止 吐 药 或 度 冷 丁 以 减 少 发 热 反 应 和 寒 战 静 脉 输 注 应 该 维 持 在 2 ~ 6 h 左 右, 因 为 快 速 给 药 可 能 会 促 成 致 命 的 高 钾 血 症 和 心 律 失 常 [4] 与 其 他 具 有 肾 毒 性 的 药 物 合 用 会 产 生 额 外

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1 [ 综 述 ] 肺 部 和 重 症 监 护 患 者 特 定 真 菌 感 染 的 临 床 路 径 和 处 理 Andrew H. Limper, MD, FCCP 肺 部 真 菌 感 染 广 泛 发 生, 对 诊 断 和 治 疗 均 提 出 了 挑 战 真 菌 感 染 病 例 不 断 增 加, 与 不 断 增 长 的 免 疫 缺 陷 患 者 的 数 量 人 们 对 这 类 疾 病 的 认 识 加 深 和 诊 断 方 法 的 改 进 有 关 幸 运 的 是, 新 增 的 抗 真 菌 药 物 可 以 用 来 抗 击 这 些 重 要 的 感 染 本 综 述 讨 论 了 在 肺 部 和 重 症 监 护 实 践 中 遇 到 的 肺 部 真 菌 感 染 的 临 床 路 径 英 文 原 件 请 参 阅 CHEST 2014;146(6): 肺 部 真 菌 感 染 已 为 肺 科 和 重 症 监 护 医 生 广 泛 诊 断 和 处 理 [1] 真 菌 感 染 不 断 增 长 的 发 生 率 与 不 断 增 长 的 免 疫 缺 陷 患 者 的 数 量 人 们 对 这 类 疾 病 的 临 床 认 识 加 深 和 改 进 的 诊 断 方 法 有 关 [2] 幸 运 的 是, 新 的 抗 真 菌 药 物 已 经 被 开 发 用 来 抗 击 这 些 重 要 的 感 染 本 综 述 探 讨 肺 部 真 菌 感 染 的 临 床 路 径 问 题 传 统 和 新 类 别 的 抗 真 菌 药 物 虽 然 过 去 10 y 间 可 见 新 的 抗 真 菌 药 物 的 增 长 ( 表 1), 人 们 仍 然 必 须 根 据 临 床 情 况 在 这 些 药 物 与 传 统 药 物 之 间 选 择 合 适 的 药 物 总 体 来 说, 对 真 菌 感 染 的 个 体 化 治 疗 必 须 基 于 确 定 的 致 病 真 菌 感 染 严 重 程 度 以 及 从 不 同 特 点 的 个 体 化 患 者 的 角 度 出 发 予 以 治 疗 方 案 选 择 多 烯 类 化 合 物 两 性 霉 素 B: 多 烯 抗 真 菌 药 物 的 原 型 便 是 两 性 霉 素 B 脱 氧 胆 酸 盐 尽 管 存 在 对 宿 主 毒 性 的 担 忧, 此 药 仍 继 续 被 用 于 严 重 真 菌 感 染 时 的 治 疗 选 择 对 于 有 生 命 危 险 的 感 染 更 是 如 此, 包 括 侵 袭 性 曲 霉 菌 某 些 全 身 性 念 珠 菌 病 和 隐 球 菌 病 严 重 的 组 织 胞 浆 菌 病 酵 母 菌 病 球 孢 子 菌 病 和 毛 霉 菌 病 多 烯 抗 真 菌 药 物 与 真 菌 细 胞 膜 上 的 固 醇 位 点 结 合, 诱 导 细 胞 膜 上 的 缺 陷, 从 而 导 致 细 胞 渗 漏 和 死 亡 [3] 两 性 霉 素 B 脱 氧 胆 酸 盐 必 须 静 脉 给 药 治 疗 期 间 仔 细 监 测 是 必 要 的, 包 括 测 量 肌 酐 尿 素 氮 钾 镁 的 水 平, 监 测 CBC 计 数 和 评 估 肝 脏 功 能 总 的 来 说, 在 两 性 霉 素 使 用 期 间 应 该 频 繁 地 监 测 ( 每 日 或 隔 日 ) 肾 脏 损 害 有 可 能 会 急 剧 发 展 很 多 医 生 会 在 使 用 前 给 予 患 者 退 热 药 抗 组 胺 药 From the Th oracic Diseases Research Unit and the Division of Pulmonary and Critical Medicine, Department of Internal Medicine,Mayo Clinic and Foundation, Rochester, MN. CORRESPONDENCE TO: Andrew H. Limper, MD, FCCP, Mayo Clinic College of Medicine, Gonda Bldg 18-S, Rochester, MN 55905; limper.andrew@mayo.edu 124

2 止 吐 药 或 度 冷 丁 以 减 少 发 热 反 应 和 寒 战 静 脉 输 注 应 该 维 持 在 2 ~ 6 h 左 右, 因 为 快 速 给 药 可 能 会 促 成 致 命 的 高 钾 血 症 和 心 律 失 常 [4] 与 其 他 具 有 肾 毒 性 的 药 物 合 用 会 产 生 额 外 的 肾 毒 性, 如 氨 基 糖 苷 类 充 足 的 水 分 可 减 少 肾 毒 性 的 风 险 两 性 霉 素 B 的 肾 毒 性 主 要 是 剂 量 依 赖 性 的 对 于 严 重 免 疫 功 能 低 下 患 者 肾 功 能 不 全 患 者 患 者 接 受 其 他 肾 毒 性 药 物 或 在 需 要 的 两 性 霉 素 B 剂 量 1.0 mg kg -1 d -1 的 情 况 下, 应 强 烈 考 虑 给 予 两 性 霉 素 的 脂 质 制 剂 以 避 免 肾 毒 性 的 高 发 生 率 肝 毒 性 可 能 发 生, 但 是 比 较 罕 见 两 性 霉 素 脂 质 制 剂 : 几 个 脂 质 相 关 制 剂 已 经 被 研 发 出 来 了, 其 中 包 括 脂 质 体 两 性 霉 素 B 两 性 霉 素 B 脂 质 复 合 物 和 两 性 霉 素 B 胆 固 醇 硫 酸 复 合 物 这 些 药 物 与 两 性 霉 素 B 脱 氧 胆 酸 盐 相 比 肾 毒 性 显 著 降 低 [5] 脂 质 制 剂 已 经 在 美 国 和 大 多 数 欧 洲 国 家 和 加 拿 大 很 大 程 度 的 取 代 了 两 性 霉 素 B 脱 氧 胆 酸 盐 的 使 用, 尤 其 是 在 免 疫 功 能 低 下 的 患 者 中 但 是, 在 发 展 中 国 家, 两 性 霉 素 B 脱 氧 胆 酸 盐 仍 在 继 续 被 更 加 频 繁 地 使 用 支 持 脂 质 制 剂 较 两 性 霉 素 B 脱 氧 胆 酸 盐 有 更 高 效 能 方 面 的 信 息 很 有 限 对 脂 质 制 剂 不 良 反 应 的 监 测 应 该 和 描 述 两 性 霉 素 B 脱 氧 胆 酸 盐 不 良 反 应 在 同 种 方 式 下 平 行 执 行 动 物 模 型 研 究 业 已 表 明, 脂 质 体 形 式 的 两 性 霉 素 较 两 性 霉 素 B 脱 氧 胆 酸 盐 和 两 性 霉 素 B 脂 质 复 合 物 显 示 出 更 高 效 的 中 枢 神 经 系 统 浓 度 [6] 还 没 有 在 人 体 上 进 一 步 支 持 此 发 现 的 确 凿 数 据 三 唑 类 抗 真 菌 药 [7] 唑 类 抗 真 菌 药 物 口 服 即 有 活 性, 包 括 伊 曲 康 唑 氟 康 唑 伏 立 康 唑 和 泊 沙 康 唑 三 唑 抑 制 真 菌 C-14-α- 脱 甲 基 酶 介 导 的 羊 毛 甾 醇 向 麦 角 甾 醇 转 化 唑 类 药 物 与 人 体 细 胞 色 素 P450 之 间 的 相 互 作 用 已 经 被 很 好 地 诠 释 了 [8] 因 此, 唑 类 相 关 药 物 的 相 互 作 用 可 能 会 对 免 疫 缺 陷 患 者 产 生 很 大 的 挑 战, 特 别 是 大 量 接 受 多 种 其 他 药 物 治 疗 的 患 者, 如 器 官 移 植 患 者 和 HIV 携 带 者 唑 类 与 环 孢 素 苯 二 氮 卓 他 汀 类 药 物 和 某 些 抗 HIV 药 物 发 生 相 互 作 用, 因 其 改 变 代 谢 速 率 和 诱 导 细 胞 色 素 P450 的 相 对 活 性 此 外, 所 有 唑 类 药 物 均 有 延 长 QT 间 期 的 作 用, 应 谨 慎 使 用, 特 别 是 有 其 他 也 可 能 发 挥 此 作 用 的 药 物 存 在 的 情 况 下 早 些 时 候 的 药 物, 如 酮 康 唑, 就 是 一 种 咪 唑 类 药 物, 具 有 显 著 的 对 类 固 醇 激 素 水 平 和 肾 上 腺 功 能 的 不 良 反 应, 已 经 被 新 的 三 唑 类 药 物 取 代 了 鉴 于 口 服 酮 康 唑 的 肾 上 腺 能 作 用 和 潜 在 的 严 重 肝 毒 性, 并 且 低 毒 性 和 更 有 效 的 三 唑 类 药 物 的 出 现, 不 应 该 再 视 酮 康 唑 为 一 线 的 治 疗 用 药 [9,10] 此 外, 唑 类 是 C 类 药 品, 妊 娠 期 禁 用 与 此 相 反, 两 性 霉 素 被 评 估 为 妊 娠 期 的 B 类 药 品, 建 议 在 严 重 感 染 时 可 以 使 用 伊 曲 康 唑 : 伊 曲 康 唑 含 有 亲 脂 尾 可 以 增 强 抗 霉 菌 如 曲 霉 菌 种 的 活 性 [11] 伊 曲 康 唑 对 某 些 曲 霉 菌 感 染 黏 膜 念 珠 菌 感 染 组 织 胞 浆 菌 病 芽 生 菌 病 和 球 孢 子 菌 病 有 效 不 幸 的 是, 由 于 蛋 白 结 合 率 高 和 渗 透 性 差, 口 服 制 剂 对 中 枢 神 经 系 统 感 染 无 效 ( 译 者 注 : 美 国 只 有 口 服 制 剂 上 市 ) 伊 曲 康 唑 制 剂 既 有 口 服 胶 囊 又 有 口 服 溶 液 其 口 服 形 式 需 要 胃 酸 助 吸 收, 并 应 与 食 物 或 者 酸 性 饮 料 同 时 摄 入 应 该 避 免 同 时 使 用 抗 酸 剂 和 质 子 泵 抑 制 剂 为 了 解 决 变 化 的 吸 收 问 题, 伊 曲 康 唑 同 时 有 一 种 环 糊 精 溶 液 的 形 式 口 服 溶 液 使 用 时 必 须 空 腹 当 使 用 伊 曲 康 唑 时, 重 要 的 是 要 经 常 保 证 有 足 够 的 依 曲 康 唑 水 平 存 在 于 血 清 中 肾 功 能 不 全 的 患 者 不 需 要 调 整 伊 曲 康 唑 的 口 服 剂 量 伊 曲 康 唑 在 肝 脏 中 代 谢, 在 有 显 著 肝 功 能 损 害 的 患 者 中 应 谨 慎 使 用 伊 曲 康 唑 的 不 良 反 应 比 较 少 见, 但 是 可 能 包 括 外 周 水 肿 皮 疹 腹 泻 和 恶 性 严 重 的 不 良 反 应, 虽 然 少 见, 但 是 包 括 加 重 充 血 性 心 力 衰 竭 Stevens-Johnson 综 合 征 和 肝 细 胞 毒 性 和 其 他 唑 类 药 物 一 样, 伊 曲 康 唑 可 以 与 很 多 其 他 药 物 产 生 相 互 作 用, 因 其 通 过 细 胞 色 素 P450 及 相 关 系 统 代 谢 伏 立 康 唑 : 伏 立 康 唑 是 另 外 一 种 广 谱 唑 类, 既 可 静 脉 用 药 又 可 口 服 伏 立 康 唑 在 侵 袭 性 曲 霉 菌 和 其 他 真 菌 感 染 中 有 广 泛 使 用 [12] 和 大 多 数 唑 125

3 表 1 ] 目 前 的 抗 真 菌 药 及 其 作 用 机 制 分 类 相 关 药 物 作 用 机 制 多 烯 类 两 性 霉 素 B 脱 氧 胆 酸 盐, 结 合 麦 角 甾 醇, 导 致 真 两 性 霉 素 B 的 脂 制 剂 菌 细 胞 膜 上 孔 洞 形 成 三 唑 类 氟 康 唑 通 过 抑 制 真 菌 C-14-α- 脱 甲 基 酶, 抑 制 真 菌 细 胞 膜 上 麦 角 甾 醇 的 合 成 伊 曲 康 唑 伏 立 康 唑 泊 沙 康 唑 棘 球 白 卡 泊 芬 净 抑 制 真 菌 细 胞 壁 上 的 β-1, 素 类 3-D 葡 聚 糖 合 成 阿 尼 芬 净 米 卡 芬 净 类 一 样, 正 在 使 用 其 他 经 细 胞 色 素 P450 途 径 及 相 关 通 路, 包 括 CYP34A CYP2C9 CYP2C19 和 CYP3A4 代 谢 的 药 物 的 患 者 应 谨 慎 使 用 此 药 伏 立 康 唑 在 肝 硬 化 患 者 中 也 应 谨 慎 使 用 因 为 糊 精 粉 成 分, 静 脉 用 伏 立 康 唑 在 肾 功 能 不 全 患 者 中 应 限 制 使 用, 因 为 糊 精 粉 成 分 可 能 聚 积 在 此 情 况 下, 口 服 制 剂, 因 没 有 糊 精 粉 成 分, 可 以 作 为 替 代 使 用 在 轻 中 度 肾 功 能 不 全 的 患 者 中 使 用 剂 量 不 需 要 调 整 如 果 在 中 重 度 肾 功 能 不 全 的 患 者 中 必 须 静 脉 使 用 伏 立 康 唑, 应 该 监 测 血 清 肌 酐 水 平 伏 立 康 唑 通 常 不 在 重 度 肝 功 能 不 全 的 患 者 中 使 用, 除 非 其 他 选 择 有 限, 并 且 潜 在 收 益 大 于 风 险 患 者 应 该 避 免 阳 光 直 射, 因 为 存 在 光 敏 反 应 [13] 随 着 伏 立 康 唑 在 严 重 免 疫 抑 制 患 者 中 广 泛 的 预 防 性 使 用, 慢 性 皮 肤 病 光 敏 反 应 已 经 有 所 报 道 此 外, 在 此 类 患 者 中 发 生 非 恶 性 黑 色 素 瘤 的 皮 肤 癌 的 报 道 也 在 增 加 [13] 然 而, 这 些 免 疫 抑 制 的 个 体 存 在 多 种 导 致 皮 肤 癌 的 危 险 因 素, 并 且 最 近 的 研 究 显 示, 仅 由 伏 立 康 唑 一 个 因 素 直 接 导 致 恶 性 肿 瘤 的 可 能 性 不 显 著 [14] 尽 管 如 此, 随 诊 这 种 患 者 的 临 床 医 生 需 要 警 惕 皮 肤 毒 性 和 恶 性 肿 瘤 ( 包 括 黑 色 素 瘤 ) [15] 不 良 反 应 也 包 括 恶 心 呕 吐 皮 疹 和 肝 脏 异 常 严 重 的 肝 功 能 异 常 很 少 见 有 报 道 外 周 水 肿 确 实 存 在 于 伏 立 康 唑 使 用 中, 但 是 频 率 低 于 伊 曲 康 唑 大 约 1 / 3 的 患 者 在 接 受 伏 立 康 唑 治 疗 中 经 历 过 视 觉 障 碍, 包 括 闪 光 幻 觉 这 一 并 发 症 通 常 持 续 数 小 时 后 消 失 待 数 天 至 数 周 过 后, 患 者 的 视 觉 障 碍 则 变 得 越 来 越 不 明 显 [1] 此 药 物 的 代 谢 可 能 多 变, 监 测 血 清 药 物 水 平 很 有 帮 助 泊 沙 康 唑 : 泊 沙 康 唑 可 以 用 做 侵 袭 性 真 菌 感 染 的 预 防 用 药, 包 括 曲 霉 菌 免 疫 缺 陷 患 者 的 播 散 性 念 珠 菌 病 携 带 HIV 患 者 口 咽 念 珠 菌 感 染 或 是 氟 康 唑 伊 曲 康 唑 难 治 的 严 重 口 咽 念 珠 菌 感 染 [16] 此 药 被 证 实 有 效, 作 为 严 重 免 疫 缺 陷 患 者 难 治 性 曲 霉 菌 感 染 的 二 线 治 疗 用 药, 同 时 也 被 用 于 治 疗 球 孢 子 菌 [17] 此 药 也 有 抗 毛 霉 菌 的 活 性 泊 沙 康 唑 的 典 型 不 良 反 应 包 括 腹 部 不 适 和 腹 泻 严 重 的 毒 副 作 用 也 包 括 机 会 性 肝 功 能 异 常 泊 沙 康 唑 的 吸 收 有 饱 和 性, 故 需 要 足 够 的 食 物 脂 肪 以 达 到 最 佳 的 吸 收 在 轻 至 重 度 肝 功 能 不 全 或 肾 功 能 不 全 的 患 者 中 不 需 要 调 整 泊 沙 康 唑 的 使 用 剂 量 对 潜 在 药 物 毒 性 的 临 床 监 测 应 该 包 括 评 估 肝 功 能 的 测 试 目 前 泊 沙 康 唑 有 口 服 缓 释 片 取 代 以 往 吸 收 效 果 差 的 口 服 混 悬 液 此 外, 静 脉 用 泊 沙 康 唑 已 经 被 批 准, 这 将 拓 宽 其 在 严 重 真 菌 感 染 方 面 的 使 用 氟 康 唑 : 氟 康 唑 减 少 了 亲 脂 性, 从 而 使 用 更 简 便, 并 且 其 对 抗 白 色 念 珠 菌 的 活 性 很 好 [1] 它 被 用 于 预 防 和 治 疗 黏 膜 和 侵 袭 性 念 珠 菌 病, 但 也 对 抗 击 球 孢 子 菌 和 隐 球 菌 表 现 出 显 著 活 性 在 肾 功 能 不 全 患 者 中 使 用 时 调 整 氟 康 唑 的 剂 量 是 很 有 必 要 的 当 肌 酐 清 除 率 < 50 ml / min 时, 剂 量 应 减 少 50% 血 液 透 析 的 患 者 须 在 透 析 后 更 换 整 体 剂 量 与 其 他 唑 类 抗 真 菌 剂 相 比, 如 伊 曲 康 唑 伏 立 康 唑 和 泊 沙 康 唑, 氟 康 唑 的 药 物 相 互 作 用 相 对 较 少, 因 为 氟 康 唑 对 细 胞 色 素 P450 及 其 相 关 通 路 的 抑 制 性 较 低 不 良 反 应 是 比 较 少 见 的, 但 可 以 包 括 皮 疹 瘙 痒 头 痛 恶 心 呕 吐 和 转 氨 酶 水 平 增 高 其 他 新 兴 唑 类 : 进 一 步 的 研 究 正 在 进 行 中, 包 括 雷 夫 康 唑 艾 沙 康 唑 和 阿 巴 康 唑 来 对 抗 多 种 真 菌 感 染 [18] 相 关 药 物 的 效 能 和 适 应 证 还 未 能 确 定 126

4 棘 白 菌 素 类 这 类 药 物 的 作 用 是 通 过 抑 制 质 膜 上 的 β-1, 3-D 葡 萄 糖 合 成 酶, 来 破 坏 真 菌 细 胞 壁 卡 泊 芬 净 : 卡 泊 芬 净 对 念 珠 菌 表 现 为 杀 菌 活 性, 对 曲 霉 菌 表 现 为 抑 菌 活 性 卡 泊 芬 净 最 初 主 要 用 于 念 珠 菌 病 然 而, 此 药 也 被 用 于 治 疗 中 性 粒 细 胞 减 少 的 发 热 和 侵 袭 性 曲 霉 菌 肺 炎 的 抢 救 治 疗 的 一 个 组 成 部 分 美 国 食 品 药 品 管 理 局 未 批 准 的 适 应 证 包 括 对 疑 似 侵 袭 性 真 菌 感 染 患 者 的 经 验 性 用 药 和 严 重 免 疫 缺 陷 患 者 的 预 防 性 用 药 初 步 研 究 显 示 该 药 对 肺 孢 子 菌 有 潜 在 的 作 用 活 性 但 是, 缺 乏 确 切 的 临 床 数 据 来 支 持 棘 球 白 素 类 用 于 卡 氏 肺 孢 子 菌 肺 炎 患 者, 棘 球 白 素 类 不 应 该 被 当 做 治 疗 的 一 线 用 药 和 单 一 用 药 [19,20] 隐 球 菌 对 卡 泊 芬 净 耐 药, 部 分 原 因 是 其 细 胞 壁 的 黑 化 作 用 [21] 卡 泊 芬 净 可 以 静 脉 注 射 用 药 因 其 在 肝 脏 代 谢, 故 肝 功 能 不 全 患 者 因 调 整 使 用 剂 量 在 肝 功 能 损 害 妊 娠 期 和 接 受 环 孢 霉 素 治 疗 的 患 者 中 应 谨 慎 使 用 有 趣 的 是, 卡 泊 芬 净 和 其 他 棘 球 白 素 类 药 物 均 不 干 扰 细 胞 色 素 酶 但 是, 与 环 孢 霉 素 他 克 莫 司 利 福 平 和 某 些 抗 HIV 药 物 之 间 仍 会 发 生 相 互 作 用 其 他 不 良 反 应 包 括 肝 酶 升 高 面 部 浮 肿 头 痛 皮 肤 瘙 痒 和 恶 心 卡 泊 芬 净 很 少 发 生 超 敏 反 应, 并 且 整 个 棘 球 白 素 类 药 物 也 极 少 有 过 敏 发 生 表 2 ] 提 示 可 能 肺 部 真 菌 感 染 的 因 素 因 非 消 退 性 肺 部 浸 润 伴 发 热, 对 抗 细 菌 的 标 准 抗 生 素 疗 法 无 效 者 患 者 存 在 显 著 的 中 性 粒 细 胞 减 少 ( 中 性 粒 细 胞 绝 对 计 数 < 500 / μl, 持 续 21 d 以 上 ), 恶 性 血 液 病 或 造 血 干 细 胞 移 植 或 实 体 器 官 移 植, 正 在 接 受 化 疗 的 恶 性 肿 瘤 病 人 患 者 出 现 免 疫 受 损 的 情 况 ( 长 期 使 用 皮 质 类 固 醇, 新 型 免 疫 抑 制, 肾 功 能 不 全, 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病, 糖 尿 病, 肝 硬 化 ) 暴 露 于 或 近 期 去 过 特 定 的 地 理 区 域 肺 门 和 ( 或 ) 纵 隔 淋 巴 结 肿 大 ( 可 能 会 或 可 能 不 会 存 在 ) 相 关 皮 损 ( 结 节 性 红 斑, 麻 疹 样 或 毒 疹 ), 关 节 炎, 骨 病 变, 中 枢 神 经 系 统 播 散 摘 录 于 Limper [24] 素 阿 尼 芬 净 : 阿 尼 芬 净 被 用 于 念 珠 菌 血 症 侵 袭 性 念 珠 菌 病 和 念 珠 菌 食 管 炎 [22] 阿 尼 芬 净 也 有 抗 曲 霉 菌 的 活 性 其 可 经 验 性 治 疗 适 应 证 外 疑 似 念 珠 菌 血 症 的 非 中 性 粒 细 胞 减 少 的 患 者 患 者 对 阿 尼 芬 净 的 耐 受 性 好 常 见 的 不 良 反 应 包 括 低 钾 血 症 和 腹 泻 临 床 上 更 显 著 的 不 良 反 应 包 括 下 肢 深 静 脉 血 栓, 肝 细 胞 毒 性 比 较 少 见 米 卡 芬 净 : 米 卡 芬 净 对 念 珠 菌 和 曲 霉 菌 有 活 性, 并 且 已 经 被 批 准 用 于 治 疗 侵 袭 性 念 珠 菌 感 染 以 及 接 受 造 血 干 细 胞 移 植 的 患 者 可 能 感 染 侵 袭 性 念 珠 菌 的 预 防 性 使 用 和 念 珠 菌 食 管 炎 的 治 疗 [23] 不 良 事 件 包 括 皮 疹 腹 部 不 适 伴 恶 心 呕 吐 或 腹 泻 和 高 胆 红 素 血 症 注 射 部 位 可 能 会 发 生 静 脉 炎 目 前 所 有 这 3 种 批 准 上 市 的 棘 白 菌 素 类 药 物 对 念 珠 菌 血 症 的 效 能 应 视 为 一 致 肺 部 真 菌 感 染 的 临 床 特 点 真 菌 感 染 在 免 疫 正 常 或 免 疫 抑 制 的 个 体 中 都 会 发 生 临 床 医 生 应 该 明 白 一 些 可 能 提 示 真 菌 感 染 存 在 的 临 床 症 状, 如 持 续 的 肺 部 浸 润, 伴 或 不 伴 纵 隔 淋 巴 结 肿 大 ( 表 2 [24] ) 肺 部 和 脾 脏 可 见 呈 播 撒 型 的 钙 化 性 肉 芽 肿, 是 地 方 性 真 菌 感 染 的 典 型 表 现, 尤 其 是 组 织 胞 浆 菌 感 染 这 种 浸 润 对 常 见 的 抗 细 菌 的 抗 生 素 没 有 反 应 大 多 数 免 疫 缺 陷 患 者 的 真 菌 感 染 是 由 于 念 珠 菌 血 症 感 染 或 是 侵 袭 性 曲 霉 菌 组 织 感 染, 包 括 侵 袭 性 曲 霉 菌 肺 炎 但 是, 其 他 感 染, 包 括 地 方 性 真 菌 病 ( 球 孢 子 菌 病 组 织 胞 浆 菌 病 和 芽 生 菌 病, 根 据 区 域 地 理 ), 还 有 P 卡 氏 肺 囊 虫 肺 炎 仍 是 免 疫 功 能 低 下 患 者 的 威 胁 同 时, 我 们 必 须 意 识 到, 除 C 白 色 念 珠 菌 以 外 的 念 珠 菌 感 染 发 生 率 在 增 加, 同 时, 越 来 越 多 的 耐 药 霉 菌 菌 丝 感 染, 包 括 毛 霉 菌 和 足 放 线 病 菌 属 感 染 的 发 生 率 也 在 增 加 地 方 性 真 菌 病 的 治 疗 方 法 地 方 性 真 菌 病 包 括 组 织 胞 浆 菌 病 芽 生 菌 病 127

5 图 1 进 行 性 播 散 性 组 织 胞 浆 菌 病 的 CT 成 像 源 自 1 例 72 岁 女 性, 患 有 类 风 湿 关 节 炎, 正 在 使 用 阿 达 木 单 抗 和 甲 氨 蝶 呤 进 行 免 疫 抑 制 治 疗 她 出 现 了 进 行 性 的 气 体 交 换 障 碍 CT 扫 描 可 见 广 泛 播 散 性 粟 粒 样 微 小 结 节 浸 润 组 织 胞 浆 菌 病 是 通 过 支 气 管 镜 检 查 联 合 肺 泡 灌 洗 和 尿 液 中 的 组 织 胞 浆 菌 抗 原 加 以 确 诊 和 球 孢 子 菌 病 这 些 真 菌 既 可 以 感 染 免 疫 正 常 人 群 也 可 以 感 染 免 疫 缺 陷 人 群 隐 球 菌 肺 炎 和 脑 膜 炎 的 发 病 人 群 也 是 如 此 对 地 方 性 真 菌 病 的 有 效 诊 断 依 赖 于 准 确 的 识 别 地 域 偏 好 临 床 特 征, 并 有 效 利 用 相 关 的 血 清 学 和 聚 合 酶 链 反 应 支 气 管 镜 和 腰 穿 的 检 测 结 果 提 示 关 于 这 些 感 染 的 临 床 诊 断 已 见 有 [25 ~ 详 细 总 结 报 道 27] 地 方 性 真 菌 病 的 治 疗 决 策 主 要 基 于 宿 主 是 否 具 有 免 疫 能 力 整 体 来 说, 对 于 较 不 严 重 的 感 染 主 要 采 用 广 谱 唑 类 治 疗, 而 对 于 比 较 严 重 的 感 染 可 能 需 要 两 性 霉 素 脂 质 体 作 为 初 始 用 药 来 诱 导 缓 解, 而 后 广 谱 唑 类 长 期 治 疗 详 细 的 指 南 概 括 了 某 一 种 地 方 性 真 菌 病 和 隐 球 菌 病 的 治 疗 方 法, 应 咨 询 后 行 个 体 化 的 临 床 决 策 [1] 组 织 胞 浆 菌 病 及 相 关 后 遗 症 荚 膜 组 织 胞 浆 菌 可 引 起 感 染, 包 括 孤 立 性 肺 结 节 伴 或 不 伴 淋 巴 结 肿 大, 支 气 管 结 石 症, 纵 隔 肉 芽 肿 和 纤 维 化 ; 症 状 型 或 渐 进 播 散 的 肺 组 织 胞 浆 菌 病 包 括 组 织 胞 浆 菌 相 关 性 艾 滋 病 和 慢 性 肺 组 织 胞 浆 菌 病 在 免 疫 功 能 正 常 的 患 者 中 存 在 肺 结 节 或 者 孤 立 支 气 管 结 石 和 症 状 轻 微 者, 通 常 不 需 要 唑 类 治 疗 在 有 症 状 或 者 活 跃 进 展 的 组 织 胞 浆 菌 病 结 节 样 浸 润 伴 或 不 伴 明 显 淋 巴 结 肿 大, 通 常 规 定 用 伊 曲 康 唑 200 mg, 1 日 2 次, 持 续 3 mo 治 疗 可 解 决 感 染 并 可 减 少 后 遗 症, 如 纤 维 化 纵 隔 炎 但 是 目 前 没 有 数 据 可 用 来 确 切 证 明 抗 真 菌 治 疗 可 以 减 少 纤 维 化 纵 隔 炎 的 发 生 率 在 纵 隔 肉 芽 肿 伴 有 相 关 淋 巴 结 巨 肿 的 类 别 中, 并 且 血 清 或 尿 中 抗 原 检 测 阳 性 提 示 有 近 期 或 活 动 性 感 染 者, 使 用 伊 曲 康 唑 200 mg1 日 2 次, 疗 程 可 设 定 为 12 wk [25] 在 有 临 床 好 转 的 患 者 中, 可 能 建 议 治 疗 至 12 mo 不 幸 的 是, 在 大 多 数 确 诊 有 纤 维 化 纵 隔 炎 的 病 例 中, 唑 类 疗 法 未 被 证 实 有 效 抗 纤 维 化 药 物 和 系 统 性 使 用 激 素 通 常 对 纤 维 化 纵 隔 炎 无 用 纤 维 化 纵 隔 炎 也 可 能 会 导 致 严 重 的 血 管 或 气 道 损 害, 需 要 放 置 血 管 内 支 架 支 气 管 内 支 架 或 两 者 兼 具, 可 能 需 要 支 气 管 成 形 术 或 其 他 外 科 手 术 干 预 支 气 管 结 石 可 能 由 于 先 前 感 染 组 织 胞 浆 菌 而 钙 化 的 淋 巴 结 侵 蚀 入 气 道 所 致 当 支 气 管 结 石 伴 有 咯 血 或 肺 不 张 时, 支 气 管 镜 评 估 和 支 气 管 镜 下 或 外 科 手 术 切 除 都 是 被 主 张 的 需 要 警 惕 的 是, 在 内 镜 下 去 除 支 气 管 结 石 时 可 能 会 发 生 大 出 血 在 有 症 状 的 患 者 伴 有 轻 中 度 症 状 性 肺 组 织 胞 浆 菌 病 相 关 性 肺 炎 中, 初 始 治 疗 通 常 是 以 伊 曲 康 唑 治 疗 12 wk 但 是, 在 患 者 存 在 严 重 的 肺 组 织 胞 浆 菌 病, 如 致 命 性 播 散 型 肺 部 感 染 伴 有 严 重 气 体 交 换 障 碍 者 ( 图 1), 初 始 治 疗 应 该 以 脂 质 体 两 性 霉 素 B 开 始, 直 至 确 定 临 床 好 转 而 后 维 持 治 疗 以 伊 曲 康 唑 200 mg1 日 2 次, 至 少 持 续 3 mo 在 慢 性 肺 组 织 胞 浆 菌 病 患 者 中, 常 常 伴 有 空 洞, 应 该 使 用 伊 曲 康 唑 200 mg1 日 2 次, 疗 程 为 12 ~ 24 mo [28] 免 疫 缺 陷 患 者 存 在 组 织 胞 浆 菌 病 者 通 常 使 用 与 上 述 情 况 的 平 行 疗 法, 只 是 剂 量 有 所 不 同 例 如, 有 轻 中 度 症 状 的 组 织 胞 浆 菌 病 的 免 疫 缺 陷 患 者, 通 128

6 常 前 3 d 给 予 伊 曲 康 唑 200 mg 1 日 3 次 治 疗, 而 后 予 200 mg1 日 2 次, 维 持 治 疗 12 mo [1] 对 于 严 重 的 免 疫 缺 陷 患 者, 如 艾 滋 病 患 者, 存 在 进 展 性 播 散 型 组 织 胞 浆 菌 病 时 需 要 用 静 脉 脂 质 体 两 性 霉 素 B 作 为 初 始 治 疗, 直 至 临 床 上 对 治 疗 有 反 应 以 及 病 情 达 到 稳 定 状 态 [29] 届 时, 病 情 稳 定 和 好 转 的 患 者 可 以 改 为 口 服 伊 曲 康 唑 200 mg1 日 2 次 用 药, 直 至 有 效 的 免 疫 被 重 建, 伴 CD4+ 计 数 上 升 超 过 200 / μl 持 续 存 在 免 疫 抑 制 的 患 者 可 能 需 要 终 生 维 持 治 疗 [25] 在 某 些 存 在 严 重 肺 组 织 胞 浆 菌 病 和 弥 漫 性 肺 损 伤 的 免 疫 缺 陷 患 者 中, 额 外 的 糖 皮 质 激 素 辅 助 治 疗 可 能 有 益, 推 荐 使 用 剂 量 为 泼 尼 松 40 ~ 60 mg / d, 疗 程 1 ~ 2 wk [1] 芽 生 菌 感 染 皮 炎 芽 生 菌, 是 一 种 双 相 真 菌, 流 行 于 美 国 中 央 和 东 南 部, 造 成 急 性 亚 急 性 和 慢 性 肺 部 感 染 仅 有 限 的 病 例 数 显 示 芽 生 菌 相 关 性 艾 滋 病 和 暴 发 性 播 散 性 肺 炎 [30] 更 加 常 见 的 是, 其 表 现 较 不 严 重, 例 如 叶 状 肺 炎 团 块 样 融 合 病 变 肺 部 结 节 和 慢 性 纤 维 空 洞 疾 病 最 常 见 的 播 撒 是 扩 散 至 皮 肤 播 撒 累 及 骨 可 能 会 发 生, 很 少 累 及 中 枢 神 经 系 统 对 于 病 情 为 轻 到 中 度 的 免 疫 正 常 的 患 者, 口 服 伊 曲 康 唑, 200 mg1 日 2 次, 疗 程 6 mo, 通 常 就 足 够 了 [26] 然 而, 对 于 骨 受 累 的 患 者, 延 长 伊 曲 康 唑 疗 程 至 12 mo 是 必 要 的 对 于 严 重 的 肺 部 芽 生 菌 病, 例 如 弥 漫 性 肺 损 伤 或 严 重 的 系 统 疾 病, 初 始 治 疗 应 该 基 于 每 日 静 脉 用 脂 质 体 两 性 霉 素 B 直 至 确 认 临 床 有 改 善 [1] 随 后, 应 该 口 服 伊 曲 康 唑, 200 mg1 日 2 次, 再 服 6 mo 伏 立 康 唑, 200 mg, 1 日 2 次, 也 可 作 为 替 代 使 用, 基 于 体 外 和 有 限 的 临 床 数 据 [31] 其 他 例 如 可 用 于 组 织 胞 浆 菌 病 的 糖 皮 质 激 素, 在 某 些 特 定 的 严 重 的 艾 滋 相 关 芽 生 菌 病 例 中 使 用 可 能 有 益 处 对 轻 中 度 肺 部 芽 生 菌 病 没 有 累 及 中 枢 系 统 证 据 的 免 疫 缺 陷 患 者, 可 口 服 伊 曲 康 唑, 200 mg1 日 2 次, 疗 程 至 少 持 续 12 mo [1] 但 是, 对 于 重 度 肺 部 芽 生 菌 病 没 有 累 及 中 枢 系 统 的 免 疫 缺 陷 患 者, 也 是 使 用 脂 质 体 两 性 霉 素 B 直 至 确 认 临 床 有 改 善 随 后, 口 服 伊 曲 康 唑 疗 法 至 少 12 mo 艾 滋 病 患 者 需 要 持 续 口 服 伊 曲 康 唑, 200 mg / d, 无 限 期 或 直 到 免 疫 力 重 建 对 肺 芽 生 菌 病 并 发 中 枢 神 经 系 统 受 累 的 患 者, 初 始 治 疗 也 应 每 日 使 用 脂 质 制 剂 的 两 性 霉 素 B (5 mg kg -1 d -1 ), 疗 程 从 治 疗 一 开 始 直 到 确 认 临 床 有 改 善 而 后, 在 停 止 静 脉 使 用 两 性 霉 素 B 之 后, 至 少 使 用 氟 康 唑 12 mo 伏 立 康 唑, 200 mg1 日 2 次, 可 以 被 考 虑 为 氟 康 唑 的 可 选 替 代 品 [1] 对 于 艾 滋 病 合 并 中 枢 神 经 系 统 疾 病 的 患 者 应 继 续 接 受 口 服 氟 康 唑 治 疗, 400 mg / d, 无 限 期 或 直 到 免 疫 力 完 全 恢 复 球 孢 子 菌 病 表 3 ] 播 散 性 球 孢 子 菌 病 的 危 险 因 素 因 素 免 疫 抑 制 患 者 HIV / 艾 滋 病 血 液 恶 性 肿 瘤, 包 括 淋 巴 瘤 长 期 激 素 治 疗 使 用 免 疫 抑 制 剂 治 疗, 例 如 肿 瘤 坏 死 因 子 α 拮 抗 剂 糖 尿 病 孕 晚 期 男 性 黑 种 人 或 菲 律 宾 血 统 的 患 者 球 孢 子 菌 病 是 由 于 吸 入 土 壤 中 的 粗 球 孢 子 菌 或 者 C 球 孢 子 菌 属 而 致 病 的, 此 病 以 加 利 福 尼 亚 州 的 圣 华 金 河 谷 亚 利 桑 那 州 中 南 部 和 墨 西 哥 西 北 部 的 发 病 率 为 最 高 [27] 很 多 球 孢 子 菌 感 染 的 症 状 很 轻 微 但 是, 一 些 感 染 引 起 的 肺 部 症 状 表 现 酷 似 社 区 获 得 性 肺 炎 急 性 球 孢 子 菌 肺 炎 可 以 与 细 菌 性 社 区 获 得 性 肺 炎 相 区 别, 因 其 对 常 规 的 抗 生 素 治 疗 无 反 应, 以 及 某 些 病 例 中 的 相 关 肺 门 淋 巴 结 肿 大 外 周 血 嗜 酸 粒 细 胞 增 多 疲 劳 盗 汗 和 皮 肤 损 害, 其 中 包 括 多 形 性 红 斑 或 结 节 性 红 斑 急 性 原 发 性 肺 129

7 球 孢 子 菌 病 常 常 有 自 限 性, 大 多 数 免 疫 正 常 的 原 发 性 肺 球 孢 子 菌 病 患 者 且 没 有 系 统 性 播 散 风 险 的, 无 须 治 疗 但 是, 必 须 仔 细 评 估 每 例 患 者 是 否 存 在 播 散 的 危 险 因 素 [27] 这 些 危 险 因 素 在 表 3 中 被 讨 论 此 外, 某 些 疾 病 状 态 将 患 者 置 于 发 生 严 重 肺 部 感 染 的 更 高 危 境 地, 包 括 慢 性 阻 塞 性 肺 病 和 其 他 结 构 性 肺 病 肾 衰 竭 以 及 充 血 性 心 力 衰 竭 对 于 免 疫 正 常 的 中 重 度 症 状 的 肺 球 孢 子 菌 病 患 者, 初 始 疗 法 通 常 既 可 以 用 氟 康 唑 (400 mg / d), 又 可 使 用 伊 曲 康 唑 (400 mg / d), 疗 程 至 少 为 6 mo, 如 果 症 状 和 影 像 学 异 常 持 续 存 在 的 疗 程 甚 至 会 更 长 [1] 泊 沙 康 唑 还 具 有 抗 球 孢 子 菌 病 活 性 并 有 时 用 于 难 治 的 病 例 [32] 对 于 球 孢 子 菌 病 相 关 的 孤 立 肺 结 节 患 者, 可 以 不 使 用 抗 真 菌 治 疗, 至 少 观 察 1 y 但 是, 在 显 著 免 疫 抑 制 阶 段 ( 如 化 疗 系 统 性 激 素 治 疗 或 者 CD4 计 数 < 200 / μl), 可 以 使 用 氟 康 唑 或 者 伊 曲 康 唑 所 有 存 在 播 散 危 险 因 素 的 原 发 性 肺 球 孢 子 菌 病 患 者 和 免 疫 缺 陷 患 者 都 应 该 考 虑 治 疗 ( 表 3) 氟 康 唑 (400 mg / d) 或 使 用 伊 曲 康 唑 (400 mg / d) 均 适 用 于 此 类 病 例 对 于 存 在 播 散 危 险 因 素 的 球 孢 子 菌 相 关 性 肺 部 结 节 患 者, 或 者 存 在 空 洞 伴 或 不 伴 咯 血 者, 使 用 氟 康 唑 或 伊 曲 康 唑 治 疗 都 是 提 倡 的 唑 类 药 物 治 疗 慢 性 肺 球 孢 子 菌 病 的 结 节 或 空 洞 伴 症 状 持 续 > 3 mo 者, 通 常 疗 程 延 长 至 12 ~ 18 mo 或 者 持 续 治 疗 直 至 空 洞 和 症 状 稳 定 [27] 对 于 弥 散 性 肺 球 孢 子 菌 病 患 者 存 在 弥 漫 性 肺 损 伤 和 气 体 交 换 障 碍 的, 初 始 治 疗 应 该 以 两 性 霉 素 B 开 始 以 达 到 临 床 好 转 [1] 随 后 使 用 氟 康 唑 (400 mg / d) 或 者 伊 曲 康 唑 (400 mg / d), 至 少 再 治 疗 1 y 持 续 存 在 免 疫 抑 制 的 患 者 须 要 持 续 使 用 唑 类 治 疗, 直 至 免 疫 功 能 开 始 重 建 播 散 型 球 孢 子 菌 病, 从 肺 部 波 及 骨 关 节 皮 肤 中 枢 神 经 系 统 或 别 处, 无 论 是 免 疫 正 常 还 是 免 疫 功 能 低 下 的 患 者, 都 需 要 治 疗 对 于 疾 病 没 有 累 及 脑 膜 的 患 者, 使 用 氟 康 唑 (400 mg / d) 或 者 伊 曲 康 唑 (400 mg / d), 疗 程 至 少 1 y 直 至 临 床 缓 解 [27] 对 累 及 骨 或 关 节 的 病 例 更 加 推 荐 使 用 伊 曲 康 唑 对 重 症 病 例, 初 始 治 疗 应 以 静 脉 用 两 性 霉 素 B 开 始, 直 到 临 床 好 转 随 后 使 用 氟 康 唑 (400 mg / d) 或 者 伊 曲 康 唑 (400 mg / d), 至 少 再 治 疗 1 y 对 于 原 发 性 球 孢 子 菌 病 患 者 表 现 出 神 经 系 统 症 状 的, 需 要 行 腰 穿 评 估 球 孢 子 菌 引 起 的 脑 膜 炎 的 可 能 对 于 播 散 型 球 孢 子 菌 病 和 脑 膜 炎 的 患 者, 初 始 脂 质 体 两 性 霉 素 治 疗 后 应 该 继 续 用 唑 类 药 物 治 疗, 例 如 氟 康 唑 (800 ~ mg / d), 这 对 于 维 持 生 命 是 很 有 必 要 的, 因 为 一 旦 停 止 治 疗, 这 些 病 例 会 频 繁 复 发 [1] 曲 霉 病 的 治 疗 选 择 肺 曲 霉 病 的 治 疗 方 案 取 决 于 患 者 的 背 景 免 疫 力 和 疾 病 的 发 展 节 奏 例 如, 以 曲 霉 菌 为 代 表 的 足 分 支 菌 集 落 定 植 在 先 前 存 在 的 肺 部 空 洞 中, 这 种 病 变 具 有 显 著 的 出 血 倾 向 在 这 种 显 著 出 血 的 情 形 下, 放 射 介 入 栓 塞 就 是 能 保 住 生 命 的 治 疗 对 于 真 菌 球 的 外 科 治 疗 存 在 相 对 高 的 并 发 症 发 生 率 和 死 亡 率 但 是, 在 某 些 特 定 情 况 下 手 术 切 除 是 必 要 的 有 时, 如 果 患 者 存 在 免 疫 抑 制, 曲 霉 菌 肉 芽 肿 可 以 演 变 为 慢 性 坏 死 性 曲 霉 病 典 型 的 侵 袭 性 曲 霉 菌 肺 炎 仅 发 生 在 免 疫 抑 制 的 宿 主, 通 常 是 那 些 中 性 粒 细 胞 减 少, 明 确 使 用 皮 质 类 固 醇 或 细 胞 毒 性 药 物 化 疗 的 患 者 明 确 治 疗 侵 袭 性 曲 霉 菌 肺 炎 的 一 线 疗 法 是 首 日 静 脉 使 用 伏 立 康 唑 (6 mg / kg, 每 12 小 时 一 次 ), 接 着 使 用 4 mg / kg 每 12 小 时 一 次 直 至 有 所 改 善 [33] 等 情 况 稳 定 后, 可 以 转 换 为 口 服 伏 立 康 唑 治 疗, 200 mg 每 12 小 时 一 次, 直 至 病 变 缓 解 可 替 换 的 方 案 为 静 脉 使 用 脂 质 体 两 性 霉 素 B (3 ~ 5 mg / kg / d) 直 至 患 者 好 转, 接 着 口 服 伏 立 康 唑, 200 mg 每 12 小 时 一 次 治 疗 [1] 只 要 有 可 能 的 话, 逆 转 免 疫 抑 制 常 常 是 有 效 治 疗 所 必 要 的 一 步 对 初 始 治 疗 失 败 的 侵 袭 性 肺 曲 霉 菌 病 患 者, 棘 白 菌 素 类 药 物 如 静 脉 用 卡 泊 芬 130

8 净 ( 首 日 70 mg, 此 后 50 mg / d) 可 作 为 补 救 治 疗 目 前 没 有 确 切 的 数 据 表 明 棘 白 菌 素 类 和 伏 立 康 唑 同 时 使 用 有 无 额 外 收 益 [34] 此 外, 口 服 泊 沙 康 唑 也 可 尝 试 被 当 做 一 种 补 救 治 疗 策 略 [35] 对 于 某 些 特 定 的 病 人, 如 难 治 性 局 灶 性 侵 袭 性 肺 曲 霉 菌 病 积 极 的 药 物 治 疗 失 败 者, 也 可 考 虑 手 术 切 除 慢 性 坏 死 性 曲 霉 菌 病 ( 轻 微 侵 袭 性 ) 的 治 疗 方 法 要 求 基 于 疾 病 严 重 程 度 和 宿 主 相 对 免 疫 状 态 的 个 体 化 的 治 疗 对 于 轻 中 度 感 染 的 患 者, 可 尝 试 口 服 伏 立 康 唑 或 伊 曲 康 唑 直 到 临 床 稳 定 对 于 更 加 严 重 的 患 者, 静 脉 伏 立 康 唑 或 脂 质 体 两 性 霉 素 B 都 可 考 虑 为 初 始 治 疗 的 选 择 [1] 再 者, 某 些 特 定 病 例 可 能 需 要 手 术 切 除, 是 否 手 术 切 除 基 于 疾 病 的 严 重 程 度 感 染 范 围 ( 局 部 还 是 弥 漫 ) 和 对 抗 真 菌 治 疗 的 初 始 反 应 来 加 以 确 定 结 论 研 究 表 明 真 菌 肺 部 感 染 的 易 感 人 群 数 量 在 不 断 增 加 [24,36] 我 们 需 要 提 高 警 惕, 对 免 疫 功 能 低 下 的 患 者 监 测 侵 袭 性 真 菌 感 染 恰 当 运 用 可 利 用 的 诊 断 学 检 测 方 法 以 及 迅 速 实 施 治 疗, 对 确 保 最 佳 的 临 床 效 果 很 有 必 要 ( 黄 华 蓉 译 徐 金 富 校 ) 参 考 文 献 1 Limper AH, et al. An official American Thoracic Society statement: treatment of fungal infections in adult pulmonary and critical care patients. Am J Respir Crit Care Med 2011;183(1): Singh N. Trends in the epidemiology of opportunistic fungal infections: predisposing factors and the impact of antimicrobial use practices. Clin Infect Dis 2001;33(10): Mukherjee PK, et al. Combination treatment of invasive fungal infections. Clin Microbiol Rev 2005;18(1): Craven PC, Gremillion DH. Risk factors of ventricular fibrillation during rapid amphotericin B infusion. Antimicrob Agents Chemother 1985;27(5): Cagnoni PJ. Liposomal amphotericin B versus conventional amphotericin B in the empirical treatment of persistently febrile neutropenic patients. J Antimicrob Chemother 2002;49(Suppl 1): Groll AH, et al. Comparative efficacy and distribution of lipid formulations of amphotericin B in experimental Candida albicans infection of the central nervous system. J Infect Dis 2000;182(1): Clemons KV, et al. Comparative efficacies of conventional amphotericin b, liposomal amphotericin B (AmBisome), caspofungin, micafungin, and voriconazole alone and in combination against experimental murine central nervous system aspergillosis. Antimicrob Agents Chemother 2005;49(12): McLean KJ, et al. Azole antifungals are potent inhibitors of cytochrome P450 mono-oxygenases and bacterial growth in mycobacteria and streptomycetes. Microbiology 2002;148(Pt 10): Yan JY, et al. Ketoconazole associated hepatotoxicity: a systematic review and meta-analysis. Biomed Environ Sci 2013;26(7): Anonymous. Nizoral (Ketoconazole): drug safety communication potentially fatal liver injury, risk of drug interactions, and adrenal gland problems. Clin Infect Dis 2013;57(8):i 11 Gregson L, et al. In vitro susceptibility of Aspergillus fumigatus to isavuconazole: correlation with itraconazole,voriconazole, and posaconazole. Antimicrob Agents Chemother 2013;57(11): Escribano P, et al. Aspergillus fumigatus strains with mutations in the cyp51a gene do not always show phenotypic resistance to itraconazole, voriconazole, or posaconazole. Antimicrob Agents Chemother 2011;55(5): Cowen EW, et al. Chronic phototoxicity and aggressive squamous cell carcinoma of the skin in children and adults during treatment with voriconazole. J Am Acad Dermatol 2010;62(1): McLaughlin JM, et al. Risk-adjusted relationship between voriconazole utilization and non-melanoma skin cancer among lung and heart / lung transplant patients. Transpl Infect Dis 2013;15(4): Miller DD, et al. Melanoma associated with long-term voriconazole therapy: a new manifestation of chronic photosensitivity. Arch Dermatol 2010;146(3): Heinz WJ, et al. Posaconazole after previous antifungal therapy with voriconazole for therapy of invasive 131

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