2 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 28 卷第 1 期 2013 年 1 月疫系统之间正常规律被打破, 免疫功能受到抑制时, 雌激素诱导癌细胞基因突变, 乳腺增生就开始向乳腺癌方向转变现有研究指出, 同时给予绝经后期妇女雌激素和孕激素, 即激素替代疗法, 会增加患良性乳腺增殖疾

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屋水
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1 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 28 卷第 1 期 2013 年 1 月 1 干预雌激素代谢防治乳腺癌的药物研究进展专论 * 黄丹凝, 周应军中南大学药学院, 湖南长沙摘要 : 乳腺癌是女性排名第一的常见恶性肿瘤, 是一种激素相关性疾病, 暴露于雌激素是患乳腺癌一个重要的决定因素而相关研究表明, 干预雌激素的代谢过程, 能够达到有效防治乳腺癌的目的在雌激素代谢过程中,2- 羟基雌激素 (2-OH E) 2- 甲氧基雌激素 (2-OMe E) 4- 甲氧基雌激素 (4-OMe E) 为有利代谢产物,16- 羟基雌激素 (16-OH E) 4- 羟基雌激素 (4-OH E) 为有害代谢产物若提高 2-OH E 与 16-OH E 含量比, 可有效防治乳腺癌此外, 提高儿茶酚邻位甲基转移酶活性用以防治乳腺癌也具有广阔的前景就近年来对于雌激素代谢过程和基于雌激素代谢防治乳腺癌的研究进展进行综述关键词 : 雌激素 ; 乳腺癌 ; 代谢 ; 防治方法中图分类号 :R974 文献标志码 :A 文章编号 : (2013) DOI: /j.issn Advances in studies on drugs for prevention and treatment of breast cancer by intervening estrogenic metabolism HUANG Dan-ning, ZHOU Ying-jun School of Pharmaceutical Sciences, Central South University, Changsha , China Abstract: Breast cancer is the most common malignant tumor among women and is hormone dependent. Exposure to estrogen is an important determinant of breast cancer. Some related researches showed that the intervention of estrogenic metabolism process could be an effective means of prevention and treatment of breast cancer. In the metabolism process of estrogen, 2-OH E, 2-OMe E, and 4-OMe E are good metabolites while 16-OH E and 4-OH E are harmful. If we improve the ratio of 2-OH E to 16-OH E, the breast cancer could be prevented and treated effectively. In addition, increasing the activity of catechol-o-methyltransferase is also useful in the prevention and treatment of breast cancer which has broad prospects. Therefore, an overview of research on estrogen metabolism and its use in prevention and treatment of breast cancer has been given in recent years. Key words: estrogen; breast cancer; metabolism; prevention and treatment 乳腺癌是女性排名第一的常见恶性肿瘤, 发病率呈逐年上升趋势因此, 寻找有效治疗乳腺癌的药物甚至有效预防乳腺癌的治疗手段成为众多研究者的目标作为乳腺癌的致病因子之一, 雌激素水平与患乳腺癌的风险有着密切相关性 [1-3] 有研究表明, 暴露于雌激素是患乳腺癌的一个重要的决定因素 [4] 作为激素相关性疾病, 在乳腺癌患者体内的癌组织中发现了大量雌激素受体, 乳腺癌患者体内的雌激素水平也高于常人乳腺增生症又称乳腺结构不良, 是以腺泡上皮导管上皮及纤维结缔组织一种或多种增生为主要病理改变的乳房疾病, 既非炎症, 亦非肿瘤医学研究认为, 乳腺增生症的发病主要与内分泌激素失调和精神环境等因素有关, 尤其是雌 / 孕激素比例失调, 是造成乳腺增生的主要原因若孕激素的分泌发生异常 ( 相对低水平 ), 乳腺长时间在雌激素的作用下, 乳腺增生发生的可能性就大大增加, 这是乳腺增生良性病变的内分泌基础当内分泌激素与免收稿日期 : 作者简介 : 黄丹凝, 女, 药学专业 Tel: @qq.com * 通信作者周应军 (1971 ), 男, 硕士生导师, 研究方向为天然药物化学抗乳腺癌治疗药物 Tel: fisher203@126.com

2 2 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 28 卷第 1 期 2013 年 1 月疫系统之间正常规律被打破, 免疫功能受到抑制时, 雌激素诱导癌细胞基因突变, 乳腺增生就开始向乳腺癌方向转变现有研究指出, 同时给予绝经后期妇女雌激素和孕激素, 即激素替代疗法, 会增加患良性乳腺增殖疾病和乳腺癌的风险 [5-6] 尽管孕激素在治疗乳腺疾病的作用上有争议, 但无论孕激素水平高低或者无变化, 均可认为雌激素在乳腺疾病中水平升高因此, 从雌激素角度出发, 寻找防治乳腺疾病的方法具有重大意义本文就雌激素的代谢过程和产物, 以及从调整代谢产物出发防治乳腺癌的研究进展进行综述 1 雌激素的代谢过程及其产物天然的雌激素有雌酮 (estrone,e 1 ) 雌二醇 (estradiol,e 2 ) 雌三醇(estriol,E 3 ) 等, 是本文的主要综述对象 3 种天然雌激素的结构见图 1 E 1 R 1 ==O R 2 =H E 2 R 1 =OH R 2 =H E 3 R 1 =OH R 2 =OH 图 1 天然雌激素的结构 Fig. 1 Structure of natural estrogen 1.1 雌激素的代谢过程 3 种天然雌激素之间存在相互转化关系 E 2 经 17β 羟基脱氢酶 (17β-HSD) 催化脱氢氧化为 E 1, E 2 也可经 16α 羟基化生成 16α-OH E 2, 即 E 3, 该过程被认为跟细胞色素 P450 家族中的 CYP3A4 有关, 此外,E 1 也可经 CYP3A4 催化生成 16-OH E 1, 并经 17β 加氢还原成 E 3 E 1 在体内主要经 α- 羟基化生成极性代谢物排出体外,2- 羟基化为其主要代谢途径此外, 相对于 E 2,E 1 的 4- 羟基化更易形成, 该过程主要由 CYP3A4 催化 [7], 也有认为 4- 羟基化过程由 CYP1B1 催化 [8] 16- 羟基化产物也大量生成, 被认为主要由 CYP3A4 催化, 此外,CYP1B1 也对 16-OH E 1 的产生起到部分作用, 部分 16-OH E 1 通过 17β-HSD 加氢还原生成 E 3 2-OH E 1 和 4-OH E 1 可由儿茶酚邻位甲基转移酶 (COMT) 甲基化进一步生成 2-OMe E 1 4-OMe E 1 E 2 除经 17β-HSD 脱氢氧化生成 E 1 外, 主要通过 2-4- 和 16- 羟基化进行代谢其 2- 羟基化主要由 CYP1A2/CYP1A1 催化 ;16- 羟基化主要由 CYP1A2 和 CYP3A4 催化而生成 E 3 ;4- 羟基化主要由 CYP1B1 催化 [9-10] 除此之外, 生成的部分 2-OH E 2 和 4-OH E 2 通过 COMT 进一步催化生成 2-OMe E 2 和 4-OMe E 2 E 3 即 16-OH E 2, 在体内的含量很少, 其主要代谢途径为 2- 和 4- 羟基化, 其催化机制尚不明确, 可能与 E 1 一致, 即 2- 羟基化由 CYP1A2/CYP1A1 催化,4- 羟基化由 CYP3A4 催化,2-OH E 3 和 4-OH E 3 再通过 COMT 进一步甲基化 1.2 雌激素的主要代谢产物因体内 E 3 含量很少, 其代谢产物所占比例不多, 故主要讨论 E 1 和 E 2 的代谢产物, 并从对乳腺癌防治是否有利的角度进行阐述有利代谢产物 2-OH E 1 /E 2 : 在对子宫促性腺激素分泌细胞增殖等研究中发现,2-OH E 与雌激素受体 (estrogen receptor,er) 只有微弱的结合作用, 几乎不促进细胞分裂, 甚至还有促细胞凋亡作用 [11-12] 因而, 适当提高 2-OH E 的水平对于减少乳腺癌肿瘤细胞的增长有积极的作用虽然从理论上说,2-OH E 与 4-OH E 一样具有邻苯二酚结构, 能代谢成醌类与 DNA 结合造成氧化损伤, 但由于 2-OH E 甲基化速率大于 4-OH E, 在高水平的 2-OH E 才能显示出和 4-OH E 一样的致癌效果 [13], 因而总体来说,2-OH E 还是一个有利的代谢产物 2-OMe E 1 /E 2 : 有研究表明,2-OMe E 有抗细胞增殖的作用, 对治疗包括乳腺癌子宫内膜癌骨肉瘤神经胶质瘤等实体瘤具有积极作用其抗肿瘤机制可能是通过 Caspase-3 来促进细胞凋亡 [14-16] 4-OMe E 1 /E 2 :4-OMe E 本身没有抑制癌细胞的作用, 意义在于其产生途径 4-OMe E 的产生被认为是一种重要的解毒途径, 它将有害产物 4-OH E 转化成水溶性的 4-OMe E 排出体外,4-OMe E 水平的提高能使有害代谢物 4-OH E 减少, 因而对乳腺癌的防治具有积极作用有害代谢产物 4-OH E 1 /E 2 :4-OH E 通过刺激雌激素受体来促进乳腺癌组织的增长, 以增加 DNA 错误复制的数量, 同时, 还可通过代谢成醌类半醌类物质并与 DNA 结合造成 DNA 的氧化损伤 [17-18], 产生促进肿瘤发生的效应, 具有基因毒性当雌激素代谢不平衡时, 这些代谢产物水平升高, 因而与 DNA 的结合反应增加在癌变乳腺组

3 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 28 卷第 1 期 2013 年 1 月 3 织中 4-OH E 和醌类含量明显高于正常乳腺组织, 这些加成物在患者尿液中也能检测到 [19] 因此, 4-OH E 和加成物的水平可作为乳腺癌的一个重要预测因子或生物标志物来预测患乳腺癌的风险 [20] 16α-OH E 1 /E 2 : 与 2-OH E 相反,16α-OH E 与雌激素受体结合得很牢固其一旦与雌激素受体结合, 就无法下调受体, 并显示出诱导非正常细胞增殖的作用, 是雌激素的激动剂在患有雌激素相关性肿瘤如乳腺癌子宫内膜癌患者体内,16α-OH E 水平有一定程度的提高, 因而 16-OH E 成为了这些雌激素相关性肿瘤的一个危险致病因子 2 重要代谢产物比值及相关代谢酶类 OH E 16-OH E 2-OH E 4-OH E 和 CYP1A1 CYP1B1 2-OH E 和 16-OH E 是雌激素代谢最主要的两大产物, 占了雌激素代谢产物的 90% 左右 16-OH E 有很强的雌激素生物活性, 是乳腺癌的一个致病因子, 而 2-OH E 的雌激素生物活性弱, 甚至还有抗雌激素和促细胞凋亡的作用虽然有研究显示 2-OH E 有微弱的损伤 DNA 的作用 [13], 但综合考虑雌激素作用和基因毒性作用, 相比于 16-OH E, 人们更倾向于 2-OH E 水平增加对于乳腺癌防治的意义此外, 由于雌激素新陈代谢主要通过两种相互排斥的通路,2-OH E 水平的增加, 即意味着 16-OH E 水平的减少因此,2-OH E 16-OH E 比值的升高, 对于乳腺癌的防治具有积极作用 EMR(Estrogen metabolite ratio) 不仅是估计人体得乳腺癌可能性和乳腺肿瘤发生发展的一个重要指标, 同时也能提示雌激素调节不当可能产生的其他活动现有不少学者对 2-OH E 16-OH E 比值与女性患乳腺癌情况之间的关系进行统计研究 [21], 结果发现对于绝经前期妇女, 一个相对较高的比值与患乳腺癌风险的降低有一定的相关性 [22-23], 而低水平的比值则预示着有患乳腺癌的风险 [24] 此外, 这些代谢产物采样方便, 在尿液中即可检测到, 在临床上具有重要的意义虽然 4-OH E 在代谢产物中所占的比例很小, 但因其能代谢成醌类化合物氧化损伤 DNA, 具有致癌性, 也可作为生物标志物来预测患乳腺癌的风险因此,4-OH E 2-OH E 也是反映乳腺癌发生和发展程度的指标, 其值越高, 患乳腺癌的风险就越大 CYP1A1 和 CYP1B1 是雌二醇代谢的关键酶, 其中,CYP1A1 参与 2 位羟化, 虽然它也参与 16 位羟化, 但相对催化活性较弱 ; 而 CYP1B1 参与 4 位羟化, 此外,CYP1B1 对于 16 位羟化也有部分作用当 CYP1A1 被诱导时, 还能竞争性下调 CYP1B1, 使 2-OH E 含量升高, 有害产物 4-OH E 16-OH E 含量降低, 对于乳腺癌的防治具有积极作用相应的,CYP1B1 活性增加可使人体患乳腺癌的风险增高 [25] 因此,CYP1A1 CYP1B1 比值的升高意味着 2-OHE 16-OHE 2-OHE 4-OHE 的升高 [26] 寻找有效的 CYP1A1 诱导剂和 CYP1B1 抑制剂, 以提高 CYP1A1/CYP1B1 活性和表达量的比值, 是防治乳腺癌一个有效的方法 [27] OH E 2-OMe E 和 COMT 为了使雌激素代谢产物的测定能更准确地预测乳腺癌的发生和指导乳腺癌的治疗, 其他代谢产物也应当被考虑在内由 COMT 催化的代谢物甲基化过程是雌激素代谢过程中一个重要的解毒途径, 其影响着毒性产物 4-OH E 和有抗癌活性的代谢产物 2-OMe E 的水平 2-OH E 2-OMe E 比值的升高意味着雌激素代谢不平衡和 COMT 活性的下降, 对乳腺癌防治非常不利 [28-29] 因此, 甲基化代谢产物的检测在预测乳腺癌风险中也被推荐, 而 COMT 活性和表达量的提高, 对于降低患乳腺癌的风险具有重要的作用 [25] 近来年以 COMT 作为靶点的抗癌药物的研究成为了热点, 但针对 COMT 药物的研究还未起步 3 有防治乳腺癌前景的化合物和方法 3.1 吲哚类化合物 I3C DIM [30] 来源于十字花科植物的吲哚 -3- 甲醇 ( indole-3 carbinole, I3C ) [31] 二吲哚甲烷 (diindolylmethane,dim) [32] 和其他吲哚类化合物如吲哚 [3,2-b] 咔唑 (ICZ) 已被证实能够抑制乳腺癌组织的生长, 在体内和体外都具有抗癌活性 [33-35] 其中,DIM ICZ 以及其他一系列吲哚衍生物均为 I3C 在酸性条件下发生缩合反应的多聚体 [36] 其抗乳腺癌机制可能是通过诱导 CYP1A1 的活性, 以提高有利代谢产物 2-OH E, 同时竞争性下调 CYP1B1 的活性, 减少有害代谢产物 16-OH E 的积累, 升高 2-OH E 16-OH E 比值 [37], 达到防治乳腺癌的 [38] 作用 Reed 等观察了 17 名具有乳腺癌高危因素的女性在 12 周内补充 I3C 的效果, 结果发现受试者尿中 2-OH E 16-OH E 比值提高了 66% 此外, 有的研究表明,I3C 还通过诱导 Cdc25A(cell division cycle 25A) 的降解, 防止它在人类癌症中

4 4 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 28 卷第 1 期 2013 年 1 月的过度表达来达到防治乳腺癌的目的 [39] 其中, 弹性蛋白酶作为第一个, 也是唯一一个已确定的 I3C 的靶点将会指导以吲哚化合物为先导的靶向治疗药物的研究 [40-41] 相对于目前应用最为普遍的乳腺癌治疗药物三苯氧胺 ( 商品名他莫西芬 Tamoxifen) 来说,I3C 和 DIM 没有增加子宫内膜癌危险性的不良反应因为 I3C 有增加有害代谢产物 4-OH E 的作用, 所以近年来研究者更倾向于 DIM 然而, 由于 4-OH E 占代谢产物比例小, 而且 I3C 增加 4-OH E 的作用很微弱, 因此,I3C DIM 对于防治乳腺癌都是很有前景的药物 3.2 其他抗乳腺癌的化合物 CYP1 和 COMT 是雌激素代谢过程中的关键酶类, 因此, 以 CYP1 COMT 作为靶点的抗癌药物的研究成为了近来年的热点另外, 有关中药抗肿 [42] 瘤的机制也受到了广泛关注 Chun 等发现, 白芦藜醇的衍生物 2,2,4,6 - 四甲氧基可显著抑制 [43] CYP1B1 的活性 Takemura 等通过对 18 种生物黄酮素与 CYP1 酶之间的关系进行研究, 结果发现甲基化黄酮素如金圣草黄素异鼠李素对 CYP1B1 具有强烈的选择性抑制作用而针对 COMT 药物研究尚未起步以关键酶作为靶点的抗癌药物开发, 将具有更强的选择性和抗癌活性, 而不良反应相对较小, 在乳腺癌治疗方面具有广泛的应用前景此外, 若能找到能同时抑制 CYP1B1, 促进 CYP1A1 COMT 活性的物质, 防治乳腺癌的效果会更好, 具有巨大的发展前景 3.3 调节雌激素代谢防治乳腺癌的方法与其他致乳腺癌因子不同,2-OH E 16-OH E 比值可受生活方式口服避孕药物咖啡的摄入饮食等多种因素影响 [44-45] 由此可通过饮食改善生活方式等方法进行调节 2-OHE 16-OHE 比值, 进而达到防治乳腺癌的目的多种研究表明, 摄入亚麻仁豆类食品 ( 含大豆异黄酮 ) 鱼油( 含 Ω-3- 脂肪酸 ) 等食物可提高 2-OHE 16-OHE 比值 [46-47], 降低患乳腺癌的风险, 尤其是在幼年时期经常摄入这些食物可以调节雌激素代谢以减小成年后患乳腺癌的几率此外, 健康的生活方式如减少咖啡摄入减少吸烟适度运动避免肥胖体型等均可降低患乳腺癌的风险 [48] 4 结语体内雌激素水平的升高是乳腺癌一个重要的致病因素天然雌激素代谢过程以及涉及到的酶类还未完全明确, 但其代谢产物已被研究得较为透彻其中证实有利的代谢产物有 2-OH E 4-OMe E 2-OMe E, 有害的代谢产物有 4-OH E 16α-OH E 2-OH E 16-OH E 比值已成为衡量女性患乳腺癌风险和肿瘤发生发展的一个重要指标此外,2-OH E 4-OH E 2-OH E 2-OMe E 比值也能作为乳腺癌发展过程中的参考指标基于雌激素的代谢途径, 目前防治乳腺癌的方法都以提高 2-OH E 16-OH E 比值为基础, 给予植物激素 I3C DIM 治疗即是基于这个原理此外, 摄入豆制品等食物改善生活方式等都能有效地预防乳腺癌而以代谢过程中的关键酶类为靶点, 诱导酶 CYP1A1 COMT, 抑制酶 CYP1B1 的药物研发则是有效防治乳腺癌的热点和未来发展方向参考文献 [1] Missmer S A, Eliassen A H, Barbieri R L, et al. Endogenous estrogen, androgen, and progesterone concentrations and breast cancer risk among postmenopausal women [J]. J Natl Cancer Inst, 2004, 96(24): [2] Miyoshi Y, Tanji Y, Taguchi T, et al. Association of serum estrogen levels with estrogen receptor-positive breast cancer risk in postmenopausal Japanese women [J]. Clin Cancer Res, 2003, 9(6): [3] Key T J. Endogenous oestrogens and breast cancer risk in premenopausal and postmenopausal women [J]. Steroids, 2011, 76(8): [4] Yager J D, Davidson N E. Estrogen carcinogenesis in breast cancer [J]. N Engl J Med, 2006, 354(3): [5] Rohan T E, Negassa A, Chlebowski R T, et al. Estrogen plus progestin and risk of benign proliferative breast disease [J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2008, 17(9): [6] Kariagina A, Xie J, Leipprandt J R, et al. Amphiregulin mediates estrogen, progesterone, and EGFR signaling in the normal rat mammary gland and in hormonedependent rat mammary cancers [J]. Horm Cancer, 2010, 1(5): [7] Lee A J, Mills L H, Kosh J W, et al. NADPH-dependent metabolism of estrogen by human liver microsomes [J]. J Pharmacol Exp Ther, 2002, 300(3): [8] Cribb A E, Knight M J, Dryer D, et al. Role of polymorphic human cytochrome P450 enzymes in estrogen oxidation [J]. Cancer Epidemiol Biomarkers

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<4D6963726F736F667420576F7264202D2031303532A5FEAE4DBBDBBF45AFC0A54EC1C22DA86BA9CA5FC376A54B5F>

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