前 言 我 们 无 法 知 道 何 时 观 察 自 然 界 复 杂 事 件 才 完 整 全 面 Karl Popper 强 调, 知 识 有 限, 但 无 知 是 无 限 在 医 学 上, 我 们 永 远 不 可 能 确 定 干 预 结 果, 只 能 尽 量 减 少 不 确 定 性 这 种 认 识
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- 汤群 常
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1 高 质 量 研 究 促 进 高 质 量 卫 生 保 健 Imogen Evans, Hazel Thornton, Iain Chalmers 序 本 书 内 容 有 益 于 我 们 健 康, 揭 开 事 关 生 死 决 策 是 如 何 制 定 谜 底, 指 出 这 些 决 策 常 存 在 严 重 缺 陷, 并 引 发 了 全 球 医 生 修 正 其 临 床 实 践 方 式 挑 战 本 书 不 会 引 起 不 必 要 恐 慌 ; 它 非 常 钦 佩 现 代 医 学 所 取 得 诸 多 成 果 其 目 始 终 是 期 望 改 善, 而 非 诋 毁 医 实 践 我 本 人 最 初 洞 察 到 医 学 中 根 深 蒂 固 草 率 是 在 20 世 纪 80 年 代 当 时 我 应 邀 做 为 一 名 业 外 人 士 加 入 判 断 乳 腺 癌 最 佳 法 共 识 委 员 会 之 后 发 生 事 让 我 感 到 非 常 震 惊 ( 当 您 阅 读 了 本 书 第 2 章 后, 您 也 许 会 同 样 震 惊 ) 我 们 采 用 据 来 自 一 流 研 究 者 和 临 床 医 生, 但 我 们 发 现 一 些 最 有 名 专 家 往 往 仅 凭 直 觉 或 彻 头 彻 尾 偏 见 决 定 方 案, 而 医 生 决 策 和 偏 见 将 决 定 一 名 女 患 者 生 存 机 会 及 被 手 术 毁 容 可 能 性 例 如 一 位 外 科 医 生 喜 欢 大 刀 阔 斧 切 除, 另 一 位 倾 向 于 简 单 肿 块 切 除, 而 第 三 位 则 选 择 带 有 破 坏 性 放 等 似 乎 这 个 科 学 评 价 时 代 与 他 们 相 距 甚 远 事 实 上, 这 样 情 况 过 去 常 常 存 在, 很 多 医 生 一 直 这 样 行 医 尽 管 现 在 情 况 已 有 改 善, 但 许 多 有 才 华 坦 诚 且 技 术 娴 熟 医 生 竟 然 不 知 道 什 么 才 是 好 科 学 据 他 们 各 行 其 事, 因 为 那 是 他 们 在 医 学 院 学 到, 或 因 为 其 他 医 生 也 这 么 做, 或 因 为 这 在 他 们 既 往 经 中 行 之 有 效 但 个 人 经 往 往 是 可 怕 误 导 正 如 本 书 一 针 见 血 揭 示 一 样 有 医 生 认 为 运 用 严 谨 科 学 据 个 体 病 人 是 很 幼 稚 想 法 他 们 声 称, 医 学 既 是 一 门 科 学 也 是 一 门 艺 术 似 乎 很 崇 高, 其 实 自 相 矛 盾 医 学 知 识 有 限, 而 任 何 个 体 复 杂 性 几 乎 无 限, 因 此 始 终 存 在 不 确 定 因 素, 而 在 临 床 上, 好 药 物 常 需 要 正 确 推 测 过 去 许 多 医 学 界 人 士 常 常 混 淆 了 推 测 与 良 好 据 区 别 有 时 他 们 甚 至 轻 言 确 定, 即 便 事 实 上 大 可 怀 疑 他 们 回 避 应 用 可 靠 据, 因 为 他 们 不 知 道 应 该 如 何 评 价 据 本 书 阐 述 了 在 临 床 实 践 中 个 人 经 与 更 复 杂 临 床 决 策 之 间 差 异 ; 如 何 以 更 好 方 式 区 分 有 效 或 无 效 安 全 或 危 险 尽 可 能 采 用 通 俗 易 懂 表 达 方 式, 比 如 试, 警 示 科 学 与 人 类 一 切 其 他 事 件 一 样, 容 易 出 现 误 差 和 偏 倚 ( 人 为 或 系 统 错 误 自 负 虚 荣 致 命 有 害 药 品 满 足 商 业 需 求 ), 但 提 醒 我 们 即 便 如 此, 这 仍 是 创 造 人 类 知 识 中 几 乎 所 有 最 突 出 进 步 精 细 方 法 医 生 ( 及 媒 体, 象 我 一 样 ) 应 停 止 诋 毁 临 床 研 究, 不 要 再 视 其 为 人 类 豚 鼠 实 ; 相 反, 应 从 道 义 上 要 求 所 有 从 业 人 员 推 动 为 病 人 而 进 行 试, 并 要 求 病 人 参 与 其 中 对 那 些 关 注 自 身 或 家 人 健 康 及 卫 生 政 策 人 而 言, 这 是 一 本 很 重 要 书 病 人 不 仅 是 医 保 健 接 受 者, 也 是 参 与 者 普 通 众 与 医 生 及 医 学 研 究 者 肩 负 着 同 样 使 命, 因 为 我 们 既 是 医 保 健 接 受 者, 也 是 医 保 健 支 付 者 如 果 我 们 只 是 医 学 被 动 消 费 者, 我 们 将 永 远 无 法 提 高 医 服 务 标 准 如 果 我 们 只 喜 欢 最 简 单 答 案, 得 到 将 是 伪 科 学 如 果 我 们 不 促 进 严 格, 得 到 将 是 无 效 甚 至 危 险, 将 与 真 正 有 效 擦 肩 而 过 本 书 以 病 人 为 中 心, 以 改 善 医 实 践 为 目, 但 对 医 生 医 学 生 和 研 究 者 也 同 样 重 要, 都 可 从 中 获 益 最 理 想 是, 能 够 强 制 每 个 新 闻 工 作 者 阅 读, 并 提 供 给 每 一 位 病 人 因 为 如 果 医 生 不 充 分 权 衡 科 学 据, 一 切 都 会 变 得 更 糟, 要 知 道 我 们 生 死 与 这 些 科 学 据 休 戚 相 关 我 保 : 如 果 这 本 书 对 您 是 一 个 全 新 话 题, 一 旦 您 读 完 本 书, 您 再 也 不 会 对 医 生 建 议 言 听 计 从 了 广 播 电 视 节 目 主 持 人 和 记 者 Nick Ross 2005 年 11 月 16 日
2 前 言 我 们 无 法 知 道 何 时 观 察 自 然 界 复 杂 事 件 才 完 整 全 面 Karl Popper 强 调, 知 识 有 限, 但 无 知 是 无 限 在 医 学 上, 我 们 永 远 不 可 能 确 定 干 预 结 果, 只 能 尽 量 减 少 不 确 定 性 这 种 认 识 并 非 象 它 听 起 来 那 样 悲 观 : 具 有 挑 战 性, 而 后 往 往 其 确 明 正 确 可 靠 这 样 工 作 真 理 是 合 理 坚 固 结 构 基 石, 支 撑 着 我 们 每 天 床 旁 实 践 William A. Silverman. Where s the evidence 1998 [1] 我 们, 本 书 作 者 已 是 多 年 同 事, 不 仅 志 同 道 合, 而 且 都 坚 信 医 学, 无 论 新 旧, 都 应 当 基 于 高 质 量 据 但 卫 生 保 健 和 研 究 经 提 示, 事 实 并 非 如 此, 由 此 激 励 我 们 撰 写 了 该 书 Imogen Evans 在 其 医 学 研 究 职 业 生 涯 中 重 视 为 病 人 所 开 处 方 据 当 她 成 为 柳 叶 刀 记 者 后, 亲 身 体 会 到 了 一 些 药 厂 和 研 究 者 让 人 无 法 容 忍 企 图, 即 通 过 扭 曲 事 实 或 美 化 自 己 研 究 成 果 而 谋 取 利 益 Hazel Thornton 应 邀 参 与 一 项 质 量 可 疑 临 床 试, 其 意 外 经 历 使 她 意 识 到, 她 应 该 积 极 探 寻 自 己 进 展, 而 非 被 动 地 接 受 为 确 保 医 学 研 究 有 意 义 且 能 为 病 人 提 供 高 质 量 信 息, 她 大 力 倡 导 医 务 人 员 与 病 人 合 作 Iain Chalmers 早 在 巴 勒 斯 坦 难 民 营 工 作 时, 就 致 力 于 严 格 评 价 医 生 给 予 病 人 效, 他 严 格 按 照 医 学 院 所 传 授 方 式 行 医, 而 他 一 些 病 人 却 因 此 奄 奄 一 息 此 后, 他 一 直 大 力 提 倡 医 保 健 决 策 应 当 基 于 当 前 无 偏 倚 据, 患 者 应 该 知 情 决 策 ; 据 应 来 自 相 关 临 床 研 究, 尤 其 是 对 照 试 系 统 评 价 结 果 每 年 有 不 计 其 数 研 究 探 讨 效 果, 可 悲 是, 大 部 分 研 究 都 无 视 病 人 需 求, 即 便 考 虑 了, 其 据 往 往 也 不 可 靠 我 们 希 望 本 书 可 为 读 者 进 一 步 了 解 如 何 正 地 指 明 方 向 本 书 不 是 针 对 个 体 效 果 最 佳 指 南, 而 是 强 调 能 够 且 应 该 进 行 确 保 基 于 问 题 研 究, 以 此 回 答 与 病 人 和 医 务 人 员 相 关 问 题 本 书 第 一 章 描 述 了 一 些 新 怎 样 产 生 预 期 外 不 良 反 应, 而 预 期 内 其 他 效 应 却 未 能 实 现 同 时 指 出 一 些 认 为 无 效 预 测 事 实 上 是 错 误, 而 一 些 有 用 研 究 结 果 却 未 能 用 于 实 践 第 二 章 强 调 医 务 人 员 尚 未 能 充 分 评 价 许 多 常 用 和 筛 检 试 性 第 三 章 描 述 了 一 些 技 术 细 节, 概 述 了 基 础, 强 调 应 减 少 潜 在 偏 倚 和 考 虑 机 遇 因 素 重 要 性, 还 介 绍 了 诸 如 临 床 随 机 试 和 安 慰 剂 等 概 念, 强 调 系 统 评 价 及 相 关 据 必 要 性 第 四 章 描 述 了 卫 生 保 健 各 个 领 域 大 量 不 确 定 性 因 素, 及 如 何 处 理 这 些 因 素 第 五 章 指 出 如 何 区 分 好 差 及 不 必 要 研 究 效 关 键 点 第 六 章 介 绍 出 于 商 业 或 学 术 目 如 何 扭 曲 已 经 完 成 研 究, 而 未 解 决 可 能 真 正 影 响 病 人 疾 苦 问 题 第 七 章 描 述 了 病 人 可 通 过 何 种 手 段 来 确 保 获 得 更 好 第 八 章 勾 勒 了 如 何 革 新 性 蓝 图 及 相 关 策 略 每 章 都 参 照 精 选 材 料 撰 写, 其 他 信 息 来 源 列 于 本 书 末 附 加 资 源 部 分 对 希 望 获 取 更 多 细 节 问 题 人 来 说, 可 以 先 看 看 James Lind 图 书 馆, 网 址 该 网 址 同 时 为 读 者 提 供 了 本 书 联 络 信 箱, 欢 迎 读 者 将 评 论 发 至 testingtreatments@jameslindlibrary.org 尽 管 我 们 描 述 了 一 些 未 充 分 所 导 致 危 害, 但 绝 对 无 意 损 害 病 人 对 医 务 工 作 者 信 赖 我 们 目 标 是 促 进 互 信 与 合 作 但 这 需 要 病 人 帮 助 医 生 严 格 评 价 选 择 我 们 希 望 读 者 能 从 本 书 中 得 到 启 示, 不 断 提 出 一 些 关 于 尴 尬 问 题, 找 出 医 学 知 识 中 漏 洞, 共 同 参 与 研 究 以 找 出 对 我 们 每 个 人 都 有 益 答 案 Testing Treatments 2008 Editorial Board of Chin J Evid-based Med
3 第 1 章 新 不 一 定 就 更 好, 甚 至 可 能 更 差 事 实 上 几 乎 每 周 都 有 这 样 抢 眼 新 闻 报 道 : 某 药 物 产 生 了 意 外 副 作 用, 某 手 术 出 现 事 故, 某 传 染 病 猖 狂 肆 虐, 或 某 个 妊 娠 失 误 一 些 批 评 家 将 当 今 基 于 科 学 医 学 描 述 为 没 有 人 性 事 业 似 乎 先 于 现 代 外 科 出 现 屠 宰 式 手 术 或 曾 作 为 性 药 物 毒 药 在 某 种 程 度 上 都 比 现 代 医 学 更 有 人 性 然 而 不 可 否 认, 现 代 医 学 确 取 得 了 令 人 瞩 目 成 就 有 效 药 物 问 世 彻 底 改 变 了 心 脏 病 和 高 血 压, 还 让 众 多 精 神 分 裂 症 患 者 走 出 精 神 病 院, 在 家 中 接 受 有 效 胃 溃 疡 药 物 让 患 者 无 需 再 经 历 大 手 术 折 磨, 同 时 让 无 效 ( 如 牛 奶 饮 食 ) 永 远 成 为 历 史 对 儿 童 进 行 免 疫 接 种 已 使 小 儿 麻 痹 症 和 白 喉 成 为 人 们 遥 远 记 忆 人 们 可 能 早 已 忘 记, 曾 经 认 为 患 上 白 血 病 人 大 都 难 逃 死 亡 厄 运 ; 而 现 在 即 便 患 上 了 其 他 癌 症, 也 可 以 照 常 生 活, 并 没 有 被 病 痛 折 磨 致 死 在 西 非 和 赤 道 非 洲, 有 一 种 被 称 为 河 盲 疾 病 ( 即 盘 尾 丝 虫 病 ), 是 由 一 种 苍 蝇 幼 虫 叮 咬 所 致, 曾 经 令 无 数 人 失 明, 但 通 过 药 物, 该 病 现 已 基 本 根 除 现 代 成 像 技 术 也 极 大 地 造 福 于 人 类 超 声 计 算 机 断 层 摄 影 (CT) 和 核 磁 共 振 成 像 (MRI) 技 术 有 助 于 确 保 诊 断 准 确 性 和 正 确 性 例 如,MRI 能 够 分 辨 卒 中 类 型, 若 卒 中 是 由 颅 内 出 血 所 致 ( 出 血 性 卒 中 ), 那 么 可 有 效 用 于 其 他 类 型 卒 中 阿 司 匹 林 此 时 就 可 能 变 得 十 分 危 险 此 外, 外 科 和 麻 醉 技 术 也 得 到 了 飞 速 发 展 人 造 关 节 为 无 数 患 者 带 来 了 福 音, 器 官 移 植 如 今 也 不 再 稀 奇 确, 由 于 社 会 和 共 卫 生 事 业 进 步, 如 自 来 水 卫 生 设 营 养 及 居 住 条 件 改 善 等, 人 们 健 康 状 况 得 到 了 很 大 改 善 就 连 对 医 学 持 怀 疑 态 度 人 也 难 以 否 认 现 代 医 保 健 事 业 给 人 类 带 来 不 可 磨 灭 影 响 在 过 去 半 个 多 世 纪 里, 人 们 预 期 寿 命 延 长 慢 性 ( 持 续 性 ) 病 患 者 生 活 质 量 提 高 都 在 很 大 程 度 上 归 功 于 优 越 医 条 件 但 即 便 是 现 在, 许 多 医 决 策 制 定 并 没 有 基 于 高 质 量 据, 现 行 许 多 仍 对 患 者 有 害, 而 真 正 有 价 值 却 未 能 得 到 推 广 ( 参 见 下 文 和 第 5 章 ) 设 计 新 时, 几 乎 总 是 存 在 对 作 用 和 效 不 确 定 性 极 少 出 现 具 有 压 倒 性 说 服 力 明 显 作 用 因 此, 有 必 要 开 展 设 计 精 良 临 床 试 以 确 保 作 用 评 价 切 实 可 靠 ( 参 见 第 3 章 ) 如 果 没 有 进 行 且 无 偏 倚 评 价, 那 么 无 用 或 甚 至 有 害 可 能 被 认 定 为 有 效, 而 真 正 有 用 却 可 能 被 误 认 为 无 效 而 遭 到 摒 弃 未 经 临 床 效 学 说 可 能 听 起 来 令 人 信 服, 但 实 际 上 却 远 非 如 此 一 些 学 说 预 言 某 有 效, 但 据 却 提 示 无 效 ; 另 一 些 学 说 断 言 某 种 无 效, 但 临 床 实 践 却 明 其 有 效 下 面 事 例 已 不 是 什 么 新 鲜 事 了 :18 世 纪, 由 于 在 长 期 航 海 途 中 坏 血 病 夺 去 了 大 量 船 员 生 命, 詹 姆 斯 林 德 (James Lind) 医 生 开 展 了 一 项 临 床 试, 比 较 该 病 6 种 方 法 结 果 表 明 柑 橘 和 柠 檬 ( 含 维 生 素 C) 该 病 非 常 有 效 实 际 上, 林 德 医 生 当 时 开 展 就 是 现 在 对 照 试 1747 年, 作 为 HM Salisbury 随 船 外 科 医 生, 林 德 选 择 了 12 名 处 于 该 病 相 似 阶 段 患 者, 将 他 们 都 安 置 在 船 体 同 一 位 置, 并 确 保 他 们 摄 入 了 相 同 基 本 膳 食 这 一 点 至 关 重 要, 因 为 这 建 立 了 竞 争 环 境 ( 参 见 第 3 章 第 4 章 ) 每 两 个 船 员 为 一 组, 分 别 接 受 6 种 之 一 以 控 制 坏 血 病 苹 果 酒 硫 酸 醋 海 水 肉 豆 蔻, 或 两 个 柑 橘 和 一 个 柠 檬 最 终, 水 果 轻 松 地 战 胜 了 疾 病, 于 是 海 军 上 将 下 令 所 有 船 只 都 要 配 备 柠 檬 汁, 结 果 到 18 世 纪 末, 这 种 致 命 疾 病 终 于 在 英 国 皇 家 海 军 中 消 失 在 林 德 医 生 所 比 较 中, 英 国 皇 家 医 学 院 推 荐 是 硫 酸, 而 海 军 上 将 则 倾 向 于 醋, 但 林 德 医 生 临 床 试 却 明 这 两 种 权 威 观 点 都 是 错 误 而 医 学 权 威 出 错 情 况 并 不 少 见 ( 参 见 下 文 和 第 章 ) 如 今, 当 医 生 和 其 他 临 床 工 作 者 就 某 种 病 情 最 佳 法 持 不 同 意 见 时, 效 果 不 确 定 性 常 会 备 受 关 注 ( 参 见 第 4 章 ) 众 和 医 生 对 于 消 除 这 种 不 确 定 性 起 着 重 要 作 用 为 了 符 合 患 者 和 医 务 人 员 最 大 利 益, 研 究 必 须 严 谨 医 生 必 须 确 保 自 己 给 出 意 见 是 基 于 高 质 量 据, 患 者 也 应 该 要 求 确 保 他 们 所 获 取 确 实 如 此 只 有 建 立 了 这 一 至 关 重 要 合 作 关 系, 众 才 会 认 同 现 代 医 学 所 提 供 一 切 ( 参 见 第 7 章 ) 查 理 二 世 之 死 雷 蒙 德 克 劳 夫 爵 士 (Raymond Crawfurd)( ) 曾 生 动 地 描 述 了 1685 年 英 国 国 王 查 理 二 世 驾 崩 过 程 查 理 二 世 罹 患 了 脑 卒 中, 御 医 们 慌 了 手 脚, 仓 促 地 开 展 了 一 系 列 野 蛮 : 从 国 王 右 臂 一 根 静 脉 中 放 出 16 盎 司 血 液, 这 立 刻 产 生 了 不 错 效 没 有 搬 动 国 王 而 是 让 他 继 续 躺 在 椅 子 上, 这 与 现 在 处 理 方 法 相 符, 但 随 后 国 王 出 现 了 惊 厥 他 嘴 被 强 行 扳 开, 以 防 止 牙 齿 咬 到 舌 头 罗 杰 诺 斯 (Roger North) 将 这 一 方 案 简 洁 地 描 述 为 : 先 让 国 王 清 醒, 再 不 让 他 入 睡 国 王 无 数 个 御 医 闻 讯 后 蜂 拥 而 至, 由 于 这 次 召 见 不 分 信 仰 和 政 立 场, 所 以 他 们 都 来 了 御 医 们 要 求 立 刻 在 国 王 肩 膀 上 拔 罐, 并 行 深 部 划 痕 法, 这 样 他 们 又 成 功 放 出 了 8 盎 司 血 液 他 们 还 给 国 王 喂 下 了 高 浓 度 锑 催 吐 剂 ( 一 种 可 引 起 呕 吐 药 物 ), 可 是 国 王 只 能 喝 下 少 部 分 为 了 保 险 起 见, 他 们 又 喂 下 了 足 量 硫 酸 锌 和 强 泻 剂, 再 佐 以 一 系 列 灌 肠 他 们 还 剪 掉 了 国 王 所 有 头 发, 将 带 有 刺 激 性 起 泡 剂 涂 满 了 国 王 整 个 头 皮 这 还 不 够, 他 们 还 要 来 一 块 烧 红 铁 块 进 行 烧 灼 术 国 王 还 在 做 死 前 忏 悔, 尽 可 能 拖 延 临 终 时 间, 但 最 后 还 是 归 天 了 Crawfurd R. Last days of Charles II. Oxford: Clarendon Press, 1909
4 Testing Treatments 意 外 有 害 效 应 过 去, 医 生 完 全 不 清 楚 一 种 名 为 乙 烯 雌 酚 (DES) 人 造 ( 非 天 然 ) 雌 激 素 是 否 对 有 流 产 和 死 产 史 孕 妇 有 益 一 些 医 生 用 了 此 药, 另 一 些 则 没 有 用 20 世 纪 50 年 代 初,DES 开 始 盛 行, 普 遍 认 为 其 可 以 改 善 胎 盘 功 能 紊 乱, 这 正 是 导 致 上 述 问 题 原 因 报 道 称 有 流 产 和 死 产 史 孕 妇 经 DES 后 顺 利 产 下 活 胎, 这 使 得 那 些 曾 经 用 过 DES 医 生 对 此 药 效 更 有 信 心 例 如, 一 位 英 国 产 科 医 生 针 对 一 名 曾 有 过 两 次 死 产 经 历 女 性 患 者 开 具 了 DES, 并 嘱 其 从 妊 娠 早 期 开 始 一 直 服 用 结 果 该 妇 女 顺 利 产 下 一 活 胎 由 此 推 断 她 成 功 分 娩 自 身 能 力 经 后 可 能 已 经 得 到 改 善, 因 此 在 该 妇 女 第 4 次 妊 娠 时, 这 位 产 科 医 生 没 有 再 使 用 DES; 但 这 次 婴 儿 因 胎 盘 功 能 不 全 在 子 宫 内 死 亡 所 以, 在 该 妇 女 第 5 次 和 第 6 次 妊 娠 时, 这 位 产 科 医 生 和 妇 女 都 坚 信 应 该 再 使 用 DES, 结 果 这 两 次 妊 娠 都 成 功 产 下 了 活 胎 这 位 产 科 医 生 和 妇 女 由 此 得 出 DES 有 效 不 幸 是, 此 结 论 从 未 经 过 任 何 无 偏 倚 试, 却 在 此 事 发 生 后 数 年 内 广 为 报 道 更 糟 是, 大 约 20 年 后, 一 名 年 轻 女 子 患 上 了 一 种 罕 见 阴 道 肿 瘤, 其 母 亲 指 出 她 女 儿 可 能 是 因 为 在 妊 娠 期 间 服 用 了 医 生 开 具 DES 才 得 了 癌 症 此 后, 大 量 研 究 显 示 无 论 男 性 或 女 性, 若 胎 儿 期 曾 在 母 亲 子 宫 内 暴 露 于 DES 这 种 激 素, 均 可 能 产 生 一 系 列 严 重 副 作 用, 包 括 罕 见 肿 瘤 发 生 率 增 加 以 及 生 殖 系 统 异 常 到 明 文 禁 止 DES 用 于 妊 娠 期 妇 女 时, 已 有 数 百 万 男 性 和 女 性 已 使 用 了 这 种 药 物 试 想 : 如 果 在 20 世 纪 50 年 代 医 生 们 早 知 道 如 何 辨 别 当 时 可 获 得 最 可 靠 DES 研 究, 就 不 会 有 这 么 多 医 生 开 具 此 药 了 更 严 重 是, 从 未 有 人 真 正 论 过 DES 对 其 主 要 适 应 症 效 人 们 普 遍 忽 视 了 缺 乏 据 严 重 性, 让 人 不 得 不 感 到 痛 心 婴 儿 流 行 性 失 明 悲 剧 第 二 次 世 界 大 战 刚 结 束 时, 涌 现 出 了 许 多 改 善 早 产 儿 预 后 新 法 几 年 之 后, 人 们 痛 心 地 发 现, 许 多 婴 儿 护 理 方 面 改 变 显 然 产 生 了 意 料 之 外 有 害 效 应 在 这 些 临 床 悲 剧 中 最 突 出 是,1942 至 1954 年 间 出 现 流 行 性 失 明, 即 晶 体 后 纤 维 增 生 症 人 们 发 现 该 病 与 用 于 新 生 儿 发 育 不 全 补 氧 方 式 有 关 12 年 来, 为 结 束 这 场 悲 剧 而 付 出 努 力 使 人 们 清 醒 地 认 识 到, 所 有 医 变 革 在 推 广 之 前 必 须 经 过 严 格 周 密 评 价 Sliverman WA. Human experimentation: a guided step into the unknown. Oxford: Oxford University Press, 1985: Vii-Viii 沙 利 度 胺 ( 反 应 停 ) 是 另 一 个 弊 大 于 利 令 人 寒 心 例 子 20 世 纪 50 年 代 后 期, 这 种 安 眠 药 作 为 比 巴 比 妥 类 药 物 ( 当 时 常 规 处 方 药 ) 更 安 全 替 代 物 问 世 ; 与 巴 比 妥 类 药 物 不 同 是, 过 量 沙 利 度 胺 不 会 导 致 昏 迷 鉴 于 沙 利 度 胺 还 能 减 轻 早 孕 反 应, 医 生 特 别 向 孕 妇 推 荐 此 药 在 20 世 纪 60 年 代 早 期, 产 科 医 生 发 现 一 些 新 生 儿 出 现 了 严 重 手 足 畸 形 情 况 这 种 医 学 史 上 罕 见 疾 病 导 致 患 儿 肢 体 极 其 短 小, 好 像 手 掌 和 脚 掌 是 直 接 从 躯 干 长 出 来 一 样 德 国 和 澳 大 利 亚 医 生 认 为 这 种 婴 儿 畸 形 与 其 母 亲 在 妊 娠 早 期 服 用 了 沙 利 度 胺 有 关 一 名 德 国 患 儿 母 亲 对 于 这 次 发 现 起 到 了 关 键 作 用 她 报 告 称 在 其 服 用 此 药 期 间 出 现 了 手 足 麻 刺 和 无 力, 这 才 引 发 了 医 生 重 视 1961 年 底, 厂 家 召 回 沙 利 度 胺 经 过 多 年 众 游 行 和 一 系 列 合 法 行 为, 受 害 者 们 终 于 开 始 得 到 赔 偿 人 们 为 这 种 毁 灭 性 畸 形 所 付 出 代 价 是 惊 人 : 在 沙 利 度 胺 作 为 处 方 药 销 售 ( 有 国 家 甚 至 将 其 作 为 非 处 方 药 销 售 ) 大 约 46 个 国 家 中, 成 千 上 万 名 婴 儿 惨 遭 不 幸 沙 利 度 胺 惨 剧 震 惊 了 医 生 药 厂 和 患 者, 引 发 了 世 界 各 国 对 药 物 研 发 和 审 批 过 程 严 格 监 察 黄 卡 计 划 在 发 生 了 沙 利 度 胺 致 出 生 缺 陷 事 件 后, 人 们 清 楚 地 认 识 到 上 市 后 药 物 监 测 极 其 重 要, 因 此, 英 国 于 1964 年 发 起 了 黄 卡 计 划 自 那 以 后, 约 有 40 万 份 报 告 提 交 到 了 英 国 药 品 安 全 委 员 会 (CSM), 这 个 英 国 卫 生 部 下 属 机 构, 负 责 接 收 和 分 析 这 些 报 告 结 果 起 初, 只 有 医 生 才 有 资 格 递 交 报 告, 后 来 鼓 励 护 士 药 师 法 医 牙 医 放 射 技 师 和 光 师 都 填 写 并 递 交 报 告 卡 去 年 对 黄 卡 计 划 进 行 了 总 结 之 后, 上 个 月 网 站 开 通 了 一 个 试 行 项 目, 现 在 患 者 和 护 工 可 借 此 在 线 报 告 疑 似 不 良 反 应 用 户 不 仅 可 以 在 线 填 写 报 告 表, 还 可 以 看 到 其 他 人 递 交 报 告 尽 管 这 些 都 是 未 经 查 疑 似 报 告, 但 通 过 该 计 划 能 较 好 把 握 各 种 药 物 用 药 趋 势 McCartney M. Doctor s notes. The Guardian. Health, 2005, Feb 8, p9. 普 拉 洛 尔 ( 心 得 宁 ) 事 件 虽 不 像 沙 利 度 胺 事 件 那 样 家 喻 户 晓, 但 也 带 来 了 巨 大 危 害 心 得 安 属 于 β 受 体 阻 滞 剂 类 药 物, 用 于 因 心 脏 血 供 不 足 导 致 心 脏 疾 病, 也 可 用 于 控 制 心 律 失 常 第 一 代 β 受 体 阻 滞 剂 问 世 时, 就 有 人 警 告 说 此 类 药 物 可 加 重 哮 喘 患 者 呼 吸 困 难, 故 禁 用 于 哮 喘 患 者 ; 还 可 能 造 成 患 者 抑 郁 β 受 体 阻 滞 剂 抑 郁 症 经 动 物 实 和 简 单 临 床 试 后, 普 拉 洛 尔 成 功 上 市, 并 作 为 一 种 较 之 前 代 药 物 作 用 于 心 脏 特 异 性 更 强 新 药 推 广, 由 此 认 为 其 对 于 哮 喘 患 者 更 安 全 此 外, 普 拉 洛 尔 所 导 致 抑 郁 症 也 较 少 总 之, 普 拉 洛 尔 似 乎 是 极 有 前 景 β 受 体 阻 滞 剂 然 而 4 年 之 后, 在 部 分 服 用 了 此 药 患 者 中, 一 种 名 为 2008 Editorial Board of Chin J Evid-based Med
5 普 拉 洛 尔 综 合 征 系 列 副 作 用 越 来 越 突 出 主 要 表 现 为 眼 部 并 发 症, 如 因 泪 液 分 泌 减 少 导 致 眼 部 干 涩 结 膜 炎 和 因 角 膜 损 害 导 致 视 力 障 碍 其 他 症 状 包 括 皮 肤 反 应 耳 聋 和 名 为 硬 化 性 腹 膜 炎 严 重 疾 病 发 生 硬 化 性 腹 膜 炎 时, 正 常 半 透 明 腹 膜 变 成 了 大 量 纤 维 化 瘢 痕 组 织, 使 肠 和 其 他 腹 内 器 官 出 现 绞 窄 事 后 看 来, 在 普 拉 洛 尔 临 床 使 用 初 期 即 有 患 者 曾 向 其 私 人 医 生 报 告 过 眼 部 症 状, 但 医 生 没 有 想 到 这 类 症 状 竟 与 该 药 相 关 由 于 发 现 得 太 晚, 造 成 损 失 巨 大 当 1975 年 厂 家 召 回 由 私 人 医 生 开 具 普 拉 洛 尔 时, 仅 英 国 至 少 就 发 现 了 名 受 害 者 30 年 来, 针 对 药 物 试 管 理 力 度 已 大 大 增 强, 那 么 上 述 悲 剧 还 会 重 演 吗? 毫 无 疑 问, 这 种 可 能 性 已 经 减 小, 但 即 便 是 再 完 美 药 物 试 也 不 能 绝 对 保 药 物 安 全 性 普 拉 洛 尔 事 件 给 我 们 上 了 生 动 一 课, 至 今 仍 启 示 人 们 : 患 者 观 察 结 果 和 医 生 警 惕 对 于 发 现 预 期 外 药 物 反 应 起 着 至 关 重 要 作 用 预 期 效 应 未 能 实 现 不 要 以 为 只 有 药 物 会 害 人, 不 当 建 议 同 样 可 能 致 命 很 多 人 大 概 都 听 说 过 美 国 儿 童 保 健 专 家 本 杰 明 斯 波 克 医 生 (Benjamin Spock), 他 畅 销 书 婴 儿 与 儿 童 保 健 (Baby and Child Care) 被 父 母 和 专 业 人 员 都 奉 为 宝 典 但 他 给 出 一 条 看 似 善 意 建 议 却 犯 了 极 大 错 误 这 条 建 议 从 逻 辑 上 看 无 可 辩 驳, 并 且 显 然 有 一 定 权 威 性 他 早 在 其 1956 年 版 著 作 上 就 开 始 声 称 : 婴 儿 仰 睡 有 两 大 坏 处 : 第 一, 如 果 婴 儿 出 现 呕 吐, 他 更 容 易 被 自 己 呕 吐 物 呛 到 ; 其 次, 婴 儿 倾 向 于 将 头 偏 向 同 一 侧 这 可 能 导 致 一 侧 头 部 扁 因 此, 我 认 为 一 开 始 就 让 婴 儿 习 惯 俯 卧 位 睡 眠 更 好 让 婴 儿 俯 卧 睡 眠 不 仅 成 为 了 医 院 标 准 规 范, 也 令 成 千 上 万 父 母 在 家 中 忠 实 执 行 但 现 在 我 们 发 现, 这 种 从 未 经 过 严 格 评 价 建 议 导 致 了 数 以 万 计 婴 儿 猝 死, 而 这 些 悲 剧 原 本 是 可 以 避 免 虽 然 并 非 所 有 婴 儿 猝 死 事 件 都 归 咎 于 这 条 错 误 建 议, 但 当 否 定 了 这 条 建 议 并 提 出 相 反 意 见 即 让 婴 儿 仰 卧 睡 眠 后, 婴 儿 猝 死 事 件 确 大 大 减 少 了 当 20 世 纪 80 年 代 出 现 明 确 据 提 示 俯 卧 位 睡 眠 有 害 时, 医 生 和 媒 体 立 即 开 始 警 告 俯 卧 位 睡 眠 危 险 性, 之 后 婴 儿 猝 死 事 件 开 始 大 幅 减 少 随 后 一 项 名 为 躺 着 睡 (back to sleep) 齐 心 协 力 运 动 反 复 强 调 了 俯 卧 睡 眠 危 险 性, 以 尽 可 能 消 除 斯 波 克 医 生 那 条 令 人 遗 憾 建 议 负 面 影 响 尽 管 斯 波 克 医 生 建 议 看 上 去 符 合 逻 辑, 但 其 理 论 依 据 却 未 经 类 似 例 子 举 不 胜 举 心 脏 病 发 作 后 部 分 患 者 出 现 了 心 律 失 常, 相 对 于 未 出 现 心 律 失 常 患 者 其 死 亡 时 间 提 前 因 有 药 物 能 遏 制 心 律 失 常, 故 推 测 这 类 药 物 也 能 降 低 心 脏 病 发 作 后 过 早 死 亡 风 险, 这 听 上 去 合 乎 逻 辑 但 事 实 上 这 类 药 物 作 用 恰 恰 相 反 临 床 试 仅 评 价 了 这 类 药 物 是 否 能 遏 制 心 律 失 常, 但 在 1983 年 第 一 次 系 统 评 价 不 同 试 积 累 据 时 发 现, 无 据 提 示 抗 心 律 失 常 药 物 能 降 低 基 于 未 经 理 论 建 议 可 能 致 命 1956 年 斯 波 克 医 生 所 著 宝 贝 第 一 年 (A baby's first year) 一 书 出 版 后, 美 国 人 广 泛 采 纳 了 让 婴 儿 俯 卧 睡 眠 建 议 大 约 十 年 后, 欧 洲 和 澳 大 利 亚 人 也 采 纳 了 类 似 建 议 然 而 紧 接 着 在 上 个 世 纪 七 八 十 年 代,SIDS( 婴 儿 猝 死 综 合 征 ) 发 生 率 急 剧 上 升, 其 中 俯 卧 睡 眠 婴 儿 占 了 很 大 比 例 如 果 1970 年 就 对 相 关 据 进 行 系 统 评 价, 当 时 就 会 发 现 俯 卧 睡 眠 婴 儿 出 现 SIDS 风 险 比 仰 卧 睡 眠 婴 儿 高 3 倍 即 便 1988 年 首 次 布 了 评 价 结 果, 但 少 有 研 究 者 意 识 到 这 些 结 果 重 要 性 直 到 上 世 纪 90 年 代 早 期, 人 们 发 现 在 纠 正 了 这 一 错 误 建 议 地 区 SIDS 发 生 率 下 降 了 大 约 70% 后, 才 在 全 国 范 围 内 发 起 了 躺 着 睡 (back to sleep) 运 动 在 英 国, 这 一 错 误 建 议 在 事 隔 21 年 后 才 得 以 纠 正, 至 少 有 名 婴 儿 因 此 丧 命 在 美 国, 婴 儿 俯 卧 睡 眠 现 象 更 常 见, 盛 行 时 间 更 长, 死 亡 人 数 也 更 多 摘 自 Gilbert R, Salanti G, Harden M, See S. Infant sleeping position and the sudden infant death syndrome: systematic review of observational studies and historical review of clinicians recommendations from International Journal of Epidemiology 2005; 34: 死 亡 率 然 而, 这 类 药 物 在 近 10 年 时 间 里 仍 被 继 续 使 用, 继 续 导 致 患 者 死 亡 在 抗 心 律 失 常 药 物 使 用 高 峰 期, 即 20 世 纪 80 年 代 后 期, 有 报 告 显 示 仅 在 美 国, 每 年 因 使 用 抗 心 律 失 常 药 物 导 致 提 前 死 亡 人 数 就 高 达 数 万 人, 这 比 在 越 南 战 争 中 死 亡 美 国 人 总 数 还 要 多 之 后 竟 然 发 现, 出 于 商 业 目, 某 些 提 示 抗 心 律 失 常 药 物 可 能 致 死 试 结 果 从 未 被 发 表 过 如 果 能 减 轻 卒 中 患 者 脑 损 伤, 致 残 几 率 肯 定 会 降 低 20 世 纪 80 年 代, 人 们 开 始 一 种 名 为 尼 莫 地 ( 属 于 钙 拮 抗 剂 类 药 物 ) 药 物 对 于 卒 中 患 者 是 否 有 此 效, 一 些 动 物 实 得 出 了 鼓 舞 人 心 结 果 当 1988 年 发 表 一 项 卒 中 患 者 临 床 试 显 示 尼 莫 地 对 患 者 有 益 时, 尼 莫 地 看 似 前 途 无 量 然 而, 有 关 尼 莫 地 和 其 他 钙 拮 抗 剂 药 物 多 项 临 床 试 显 示, 试 结 果 互 相 矛 盾 这 可 能 是 因 为 只 有 在 卒 中 发 作 后 早 期 给 予 这 类 药 物, 患 者 才 能 获 益, 针 对 尼 莫 地 试 综 述 似 乎 也 实 了 这 种 可 能 性 但 1999 年, 累 计 近 例 患 者 临 床 试 据 系 统 评 价 显 示, 即 使 早 期 使 用 这 类 药 物, 也 未 发 现 其 具 有 总 体 效 既 然 尼 莫 地 使 用 似 乎 是 基 于 充 分 据, 为 什 么 还 会 发 生 这 种 情 况? 鉴 于 人 体 研 究 这 一 结 果, 第 一 次 对 动 物 实 结 果 进 行 了 系 统 评 价, 结 果 发 现 动 物 实 结 果 顶 多 只 能 算 是 不 确 定 性 结 果 因 此, 在 卒 中 患 者 中 开 展 临 床 试 从 根 本 上 讲 是 没 有 充 分 依 据 ( 参 见 第 5 章 ) 对 于 更 年 期 妇 女 常 见 恼 人 热 潮 红, 激 素 替 代 法 (HRT) 效 显 著, 且 有 据 表 明 HRT 可 能 有 助 于 预 防 骨 质
6 Testing Treatments 疏 松 症 由 于 HRT 所 谓 有 益 效 应 越 来 越 多, 包 括 预 防 心 脏 病 发 作 中 风 以 及 其 他 效 应, 数 百 万 妇 女 在 医 生 建 议 下 开 始 接 受 HRT 长 期 但 这 样 主 张 事 实 上 是 站 不 住 脚 单 就 心 脏 病 发 作 而 言, 妇 女 们 在 过 去 20 年 间 一 直 被 告 诫 HRT 能 降 低 诸 如 心 脏 病 发 作 这 类 严 重 疾 病 风 险, 但 事 实 上 这 一 建 议 是 基 于 有 偏 倚 ( 不 正 ) 研 究 结 果 得 出 ( 参 见 上 文 和 第 3 章 ) 1997 年, 芬 兰 和 英 国 研 究 者 系 统 评 价 了 高 质 量 研 究 结 果 后 警 告, 这 条 建 议 可 能 有 误 他 们 发 现, HRT 不 仅 不 能 减 少 心 脏 病, 反 而 可 能 增 加 心 脏 病 发 作 风 难 怪 她 会 感 到 困 惑 2004 年 1 月, 一 名 子 宫 切 除 患 者 在 给 柳 叶 刀 (The Lancet) 杂 志 社 一 封 信 中 写 到 : 我 于 1986 年 因 子 宫 肌 瘤 而 切 除 了 子 宫, 医 生 同 时 切 除 了 我 卵 巢, 并 且 发 现 我 还 患 有 子 宫 内 膜 异 位 症 因 我 当 时 仅 45 岁 并 可 能 因 此 立 即 绝 经, 我 接 受 了 激 素 替 代 法 (HRT) 最 初 一 年 中, 我 采 用 口 服 结 合 雌 激 素 ( 倍 美 力 ), 但 在 1988 年 至 2001 年 间, 替 我 动 手 术 外 科 医 生 为 我 作 了 私 人 手 术, 每 6 个 月 对 我 进 行 一 次 雌 激 素 皮 下 植 入 我 对 这 种 法 心 存 疑 虑, 因 为 一 旦 接 受 了 雌 激 素 植 入, 我 感 觉 自 己 无 法 对 其 进 行 控 制, 而 且 术 后 数 年 我 经 常 头 痛 除 此 之 外, 我 觉 得 自 己 很 健 康 然 而, 我 私 人 外 科 医 生 向 我 保,HRT 具 有 许 多 优 势 并 且 适 合 我, 对 此 我 也 表 示 认 同 HRT 已 不 像 前 些 年 那 样 仅 被 视 为 美 容 药 物, 有 关 其 效 报 道 越 来 越 多, 不 仅 对 心 脏 病 和 骨 质 疏 松 症 有 效, 对 于 卒 中 也 有 部 分 预 防 作 用 每 次 我 去 看 病, 我 私 人 外 科 医 生 似 乎 都 能 列 出 更 多 明 HRT 有 益 据 2001 年, 我 私 人 外 科 医 生 退 休 后, 我 去 找 英 国 国 民 健 康 服 务 体 系 (NHS) 医 生 看 病, 他 话 让 我 大 吃 一 惊! 他 强 烈 反 对 我 私 人 医 生 关 于 HRT 有 益 观 点, 他 指 出 HRT 将 增 加 心 脏 病 卒 中 乳 腺 癌 风 险, 也 是 导 致 头 痛 原 因, 建 议 我 停 止 HRT 我 继 续 接 受 了 一 次 雌 激 素 皮 下 植 入, 然 后 改 为 口 服 倍 美 力, 也 只 服 用 了 很 短 时 间, 从 那 时 起, 我 已 有 8 个 月 未 再 接 受 HRT 医 生 告 诉 我, 由 我 来 决 定 是 否 继 续 进 行 HRT, 为 此 我 感 到 非 常 困 惑 我 不 明 白 为 什 么 在 如 此 短 时 间 内 HRT 及 其 显 著 优 势 就 被 全 盘 否 定 了 像 我 这 样 外 行 要 如 何 选 择? 尽 管 到 目 前 为 止 HRT 并 未 带 给 我 太 多 副 作 用, 但 我 还 是 花 了 很 多 时 间 来 讨 论 和 思 考 我 是 否 应 该 继 续 HRT 整 件 事 让 我 感 到 非 常 困 惑, 我 肯 定 其 他 女 性 患 者 也 会 有 相 同 感 受 Huntingford CA. Confusion over benefits of hormone replacement therapy. Lancet, 2004; 363: 332 险 尽 管 一 些 著 名 评 论 家 否 认 上 述 结 论, 但 两 项 大 样 本 无 偏 倚 临 床 试 结 果 实 了 这 一 推 测 如 果 HRT 效 在 其 问 世 时 就 被 正 确 评 估, 那 么 妇 女 们 就 不 会 被 误 导, 也 能 避 免 许 多 人 过 早 死 亡 更 糟 是, 无 偏 倚 据 显 示 HRT 可 增 加 卒 中 和 罹 患 乳 腺 癌 风 险 总 来 说,HRT 仍 是 妇 女 更 年 期 症 状 有 效 方 法, 但 将 其 作 为 可 降 低 心 脏 病 发 作 和 卒 中 方 法 来 大 力 宣 传, 这 一 点 十 分 可 悲 虽 然 HRT 导 致 出 现 这 类 严 重 疾 病 风 险 仅 稍 有 增 加, 但 由 于 医 生 曾 广 泛 使 用 该 药, 故 受 此 影 响 妇 女 实 际 上 非 常 多 未 经 充 分 评 价 即 便 不 会 导 致 死 亡 或 危 害 患 者, 也 会 造 成 资 源 浪 费 湿 疹 是 一 种 令 人 烦 恼 皮 肤 疾 病, 可 累 及 儿 童 和 成 人 皮 损 处 又 痒 又 丑 尽 管 使 用 皮 质 激 素 软 膏 对 此 有 效, 但 这 种 副 作 用 令 人 担 忧 20 世 纪 80 年 代 早 期, 一 种 天 然 植 物 萃 取 油 月 见 草 油 作 为 一 种 副 作 用 较 少 可 有 效 替 代 皮 质 激 素 药 物 问 世 月 见 草 油 富 含 一 种 名 为 γ 亚 麻 酸 (GLA) 必 需 脂 肪 酸, 故 其 用 途 貌 似 有 理 例 如 有 人 认 为, 在 湿 疹 患 者 体 内 GLA 转 化 ( 代 谢 ) 途 经 受 损, 故 补 充 GLA 在 理 论 上 对 患 者 有 效 琉 璃 苣 油, 又 名 七 瓣 莲 油, 因 GLA 含 量 更 高, 也 推 荐 用 于 湿 疹 GLA 对 人 体 无 害 但 它 是 否 有 效? 为 此 开 展 了 大 量 研 究, 但 得 出 结 果 相 互 矛 盾 厂 商 赞 助 研 究 导 致 已 发 表 据 存 在 严 重 偏 倚 1995 年, 英 国 卫 生 部 要 求 与 月 见 草 油 厂 商 无 利 益 瓜 葛 研 究 者 评 价 20 项 已 发 表 和 未 发 表 研 究, 结 果 无 据 表 明 月 见 草 油 有 效 因 遭 到 厂 商 反 对, 卫 生 部 从 未 将 这 份 报 告 之 于 众 但 5 年 后, 同 一 批 研 究 者 发 表 了 另 一 篇 关 于 月 见 草 油 和 琉 璃 苣 油 系 统 评 价, 结 果 显 示, 即 使 是 大 样 本 高 质 量 研 究 也 没 有 得 出 令 人 信 服 据 明 以 上 确 有 其 效 还 有 最 后 一 种 解 释, 即 可 能 只 有 大 剂 量 GLA 才 能 起 效 2003 年, 一 项 严 格 实 无 偏 倚 临 床 试 将 最 后 这 种 可 能 性 推 翻 了 可 笑 是, 直 到 这 些 研 究 结 果 发 表 以 后, 英 国 药 品 管 理 局 才 最 终 在 2002 年 10 月, 因 无 据 显 示 月 见 草 油 有 效 而 撤 消 了 这 种 昂 贵 药 物 产 品 许 可 同 样 重 要 是, 我 们 也 不 能 被 所 谓 针 对 致 命 性 疾 病 最 新 高 科 技 成 果 冲 昏 头 脑 某 些 细 菌 引 起 重 度 感 染 可 导 致 一 种 名 叫 感 染 性 休 克 严 重 并 发 症 这 种 并 发 症 常 见 于 本 身 患 有 基 础 疾 病 或 免 疫 系 统 功 能 异 常 患 者 感 染 性 休 克 患 者 血 压 会 降 至 非 常 危 险 低 水, 还 会 出 现 机 体 主 要 器 官 衰 竭 尽 管 加 强 了 对 感 染, 仍 有 4/5 患 者 可 能 死 亡 尽 管 细 菌 如 何 导 致 感 染 性 休 克 确 切 机 理 尚 不 清 楚, 但 20 世 纪 80 年 代 发 展 起 来 科 学 认 识 形 成 了 一 种 推 测, 即 认 为 该 病 与 免 疫 系 统 功 能 失 常 有 关 大 多 数 严 重 细 菌 感 染 是 由 革 兰 氏 阴 性 菌 ( 指 是 一 种 细 菌 分 类 标 准 方 法 ) 所 致, 革 兰 氏 阴 性 菌 被 视 为 导 致 感 染 性 休 克 主 要 原 因, 尽 管 某 些 革 兰 氏 阳 性 菌 有 时 也 可 能 导 致 感 染 性 休 克 革 兰 氏 阴 性 菌 2008 Editorial Board of Chin J Evid-based Med
7 我 们 这 样 做, 是 因 为 我 们 ( 医 生 ) 这 样 做, 是 因 为 其 他 医 生 是 这 样 做, 而 我 们 不 想 和 其 他 人 不 一 样, 所 以 我 们 也 照 样 做 ; 或 是 因 为 老 师 同 事 和 住 院 医 生 * 就 是 这 样 教 我 们 ; 或 是 因 为 老 师 管 理 者 监 督 者 指 南 制 定 者 要 求 我 们 这 样 做, 并 且 认 为 我 们 必 须 这 样 做 ; 或 是 因 为 患 者 希 望 我 们 这 样 做 而 我 们 自 己 也 认 为 应 该 这 样 做 ; 或 是 因 为 更 多 其 他 因 素 在 诱 导, 我 们 认 为 应 该 这 样 做 ; 或 是 因 为 对 法 律 体 系 及 对 临 床 实 践 评 估 担 心, 我 们 认 为 应 该 这 样 做 ; 或 是 因 为 我 们 需 要 时 间 ( 让 一 切 顺 其 而 然 ), 所 以 我 们 这 样 做 ; 最 后, 我 们 也 有 失 误 时 候, 因 此 必 须 做 点 事 情 为 自 己 辩 护 * 住 院 医 生 (resident) 说 法 来 自 北 美, 住 院 医 生 (resident) 在 英 国 被 称 作 低 年 资 医 生 (junior hospital doctor) Parmar MS. We do things because. British Medical Journal Rapid Response, 2004, March 1. 可 释 放 出 一 种 名 叫 内 毒 素 毒 性 物 质 进 入 血 液, 刺 激 细 胞 释 放 出 另 一 种 名 叫 细 胞 因 子 物 质, 而 细 胞 因 子 可 损 伤 毛 细 血 管 壁, 导 致 这 些 在 体 内 纵 横 交 叉 小 血 管 渗 漏, 引 起 休 克 和 血 压 下 降, 从 而 造 成 感 染 性 休 克 由 此 推 论, 如 果 能 够 清 除 血 液 中 内 毒 素 和 细 胞 因 子, 就 能 减 轻 感 染 性 休 克 严 重 程 度 基 于 这 一 推 论, 科 学 家 们 采 用 最 新 生 物 技 术 研 发 出 可 中 和 内 毒 素 作 用 特 异 性 抗 体 这 些 抗 体 首 先 在 动 物 中 进 行 了 实, 并 得 出 了 鼓 舞 人 心 结 果 : 感 染 初 期 给 予 这 些 抗 体 可 预 防 革 兰 氏 阴 性 菌 导 致 感 染 性 休 克 然 而, 医 生 面 临 困 难 在 于 当 患 者 出 现 感 染 性 休 克 时, 无 法 立 刻 判 断 到 底 是 革 兰 氏 阴 性 菌 还 是 革 兰 氏 阳 性 菌 感 染,72 小 时 后 才 能 看 到 化 结 果 尽 管 如 此, 报 告 称 这 个 首 个 无 偏 倚 ( ) 临 床 试 结 果 是 成 功 但 不 久, 这 一 结 果 遭 到 了 越 来 越 多 怀 疑 仔 细 审 查 试 结 果 后 发 现, 以 前 对 结 果 诠 释 是 不 正 确 针 对 特 异 性 抗 体 后 续 临 床 试 均 未 能 实 其 有 益 效 应, 有 时 甚 至 提 示 其 存 在 轻 度 负 面 效 应 这 些 无 偏 倚 研 究 得 出 一 致 阴 性 结 果 对 免 疫 系 统 功 能 异 常 致 感 染 性 休 克 科 学 理 论 提 出 了 质 疑, 提 示 内 毒 素 细 胞 因 子 与 感 染 性 休 克 之 间 关 系 远 比 原 来 设 想 要 复 杂 得 多 人 们 最 初 对 抗 体 法 热 情 大 大 减 少, 这 也 就 不 足 为 奇 了 要 点 有 偏 倚 ( 非 ) 研 究 可 能 导 致 不 必 要 伤 害 和 死 亡 ; 仅 基 于 理 论 或 专 家 意 见 本 身, 不 足 以 明 就 安 全 有 效 ; 系 统 评 价 无 论 对 于 临 床 试 和 动 物 实 设 计 和 理 解 都 必 不 可 少 ; 患 者 对 中 出 现 非 预 期 效 果 应 引 起 重 视
8 Testing Treatments 第 2 章 已 经 使 用 未 经 充 分 在 第 一 章 中, 我 们 了 解 到 一 些 新 产 生 了 意 外 有 害 效 应, 预 期 效 应 却 未 能 实 现 ; 一 些 认 为 无 效 预 言 也 被 明 是 错 误 本 章 重 点 讲 述 未 经 充 分 是 如 何 普 遍 广 告 中 常 常 宣 传 乳 腺 癌 为 我 们 提 供 了 一 些 颇 有 价 值 教 训 更 多 并 不 一 定 就 更 好 整 个 20 世 纪 甚 至 直 到 21 世 纪, 乳 腺 癌 患 者 一 直 忍 受 着 一 些 极 其 残 忍 和 痛 苦 无 论 手 术 或 药 物, 带 给 乳 腺 癌 患 者 伤 害 都 远 远 超 过 其 他 真 正 需 要 承 受 痛 苦 然 而 这 些 却 被 患 者 和 医 生 毫 无 疑 问 地 接 受 了, 患 者 深 信 越 是 激 进 或 毒 性 越 大, 越 有 可 能 战 胜 疾 病 勇 敢 医 生 和 率 直 患 者 代 言 人 花 费 了 数 年 时 间 才 动 摇 了 这 种 错 误 观 点 他 们 不 仅 要 寻 找 可 靠 据 来 推 翻 越 多 越 好 无 稽 之 谈, 同 时 还 要 遭 受 同 行 嘲 讽 和 医 学 权 威 阻 挠 即 便 在 今 天, 对 效 担 忧 以 及 越 多 越 好 观 点 仍 然 左 右 着 决 策, 促 使 一 些 患 者 及 其 医 生 选 择 传 统 带 有 摧 残 性 痛 苦 法, 而 事 实 上 并 没 有 据 明 这 些 法 就 优 于 其 他 简 单 为 什 么 会 这 样 呢? 激 进 并 非 总 是 最 佳 我 们 很 容 易 认 为, 癌 症 效 好 是 因 为 采 用 了 激 进 为 了 保 护 患 者 免 受 不 必 要 风 险 和 侵 袭 性 迟 早 要 出 现 副 作 用, 采 用 随 机 对 照 试 对 激 进 和 非 激 进 进 行 比 较 非 常 重 要 这 种 比 较 是 合 乎 伦 理, 因 为 激 进 既 可 能 产 生 有 益 效 应, 也 可 能 带 来 不 必 要 伤 害, 没 有 人 知 道 最 终 会 是 什 么 结 果 Rees G,ed. The friendly professional: selected of Thurstan Brewin Bognor Regis:Eurocommunica,1996 直 到 20 世 纪 中 叶, 手 术 仍 然 是 乳 腺 癌 主 要 方 法, 这 是 因 为 人 们 坚 信 乳 腺 癌 进 展 缓 慢 且 有 序, 如 首 先 从 乳 腺 肿 瘤 部 位 侵 袭 至 周 边 腋 窝 淋 巴 结 由 此 推 论, 手 术 范 围 越 大, 手 术 时 间 越 早, 越 有 可 能 阻 断 肿 瘤 扩 散 基 本 上 就 是 广 泛 局 部 手 术, 即 乳 腺 或 乳 腺 周 围 组 织 切 除 虽 然 称 为 局 部 手 术, 但 根 性 乳 房 切 除 术 要 切 除 大 面 积 胸 肌 并 广 泛 清 扫 大 量 腋 窝 淋 巴 结 组 织 然 而, 一 些 善 于 思 考 和 观 察 乳 腺 癌 专 家 注 意 到 这 些 日 益 剧 增 摧 毁 性 手 术 似 乎 并 未 对 乳 腺 癌 病 死 率 产 生 任 何 影 响 于 是, 他 们 提 出 了 一 种 新 理 论 : 乳 腺 癌 实 际 上 一 开 始 就 是 一 种 全 身 性 疾 病 而 不 是 通 过 周 围 淋 巴 结 有 规 律 地 从 乳 腺 开 始 扩 散, 换 言 之, 他 们 认 为 在 发 现 乳 房 包 块 时 癌 细 胞 就 已 经 存 在 于 身 体 其 他 部 位 了 如 果 真 是 这 样, 他 们 建 议 切 除 肿 瘤 及 周 围 适 当 范 围 内 正 常 组 织, 再 加 上 一 个 程 放, 会 更 有 利 于 患 者, 并 且 可 能 与 根 术 同 样 有 效 此 时 全 身 法 引 入, 即 对 抗 身 体 其 他 部 位 癌 细 胞 生 长 或 繁 殖, 也 是 基 于 这 个 乳 腺 癌 扩 散 新 理 论 这 一 新 思 路 导 致 直 接 后 果 是, 医 生 开 始 主 张 采 用 范 围 更 小 手 术, 如 乳 房 肿 瘤 切 除 术, 即 切 除 肿 块 及 周 围 正 常 组 织 边 缘, 然 后 行 放, 部 分 患 者 采 用 化 但 在 比 较 新 方 法 与 根 术 时, 他 们 遇 到 了 巨 大 阻 力 一 些 医 生 坚 信 根 术 或 其 他 法, 患 者 也 如 此 强 烈 地 要 求 其 结 果 是 大 大 延 误 了 收 集 关 于 新 旧 法 优 缺 点 重 要 据 尽 管 面 对 这 些 困 难, 过 度 手 术 最 终 还 是 受 到 了 来 自 不 愿 再 继 续 行 效 不 确 定 根 术 外 科 医 生 以 及 不 愿 再 忍 受 摧 残 性 手 术 直 言 不 讳 患 者 挑 战 20 世 纪 50 年 代 中 期, 美 国 外 科 医 生 George Crile 开 始 开 指 出 他 对 越 多 越 好 观 点 质 疑 Crile 医 生 认 为 没 有 其 他 办 法 可 以 激 起 医 生 批 判 性 思 考, 因 此 他 在 生 活 (Life) 杂 志 中 撰 文 呼 吁 道 : 医 学 界 内 争 论 现 在 应 是 开, 是 可 以 之 于 众 另 一 名 美 国 外 科 医 生 Bernard Fisher 与 其 他 专 业 同 事 共 同 设 计 了 一 系 列 严 谨 研 究 癌 症 生 物 学 试, 结 果 表 明 即 使 是 在 发 现 原 发 癌 之 前, 癌 细 胞 可 能 已 经 通 过 血 液 循 环 广 泛 转 移 因 此, 如 果 癌 细 胞 已 经 存 在 于 身 体 其 他 部 位, 扩 大 侵 袭 性 手 术 范 围 也 无 济 于 事 传 统 根 性 乳 房 切 除 术 在 20 世 纪 中 后 期 之 前,William Halsted 爵 士 于 19 世 纪 后 期 提 出 根 性 乳 房 切 除 术 一 直 在 乳 腺 癌 手 术 中 颇 为 盛 行 术 者 不 但 要 切 除 整 个 乳 房, 还 要 切 除 覆 盖 胸 壁 胸 大 肌 为 了 便 于 术 者 进 入 腋 窝 清 除 淋 巴 结 和 周 围 脂 肪 组 织, 甚 至 连 胸 小 肌 也 会 被 切 除 范 围 更 大 根 性 乳 房 切 除 术 在 当 时, 越 多 越 好 观 点 促 使 根 性 手 术 术 者 进 一 步 扩 大 手 术 范 围, 锁 骨 下 淋 巴 结 和 胸 骨 下 乳 内 淋 巴 结 都 被 切 除 为 了 触 及 乳 内 淋 巴 结, 还 会 取 掉 几 根 肋 骨, 并 用 凿 刀 切 开 胸 骨 一 些 外 科 医 生 觉 得 这 样 还 不 够, 甚 至 还 要 切 除 患 侧 手 臂 和 体 内 各 个 部 位 腺 体 ( 肾 上 腺 垂 体 卵 巢 ), 以 此 来 抑 制 激 素 生 成, 因 为 激 素 被 视 为 肿 瘤 扩 散 动 力 如 果 某 位 患 者 历 经 这 样 手 术 而 幸 存 下 来, 她 剩 下 将 是 一 副 任 何 外 衣 都 难 以 遮 掩 受 到 了 极 度 摧 残 胸 廓 如 果 手 术 部 位 在 左 侧, 那 么 只 会 剩 下 一 层 薄 薄 皮 肤 盖 在 心 脏 上 摘 自 Lerner BH, The breast cancer wars: hope, fear and the pursuit of a cure in twentieth-century Amercia. New York: Oxford University Press, 2003 Crile 医 生 是 根 据 其 临 床 判 断 倡 导 采 用 小 范 围 局 部 根 术, 而 Fisher 医 生 与 一 个 日 渐 壮 大 研 究 小 组 则 以 更 规 2008 Editorial Board of Chin J Evid-based Med
9 范 更 严 谨 方 式 展 开 了 合 作 他 们 试 图 通 过 众 所 周 知 无 偏 倚 ( ) 方 法 随 机 对 照 试 来 肯 定 或 否 定 根 性 手 术 价 值 他 们 认 为 通 过 这 样 研 究 可 以 让 医 学 界 和 众 信 服 1971 年, 直 言 不 讳 Fisher 医 生 指 出, 所 有 外 科 医 生 都 应 出 于 伦 理 和 道 德 责 任 通 过 开 展 这 样 试 去 检 其 各 自 持 有 理 论 在 Fisher 医 生 试 长 达 20 年 随 访 结 果 显 示, 过 早 死 亡 风 险 这 一 结 局 指 标 上, 乳 房 肿 瘤 切 除 术 加 放 与 乳 房 全 切 术 效 相 当 同 时, 在 英 国,Guy 医 院 Hedley Atkins 及 其 同 事 在 20 世 纪 60 年 代 早 期 开 展 了 第 一 个 比 较 乳 腺 癌 保 守 与 传 统 根 性 乳 房 切 除 术 随 机 对 照 试 结 果 同 样 显 示, 确 诊 后 20 年 内 这 两 种 导 致 结 局 几 乎 没 有 差 异 与 英 美 两 国 一 样, 瑞 典 和 意 大 利 也 开 展 了 其 他 随 机 试, 对 其 他 方 法 进 行 了 比 较, 如 单 纯 手 术 与 术 后 加 放 比 较, 长 期 与 短 期 化 比 较 截 至 1985 年, 乳 腺 癌 试 数 量 不 断 增 加 使 医 生 很 难 及 时 跟 进 所 有 试 结 果 为 了 解 决 这 一 问 题, 牛 津 大 学 Richard Peto 及 其 同 事 将 所 有 试 结 果 汇 总, 完 成 了 第 一 个 包 括 各 试 所 有 受 试 者 所 有 信 息 系 统 评 价 这 样 肿 瘤 专 家 和 众 就 能 获 取 最 新 合 并 后 全 球 据 现 在, 乳 腺 癌 系 统 评 价 正 在 定 期 更 新 并 发 表 然 而, 摧 残 性 手 术 消 失 并 未 导 致 越 多 越 好 心 态 终 结, 事 实 上 远 非 如 此 20 世 纪 最 后 20 年 内, 大 剂 量 化 加 骨 髓 移 植 或 干 细 胞 移 植 方 法 非 常 盛 行 1999 年, 纽 约 时 报 (New York Times) 一 篇 评 论 文 章 总 结 了 这 种 法 背 后 原 理 : 医 生 从 患 者 身 上 抽 取 一 些 骨 髓 或 红 细 胞, 然 后 给 予 足 以 破 坏 骨 髓 大 剂 量 毒 性 药 物 希 望 以 此 清 除 癌 细 胞, 待 留 取 骨 髓 重 新 输 回 体 内 后 可 以 尽 快 生 长, 以 免 患 者 死 于 感 染 通 过 骨 髓 捐 献 方 式 对 血 癌 患 者 进 行 骨 髓 移 植, 其 效 早 已 确 立, 但 这 是 因 为 癌 细 胞 存 在 于 骨 髓 中 而 要 采 用 这 种 方 法 来 乳 腺 癌 却 是 基 于 一 种 全 新 从 未 经 过 检 原 理 尤 其 在 美 国, 成 千 上 万 处 于 绝 望 中 妇 女 要 求 医 生 和 医 院 为 其 行 这 种 非 常 痛 苦, 而 医 生 和 医 院 对 此 乐 此 不 疲 每 100 位 患 者 中 会 有 5 位 死 于 这 种 该 通 常 要 花 费 掉 上 万 美 元, 并 且 部 分 需 要 自 费 最 终, 保 险 司 迫 于 压 力 只 好 赔 付 了 部 分 患 者 费, 尽 管 并 无 据 支 持 这 种 昂 贵 许 多 医 院 和 诊 所 却 从 中 牟 取 了 利 益 1998 年, 一 家 医 院 年 收 入 为 1.28 亿 美 元, 其 中 大 部 分 都 来 自 于 行 骨 髓 移 植 癌 症 中 心 对 于 美 国 医 生 而 言, 这 不 仅 是 一 份 名 利 双 收 肥 差, 还 是 一 个 生 产 论 文 富 矿 执 迷 不 悟 患 者 更 是 活 跃 了 这 个 市 场 美 国 私 立 医 院 争 相 开 展 这 项, 竞 争 相 当 激 烈, 甚 至 打 出 了 降 价 广 告 20 世 纪 90 年 代, 在 美 国, 即 便 是 募 集 患 者 开 展 临 床 试 学 术 性 医 学 机 构 也 开 展 了 这 项 这 些 值 得 质 疑 法 竟 然 成 了 癌 症 机 构 摇 钱 树 无 限 制 地 开 展 这 种 未 经 实 还 导 致 了 另 一 个 严 重 后 果 : 找 不 到 足 够 患 者 参 加 将 该 法 与 标 准 法 进 行 比 较 临 床 试 因 此 耗 费 了 比 预 期 多 得 多 时 间 才 得 到 了 可 靠 答 案 尽 管 在 这 种 压 力 之 下 要 获 得 无 偏 倚 据 困 难 重 重, 部 分 临 床 试 仍 得 以 实, 其 他 据 也 得 以 严 格 评 价 2004 年, 对 作 为 乳 腺 癌 常 规 大 剂 量 化 加 骨 髓 移 植 累 积 结 果 进 行 了 系 统 评 价, 结 果 显 示 尚 无 可 靠 据 明 该 法 有 用 竭 力 获 取 无 偏 倚 据 研 究 者 预 计 用 3 年 时 间 募 集 约 名 患 者 参 与 两 项 试, 而 事 实 上 却 花 费 了 7 年 这 其 实 并 不 令 人 吃 惊 患 者 进 入 临 床 试 时 必 须 签 署 一 份 知 情 同 意 书, 说 明 可 能 预 后 不 良 以 及 尚 无 据 明 骨 髓 移 植 优 于 其 他 标 准 进 入 试 之 前, 患 者 必 须 面 对 这 些 现 实, 这 对 于 任 何 人 都 不 会 是 一 件 轻 松 事 但 如 果 患 者 没 有 参 与 设 有 对 照 组 随 机 试 而 接 受 移 植, 热 心 医 生 会 告 诉 她 骨 髓 移 植 可 能 挽 救 生 命 虽 然 患 者 有 权 知 道 真 相, 但 可 以 理 解 没 有 人 愿 意 去 找 那 些 不 给 予 她 们 任 何 希 望 医 生 摘 自 Kolata G, Eichenwald K. Health business thrives on unproven treatment, Leaving science behind. New York Times Special Report, 1992, 2 October 筛 查 正 常 人 群, 早 期 发 现 疾 病 为 早 期 发 现 疾 病 而 筛 查 正 常 人 群, 这 听 起 来 是 一 种 很 明 智 做 法, 但 怎 样 才 能 更 好 地 避 免 疾 病 严 重 后 果 并 保 持 健 康 呢? 虽 然 有 些 疾 病, 尤 其 是 癌 症, 已 列 入 国 家 筛 查 项 目, 私 人 诊 所 也 纷 纷 开 展 定 期 体 检, 其 实 就 是 一 系 列 筛 查 试, 声 称 这 将 有 助 于 就 诊 者 保 持 健 康 然 而 一 些 筛 查 项 目 是 有 益, 如 测 量 血 压, 而 一 些 却 是 有 害 因 此, 在 茫 无 目 地 接 受 泛 滥 筛 查 之 前, 应 该 先 想 一 想 筛 查 目 是 什 么 个 人 或 人 群 筛 查 主 要 是 通 过 检 查 找 出 可 以 从 中 获 益 人, 以 此 来 减 少 死 亡 和 严 重 残 疾 风 险 早 在 1968 年,WHO 一 份 报 告 就 总 结 了 评 价 筛 查 试 价 值 基 本 标 准, 这 些 标 准 至 今 仍 值 得 铭 记 : 要 筛 查 疾 病 应 该 关 乎 重 大 健 康 问 题 应 有 对 疾 病 有 效 且 可 以 接 受 发 现 异 常 后 应 有 相 应 设 备 进 行 诊 疾 病 早 期 应 该 可 以 识 别 筛 查 试 应 该 有 效 筛 查 试 应 该 为 人 群 所 接 受 应 对 疾 病 自 然 史 有 充 分 了 解 筛 查 造 成 生 理 或 心 理 伤 害 几 率 应 小 于 其 产 生 效 益 几 率 筛 查 应 是 一 个 持 续 过 程, 而 非 一 劳 永 逸 筛 查 项 目 应 该 价 有 所 值
10 Testing Treatments 从 普 通 人 到 患 者 筛 查 不 可 避 免 地 会 将 部 分 检 测 结 果 呈 阳 性 人 转 变 成 患 者, 但 这 样 结 论 不 能 轻 下 如 果 一 个 患 者 向 医 生 求 救, 医 生 应 竭 尽 所 能 医 生 不 应 对 医 学 知 识 缺 陷 负 责, 但 如 果 医 生 开 展 了 筛 查 项 目 则 另 当 别 论 照 我 们 看 来, 医 生 应 该 有 结 论 性 据 明 筛 查 可 以 改 变 大 部 分 被 筛 疾 病 自 然 病 程 Cochrane AL, Holland WW. Validation of screen procedures. British Medical Bulletin, 1971; 27: 3-8. 如 今, 事 后 来 看, 上 述 原 则 主 要 存 在 三 大 问 题 : 第 一, 未 充 分 强 调 筛 查 有 害 作 用 几 乎 所 有 检 查 都 会 有 风 险, 从 某 种 意 义 上 说, 筛 查 试 检 测 疾 病 能 力 是 有 限 例 如, 筛 查 可 能 无 法 检 测 出 所 有 或 大 部 分 患 病 患 者, 即 敏 感 性 不 高 ; 也 可 能 引 起 过 度 诊 断, 即 特 异 性 不 高 人 们 一 旦 被 贴 上 了 疾 病 标 签, 常 常 就 要 再 接 受 进 一 步 检 查, 随 之 而 来 是 焦 虑, 无 端 歧 视, 如 来 自 保 险 司 第 二, 上 述 标 准 强 调 应 有 对 疾 病 有 效 且 可 以 接 受, 但 当 前 许 多 已 被 接 受 其 价 值 并 未 得 以 实 因 此, 基 于 这 些 并 不 完 善 筛 查 试 结 果 给 出 推 荐 不 可 避 免 地 存 在 不 同 程 度 风 险 第 三, 上 述 标 准 没 有 强 调 引 入 筛 查 项 目 决 策 应 基 于 高 质 量 据 如 何 评 价 筛 查 试 利 与 弊? 人 们 对 于 筛 查 试 利 弊 评 价 有 所 不 同 例 如, 孕 妇 对 于 唐 氏 综 合 征 筛 查 可 能 会 作 出 不 同 选 择 : 如 何 权 衡 生 下 一 个 先 天 愚 型 小 孩 与 羊 水 穿 刺 术 致 医 源 性 流 产 风 险 之 间 利 害 关 系 选 择 接 受 筛 查 人 自 认 为 自 己 从 中 受 益 了, 而 其 他 没 有 接 受 筛 查 人 也 认 为 自 己 从 中 受 益 了 除 非 他 们 能 够 获 取 有 关 筛 查 试 利 弊 高 质 量 信 息, 并 且 能 够 正 确 地 评 估 这 些 信 息, 才 可 能 作 出 正 确 选 择 Baratt A, Irwig L, Glasziou P, et al. Users s guide to the meidical literature. XVII How to use guidelines and recommendations about screening. Journal of the American Medical Association, 1999; 281: 从 目 前 筛 查 项 目 中 我 们 可 以 得 到 什 么 教 训 呢? 神 经 母 细 胞 瘤 ( 一 种 主 要 累 及 青 少 年 罕 见 恶 性 肿 瘤 ) 筛 查 经 就 很 有 启 示 意 义 该 筛 查 项 目 听 起 来 很 诱 人, 理 由 如 下 : ⑴ 一 岁 前 诊 断, 患 儿 预 后 将 优 于 一 岁 后 诊 断 ;⑵ 疾 病 晚 期 患 儿 病 情 进 展 比 疾 病 早 期 患 儿 快 得 多 ;⑶ 该 筛 查 试 既 简 单 又 便 宜, 只 需 要 从 湿 尿 布 中 采 集 尿 样 进 行 检 测 即 可 ;⑷ 该 筛 查 试 可 检 测 出 90% 神 经 母 细 胞 瘤 患 者 循 医 学 遭 到 质 疑 1999 年, 一 位 在 美 国 接 受 了 家 庭 ( 全 科 ) 医 培 训 医 生 接 诊 了 一 位 前 来 体 检 53 岁 男 性 这 位 医 生 与 患 者 进 行 了 交 谈, 并 在 患 者 病 历 本 中 记 录 了 结 肠 癌 筛 查 安 全 带 口 腔 护 理 运 动 改 变 膳 食 结 构 和 使 用 防 晒 霜 重 要 性 同 时 也 告 知 了 患 者 前 列 腺 癌 筛 查 利 与 弊 此 后, 他 再 也 没 有 见 过 该 患 者 碰 巧 是, 该 患 者 又 去 看 了 第 二 位 医 生, 这 位 医 生 没 有 与 其 讨 论 筛 查 潜 在 利 弊 就 直 接 安 排 了 PSA 筛 查 PSA 结 果 显 示 异 常 升 高, 很 快 又 发 现 患 者 患 上 了 不 可 愈 晚 期 前 列 腺 癌 虽 然 没 有 据 提 示 早 期 发 现 疾 病 就 能 改 变 患 者 结 局, 但 该 患 者 还 是 起 诉 了 第 一 位 医 生 及 其 家 庭 医 培 训 机 构 医 生 自 己 话 讲 出 了 故 事 另 一 半, 尽 管 我 们 掌 握 所 有 国 家 权 威 机 构 推 荐 意 见 均 支 持 我 这 么 做, 并 且 文 献 也 清 楚 地 表 明 前 列 腺 癌 筛 查 存 在 争 议, 但 原 告 律 师 依 然 反 驳 原 告 方 认 为 我 没 有 遵 从 英 联 邦 弗 吉 尼 亚 标 准 行 医 四 位 医 生 词 是, 当 其 接 诊 年 龄 大 于 50 岁 男 性 患 者 时, 他 们 不 会 与 患 者 讨 论 有 关 前 列 腺 筛 查 问 题, 而 是 直 接 做 检 查 因 为 很 可 能 超 过 50% 医 生 确 都 是 这 样 做, 因 此, 原 告 方 辩 词 极 具 说 服 力 可 能 会 有 人 为 我 们 辩 称, 认 为 我 们 做 法 比 所 谓 标 准 更 合 理, 但 这 在 法 律 上 尚 没 有 先 例 开 庭 后 7 天, 我 被 判 无 罪 我 所 在 住 院 医 师 培 训 机 构 却 被 判 赔 偿 100 万 美 元 在 我 看 来, 医 学 实 践 就 应 该 紧 跟 当 前 可 得 最 佳 据 并 将 其 用 于 患 者 在 我 看 来, 接 诊 患 者 时 就 应 该 采 用 共 同 决 策 模 式 在 我 看 来, 医 生 在 实 检 查 时 就 应 该 将 患 者 视 为 一 个 健 康 人, 而 不 是 担 心 他 将 来 是 否 会 告 你 我 不 确 定 我 是 否 还 会 继 续 行 医 Merenstein D. Winners and losers. Journal of the American Medical Association, 2004; 291: 上 世 纪 80 年 代, 日 本 首 先 开 展 了 大 规 模 神 经 母 细 胞 瘤 筛 查, 但 20 年 过 去 了, 没 有 据 表 明 这 种 检 测 能 降 低 神 经 母 细 胞 瘤 死 亡 率 在 没 有 无 偏 倚 ( ) 临 床 试 据 明 筛 查 有 益 情 况 下, 日 本 就 启 动 了 这 项 筛 查 项 目 而 加 拿 大 和 德 国 纳 入 了 3 百 万 名 儿 童 进 行 临 床 试, 结 果 显 示 筛 查 没 有 明 显 益 处, 反 而 有 明 显 危 害, 这 些 危 害 包 括 不 必 要 手 术 和 化, 这 两 者 都 会 产 生 严 重 副 作 用 一 位 专 家 对 加 拿 大 和 德 国 研 究 结 果 直 言 不 讳 地 评 论 道 : 神 经 母 细 胞 瘤 筛 查 说 明, 人 们 很 容 易 陷 入 如 果 能 够 早 期 检 测 出 某 种 疾 病, 筛 查 就 一 定 有 价 值 陷 阱 这 两 项 研 究 表 明, 神 经 母 细 胞 瘤 筛 查 不 但 没 有 价 值, 还 会 导 致 过 度 诊 断, 也 必 定 会 查 出 那 些 可 能 自 然 消 失 肿 瘤 两 项 研 究 均 提 到 筛 查 组 儿 童 因 接 受 而 出 现 了 严 重 并 发 症 希 望 将 来 在 考 虑 开 展 其 他 筛 查 项 目 时 能 汲 取 这 些 Editorial Board of Chin J Evid-based Med
11 教 训, 如 前 列 腺 癌 筛 查 前 列 腺 癌 与 神 经 母 细 胞 瘤 不 同, 它 是 一 种 好 发 于 成 年 男 性 常 见 肿 瘤 ( 在 英 格 兰 和 威 尔 士, 前 列 腺 癌 是 男 性 第 二 大 常 见 肿 瘤 ) 但 筛 查 原 则 应 该 相 同 前 列 腺 癌 筛 查 是 否 符 合 筛 查 原 则? 血 液 中 一 种 名 为 前 列 腺 特 异 性 抗 原 (PSA) 物 质 浓 度 升 高 会 增 加 前 列 腺 癌 死 亡 风 险, 但 并 无 开 发 表 无 偏 倚 试 明 早 期 筛 查 能 够 改 善 患 者 结 局 然 而 可 以 肯 定 是,PSA 检 测 对 人 体 有 害 一 些 患 者 到 了 疾 病 终 末 期 才 接 受, 此 时 意 义 并 不 大 ; 而 另 一 些 患 者 因 发 现 了 本 来 并 没 有 生 命 和 健 康 危 险 一 类 前 列 腺 癌 而 接 受 了 不 必 要 对 于 这 两 类 患 者, 因 PSA 检 测 结 果 升 高 而 开 展 可 能 导 致 令 人 痛 苦 副 作 用, 如 大 小 便 失 禁 或 阳 痿 然 而 在 美 国 和 意 大 利, 至 少 有 1/3 年 龄 大 于 50 岁 健 康 男 性 接 受 过 PSA 检 查 在 美 国 赞 成 PSA 筛 查 呼 声 很 高, 这 来 自 于 众 患 者 和 医 生 2001 年, 旧 金 山 年 鉴 发 表 了 一 篇 关 于 该 市 棒 球 队 经 理 文 章 在 常 规 PSA 检 测 发 现 阳 性 结 果 后, 这 位 经 理 刚 刚 做 了 前 列 腺 癌 手 术 文 章 中 对 PAS 筛 查 大 加 称 赞 ; 对 于 其 弊 端 却 只 字 未 提 为 了 改 变 年 鉴 男 性 读 者 对 PAS 筛 查 所 持 完 全 乐 观 态 度, 两 位 医 生 联 系 了 报 社, 宣 称 该 文 没 有 反 映 出 现 实 中 围 绕 PSA 筛 查 广 泛 争 论 于 是 他 俩 受 邀 写 了 一 篇 短 文 来 讨 论 男 性 不 应 该 做 PSA 筛 查 原 因 新 生 儿 囊 性 纤 维 化 筛 查 利 为 每 个 有 囊 性 纤 维 化 婴 儿 家 庭 提 供 了 获 得 专 业 机 会 ; 减 少 了 因 延 迟 诊 断 带 来 悔 痛 ; 为 将 所 有 囊 性 纤 维 化 病 例 纳 入 国 家 数 据 库 提 供 了 可 能 ; 有 机 会 针 对 该 病 方 法 开 展 大 规 模 随 机 对 照 试 弊 尚 无 针 对 新 生 儿 囊 性 纤 维 化 筛 查 完 美 试, 即 现 有 检 查 项 目 可 能 存 在 漏 诊, 并 且 医 生 需 要 时 刻 警 惕 是 否 会 在 成 年 期 诊 断 出 该 病 ; 若 诊 断 出 基 因 携 带 状 态, 可 能 给 患 儿 及 其 家 属 带 来 伤 害 ; 若 不 假 思 索 和 毫 不 考 虑 情 感 因 素 就 将 筛 查 结 果 告 知 患 儿 家 属, 也 可 能 对 家 属 造 成 伤 害 该 文 立 即 引 发 了 强 烈 反 响 在 文 章 发 表 后 数 小 时 内, 前 列 腺 癌 慈 善 机 构 患 者 支 持 组 织 和 泌 尿 科 医 生 都 给 出 了 强 烈 回 应 撰 文 两 位 医 生 遭 到 了 来 自 谩 骂, 将 他 们 与 纳 粹 医 生 Mengele 相 提 并 论, 并 谴 责 他 们 害 死 了 成 千 上 万 无 辜 者 这 两 位 医 生 对 此 事 引 发 如 此 强 烈 反 响 感 到 惊 讶, 他 们 写 道 : 原 因 之 一 在 于 支 持 PSA 筛 查 人 对 常 规 筛 查 有 益 于 男 性 健 康 这 一 观 点 深 信 不 疑 他 们 认 为 筛 查 确 能 改 变 世 界 我 们 对 这 种 不 切 实 际 想 法 提 出 了 质 疑, 因 而 惹 恼 了 这 些 人 我 们 也 激 怒 了 那 些 打 着 支 持 前 列 腺 癌 筛 查 幌 子, 实 为 通 过 怂 恿 他 人 做 检 查 而 从 中 渔 利 人 甚 至 一 些 患 者 支 持 组 织 也 存 在 利 益 冲 突, 因 为 他 们 有 赖 于 医 药 企 业 支 持 筛 查 在 发 现 囊 性 纤 维 化 基 因 携 带 者 方 面 存 在 缺 陷 虽 然 家 属 听 到 孩 子 没 有 患 上 囊 性 纤 维 化 可 能 会 松 口 气, 但 如 果 诊 断 为 基 因 携 带 状 态, 随 之 而 来 烦 恼 与 悲 伤 可 能 会 导 致 亲 子 关 系 受 损 人 格 问 题 关 系 失 和 或 类 似 于 脆 弱 性 儿 童 综 合 征 表 现 除 此 之 外, 还 可 能 引 发 亲 子 关 系 否 认 ( 随 后 家 庭 破 裂 ) 对 小 孩 歧 视 购 买 医 或 人 生 保 险 困 难, 就 业 歧 视 ( 出 于 对 携 带 者 潜 在 危 害 错 误 认 识 ) 和 难 以 婚 嫁 最 后, 如 果 婴 儿 囊 性 纤 维 化 基 因 突 变 不 在 标 准 囊 性 纤 维 化 基 因 筛 查 试 剂 盒 检 测 之 列, 就 有 出 现 假 阴 性 结 果 危 险 David TJ. Newborn screening for cystic fibrosis. Journal of the Royal Society of Medicine, 2004; 97: 新 生 儿 囊 性 纤 维 化 筛 查 又 如 何 呢? 这 一 致 命 性 疾 病 通 常 在 幼 儿 期 就 会 出 现 症 状, 可 导 致 慢 性 消 耗 性 胸 部 感 染 并 最 终 发 展 成 永 久 性 肺 损 伤 食 物 吸 收 障 碍 发 育 迟 缓 和 肝 脏 衰 竭 囊 性 纤 维 化 是 一 种 遗 传 性 疾 病, 通 常 在 儿 童 一 个 基 因 中 发 生 两 处 致 病 性 突 变 时 发 病 若 只 有 一 处 突 变, 则 为 疾 病 携 带 者, 但 自 身 无 症 状 除 此 以 外, 该 病 并 不 是 这 么 简 单, 对 有 关 囊 性 纤 维 化 遗 传 学 基 础 了 解 得 越 多, 该 病 就 变 得 越 复 杂 现 已 发 现 还 存 在 多 种 囊 性 纤 维 化 非 典 型 类 型 近 年 来, 随 着 物 理 抗 生 素 和 营 养 支 持 法 广 泛 应 用, 毋 庸 置 疑, 囊 性 纤 维 化 患 者 预 期 寿 命 已 大 大 延 长 理 论 上 讲, 通 过 筛 查 以 实 现 早 期 诊 断 应 该 是 有 价 值, 特 别 是 在 肺 严 重 损 伤 之 前 虽 然 目 前 对 筛 查 试 最 佳 组 合 尚 未 达 成 一 致, 部 分 国 家 已 开 始 对 新 生 儿 进 行 筛 查 有 利 一 方 面 是, 通 过 筛 查 实 现 早 期 诊 断 相 对 于 出 现 症 状 后 才 诊 断, 患 儿 达 到 正 常 身 高 和 体 重 几 率 更 大 但 尚 无 法 确 定 早 期 诊 断 是 否 能 够 防 止 肺 损 伤 并 且, 不 应 忽 视 筛 查 在 发 现 囊 性 纤 维 化 基 因 携 带 者 方 面 存 在 缺 陷 如 果 携 带 者 要 自 己 生 小 孩, 问 题 就 会 暴 露 ; 或 者 不 用 等 到 携 带 者 自 己 生 小 孩, 其 兄 弟 姐 妹 就 可 能 患 上 类 似 疾 病 正 如 两 位 研 究 者 所 言 : 筛 查 提 供 了 得 到 好 结 果 机 会, 但 却 不 能 确 保 得 到 就 一 定 是 好 结 果 筛 查 阻 生 智 齿 是 明 智 做 法 吗? 常 规 口 腔 检 查 是 最 常 见 筛 查 项 目 之 一 然 而 数 年 前 就 有 据 表 明 这 种 筛 查 弊 大 于 利 原 因 之 一 是 口 腔 筛 查 可 能 导 致 智 齿 被 拔 除 智 齿 是 最 后 长 出 恒 牙, 出 牙 时 间 通 常 在 18 ~ 24 岁 之 间 但 有 时 由 于 各 种 原 因, 它 们 未 能 从 牙 11
12 龈 长 出, 即 阻 生 通 常 阻 生 智 齿 不 会 引 起 任 何 问 题, 但 有 些 人 确 会 并 发 周 围 牙 龈 感 染, 并 累 及 周 围 牙 和 骨 虽 然 毫 无 疑 问 应 该 拔 除 有 问 题 阻 生 智 齿, 但 拔 除 健 康 阻 生 智 齿 则 另 当 别 论 此 外, 拔 除 这 些 智 齿 既 痛 苦 又 昂 贵 仅 在 英 格 兰 和 威 尔 士,NHS 在 这 类 牙 科 手 术 上 花 费 就 达 数 百 万 英 镑 因 此, 负 责 基 于 据 发 布 推 荐 意 见 英 国 国 立 临 床 卫 生 优 选 研 究 所 (NICE) 受 命 于 NHS, 对 此 问 题 进 行 调 查 并 给 出 指 导 意 见 在 评 价 了 相 关 据 后,NICE 于 2000 年 直 截 了 当 地 布 了 研 究 结 论 : 没 有 致 病 阻 生 智 齿 不 应 被 拔 除 原 因 有 二 :(1) 尚 无 可 信 研 究 明 拔 除 智 齿 对 患 者 有 益 ;(2) 被 拔 除 了 健 康 智 齿 患 者 承 担 着 手 术 风 险 这 些 风 险 包 括 神 经 损 伤 其 他 牙 齿 损 伤 感 染 出 血 和 死 亡 ( 罕 见 ) 并 且, 患 者 术 后 可 能 出 现 肿 胀 和 疼 痛, 以 致 于 无 法 完 全 张 开 嘴 卧 床 休 息 就 一 定 正 确 吗? 我 们 已 经 了 解 了 过 度 和 过 度 热 衷 于 筛 查 可 能 弊 大 于 利, 然 而 甚 至 象 卧 床 休 息 这 样 看 似 无 害 建 议 也 可 能 产 生 误 导 人 们 通 常 认 为 卧 床 休 息 对 多 数 疾 病 都 有 好 处 然 而, 如 果 把 卧 床 休 息 作 为 一 种 加 速 病 情 恢 复 ( 已 经 用 于 多 种 疾 病 和 术 后 患 者 ), 与 其 他 一 样, 也 应 该 严 格 评 价 其 利 弊 上 世 纪 40 年 代, 以 术 后 患 者 为 研 究 对 象 试 表 明 完 全 卧 床 休 息 不 但 无 效, 反 而 会 带 来 诸 如 小 腿 血 栓 和 褥 疮 等 潜 在 危 险, 至 此 卧 床 休 息 价 值 首 次 遭 到 了 质 疑 那 么, 关 于 卧 床 休 息 作 为 一 种 利 与 弊 无 偏 倚 据 是 什 么? 1999 年, 澳 大 利 亚 研 究 者 决 定 对 已 发 表 关 于 卧 床 休 息 作 为 一 种 无 偏 倚 ( ) 研 究 进 行 系 统 评 价, 以 找 到 有 关 其 利 弊 据 研 究 者 共 找 到 了 涉 及 15 种 疾 病 39 个 临 床 试, 共 纳 入 患 者 近 6000 例, 对 可 能 产 生 多 种 效 应 ( 有 益 效 应 和 有 害 效 应 ) 进 行 了 评 价 卧 床 休 息 作 为 一 种 主 要 有 两 大 用 途 : 一 是 作 为 内 科 或 外 科 操 作 后 预 防, 二 是 作 为 一 线 ( 主 要 ) 24 项 对 照 试 表 明, 术 后 卧 床 休 息 未 见 明 显 益 处 9 项 试 显 示, 部 分 操 作 后 卧 床 休 息 反 而 有 害, 包 括 腰 穿 和 腰 麻 后 卧 床 休 息 15 项 试 提 示, 卧 床 休 息 作 为 不 同 疾 病 一 线 未 见 明 显 益 处 还 有 9 项 试 得 出 了 卧 床 休 息 对 某 些 疾 病 有 害 据, 包 括 腰 背 痛, 分 娩 和 心 脏 病 发 作 总 之, 对 于 研 究 所 涉 及 疾 病, 效 据 显 示 卧 床 休 息 可 能 延 迟 病 情 恢 复, 甚 至 对 人 体 有 害 卧 床 危 险 生 活 中 我 们 向 来 惧 怕 把 时 间 无 端 地 浪 费 在 床 上 把 患 者 从 床 上 唤 起 将 免 于 其 过 早 地 步 入 坟 墓 Asher R. The dangers of going to bed. British Medical Journal, 1947; 14 Dec. Reproduced in: Jones FA, ed. Richard Asher talking sense. London: Pitman Medical 要 点 高 强 度 并 不 一 定 有 效 ; 对 健 康 人 群 进 行 疾 病 筛 查 可 能 弊 大 于 利 Testing Treatments Editorial Board of Chin J Evid-based Med
13 第 3 章 试 主 要 概 念 前 两 章 介 绍 了 未 充 分 可 能 造 成 严 重 危 害 显 然, 严 格 评 价 对 于 确 定 是 否 应 将 用 于 患 者 是 非 常 重 要 误 导 人 宣 传 随 处 可 见, 因 此 我 们 每 个 人 都 需 要 有 能 力 去 判 断 这 些 有 关 效 宣 传 是 否 真 实 可 信 如 果 不 具 备 这 样 能 力, 我 们 很 可 能 会 把 实 际 上 无 效 认 定 为 有 效, 而 把 实 际 上 有 效 认 定 为 无 效 为 了 地, 我 们 必 须 致 力 于 获 取 可 靠 效 信 息 而 其 中 最 重 要 一 点 是, 必 须 减 少 偏 倚 和 机 遇 因 素 对 效 歪 曲 那 么 怎 样 才 能 做 到 这 一 点 呢? 推 翻 谬 论 当 James Lind( 参 见 第 1 章 ) 开 始 查 阅 有 关 坏 血 病 文 献 时, 他 发 现 仅 有 疾 病 描 述 居 然 都 来 自 于 没 有 受 过 专 业 训 练 海 员 和 从 来 没 有 出 过 海 医 生 没 有 一 位 熟 悉 这 种 疾 病 医 生 致 力 于 相 关 研 究 Lind 认 为 这 就 是 造 成 该 病 诊 断 预 防 和 一 直 疑 问 重 重 原 因 之 一 Lind 坦 率 地 写 道 : 在 这 个 问 题 被 正 视 和 阐 明 之 前, 有 必 要 先 推 翻 大 量 谬 论 Lind J. A treatise of the scurvy. In three parts. Containing an inquiry into the nature, causes and cure, of that disease. Together with critical and chronological view of what has been published on the subject. Edinburgh: Printed by Sands, Murray and Cochran for A Kincaid and A Donaldson, 1753, pvⅲ. 理 解 偏 倚 过 程 中 出 现 偏 倚 是 指 那 些 导 致 效 结 论 与 事 实 不 符, 产 生 了 系 统 误 差 而 不 仅 仅 是 偶 然 误 差 影 响 因 素 虽 然 有 多 种 偏 倚 都 可 歪 曲 卫 生 保 健 研 究 结 果, 但 在 试 中 必 须 减 少 偏 倚 主 要 有 : 受 试 人 群 差 异 导 致 偏 倚 效 评 价 方 式 差 异 导 致 偏 倚 可 获 取 据 报 告 偏 倚 可 获 取 据 选 择 偏 倚 这 里 所 涉 及 原 则 对 许 多 读 者 来 说 是 较 为 陌 生 部 分 读 者 会 觉 得 本 章 是 全 书 最 具 挑 战 性 一 部 分 主 要 问 题 完 整 信 息 和 解 释 可 参 照 James Lind 图 书 馆 (www. jameslindlibrary.org), 希 望 这 会 有 助 于 读 者 理 解 本 章 内 容 试 对 照 是 所 有 试 重 点 ; 对 于 判 断 某 种 是 否 能 够 产 生 某 种 效 应 必 不 可 少 有 时 是 将 2 种 或 2 种 以 上 做 比 较, 有 时 也 可 将 一 种 与 非 阳 性 做 比 较 无 论 采 用 哪 种 对 照, 都 应 解 决 真 实 存 在 有 关 效 不 确 定 性, 这 种 不 确 定 性 是 指 没 有 基 于 研 究 确 切 据 ( 第 1 章 介 绍 了 不 确 定 性 概 念, 第 4 章 将 介 绍 相 应 处 理 方 法 ) 要 实 现 真 正 意 义 上 对 照, 就 必 须 尽 可 能 地 减 少 偏 倚 为 什 么 对 照 必 不 可 少 只 要 思 考 片 刻, 就 很 容 易 理 解 对 照 必 要 性 大 自 然 就 是 最 好 医 生 这 句 古 老 谚 语 说 得 好, 人 们 常 常 没 有 接 受 任 何 特 殊, 病 自 然 就 好 了 因 此 在 时, 必 须 考 虑 疾 病 自 然 病 程 以 及 不 接 受 情 况 下 疾 病 结 局 可 能 对 疾 病 自 然 结 局 产 生 积 极 或 消 极 影 响, 也 可 能 完 全 与 疾 病 结 局 无 关 与 我 无 关 当 然, 这 次 患 者 得 以 痊 愈 与 其 接 受 无 关, 与 我 医 术 也 无 关 从 另 一 方 面 来 讲, 这 也 清 楚 地 明 相 对 于 人 体 自 身 恢 复 力 而 言, 显 得 并 不 那 么 重 要 Cochrane A. Sickness in Salonica: my first, worst, and most successful clinical trial. British Medical Journal 1984; 289: 包 括 医 生 和 患 者 在 内 所 有 人 有 时 都 会 主 观 地 比 较 效 这 往 往 会 形 成 一 种 印 象 : 新 法 效 优 于 旧 法 然 而 这 些 主 观 判 断 都 必 须 通 过 正 规 研 究 来, 例 如 最 初 可 通 过 分 析 临 床 记 录 这 样 可 能 会 要 求 人 们 对 新 旧 法 进 行 谨 慎 对 照 如 果 单 凭 主 观 印 象 去 指 导 临 床 实 践, 就 会 产 生 风 险 ( 参 见 第 1 章 ) 基 于 主 观 印 象 或 初 步 分 析 对 照 往 往 是 不 可 靠 只 有 当 效 果 非 常 明 显 时, 这 种 对 照 才 有 意 义, 如 阿 片 用 于 镇 痛 胰 岛 素 用 于 糖 尿 病 髋 关 节 置 换 术 用 于 骨 关 节 炎 然 而 在 多 数 情 况 下, 效 果 不 会 这 么 明 显, 这 就 需 要 谨 慎 地 避 免 有 偏 倚 对 照 和 错 误 结 论 将 当 前 行 与 过 去 行 进 行 对 照 通 常 是 不 可 靠, 因 为 其 他 相 关 因 素 也 在 随 时 间 而 改 变 第 1 章 中 举 过 一 个 例 子, 激 素 己 烯 雌 酚 (DES) 预 防 复 发 性 死 产, 这 个 例 子 就 清 楚 地 明 了 这 一 点 初 产 妇 比 经 产 妇 更 容 易 出 现 死 产, 因 此, 将 使 用 了 DES 经 产 妇 死 产 率 与 没 有 使 用 DES 初 产 妇 死 产 率 进 行 比 较, 得 出 结 果 是 DES 可 降 低 死 产 风 险, 这 一 结 论 具 有 严 重 误 导 性 这 个 例 子 同 时 还 指 出, 孕 妇 接 受 DES 可 能 会 给 她 们 下 一 代 带 来 灾 难 性 后 果 因 此, 应 尽 可 能 在 同 一 时 间 点 下 对 不 同 进 行 比 较 为 什 么 对 照 必 须 解 决 真 实 存 在 不 确 定 性 13
14 Testing Treatments 在 从 事 新 试 之 前, 有 必 要 先 了 解 已 有 研 究 结 果 虽 然 这 看 起 来 是 理 所 当 然, 但 由 于 人 们 往 往 忽 视 了 已 有 可 靠 据, 而 产 生 了 许 多 关 于 效 果 不 确 定 性 应 该 系 统 严 格 地 评 价 据, 确 信 提 出 新 试 将 解 决 当 前 存 在 不 确 定 性 如 果 一 开 始 就 忽 视 了 这 一 关 键 步 骤, 后 果 将 非 常 严 重, 患 者 可 能 遭 受 不 必 要 痛 苦, 宝 贵 卫 生 资 源 和 科 研 经 费 可 能 会 被 浪 费 这 一 切 是 怎 么 发 生 呢? 20 世 纪 90 年 代 初 期, 美 国 研 究 团 队 从 医 学 教 材 和 期 刊 找 出 了 30 年 来 有 关 心 脏 病 推 荐 意 见, 并 将 这 些 推 荐 意 见 与 本 应 该 系 统 评 价 试 结 果 形 成 据 进 行 了 比 较 研 究 者 发 现, 由 于 编 写 教 材 作 者 在 评 价 据 时, 没 有 尽 可 能 地 减 少 因 偏 倚 产 生 误 导 结 果 和 机 遇 因 素 影 响, 而 给 患 者 造 成 了 严 重 后 果 有 患 者 被 剥 夺 了 获 取 那 些 可 挽 救 生 命 建 议 机 会 ( 如 溶 栓 药 心 脏 病 发 作 ), 有 甚 至 长 达 10 年 之 久 ; 而 有 医 生 一 直 在 推 荐 那 些 早 已 被 试 实 为 有 害 ( 如 抗 心 律 失 常 药 物 心 脏 病 发 作 参 见 第 1 章 ) 那 些 没 有 回 顾 过 去 试 就 开 展 新 试 研 究 者 可 能 不 会 意 识 到, 他 们 所 要 效 果 不 确 定 性 可 能 已 经 得 到 了 充 分 实 这 就 意 味 着 一 些 患 者 参 加 了 不 必 要 试 研 究, 部 分 患 者 还 失 去 了 接 受 有 效 机 会 例 如, 可 靠 据 显 示, 对 接 受 肠 道 手 术 患 者 给 予 抗 生 素 可 降 低 手 术 并 发 症 导 致 死 亡 率, 然 而 在 之 后 很 长 一 段 时 间 里, 仍 有 研 究 者 继 续 就 此 开 展 对 照 试, 让 一 半 受 试 者 不 接 受 抗 生 素 反 之, 如 果 评 价 了 以 前 研 究 结 果 后 明 显 发 现 可 靠 据 缺 失, 此 时 就 肯 定 需 要 开 展 新 试 如 第 1 章 所 述, 如 果 研 究 者 在 开 展 人 体 试 之 前 没 有 系 统 地 评 价 来 自 于 动 物 研 究 相 关 据, 患 者 也 可 能 因 此 受 到 伤 害 例 如, 如 果 先 评 价 了 动 物 实 结 果, 就 绝 不 会 在 中 风 患 者 中 开 展 尼 莫 地 临 床 试 了 系 统 地 评 价 研 究 据, 这 决 不 是 一 个 新 观 点 早 在 1753 年,James Lind 所 著 坏 血 病 大 全 一 书 中 ( 书 中 报 告 了 他 所 开 展 试, 后 来 该 试 结 果 被 广 泛 采 纳 ) 就 蕴 含 了 按 时 间 先 后 顺 序 严 格 评 价 已 发 表 相 关 据 这 一 观 点 避 免 有 偏 倚 对 照 为 了 确 保 对 照, 必 须 识 别 出 并 尽 可 能 减 少 各 种 偏 倚 如 果 做 不 到 这 一 点, 一 项 实 际 上 并 不 比 现 有 更 有 效 新 就 可 能 表 现 出 虚 假 优 势 在 考 虑 单 项 试 研 究 时, 偏 倚 可 能 来 源 于 : 将 病 情 相 对 较 轻 又 接 受 了 新 患 者 与 病 情 相 对 严 重 却 接 受 了 标 准 患 者 进 行 对 照 ; 对 结 果 评 价 有 偏 倚, 例 如 将 知 道 用 是 价 格 昂 贵 新 并 且 认 为 新 更 有 效 医 生 和 患 者 意 见 与 那 些 知 道 用 是 已 有 标 准 患 者 和 医 生 意 见 进 行 对 照 在 评 价 多 个 相 似 研 究 时, 偏 倚 可 能 来 源 于 : 仅 纳 入 那 些 说 明 新 更 有 效 试, 而 不 考 虑 其 他 得 出 了 阴 性 结 果 试, 即 未 能 实 新 优 势 或 提 示 新 可 能 有 害 ( 阴 性 结 果 通 常 都 没 有 报 道 ); 对 可 获 取 据 选 择 和 诠 释 存 在 偏 倚 人 们 往 往 没 有 意 识 到 这 些 不 试 结 果 存 在 偏 倚, 就 轻 易 地 作 出 了 决 策 然 而, 令 人 担 忧 是, 某 些 获 取 了 利 益 人 有 时 会 竭 力 掩 盖 偏 倚, 使 看 上 去 比 实 际 更 有 效 一 些 研 究 者 常 常 但 并 不 总 是 出 于 商 业 目, 故 意 忽 略 一 些 已 经 存 在 据 他 们 设 计 分 析 并 报 告 研 究, 以 此 来 粉 饰 某 项 效 利 用 偏 倚 由 药 厂 赞 助 研 究 比 起 那 些 由 其 他 资 金 资 助 研 究 更 可 能 得 出 有 利 于 赞 助 商 产 品 结 果 在 过 去 至 少 20 年 内, 这 些 结 果 被 广 泛 用 于 各 种 疾 病 状 态 药 品 和 药 品 分 类, 却 没 有 人 去 评 价 其 研 究 类 型 Lexchin J, Bero LA, Djulbegovic B, Clark O. Pharmaceutical industry sponsorship and research outcome and quality: systematic review. British Medical Journal, 2003; 326: 因 受 试 者 差 异 产 生 偏 倚 病 情 相 对 较 轻 一 组 患 者 接 受 一 种, 而 病 情 相 对 较 重 一 组 患 者 接 受 另 一 种, 那 么 这 两 种 对 照 就 是 不 有 时, 这 个 问 题 可 以 通 过 交 叉 试 得 以 解 决, 即 在 不 同 时 间 给 予 同 一 组 患 者 不 同 以 此 来 进 行 对 照 但 在 很 多 情 况 下 这 种 试 设 计 是 不 可 行, 例 如, 不 可 能 用 这 种 设 计 来 对 照 不 同 手 术 经 常 都 是 通 过 比 较 接 受 了 不 同 各 组 患 者 来 评 价 要 做 到 地 比 较, 那 么 各 组 患 者 必 须 相 似, 这 样 才 能 实 现 同 类 比 较 如 果 接 受 某 患 者 相 对 于 接 受 另 一 种 患 者 更 可 能 好 转 或 恶 化, 这 样 偏 倚 就 使 得 即 便 得 出 了 有 差 异 结 果, 也 不 可 能 真 实 地 反 映 效 果 18 世 纪, 外 科 医 生 Willian Cheselden 意 识 到 了 这 个 问 题 当 时, 医 生 正 热 衷 于 比 较 膀 胱 结 石 术 后 患 者 病 死 率 但 Cheselden 指 出 老 年 患 者 死 亡 可 能 性 更 大, 因 此 在 比 较 由 不 同 外 科 医 生 实 各 种 类 型 手 术 术 后 患 者 病 死 率 时, 应 该 考 虑 手 术 患 者 年 龄 差 异 比 较 那 些 过 去 曾 接 受 了 不 同 患 者 经 历 和 结 局, 这 在 今 天 仍 然 是 评 价 效 方 式 之 一 关 键 是 要 弄 清 楚 在 接 受 之 前, 各 组 患 者 情 况 是 否 足 够 相 似 例 如, 通 过 比 较 使 用 了 激 素 替 代 法 (HRT) 与 没 有 使 用 HRT 妇 女 发 病 率 来 评 价 HRT 效 果, 这 是 一 种 非 常 危 险 极 具 误 导 性 评 价 方 法 这 种 对 照 提 示 HRT 能 够 降 低 心 脏 病 发 作 和 中 风 风 险, 但 后 来 随 机 试 显 示 HRT 产 生 结 果 恰 好 相 反 ( 参 见 第 1 章 ) 因 此, 没 有 考 虑 这 类 些 偏 倚 研 Editorial Board of Chin J Evid-based Med
15 究 不 仅 毫 无 用 处, 而 且 危 害 了 患 者 最 好 办 法 是 在 开 始 之 前 就 设 立 对 照 1747 年, James Lind 在 HMS Salisbury 上 对 6 种 坏 血 病 进 行 对 照 之 前, 他 特 意 选 择 了 那 些 处 于 这 种 致 命 性 疾 病 同 一 阶 段 患 者 ( 参 见 第 1 章 ) 他 还 保 患 者 有 相 同 饮 食 和 住 宿 条 件 这 表 明 他 清 楚 地 意 识 到 了, 这 些 非 因 素 而 并 非 本 身 可 能 影 响 船 员 康 复 机 会 这 正 如 在 今 天 我 们 必 须 谨 慎 确 保 各 组 患 者 基 线 情 况 是 类 似 只 有 一 种 方 法 可 以 做 到 这 一 点 : 必 须 采 用 某 种 基 于 概 率 方 法 来 分 组, 即 随 机 分 配, 这 是 随 机 试 唯 一 且 非 常 重 要 特 征 抽 签 方 法, 如 掷 骰 子, 将 确 保 各 组 患 者 基 线 情 况 相 似, 基 线 情 况 不 仅 包 括 已 知 且 已 测 量 重 要 因 素, 如 年 龄, 还 包 括 可 能 影 响 疾 病 康 复 非 测 量 因 素, 如 饮 食 职 业 和 其 他 社 会 因 素, 以 及 对 疾 病 或 担 忧 程 度 避 免 分 组 偏 倚 最 佳 方 法 是 确 保 患 者 和 医 生 都 不 知 道 患 者 分 组 情 况 通 过 这 种 方 式 分 组 实 现 了 同 类 比 较 之 后, 还 应 避 免 因 忽 略 了 部 分 患 者 变 动 情 况 而 导 致 偏 倚 这 就 意 味 着, 无 论 患 者 实 际 接 受 了 何 种, 都 应 尽 可 能 地 对 所 有 接 受 了 分 组 患 者 进 行 随 访, 并 且 都 要 纳 入 所 属 组 结 果 主 要 分 析, 这 就 是 所 谓 意 向 分 析 这 种 方 法 似 乎 看 起 来 不 合 逻 辑, 但 如 果 忽 略 了 这 类 患 者 可 能 导 致 整 个 试 不 以 有 缺 血 性 中 风 危 险 患 者 为 例 研 究 者 开 展 一 项 试 以 血 管 溶 栓 术 是 否 能 降 低 那 些 因 血 管 栓 塞 常 出 现 晕 眩 患 者 中 风 风 险, 将 手 术 组 患 者 与 非 手 术 组 患 者 进 行 比 较 如 果 他 们 仅 记 录 那 些 手 术 后 存 活 下 来 患 者 中 风 发 生 率, 该 试 就 忽 视 了 一 个 重 要 事 实 : 手 术 本 身 就 可 能 导 致 中 风 和 死 亡 因 此, 对 手 术 效 果 评 价 就 是 不 随 机 原 因 参 与 随 机 试 医 生 不 应 将 自 己 视 为 一 名 研 究 者, 而 就 是 一 名 对 患 者 负 有 伦 理 责 任 临 床 医 生, 在 没 有 尽 全 力 评 价 真 实 效 果 之 前, 绝 不 将 其 用 于 患 者 Rees G, ed. The friendly professional. Selected writings of Thurstan Brewin. Bongnor Regis: Eurocommunica, 结 局 评 价 偏 倚 大 多 数 患 者 和 医 生 都 希 望 是 有 效 这 种 乐 观 态 度 对 于 患 者 就 满 意 度 有 着 非 常 积 极 作 用, 正 如 英 国 医 生 Richard Asher 在 一 篇 他 为 医 生 所 著 文 章 中 写 道 : 即 便 对 照 试 显 示 某 毫 无 用 处, 但 只 要 你 坚 信 你 所 开 展, 结 果 就 会 更 好, 你 患 者 就 会 更 好, 你 收 入 也 将 更 好 我 认 为 这 正 是 那 些 天 资 不 高 但 容 易 轻 信 他 人 医 生 却 取 得 了 巨 大 成 功 原 因, 也 正 是 许 多 医 生 厌 恶 其 他 时 髦 又 成 功 医 生 所 喜 欢 展 示 统 计 学 数 据 和 对 照 试 原 因 即 使 医 生 知 道 自 己 开 出 是 没 有 任 何 生 理 作 用, 他 们 还 是 会 开, 希 望 能 通 过 心 理 作 用 来 帮 助 患 者 换 言 之, 即 便 实 际 上 用 是 模 拟 药 物 ( 安 慰 剂 ), 只 要 患 者 相 信 它 能 够 缓 解 症 状, 就 可 能 明 显 感 受 到 病 情 改 善 因 此, 在 开 展 试 时, 必 需 减 少 医 生 和 患 者 评 价 结 果 时 可 能 出 现 偏 倚 为 此 人 们 常 采 用 一 种 被 称 为 盲 法 技 术 盲 法 兴 起 还 有 着 一 段 有 趣 历 史 18 世 纪, 法 国 国 王 路 易 十 六 下 令 研 究 弗 朗 兹 麦 斯 麦 提 出 动 物 磁 力 说 ( 麦 斯 麦 术 ) 国 王 想 要 知 道 这 种 效 果 是 归 功 于 某 种 真 正 力 量 或 精 神 幻 觉 被 蒙 上 了 双 眼 受 试 者 被 告 知 其 接 受 了 或 没 有 接 受 麦 斯 麦 术, 事 实 上 情 况 是 完 全 相 反 结 果 是, 只 有 那 些 被 告 知 接 受 了 麦 斯 麦 术 但 实 际 上 并 没 有 接 受 受 试 者 才 感 受 到 了 效 果 对 于 某 些 结 局, 如 死 亡, 出 现 评 价 偏 倚 可 能 性 极 小, 因 为 几 乎 没 有 余 地 去 怀 疑 一 个 人 是 否 真 死 了 然 而, 对 大 多 数 结 局 评 价 都 带 有 一 定 主 观 性, 如 患 者 症 状 人 们 可 能 出 于 个 人 原 因 而 偏 爱 某 种 : 如 果 患 者 相 信 某 种 对 他 们 是 有 益, 就 可 能 更 多 地 留 意 提 示 效 征 象 ; 相 反, 如 果 患 者 对 某 项 存 在 疑 虑, 就 可 能 更 急 于 将 某 些 负 面 反 应 归 咎 于 这 种 在 这 种 情 况 下, 就 需 要 通 过 盲 法 来 实 现 评 价 所 比 较 两 种 必 须 在 外 观 上 看 起 来 一 致 有 时 采 用 是 安 慰 剂, 这 是 一 种 没 有 任 何 生 理 活 性 ( 模 拟 ) 处 理 例 如, 20 世 纪 四 五 十 年 代 英 国 医 学 研 究 委 员 首 先 对 普 通 感 冒 进 行 了 评 价, 如 果 没 有 采 用 外 观 相 似 安 慰 剂 来 防 止 患 者 和 医 生 知 道 患 者 接 受 是 新 药 或 安 慰 剂, 那 么 将 难 以 解 释 试 结 果 这 就 是 所 谓 双 盲 试 下 面 再 举 一 个 例 子 来 说 明 双 盲 法 重 要 性 研 究 者 评 价 了 对 医 生 设 盲 ( 医 生 不 知 道 患 者 接 受 是 药 物 还 是 安 慰 剂 ) 对 于 一 项 多 发 性 硬 化 临 床 试 结 果 影 响 在 试 期 间 每 一 次 评 价 中, 设 盲 医 生 和 没 有 设 盲 医 生 都 对 所 有 患 者 进 行 检 查 ; 每 位 医 生 都 对 结 果 进 行 评 分 没 有 设 盲 医 生 评 分 结 果 显 示 某 一 项 优 势 显 著, 但 设 盲 医 生 却 没 有 得 出 这 一 结 果 但 采 用 设 盲 医 生 评 分 结 果 就 避 免 了 得 出 错 误 结 论 综 上 所 述, 结 局 指 标 评 价 主 观 性 成 分 越 高, 就 越 需 要 采 用 盲 法 来 保 试 尽 管, 有 时 对 医 生 和 患 者 进 行 盲 法 处 理 是 不 可 行, 例 如 很 难 掩 盖 手 术 与 药 物 之 间 差 异 一 些 明 确 结 局, 如 死 亡, 就 没 有 可 能 出 现 评 价 偏 倚 即 便 当 偏 倚 不 知 不 觉 地 发 生 时, 例 如 在 评 价 死 亡 原 因 时, 仍 可 以 让 不 知 道 患 者 接 受 了 何 种 医 生 来 寻 找 死 亡 原 因 如 何 解 释 无 偏 倚 对 照 15
16 Testing Treatments 考 虑 预 期 与 实 际 接 受 之 间 差 异 就 本 章 目 前 所 给 出 所 有 原 因 而 言, 你 已 经 意 识 到 试 必 须 仔 细 规 划 制 定 这 些 规 划 文 件 称 为 试 方 案 试 方 案 明 确 说 明 了 所 要 对 照 细 节 然 而, 计 划 得 再 好, 不 一 定 都 能 落 实, 即 患 者 实 际 接 受 有 时 会 与 他 们 应 当 接 受 不 同 例 如, 患 者 可 能 不 会 接 受 预 期 ; 或 某 种 无 法 实 一 旦 出 现 了 这 类 情 况, 人 们 在 分 析 和 阐 释 结 果 时 就 应 当 仔 细 思 考 并 加 以 说 明 考 虑 机 遇 因 素 对 照 两 种 时, 结 果 差 异 可 能 就 是 机 遇 因 素 作 用 如 果 5 名 患 者 在 一 种 新 法 下 病 情 好 转, 而 7 名 患 者 在 标 准 法 下 病 情 也 好 转, 此 时 没 有 人 能 够 肯 定 地 说 新 法 不 如 标 准 法 如 果 再 进 行 一 次 对 照, 病 情 好 转 患 者 人 数 可 能 会 与 原 先 相 反 (7 比 5), 或 相 同 (6 比 6), 或 出 现 其 它 比 率 然 而, 如 果 50 名 患 者 在 新 法 下 病 情 好 转, 而 70 名 患 者 在 标 准 法 下 病 情 好 转, 就 不 太 可 能 再 用 机 遇 因 素 来 解 释 这 种 差 异 了 若 这 个 数 字 变 成 了 500 人 和 700 人, 那 么 很 明 显, 新 法 确 不 如 标 准 法 ( 实 际 上 大 约 半 数 新 法 都 是 如 此 ) 因 此, 要 减 少 试 中 机 遇 因 素 对 患 者 误 导, 就 必 须 从 人 数 足 够 多 患 者 中 得 出 结 论, 无 论 这 些 患 者 病 情 好 转 或 恶 化, 还 是 既 无 好 转 也 无 恶 化 为 了 评 价 机 遇 因 素 对 试 结 果 影 响, 研 究 者 对 统 计 学 意 义 进 行 了 检 这 种 检 有 助 于 避 免 得 出 错 误 结 论, 即 当 之 间 并 不 存 在 差 异 时 认 为 彼 此 有 差 异, 或 当 之 间 真 正 存 在 差 异 时 认 为 其 没 有 差 异 ( 这 种 情 况 更 常 见, 也 更 危 险 ) 当 研 究 者 和 统 计 学 家 讨 论 不 同 之 间 明 显 差 异 时, 他 们 指 是 统 计 学 意 义 但 是 要 记 住, 统 计 学 显 著 性 差 异 并 不 一 定 提 示 差 异 是 显 著 不 同 之 间 差 异 排 除 机 遇 原 因 外, 即 使 有 统 计 学 显 著 性 差 异, 也 可 能 没 有 临 床 意 义 例 如, 一 项 随 机 试 系 统 评 价 把 成 千 上 万 每 天 吃 1 粒 阿 司 匹 林 健 康 人 与 成 千 上 万 不 服 用 阿 司 匹 林 人 相 对 照, 发 现 服 用 阿 司 匹 林 人 患 心 脏 病 几 率 更 低 这 一 差 异 具 有 统 计 学 意 义 那 就 是 说, 这 是 不 可 能 用 机 遇 因 素 来 加 以 解 释 然 而, 这 一 发 现 并 不 一 定 具 有 实 际 意 义 如 果 一 个 健 康 人 患 心 脏 病 风 险 已 经 很 低 了, 那 么 通 过 服 药 来 进 一 步 降 低 患 病 率 是 不 对, 尤 其 是 阿 司 匹 林 还 具 有 一 定 副 作 用 有 一 种 办 法 可 以 降 低 患 者 被 机 遇 因 素 误 导 可 能 性, 那 就 是 估 算 可 信 区 间 可 信 区 间 给 出 了 实 际 效 应 量 ( 永 远 都 无 法 精 确 得 知 ) 范 围 大 小, 并 且 反 映 了 肯 定 程 度 ( 通 常 是 95% 或 99%) 这 就 像 是 你 问 别 人 : 你 上 班 路 上 要 花 多 长 时 间? 别 人 回 答 说 : 二 十 分 钟 到 一 小 时 不 等, 要 看 交 通 状 况 因 此, 统 计 学 检 有 助 于 评 价 机 遇 因 素, 避 免 在 之 间 不 存 在 差 异 时 却 得 出 有 差 异 结 论, 或 有 差 异 时 却 得 出 无 差 异 结 论 可 信 区 间 如 果 口 袋 里 有 30 颗 糖 ( 看 不 到 里 面 内 容 ), 可 能 是 橘 黄 色, 也 可 能 是 白 色, 那 么 一 开 始 口 袋 里 橘 黄 色 糖 数 量 应 该 界 于 0 到 30 之 间 橘 黄 色 糖 数 量 可 信 区 间 是 0-30 如 果 从 口 袋 里 抓 出 一 把 糖, 发 现 手 里 有 4 颗 橘 黄 色 和 2 颗 白 色, 那 么 你 就 知 道 一 开 始 至 少 有 4 颗 橘 黄 色 糖, 但 最 多 不 超 过 28 颗 也 就 是 说, 在 最 初 30 颗 糖 里 至 少 有 2 颗 是 白 色 因 此 一 开 始 橘 黄 色 糖 数 量 可 信 区 间 是 4-28 如 果 再 抓 出 一 把 糖 ( 不 与 第 一 次 重 复 ), 其 中 有 3 颗 橘 黄 色 和 6 颗 白 色, 那 么 一 开 始 口 袋 里 橘 黄 色 糖 数 量 可 信 区 间 就 是 7-22 如 果 再 抓 一 把, 有 3 颗 橘 黄 色 和 5 颗 白 色, 那 么 一 开 始 橘 黄 色 糖 数 量 可 信 区 间 就 是 又 抓 一 把, 有 4 颗 橘 黄 色, 那 么 可 信 区 间 就 是 抓 出 最 后 3 颗 糖, 有 2 颗 橘 黄 色 和 1 颗 白 色 至 此 可 以 得 出 结 论, 一 开 始 共 有 16 颗 橘 黄 色 糖 抓 出 糖 越 多, 可 信 区 间 就 越 窄 这 个 例 子 计 算 出 了 完 整 可 信 区 间 每 一 步 我 们 都 可 以 完 全 确 定 橘 黄 色 糖 实 际 数 量 界 于 可 信 区 间 两 端 之 间 某 一 点 下 图 阐 释 了 上 述 例 子, 反 映 了 可 信 区 间 是 如 何 一 步 步 变 窄 摘 自 Critical Appraisal Skills Programme, Cochrane Consumer (UK). Consumers commenting on Cochrane Reviews. Post-workshop pack , p23. 发 现 并 评 价 非 预 期 效 应 初 始 评 价, 如 那 些 正 在 申 请 上 市 新 药, 最 多 可 涉 及 几 百 人 或 几 千 人, 时 间 一 般 就 是 几 个 月 在 这 个 阶 段 中, 可 能 获 得 相 对 短 期 且 出 现 频 繁 非 预 期 效 应, 而 那 些 罕 见 需 要 花 费 时 日 才 能 产 生 效 应 只 有 等 到 该 得 以 更 广 泛 应 用 时 才 能 发 现 例 如, 当 医 生 按 惯 例 开 了 一 种 新 药, 患 者 可 能 与 那 些 被 选 来 参 加 临 床 试 人 有 所 不 同 : 他 们 可 能 更 年 长 或 年 轻 性 别 不 同 病 情 不 同, 或 除 了 所 针 对 疾 病 外 还 有 其 它 健 康 问 题 非 预 期 效 应, 无 论 好 坏, 常 常 是 由 医 务 人 员 或 患 者 最 先 发 现 可 是 在 这 些 预 感 中 Editorial Board of Chin J Evid-based Med
1. 2. 3. 69 70 71 72 the Institution of Medicine 1. 2. 3. entire population 1. 2. 69 D. SHICKLE & I. HARVEY, SCREENING FOR CYSTIC FIBROSIS CARRIER STA
3.2 3.2.1 66 3.1.1 3.2.3 67 68 66 Philip M. Farrell et al., Newborn Screening for Cystic Fibrosis in Wisconsin: First Application of Population-based Molecular Genetic testing, 93 WIS MED J 415-21 (1994),
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