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1 第七章细胞信号转导异常与疾病

2 细胞信号转导异常与疾病 cell signal transduction and disease

3 第一节 细胞信号转导系统概述 细胞通讯 (cell communication): 指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程 细胞通讯 细胞通讯主要有三种方式 : 细胞间隙连接 膜表面分子接触通讯 化学通讯

4 膜表面分子接触通讯 细胞间隙连接 化学通讯

5 信号转导 (signal transduction): 指受体或能接受信号的其他成分 ( 离子通道和细胞粘附分子 ) 与信号作用, 影响细胞内信使的变化, 进而引起细胞应答反应的一系列过程 信号转导 不同信号转导通路之间存在交互通话 (cross talk)

6 一 细胞信号转导的基本过程和机制 ㈠信号的接受和转导 细胞信号 : 物理信号 ( 光 热 电流 ) 化学信号 ( 内分泌激素 气味分子 细胞代谢产物 药物毒物 ) 受体 : 核受体膜受体

7 控制信号转导蛋白活性的方式 : 1. 通过配体调节 分子开关3. 通过可逆磷酸化调节 G 蛋2. 通过 G 蛋白调节白

8 ㈡信号对靶蛋白的调节 可逆性的磷酸化调节 调节靶蛋白的基因表达 ㈢膜受体介导的信号转导通路举例 以 GPCR 介导的信号转导通路为例 Gs 激活 AC Gi 抑制 AC α Gq 激活 PLCβ β G12 激活小 G 蛋白 RhoGEF 而激活小 G 蛋白 γ

9 G 蛋白活性的调节 受体 GDP Gα β γ GDP Gα β γ 效应蛋白 GTP Gα GTP Gα β γ 效应蛋白 β γ

10 β 受体 α2 受体 M 受体 Gs + - Gi 腺苷酸环化酶信号转导通路 腺苷酸环化酶 camp 靶蛋白磷酸化 PKA 磷酸化 CREB 靶基因转录 CRE

11 α1 受体 Ang II 受体 通过 Gq 蛋白, 激活 PLC β Gq PLCβ PIP 2 IP 3 DAG Ca 2+ 释放 靶基因转录 PKC 靶蛋白磷酸化

12 4.G 蛋白 - 其他磷脂酶途径 5. 激活 MAPK 家族成员的信号通路 6.PI-3K-PKB 通路 7. 离子通道途径

13 二 细胞信号转导系统的调节 主要介绍受体调节 1. 受体数量的调节 向下调节 : 受体数量减少 向上调节 : 受体数量增多 机制 : 受体合成速度和 / 或分解速度变化 膜受体介导的内吞与受体的再循环 受体的位移或活性部位的暴露 配体与受体之间还存在异源性调节

14 2. 受体亲和力调节 受体磷酸化与脱磷酸化

15 脱敏 : 受体接触激素 / 配体一定时间后其功能减退, 对特定配体的反应性减弱 高敏受体接触激素 / 配体一定时间后其功能增强, 高敏 : 受体接触激素 / 配体一定时间后其功能增强, 对特定配体的反应性增强

16 第二节信号转导异常的原因和机制

17 一 信号转导异常的原因 ㈠生物学因素 通过 Toll 样受体介导 在病原体感染和炎症反应中起重要作用 干扰细胞内信号转导通路 如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病

18 果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白 TLR4(1998), 哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白 TLR (Toll-like like Receptor) 跨膜受体胞外部分 : 富含亮氨酸重复序列胞内部分 : 与 IL-1 受体相似

19 生物因素干扰细胞内信号转导通路举例 肠腔 H Cl O Na 霍 霍乱 (Cholera) camp CT Gs AC Gs 201Arg 核糖化

20 ㈡理化因素 体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点 机械刺激 电离辐射

21 ㈢遗传因素 染色体异常 信号转导蛋白基因突变 信号转导蛋白数量改变 信号转导蛋白功能改变 失活性突变如 TSHR 的失活性突变 TSH 抵抗征 功能获得性突变如 TSHR 的失活性突变 甲亢

22 ㈣免疫学因素 受体抗体 受体抗体产生的原因和机制 自身免疫性疾病 : 体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病 重症肌无力 自身免疫性甲状腺病 抗受体抗体的产生机制尚不清楚

23 重症肌无力 发病机制 抗 n-ach 受体抗体 Ach 受体 Ach 肌纤维收缩 运动神经末梢神 Na + 内流

24 表现 (manifestations) t ti 受累横纹 肌稍行活动后 即疲乏无力, 休息后恢复

25 刺激型抗体 : 可模拟信号分子或配体的作用, 激活特定的信号转导通路, 使靶细胞功能亢进 如 Graves 病 阻断型抗体 : 该抗体与受体结合后, 可阻断受体与配体的结合, 从而阻断受体介导的信号转导通路的效应, 导致靶细胞功能低下 如桥本病 自身免疫性甲状腺病

26 TSH TSH 受体 Gs AC Gq PLC camp DAG 和 IP 3 甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖

27 Effect site of anti-tsh antibody on TSH receptor

28 表现 (manifestations) 弥漫性甲状腺肿 (Graves disease) 刺激性抗体模拟 TSH 的作用 促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长 女性 > 男性 甲亢 甲状腺弥漫性肿大 突眼

29 桥本病 (Hashimoto s thyroditis) 阻断性抗体与 TSH 受体结合 减弱或消除了 TSH 的作用 抑制甲状腺素分泌 甲状腺功能减退 黏液性水肿 黏液性水肿 (myxedema)

30 二 信号转导异常的发生环节 配体 受体或受体后信号转导通路的任何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应, 使细胞增殖 分化 凋亡 代谢或功能失常, 并导致疾病 尿崩症

31 家族性肾性尿崩症 中枢性尿崩症 : ADH 分泌减少 肾性尿崩症 : 肾小管对 ADH 反应性降低

32 因遗传性 ADH 受体 (V2 型 ) 及受体后信号转导 异常引起的多尿 家族性肾性尿崩 Familial nephrogenic diabetes insipidus

33 ADH 的信号转导 (signal transduction of ADH) V 2 R Gs AC camp ATP PKA AQP 2 H 2 O H 2 O H 2 O ADH V 2 受体 激活 Gs AC 活性 camp PKA 激活 水通道蛋白移向胞膜 水重吸收

34 (2) 发病机制 (mechanism) h i 编码 V 2 受体的基因突变使合成的 ADH 受体异常 (3) 表现 (manifestations) 性连锁隐性遗传 男性儿童发病 多尿, 烦渴, 多饮 血浆 ADH 水平无降低

35 素抵第三节细胞信号转导异常与疾病 一 受体 信号转导障碍与疾病 受体数量减少信受体数量减少 受体亲和力降低受体阻断型抗体的作用激受体阻断型抗体的作用 受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷受体功能缺陷抗受体功能缺陷 受体后信号转导蛋白的缺陷 减弱中断特定信号转导过程或征

36 ㈠雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征 原因和机制 : AR 减少和失活性突变 AIS 可分为 : 男性假两性畸形 特发性无精症和少精症 延髓脊髓性肌萎缩

37 ㈡胰岛素抵抗性糖尿病

38 非胰岛素依赖型糖尿病 (Non-Insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM) 糖尿病是由于胰岛素缺乏以 及胰岛素抵抗, 引起的糖 脂肪 及蛋白质代谢紊乱的综合征

39 I 型糖尿病 由于胰岛 B 细胞破坏, 胰岛素绝对不足 II 型糖尿病 由于胰岛素受体和受体后异常造成靶细胞对胰岛素反应性降低

40 I I 胰岛素作用信号转导 (signal transduction of insulin) P P IRS PI 3 K Gb2 Grb2 Ras 胰岛素 受体 TPK 磷酸化 在 IRS-1 及 IRS-2 参与下 与 Grb2 和 PI3K 结 合 启动下游信号转导

41 Insulin pathway

42 机制 (mechanism mechanism) (1) 胰岛素受体异常 (insulin receptor disorder) 受体数量减少 受体与胰岛素的亲和力降 受体 TPK 活性降低

43 (2) 受体后信号转导异常 (disorders of postreceptor signaltransduction) IRS-1/2 下调 编码 PI K 的基因突变 3

44 二 受体 信号转导过度激活与疾病 某些信号转导蛋白过度表达过 某些信号转导蛋白组成型激活突变 刺激型抗受体抗体通激活如肢端肥大症和巨人症 路过度信号转导

45 生长激素 (GH) 分泌的调节 (regulation of growth hormone secretion) GH 释放激素 受体 ( 腺垂体 GH 细胞膜 ) Gsα (+) camp (-) Gi GH 分泌 生长抑素

46 机制 (mechanism) 30%~40% 垂体腺瘤 编码 Gs α 的基因 (GNAS1) 突变 GTP 酶抑制,Gs α 持续激活 AC 活性, camp GH 分泌

47 表现 (manifestations) 肢端肥大 身材高大

48 三 多个环节的信号转导异常与疾病 肿瘤 (Tumour) 表达生长因子样物质 表达生长因子受体类 表达蛋白激酶类 表达信息传递分子类 表达核内蛋白类

49 抑制细胞增殖的信号转导过弱 生长抑制因子受体减少 丧失受体后信号转导通路异常 细胞的生长负调控机制减弱或丧失

50 (TGF-β) 2 TGF-β 途径 细胞膜 GS Ⅱ Ⅰ Ⅱ Ⅰ Smad4 Smad4 Smad2 Smad2 -P Smad2 -P SARA ( ) Smad6,7 胞浆 P300 P300 Fast2 Smad4 Smad2 -P P15 P21 核膜 Fast2

51 高血压左心肌肥厚 促增殖信号增多 : 牵张刺激 激素信号 :NE AngII ET-1 局部体液因子 :TGF TGF,FGF FGF 参与的信号途径 : 细胞内 Na + Ca 2+ 等阳离子浓度增高 PKC 激活 激活 MAPK 家族的信号通路 激活 PI-3K 通路

52 GPCR R G q CA, AngⅡ 等 R G PI q PLC G Ca 2+ 离子通道 胞膜 DAG IP 3 细胞内 Ca 2+ 库 Ca 2+ PKC 基因表达增加, 心肌和血管平滑肌增生 Biologic responses

53

54 ㈢炎症 炎症细胞活化及炎症介质泛滥的机制示意图

55 TLR4 LPS MyD88 TOLLIP IRA K IΚB NFΚB p IKK MAPKK p TAK IL-1 MAPK TRAF6 CREB TNF AP-1 单核巨噬细胞

56 ( 四 ) 其他疾病

57 信号转导治疗 (signal transduction therapy) 以信号转导蛋白为靶分子对疾病进行防治

58 Thanks

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