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- 致襄 娄
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1 肥 胖 与 糖 尿 病 Obesity and Diabetes 杨 吉 春 北 京 大 学 医 学 部 生 理 与 病 生 理 系
2 糖 尿 病 的 起 源 The name diabetes mellitus means sweet urine. It stems from ancient times when physicians would taste a patients urine as a part of a diagnosis.
3 血 糖 与 糖 尿 病 糖 尿 病 正 常 生 理 水 平 低 血 糖 症 Glucose (mg/dl)
4 糖 尿 病 与 非 糖 尿 病 人 患 病 率 比 较 图 患 病 率 非 糖 尿 病 人 糖 尿 病 人 0 心 脑 血 管 病 下 肢 坏 疽 肾 衰 失 明
5
6 人 类 的 进 化 历 程 及 终 点? 2.5 m years 500 years
7 We know exactly well how to keep our pets healthy, but it seemed that we forgot our health.
8 I am not free any more!!
9 偶 像 的 改 变
10 Am I still lovely?
11 Am I lovely?
12
13 欧 洲 亚 洲 非 洲 中 国 印 度 大 洋 州
14 糖 尿 病 患 者 人 数 最 多 的 三 个 国 家 糖 尿 病 人 数 ( 百 万 ) 印 度 中 国 美 国
15 中 国 糖 尿 病 流 行 的 现 状 时 间 糖 尿 病 患 病 率 人 均 年 收 入 % % %~5% % 年 上 升 约 10 倍, 每 年 新 增 120 万, 每 天 增 加 3000 个!! 现 在 有 DM 患 者 人 数 约 6 千 万 左 右, 同 时 还 是 数 量 庞 大 的 糖 尿 病 前 期 患 者
16 Diabetes 各 种 原 因 引 起 的 胰 岛 素 分 泌 相 对 或 绝 对 不 足, 以 致 糖 脂 肪 蛋 白 质 等 代 谢 发 生 紊 乱, 出 现 以 高 血 糖 为 主 要 特 征 的 一 种 综 合 症, 称 为 糖 尿 病
17 糖 尿 病 的 诊 断 标 准 WHO 标 准 (1998) 随 机 血 浆 葡 萄 糖 浓 度 200mg/dL (11.1mmol/L) 或 空 腹 血 浆 葡 萄 糖 (FPG) 126mg/dL (7.0mmol/L) 或 OGTT 口 服 75 克 葡 萄 糖 2 小 时 后 血 浆 葡 萄 糖 200mg/dL (11.1mmol/L) ( 每 种 检 查 必 须 重 复 一 次 以 确 诊 )
18 糖 尿 病 前 期 --prediabetes 糖 耐 量 减 退 (IGT( IGT)& 空 腹 血 糖 异 常 (IFG) IGT OGTT2h 血 糖 7.8mmol/l 但 <11.1mmol/l 的 情 况 ; IFG 空 腹 血 糖 6.1mmol/l 但 <7.0mmol/l 的 情 况 IGT 和 IFG 是 介 于 正 常 血 糖 和 糖 尿 病 之 间 的 一 个 代 谢 阶 段, 是 将 来 发 生 糖 尿 病 和 心 血 管 疾 病 的 危 险 因 子
19 机 体 血 糖 调 控 机 制 高 血 糖 低 血 糖 Insulin Glucagon Liver 胰 岛 素 Muscle and adipose 抑 制 糖 异 生 刺 激 糖 原 合 成 糖 原 分 解 增 加 糖 异 生 增 加 摄 取 葡 萄 糖 血 糖 恢 复 正 常
20 胰 岛 素 的 发 现 胰 岛 素 = 在 拉 丁 文 中 意 为 岛 1889; 1 st removal of pancreas from a dog to determine the effect of an absent pancreas by Oskar Minkowski 1921; discovery of insulin successful treatment of de-pancreatized dog with insulin 1922; 1 st tested in a 14-year-old boy of diabetes in Toronto 1923; Nobel Prize in Physiology & Medicine Frederick Banting ( ) Charles Best ( )
21 胰 腺 胰 岛 的 结 构
22 胰 腺 胰 岛 的 结 构
23
24 The normal beta-cell Half-life life of ~30 days Apoptosis is the major mechanism of death New beta-cells by replication neogenesis
25 Why islet like this??
26 Insulin secretion in pancreatic βcells glutamine ATP GDH leucine 胰 岛 素 葡 萄 糖 Ca 2+ GLUT2 葡 萄 糖 激 酶 蛋 白 激 酶 磺 脲 类 药 物 磺 脲 受 体 K ATP channel ATP:ADP K + KCl 受 体 Carbachol 电 压 控 制 的 钙 离 子 通 道 Arginine 增 强 葡 萄 糖 刺 激 下 的 细 胞 膜 去 极 化, 但 单 独 不 起 作 用
27 ATP ADP Glucose Glucose-6-p Glucokinase ATP synthase Electron transport chain Glycolysis 2 NADH Pyruvate TCA 8 NADH 30 ATP Insulin secretion Ca 2+ influx [Ca 2+ ] ATP/ADP
28 ATP synthesis in mitochondrial Outer membrane I 2H+ 2H+ 2H+ 2H+ 2e II III IV H+ NADH NAD + FADH2 FAD V 2H2O 2OH- ADP+Pi inner membrane H+ ATP
29 Bockmann RA et al, Nat Struct Biol It had been established that all the catalytic sites of ATP synthase are located on either on β subunit, or at interfaces between α and β subunits. (Senior AE, Physiol Rev 1988; Futai M et al, Annu Rev Biochem 1989)
30 Two-gate controlling model Glucose NADH ATP Glucokinase ATP synthase
31 Established roles of Leucine in pancreatic beta cells Gao Z et al. Endocrinology 2003)
32 Leucine or glutamine alone is not a potent insulin secretogague
33 Insulin secretion curve Insulin secretion Insulin secretion curve Phase I Glucose Phase II Normal T2D Time
34 Insulin secretion curve 25 Normal Insulin secretion Glucose Phase I Phase II Glucose Time break
35 What is incretin? IR-insulin (mu/l) Increased insulin response * Incretin effect * * * * * * Time (min) Insulin response to oral glucose load (50 g/400 ml, ) and during isoglycaemic i.v. glucose infusion ( ) Glucose-dependently stimulates insulin secretion and decreases glucagon secretion Delays gastric emptying Decreases food intake and induces satiety Stimulates -cell function and preserves or increases -cell mass in animal models
36 胰 岛 素 刺 激 指 数 Insulin Stimulation Index Ratio of insulin secretion under stimulus to that at the basal line. ( 刺 激 状 态 下 的 胰 岛 素 分 泌 量 相 对 于 基 础 状 态 下 胰 岛 素 分 泌 量 的 比 例 ) Cell line: G25/G0 2-5 Islet: G25/G IBMX: G25/G in cell line and islet What it is????
37 特 异 敲 除 肝 脏 胰 岛 素 受 体
38 特 异 敲 除 肌 肉 胰 岛 素 受 体
39 特 异 敲 除 脂 肪 胰 岛 素 受 体
40 糖 尿 病 分 类 (ADA/WHO,1999) 1 型 糖 尿 病 ( 免 疫 介 导 & 特 发 性 ) 2 型 糖 尿 病 ( 胰 岛 素 抵 抗 & 胰 岛 素 不 足 ) 任 何 类 型 的 糖 尿 病 都 有 可 能 在 疾 病 的 某 一 阶 段 需 要 使 用 胰 岛 素 治 疗, 这 种 对 胰 岛 素 的 需 要 不 应 成 为 糖 尿 病 的 分 类 基 础
41 1 型 糖 尿 病 的 主 要 特 征 1 型 : 分 泌 胰 岛 素 的 β 细 胞 被 自 身 免 疫 破 坏 凋 亡, 胰 岛 素 水 平 很 低 或 无 多 在 年 轻 时 发 病 须 终 生 使 用 胰 岛 素 体 内 存 在 自 身 抗 体 ( 胰 岛 素 抗 体, GAD 抗 体
42 1 型 糖 尿 病 是 由 于 β 细 胞 破 坏 死 亡 导 致 的 Akita:1 型 糖 尿 病 小 鼠
43 1 型 糖 尿 病 的 发 病 机 制 病 因 尚 未 完 全 明 白, 目 前 认 为 和 遗 传 免 疫 感 染 有 关 遗 传 因 素 :HLA: 相 关 基 因,TNF, TNF- 基 因, 免 疫 球 蛋 白 基 因,T, 细 胞 受 体 基 因 免 疫 反 应 : 自 身 抗 体 ( 胰 岛 素 抗 体, 谷 氨 酸 脱 羧 酶 抗 体 ) 环 境 因 素 : 药 物 ( 四 氧 嘧 啶 链 脲 霉 素 ), 饮 食 因 素 ( 牛 血 清 白 蛋 白 酪 蛋 白 ), 病 毒 ( 心 肌 炎 / 柯 萨 奇 病 毒 )
44 Type 1 Diabetes-Autoimmune Autoimmune-mediated mediated islet beta cell destruction
45 目 前 治 疗 1 型 糖 尿 病 的 主 要 方 法 Therapeutic strategy for treatment T1D Insulin injection or compensation. Islet transplantation. Edmonton Protocol. Gene therapy by expressing insulin gene in liver or muscle or other tissues.
46 Insulin injection and Insulin pump
47 在 骨 骼 肌 中 表 达 胰 岛 素 基 因 能 缓 解 糖 尿 病 Expression of human insulin gene in mice skeletal muscle ameliorates diabetes Blood glucose (mmol/l) Days after plasmid injection
48 胰 岛 移 植 -Islet- transplantation
49
50 2 型 糖 尿 病 的 主 要 特 点 2 型 : 胰 岛 素 水 平 相 对 不 足 ( 胰 岛 素 抵 抗 伴 随 β 细 胞 功 能 障 碍 ) 多 在 40 岁 以 后 发 病 多 伴 有 一 定 程 度 的 肥 胖 多 数 只 需 控 制 饮 食 及 加 强 身 体 锻 炼
51 2 型 糖 尿 病 的 发 病 机 制 遗 传 因 素 : 胰 岛 素 分 泌 相 关 基 因 ( 葡 萄 糖 激 酶 / 腺 苷 脱 氨 酶 / 葡 萄 糖 转 移 因 子 -2) 和 胰 岛 素 抵 抗 相 关 ( 胰 岛 素 受 体 / 胰 岛 素 受 体 底 物 / 磷 脂 酰 肌 醇 -3 激 酶 基 因 ) 胰 岛 素 抵 抗
52 胰 岛 素 抵 抗 的 概 念 胰 岛 素 抵 抗 : 正 常 量 的 胰 岛 素 不 能 有 效 地 刺 激 胰 岛 素 靶 组 织 吸 收 葡 萄 糖 及 抑 制 肝 糖 异 生 ( ( 组 织 对 胰 岛 素 的 敏 感 性 及 反 应 性 降 低 )
53 胰 岛 素 抵 抗 的 机 制 Insulin Insulin receptor P P P P SOCSs Tyr Insulin receptor substrate 1-2 SOCSs Tyr P p85 p110 PI3K Uptake glucose Inhibit glucose production Decrease blood glucose
54 胰 岛 素 抵 抗 - 糖 代 谢 受 损 约 20% 胰 岛 素 抵 抗 患 者 会 得 糖 尿 病 Blood glucose Insulin resistance Normal Diabetes 餐 后 时 间
55 Blood glucose Insulin resistance Normal Diabetes Hours after meal -cell mass Aging
56 胰 岛 形 态 在 糖 尿 病 病 生 理 过 程 中 地 变 化 正 常 小 鼠 胰 岛 素 抵 抗 小 鼠 糖 尿 病 小 鼠 免 疫 组 化 :200 X
57 Blood glucose Insulin resistance Normal Blood glucose Insulin resistance Normal Hours after meal Hours after meal 空 腹 血 糖 正 常, 但 糖 耐 量 受 损, 很 可 能 : 肝 糖 代 谢 正 常 但 肌 肉 糖 代 谢 异 常 空 腹 血 糖 受 损, 但 糖 耐 量 基 本 正 常, 很 可 能 : 肝 糖 代 谢 异 常 但 肌 肉 糖 代 谢 基 本 正 常
58 Impaired insulin secretion in diabetic islets Deng S et al, Diabetes 2004
59 2 型 糖 尿 病 病 生 理 机 制 Mechanisms of T2D 环 境 因 素 ± 基 因 基 因 ± 环 境 因 素 胰 岛 功 能 障 碍 胰 岛 素 抵 抗 2 型 糖 尿 病
60 ~90% of people with type 2 diabetes are overweight or obese World Health Organization,
61 体 重 控 制 - 减 肥 10% 最 新 的 研 究 表 明, 将 体 重 减 轻 10% 将 显 著 地 改 善 2 型 糖 尿 病 患 者 胰 岛 素 敏 感 性, 延 缓 糖 尿 病 并 发 症 的 发 生 break
62 肥 胖 是 导 致 2 型 糖 尿 病 的 最 重 要 因 素 Obesity is a Strong Risk Factor for Type 2 Diabetes in Both Sexes Age-adjusted relative risk of type 2 diabetes Men Women < < BMI 1 Chan JM et al. Diabetes Care 1994; 17: 961-9; 2 Colditz G et al. Ann Intern Med 1995; 122: 481-6
63 腰 胸 及 腰 臀 比 例 可 以 作 为 判 断 糖 尿 病 发 病 风 险 的 重 要 指 标 --W/C ratio and W/H ratio.
64 Association of waist to hip ratio with parameters of metabolic syndrome HDL cholesterol 2h triglyceride (mmol/l) Median systolic blood pressure (mmol/l) (mmhg) European South Asian 40 2h insulin (mmol/l) Diabetes prevalance (%) Mc Keigne et al, Lancet (1991) 337: 382
65 Obesity = Excess fat mass with deleterious metabolic consequences Excess fatty acids G I I G G I G I G G G I G G I G I G Deposition in insulin-sensitive tissues, impairs glucose homeostasis Increased fat mass
66 Proposed Mechanism of Obesity-Induced Insulin Resistance and Type 2 Diabetes FAT FFA Peripheral Glucose utilisation B-Cell Toxicity Hepatic Glucose overproduction Type 2 Diabetes Adapted from Boden G. Diabetes 1997; 46: 3-10.
67
68 Fatty acids induce insulin resistance
69 Fatty acids induce apoptosis of pancreatic beta cells Overproduction of ROS Outer membrane I 2H+ 2H+ 2H+ 2H+ 2e II III IV H+ NADH NAD + FADH2 FAD V 2H2O 2OH- ADP+Pi inner membrane H+ ATP
70 肥 胖 与 糖 尿 病
71 肥 胖 与 糖 尿 病 拒 绝 进 食, 饥 饿 而 死
72 肥 胖 与 糖 尿 病 ob/ob Leptin 突 变 db/db Leptin 受 体 突 变 小 鼠 体 重 偏 低, 低 血 糖
73 肥 胖 及 糖 尿 病 研 究 史 上 的 里 程 碑 Milestone in obesity and diabetes research Nature Dec 1;372(6505): Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue Yiying Zhang*, Ricardo Proenca*, Margherita Maffei, Marisa Barone*, Lori Leopold* & Jeffrey M. Friedman* Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue Y Zhang, R Proenca, M Maffei, M Barone, L Leopold, - Nature, palgrave-journals.comnature 372, (01 December 2002); -doi: /372425a0. Positional cloning of the mouse obese gene and -its human homologue. Yiying Zhang *, Ricardo Proenca *, Margherita Maffei, Marisa Barone *, Lori Leopold * & Jeffrey M. 被 引 用 次 数 :> 相 关 文 章 - 网 页 搜 索 - 图 书 馆 搜 索
74 脂 肪 组 织 是 体 内 最 大 的 内 分 泌 腺 体 Adipose-adipocytokine adipocytokine-glucose homeostasis TNF- Resistin (1999) Leptin (1994) Adiponectin ( 1996) (Visfatin 2004) Insulin Insulin desensitizer sensitizer IL-1,IL-6 and other cytokines Omentin 2006
75 肥 胖 患 者 体 内 胰 岛 素 增 敏 剂 及 失 敏 剂 表 达 失 衡 Expressing profile of adipokine in obese patient TZDs, metformin Normal Obesity Sensitizer Desensitizer Sensitizer Desensitizer
76 肥 胖 糖 尿 病 患 者 的 临 床 体 征
77 脂 联 素 刺 激 肝 脏 及 肌 肉 细 胞 摄 取 葡 萄 糖 Adiponectin increase glucose uptake Ad ADR1 ADR2 Glucose uptake Gluconeogenesis AMPK PPAR Decrease glucoseneogenesis Increase Glucose uptake Increase fatty acid oxidation in both liver and muscle
78 细 胞 因 子 诱 导 肝 细 胞 及 肌 肉 细 胞 胰 岛 素 抵 抗 Cytokines inhibits hepatic insulin signaling Insulin Cytokines Insulin receptor P P P P SOCSs Insulin Cytokine receptors resistance Tyr Insulin receptor substrate 1-2 Tyr P p85 p110 PI3K Uptake glucose Inhibit glucose production Decrease blood glucose
79 细 胞 因 子 能 导 致 β 细 胞 功 能 障 碍 Excessive cytokines and beta cell dysfunction CytR CytR CytR β 细 胞 功 能 障 碍 Beta cell dysfunction!! IL-1, TNF-, resistin, IL-6 and so on 诱 导 型 NO 合 成 酶 inos NO Caspase3/7 Inhibits ATP synthesis and then insulin secretion Induces beta cell apoptosis
80 脂 肪 细 胞 因 子 介 入 了 2 型 糖 尿 病 形 成 的 两 个 重 要 过 程 Adipocytokines are involved in develoment of T2D Abnormal expression and secretion of Adipocytokines Islet dysfunction 胰 岛 功 能 障 碍 Insulin resistance 胰 岛 素 抵 抗 2 型 糖 尿 病
81 Summary 抑 制 糖 异 生 刺 激 糖 原 合 成 Liver Conclusion Adipose-secreted cytokines are important regulators of glucose homeostasis, and Muscle and adipose their abnormal 胰 岛 素 expression and secretion contribute much to development of T2D 摄 取 葡 萄 糖 血 糖 恢 复 正 常 Adipocytokines
82 Decreased ATP synthesis might be a central event in cell dysfunction 高 脂 应 激 UCP2 破 坏 H + 梯 度 炎 症 细 胞 因 子 inos 抑 制 H + 梯 度 形 成 ATP 合 成 速 率 下 降 ATP 含 量 高 糖 及 高 脂 ATP ATP 合 成 酶 功 能 失 活 突 变 ATP 合 成 速 率 ROS 过 量 生 成 细 胞 功 能 障 碍 上 调 ATPβ 提 高 ATP 合 成 速 率 改 善 糖 尿 病 症 状
83 Interleukin-1-Receptor Antagonist Ameliorated Type 2 Diabetes Mellitus of Human NEJM 2007
84 Resistin-neutralizing Ameliorated Type 2 Diabetes Mellitus of Rodents Nature 2001
85 Hepatic overexpression of adiponectin significantly improved glucose metabolism
86 常 见 的 糖 尿 病 口 服 药 物 促 胰 岛 素 分 泌 剂 : 包 括 磺 脲 类 药 物 和 格 列 奈 类 药 物 刺 激 胰 岛 细 胞 分 泌 胰 岛 素, 增 加 体 内 胰 岛 素 的 水 平 双 胍 类 药 物 : 促 进 葡 萄 糖 酵 解, 减 少 肝 糖 元 分 解, 增 加 胰 岛 素 敏 感 性, 调 节 血 脂 - 糖 苷 酶 抑 制 剂 : 延 缓 肠 道 对 淀 粉 和 果 糖 的 吸 收, 降 低 餐 后 血 糖 格 列 酮 类 药 物 : 属 胰 岛 素 增 敏 剂, 可 通 过 减 少 胰 岛 素 抵 抗 而 增 强 胰 岛 素 的 作 用
87 目 前 的 糖 尿 病 治 疗 药 物 都 有 各 自 的 缺 陷 Glucose influx from GI 1 tract Impaired insulin action Inadequate glucagon suppression ( -cell dysfunction) Acute β-cell dysfunction Chronic β-cell decline α-glucosidase inhibitors TZDs 2 unmet need Sulfonylureas unmet need Metformin Glinides Plasma glucose and disease progression 1 Gastrointestinal 2 Thiazolidinedione Adapted from DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24 S40 S40
88 减 肥 能 显 著 地 缓 解 甚 至 逆 转 糖 尿 病 病 情
89 为 什 么 我 们 很 难 将 减 肥 进 行 到 底? 体 重 变 化 减 肥 时 间 原 因 : 1) 自 我 满 足 与 不 满 足 2) 外 界 压 力 变 化 3) 机 体 代 谢 效 率 提 高 4) 这 个 世 界 美 食 诱 惑 太 多, 同 时 生 活 模 式 慵 懒
90 外 科 手 术 减 肥 治 疗 2 型 糖 尿 病
91 手 术 后 2 年 患 者 体 重 变 化
92 手 术 后 2 年 77% % 患 者 达 到 治 愈 标 准 Dixon JB et al, JAMA 2008
93 Last issue Obesity Type 2 diabetes TZDs Type 2 diabetes Weight gain and obesity
94 I can do it! So, believe in me, you also can do it.
95 Thanks
朱 丽 明 柯 美 云 周 丽 雅 袁 耀 宗 罗 金 燕 候 晓 华 陈 旻 湖 滥 用 安 非 他 命 会 增 加 得 心 脏 病 的 风 险 据 美 国 科 技 新 闻 网 报 道 根 据 纽 约 路 透 社 报 道 一 份 新 的 研 究 显 示 青 年 及 成 年 人 若 滥 用 安 非 他 命 会 增 加 得 心 脏 病 的 风 险 美 国 德 州 大 学 西 南 医 学 中 心
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