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2 第 8 章 (Major Histocompatibility Complex, MHC)

3 小鼠皮肤移植实验 医医学免疫学学免疫学 1

4 根据实验现象提出的问题 : 1. 这种排斥反应的本质是什么? ( 免疫应答 ) 2. 导致排斥反应发生的分子基础是什么? (MHC 分子 ) 3. 这种排斥反应发生是否与遗传背景有关? ( 有 )

5 一 基本概念 ㈠组织相容性与组织相容性抗原 : 1. 组织相容性 组织 / 器官移植时, 供者的器官和受者相匹配的程度 2. 组织相容性抗原 / 移植抗原 : 代表个体特异性的组织抗原

6 ㈡组织相容性系统 : 根据引起排斥反应强度 1. 引起强而快的排斥应答抗原系统 2. 引起弱而慢的排斥应答抗原系统 主要组织相容性系统 MHS 其编码基因群 : 主要组织相容性复合体 MHC 次要组织相容性系统 mhs 其编码基因群 : 次要组织相容性复合体 mhc

7 ㈢主要组织相容性复合体 (Major Histocompatibility Complex, MHC ) 是存在于脊椎动物某一染色体上编码主 要组织相容性抗原的一组紧密连锁的基因群, 具有提呈抗原 免疫调节和参与移植排斥等功能

8 各种脊椎动物的 MHC 小鼠的 MHC ---H-2 复合体 (H-2 基因 ) 人的 MHC---HLA 复合体 (HLA 基因 ) 编码 编码 H-2 抗原 HLA 抗原 4

9 其它医学常用动物的 MHC: 恒河猴 RhLA 家兔 RLA 豚鼠 GpLA 黑猩猩 ChLA 狗 DLA 大鼠 Ag-B(H-1)

10 HLA 复合体 (human leukocyte antigen complex) 即人的主要组织相容性复合体, 是存在 于人的第六号染色体短臂上, 编码主要组 织相容性抗原的一组紧密连锁的基因群, 具有提呈抗原 免疫调节和参与移植排斥等功能 6

11 第一节 MHC 结构及其多基因特性 按 MHC 结构和功能 经典 MHC-I 和 II 类基因免疫功能相关基因 : 经典 Ⅲ 类基因等免疫无关基因假基因

12 MHC 结构多样性 多基因性 : 多个紧密连锁的基因座位 多态性 : 不同个体间的一个基因座 位上存在多个等位基因

13 一 经典的 MHCI 类和 II 类基因 小鼠 MHC(H-2 复合体 ) 的结构 位于第 17 号染色体上, 称为 H-2 复合体 ; 经典 H-2 I 类基因 :K D L 座位 ; 经典 H-2 II 类基因 :Ab Aa Eb Ea 座位 7

14 人的 MHC(HLA 复合体 ) 的结构 位于第 6 号染色体短臂上 ; 经典 HLAI 类基因 :B C A 座位 ; 经典 HLAII 类基因 :DP DQ DR 亚区 8

15 9

16 二 I 类和 II 类基因的表达产物 HLA ( 一 ) 经典 HLA I 类和 II 类基因与其表达产物 经典 HLA I 类基因 HLA I 重链 (α 链 ) ( 注 : 轻链 (β2-m 链 ) 由 15 号染色体编码 ) 经典 HLAII 类基因 HLA II 重 (α) 链和轻 (β) 链

17 ( 二 )HLA 分子 HLA-I 1 HLA- Ⅰ 类分子 1) 分子结构 : α1+ α2 构成抗原肽结合槽 α α3 结合 CD8 分子 β2m 维持分子构型 ; 第 15 号染色体编码 11

18 25

19 26

20 2) 组织分布 : 所有有核细胞 ( 神经细胞 / 滋养层细胞例外 ) 血小板 网织红细胞 3) 功能 : 识别和提呈内源性抗原肽结合 CD8, 限制 CTL 识别细胞 27

21 β 2m 链 α 链 HLA-I 类分子 CD8 + CTL 28

22 2 HLA- Ⅱ 类分子 : 由经典的 HLA-Ⅱ 类基因 (HLA-DP,DQ,DR) 编码 1) 分子结构 : α β α1 α2 β1 β2 构成抗原结合槽 结合 CD4 分子 30

23 32

24 33

25 2) 组织分布 : 专职 APC(B 细胞 DC Mφ) 胸腺上皮细胞 激活的 T 细胞等 3) 功能 : 识别和提呈外源性抗原肽 结合 CD4, 限制 Th 识别细胞

26 α 链 β 链 HLA-II 类分子 CD4 + Th 35

27 三 免疫功能相关基因 ( 了解 ) 特点 多态性低 不直接提呈抗原 参与固有免疫和免疫调节

28 12

29 ( 一 ) 血清补体成分编码基因 属经典 HLA III 类基因 ; 编码 C4B C4A Bf 和 C2

30 ( 二 ) 抗原加工提呈相关基因 1. 蛋白酶体 β 亚单位 (PSMB) 基因 : (LMP:Low molecularweight polypeptide) 2. 抗原加工相关转运物 (TAP) 基因 : 与内源性抗原肽的转运有关

31 ( 三 ) 非经典的 HLA-Ⅰ 类基因 包括 HLA-E HLA-F HLA- G 基因编码非经典 HLA-Ⅰ 类分子, 在免疫应答的负调节中十分活跃

32 ( 四 ) 炎症相关基因 ( 非经典 III 类基因 ) 1.TNF 基因家族 : 2. 转录调节基因或类转录因子基因 3.MHC I 类相关基因 (MIC) 家族 4. 热休克蛋白基因家族

33 第二节 MHC 的多态性 ( 了解 ) 一 多态性的基本概念 : 1 多态性 (polymorphism): 一个群体中, 不同个体间一个基因座 位上存在着多个等位基因 (allele) 注 : 对某一个人而言, 某一座位只能有两个等位基因 36

34 HLA 复合体等位基因数已知 2641 个, 最多 是 HLA-B(805) 和 HLA DRB1(527) 如 : HLA-DRB1 B1 B1 B1 B9 B2 B115

35 2 MHC 的多样性 : 多基因性 + 多态性 3 命名 : HLA-A * 0103 基因座位等位基因 代表 HLA-Ⅰ 类基因 A 座位的第 1 主型第 3 号 等位基因 38

36 二 连锁不平衡和单体型 ㈠连锁不平衡 (Linkage disequilibrium): 分属两个 ( 或以上 ) 基因座位的等位基因, 同时 出现于一条染色体上的几率高于随机高于随机出现的频率 如 : 北方汉族人中 单独出现的频率 DRB1*0901 DQB1*0701 按随机分配规律计算同时出现的频率 实际频率 15.6% 21.9% 3.4% 11.3%

37 ㈡单体型 (haplotype): 1 单体型 : 染色体上 MHC 不同座位等位基因的 特定组合 如 :A2-B46-Cw3-DR9-DQ9-Dw23 2 HLA 的单体型遗传 ( 见图 ) 40

38 亲代单体型医医学免疫学学免疫学 A1 B8 A2 B35 a:a1-b8 b:a2-b35 c:a2-b40 d:a10-b16 :A2 B40 A10 B16 42

39 连锁不平衡和单体型的意义 ⑴ 有利于找到移植供者 ; ⑵ 不利于分析和寻找调控 IR 或决定疾病 易感性的关键基因成分 如 :DQB1*0301 DQB1*0901 B*4601 原发关联 次级关联 41

40 三 HLA 多态性的产生及其意义 ( 一 )HLA 多态性的产生机制 : HLA 基因结构变异 ( 基因突变 重组 转换 ) 新等位基因自然选择群体中积累 形成多态性 ( 二 )HLA 多态性的意义 : 扩大种群对抗原肽的提呈范围 ( 不同的 MHC 等位基因产物可提呈结构不同的抗原肽 ), 使物种能对付多变的环境及各种病原体的侵袭 43

41 第三节 MHC 分子和抗原肽的相互作用 ( 了解 ) 一 Ag 肽与 HLA 分子相互作用的分子基础 ㈠锚定位和锚定残基 锚定位 :Ag 肽和 MHC 分子凹槽结合的特定部位锚定残基 : 锚定位的氨基酸残基 44

42 锚定位和锚定残基 47

43 ㈡共同基序 :Ag 肽显示其特征的氨基酸序列 图示 :HLA-A*0201 所接纳的 Ag 肽的氨基酸组 成为 :X-L/M-X-X-X-X-X-X-L/V, 共同基序

44 二 Ag 肽和 MHC 分子相互作用的特点 ( 一 ) 专一性 特定的 MHC 分子可凭借所需要的共同基序 选择地结合抗原肽

45 MHC 分子和 Ag 肽结合的专一性 医医学免疫学学免疫学

46 ( 二 ) 包容性 (flexibility) 一类 MHC 分子识别一群带有共同基序的肽 段 X-L/M-X-X-X-X-X-X-L/V 的抗原肽 表现在 : ⑴ X 氨基酸顺序和结构可变 ; ⑵ 某一锚定残基往往不止一种氨基酸 ; ⑶ 不同 MHC 分子所接纳的 Ag 肽, 可拥有相似的共同基序

47 MHC 分子和 Ag 肽结合的包容性 医医学免疫学学免疫学

48 第四节 MHC 的生物学功能 一 作为抗原提呈分子, 参与适应性 IR ( 最主要功能 ) 1 TCR 对抗原肽和 MHC 分子的双重识别 II 类分子 + 外源性多肽 APC 表面 Th(CD4+) 识别 I 类分子 + 内源性多肽 靶细胞表面 CTL(CD8+) 识别

49 CD4 + Th CD8+CTL MHC 限制性原因 : TCR 必须识别 Ag 肽 :MHC 分子复合物 Th 的 CD4 结合 II 类分子 ; CTL 的 CD8 结合 I 类分子

50 2 参与构成自身免疫性及非己 MHC 抗 原应答, 诱导前 T 细胞分化为成熟 T 细胞 前 T 细胞 MHC 分子 成熟 T 细胞 阳性 阴性选择 注 : 成熟 T 细胞对自身抗原耐受和对非己抗原应答

51 3 决定个体对疾病易感性差异 免疫应答基因 ; 免疫抑制基因 ; 疾病关联原发成分 4 MHC 参与构成种群基因结构的异质性

52 二 作为调节分子参与固有免疫调控 参与补体反应 补体成分编码基因 调节 NK 和部分杀伤细胞的活性 启动和调控炎症反应 炎症相关基因

53 第五节 HLA 与临床医学 一 HLA 与器官移植 位点重要性依次为 : HLA-DR> B > A 移植后存活率的机率 : 同卵双生 > 同胞 > 亲子 > 非亲缘关系 根据血清中可溶型 HLA 分子的含量监测移植物的排斥 56

54 二 HLA 分子的异常表达与疾病 1 Ⅰ 类分子的异常表达 恶变细胞 Ⅰ 类分子肿瘤逃脱免疫监视 2 Ⅱ 类分子的异常表达 激活 CD8 + CTL 上皮细胞被诱导表达 Ⅱ 类分子某些自身免疫病 57

55 三 HLA 与疾病的关联 阳性关联 : 带有某些特定 HLA 型别的个体易患某一疾病 阴性关联 : 带有某些特定 HLA 型别的个体对某疾病有较强的抵抗力 58

56 强直性脊柱炎 (AS)---- B27 RA( 类风湿性关节炎 )----DR4 CD( 乳糜泻 )----DR3 IDDM----DR3/DR4 MS( 多发性硬化症 )----DR2 59

57

58 四 HLA 与亲子鉴定和法医学 HLA 基因分型用于亲子鉴定和对死亡者 验明正身 依据 : 两个无亲缘关系个体间拥有完全相同等位基因的机会几乎等于零 HLA 等位基因型别一般终身不变 60

59 复习思考题 一 概念 : MHC HLA 复合体 二 问答题 : 1. 简述 HLA 复合体的结构及产物 2.HLA-I/II 类抗原在结构 分布及功能上有何不同? 3. 简述 MHC 抗原分子的主要生物学功能 4. 简述 HLA 在医学上的重要意义

第八章

第八章 第八章主要组织相容性复合体及其编码分子 一. 选择题 1. 不是由 HLA 基因编码的产物是 : A. β2 微球蛋白 (β2m) B. HLA-Ⅰ 类分子 α 链 C. HLA-Ⅱ 类分子 α 链 D. HLA-Ⅱ 类分子 β 链 E. 低分子量多肽 (LMP) 2. HLA-II 类基因的表达产物主要分布于 : A. 所有白细胞胞表面 B. 专职性 APC 胸腺上皮细胞和活化 T 细胞表面 C.

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