临床试验比较了阿昔替尼与索拉非尼用于接受舒尼替尼贝伐单抗联合干扰素替西罗莫司以及干扰素等一线治疗失败后的晚期肾癌患者, 试验共入组 723 例患者, 根据行为状况与先前治疗分层, 按照 1:1 随机接受阿昔替尼治疗与索拉非尼治疗, 研究的主要终点为无进展生存时间 (PFS) 结果显示阿昔替尼治疗组 PFS 为 6.7 个月, 而索拉非尼治疗组为 4.7 个月 (HR0.665,P<0.0001), 两组有效率分别为 19% 与 9%(P=0.0001) 既往一线接受细胞因子治疗的患者中, 阿昔替尼组与索拉非尼组的中位 PFS 时间分别为 12.1 个月与 6.5 个月 (P<0.0001); 既往一线接受舒尼替尼治疗的患者中, 阿昔替尼组与索拉非尼组的中位 PFS 时间分别为 4.8 个月与 3.4 个月 (P=0.01) 阿昔替尼治疗引起较高的不良反应 ( 任意级别 ) 为高血压腹泻发音困难恶心, 而索拉非尼引起较高的不良反应为手足皮肤反应皮疹脱发贫血因此,NCCN 肾癌委员会将阿昔替尼最为 1 级推荐用于先前至少一线治疗失败的晚期肾癌的治疗索拉非尼作为二线治疗索拉非尼的 III 期临床随机研究 ( 与安慰剂对照 ), 也就是 TARGET 试验, 共入组 903 例患者, 均为透明细胞癌, 有可测量病灶, 既往 8 月内一次细胞因子治疗失败,ECOG 为 0 或 1, 预后中等或较好的患者绝大多数患者曾行肾癌切除术主要研究终点为 OS, 次要终点为 PFS 最初分析显示索拉非尼较安慰剂明显延长了 PFS(5.9 月 vs 2.8 个月 ) 与中位生存时间 (19.3m vs 15.9m), 由于允许安慰剂组转入服用索拉非尼治疗, 导致最终分析未能取得索拉非尼治疗改善总生存的结果如果去除安慰剂组交叉接受索拉非尼治疗的干扰因素, 其中位生存分 15

16 别为 19.3m Vs 14.3m (P=0.0287) 3-4 级的不良反应为手足皮肤反应, 疲乏与高血压, 其发生率分别为 5%,2%,1% 该试验证实了索拉非尼用于既往细胞因子治疗失败后的患者能够临床获益索拉非尼也开展了用于治疗先前舒尼替尼或贝伐单抗治疗失败后患者的临床研究, 结果显示其安全有效并可行索拉非尼被 NCCN 肾癌委员会作为 1 级证据推荐用于细胞因子失败后的二线治疗, 先前 TKI 治疗的二线治疗为 2A 证据舒尼替尼作为二线治疗舒尼替尼也同样显示了其用于细胞因子治疗失败患者二线治疗的疗效而有关舒尼替尼与索拉非尼序贯治疗的资料大多为回顾性研究, 虽然回顾性研究价值有限, 但结果表明 TKI 制剂间不存在交叉耐药, 无论是后续索拉非尼, 还是后续舒尼替尼治疗, 这可能与药物靶点以及不良反应差异性能克服交叉耐药有关舒尼替尼被 NCCN 肾癌委员会作为 1 级证据推荐用于细胞因子失败后的二线治疗, 先前 TKI 治疗的二线治疗为 2A 证据帕唑帕尼作为二线治疗帕唑帕尼治疗转移性肾癌的 Ⅲ 期临床试验中包括了接受过细胞因子治疗的患者 202 例, 治疗组与安慰剂组中位 PFS 时间分别为 7.4 个月与 4.2 个月基于这项试验的结果,NCCN 将帕唑帕尼作为 1 级推荐用于细胞因子治疗失败患者的治疗, 至于 TKI 治疗失败的患者, 目前尚无临床数据, 因此将其列为 3 级推荐其他药物作为二线治疗替西罗莫司对于细胞因子失败后的患者为 2A 级, 对于既往络氨酸激酶抑制剂失败后的患者为 2B 级贝伐单抗对于细胞因子失败后的患者为 2A 级, 对于既往络氨酸激酶抑制剂失败后的患者为 2B 级 IFN-a,IL-2 为 2B 级非透明细胞癌的全身治疗对于非透明细胞癌, 首选入组临床试验接受治疗替西罗莫司用于非透明细胞癌的治疗替西罗莫司是用于非透明细胞癌治疗有效的唯一药物全球 ARCC 试验的亚组分析显示替西罗莫司不仅用于透明细胞癌有效, 而且用于非透明细胞癌同样有效, 其获益与年龄无关, 大部分预后差的患者临床获益基于该临床试验,NCCN 肾癌委员会推荐替西罗莫司用于转移性非透明细胞癌的一线治疗, 其中预后差 (MSKCC 评分 ) 的非透明细胞癌患者作为 1 级推荐, 而其他预后患者作为 2A 级推荐酪氨酸激酶抑制剂用于非透明细胞癌的治疗近年来靶向药物的扩大临床试验以及 Ⅱ 期临床试验数据显示舒尼替尼与索拉非尼用于非透明细胞癌的疗效然后, 与这些药物用于透明细胞为主型肾癌治疗的疗效比较, 非透明细胞癌的疗效下降, 目前尚需要开展舒尼替尼与索拉非尼用于非透明细胞癌的治疗这些研究正在进行, 最近完成的 Ⅱ 期临床试验研究了舒尼替尼治疗非透明细胞癌的疗效舒尼替尼与索拉非尼用于非透明细胞癌一线治疗作为 2A 级进行推荐目前尚未进行帕唑帕尼与阿昔替尼治疗非透明细胞癌的研究, 因此只能基于推断, 帕唑帕尼与阿昔替尼用于转移或复发的晚期非透明细胞癌一线治疗作为 3 级进行推荐厄洛替尼是口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂, 已有研究将其用于进展期乳头状细胞癌的治疗, 共有 52 例患者入组, 口服给药, 一天一次, 结果显示总有效率为 11%(45 例患者中 5 例有效,95%CI: 3%-24%), 疾病控制率 ( 其定义为 6 周疾病稳定, 或者 RECIST 评价疗效为 PR 或 CR) 为 64%, 中位总生存为 27 个月试验结果表明单药厄洛替尼治疗可以获得疾病控制及生存获益, 而不良反应在预期范围之内因此 NCCN 肾癌委员会将厄洛替尼作为 3 级推荐用于转移性非透明 16

17 细胞癌的一线治疗化疗用于转移性肾细胞癌治疗含有肉瘤分化的肾细胞癌以及非透明细胞癌的治疗仍是一项挑战肉瘤样成分的肾癌更具有侵袭性, 这种情况可以发生于所有类型的肾癌, 其预后差化疗在肉瘤的治疗中具有重要价值, 因此已经将化疗应用于肉瘤样肾癌的治疗吉西他滨联合多柔比星或吉西他滨联合卡培他滨用于肉瘤样分化的透明细胞癌或非透明细胞癌的治疗具有一定疗效非透明细胞肾癌中, 髓样癌是相当少见, 约占年轻患者所有原发肾脏肿瘤的 2%,95% 的患者都为转移性疾病, 虽然预后很差, 但化疗仍然是髓样癌的主要治疗肾集合管也是类型非常少见的非透明细胞癌, 疾病恶性程度高将近 40% 的患者最初诊断时即出现远处转移, 大部分患者确诊后 1-3 年内发生死亡肾集合管癌的生物学行为与尿路上皮癌有相似之处, 一项多中心前瞻性研究显示 23 例既往未接受过治疗的患者接受吉西他滨联合顺铂或卡铂治疗, 结果显示有效率达 26%, 总生存达 10.5 个月放疗对于肿瘤负荷不大的患者, 如果出现肿瘤导致的脊髓压迫即将或已经发生的承重骨骨折也可以接受手术治疗另外对于骨转移, 特别是伴发疼痛的骨转移, 可以接受双磷酸盐类药物治疗的同时给予局部放疗门诊随访影像学检查以及实验室检查的频率应该根据患者的具体情况个体化安排目前包括唑来膦酸在内的双磷酸盐类治疗骨转移的价值得到肯定, 现在也出现了一些新的药物治疗骨转移, 如 RANK 配体抑制剂 ( 如 Denosumab), 一项 Ⅲ 期临床试验比较 Denosumab 与唑来膦酸用于预防多发性骨髓瘤或实体瘤骨转移导致的骨相关事件 (SRE), 共入组了 1776 例未接受过唑来膦酸治疗的晚期肿瘤骨转移患者, 这其中也包括肾癌患者 (6%), 结果显示发生骨相关事件事件的中位时间达到统计学上显著的非劣效性 (HR 为 0.84,P=0.0007) NCCN 肾癌委员会推荐双磷酸盐或 RANK 配体抑制剂用于肾癌合并骨转移且肌酐清除率 30ml/min 患者的治疗强烈推荐患者每天口服钙剂以及维生素 D 患者的对症治疗, 尤其是一般情况不好出现远处转移的患者, 应包括给予最佳镇痛治疗 NCCN 肾癌委员会将化疗作为 3 级证据推荐用于肉瘤分化的透明细胞与非透明细胞癌的治疗选择, 已经显示一定疗效的化疗方案包括 : 吉西他滨联合多柔比星或卡培他滨另外, 已经观察到吉西他滨联合卡铂, 或紫杉醇联合卡铂治疗其他类型的非透明细胞癌, 如集合管癌或髓样癌等, 获得部分缓解支持治疗支持治疗是所有晚期肾癌患者的基础治疗, 其中包括了颅外肿瘤控制良好情况下孤立性脑转移的手术治疗, 病灶大小合适的话, 可以考虑选择立体定向放疗代替手术治疗, 而对于多发脑转移, 推荐接受全脑 17

Microsoft Word - 肾癌NCCN指南2012年第1版.doc

Microsoft Word - 肾癌NCCN指南2012年第1版.doc 肾癌 NCCN 指南 2012 年第 1 版北京肿瘤医院肾内科盛锡楠编译郭军审校 2012 年指南新进展肾癌治疗指南 2012 年第 1 版与 2011 年版的变化有 : 1. 术后随访将 4-6 个月进行胸腹 CT 检查改为 2-6 个月进行胸腹影像学检查 ; 2. 分期检查以及随访应进行包括乳酸脱氢酶在内的生化全项检查 ; 3. 原注解可以开放性手术或机器人 / 腹腔镜手术移至手术治疗原则页面