静脉血栓栓塞症 (VTE) 1. 深静脉血栓形成 (deep vein thrombosis,dvt) 好发于下肢 2. 肺栓塞 (pulmonary embolism,pe) 血栓脱落经循环进入肺动脉所致

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1 静脉血栓栓塞症的治疗 王深明 中山大学附属第一医院血管外科

2 静脉血栓栓塞症 (VTE) 1. 深静脉血栓形成 (deep vein thrombosis,dvt) 好发于下肢 2. 肺栓塞 (pulmonary embolism,pe) 血栓脱落经循环进入肺动脉所致

3 部分患者起病隐匿 诊疗条件限制 许多急性期或隐匿起病的静脉血栓形成 未能在发病早期接受合理的治疗 病情可转入慢性期

4 慢性期 : 静脉返流 阻塞 以及瓣膜功能破坏 静脉压力持续升高 导致血栓形成后综合症 (post-thrombosis syndrome, PTS)

5 血栓形成后综合征 (post-thrombosis syndrome,pts) 继发浅静脉曲张 交通支扩张 色素沉着 溃疡感染坏死等

6 VTE 治疗的基本原则 1. 抗凝治疗为基础 ; 2. 辅以溶栓 手术和各类物理治疗 ; 3. 避免病情继续发展, 防止 PTS 发生, 减少血栓的炎性损害和阻塞性损害 重视 VTE 的综合治疗 中国实用外科杂志 2010; 30(12):

7 DVT 的治疗 一 抗凝治疗 DVT 治疗基础 ; 二 溶栓治疗 ; 三 手术治疗 ; 四 物理治疗 ;

8 常用抗凝药物 : 1. 普通肝素 (UFH) 一 抗凝治疗 2. 低分子量肝素 (low molecular weight heparin,lmwh) 3. 维生素 K 拮抗剂 (VKA, 如华法林 ) 新型抗凝药物 : 1. 抗凝药物 Xa 因子抑制剂 ( 利伐沙班 ) 2. X 因子抑制剂 ( 如阿哌沙班 ) 3. FXa 因子抑制剂 ( 如 idraparinux) 4. 超低分子量肝素 (ULMWH:AVE5026, RO-14) 5. II 因子抑制剂

9 一 抗凝治疗 2012 年 ACCP-9 推荐抗凝方案 : 1. 未治疗的急性期 DVT 患者 早期口服 VKA 抗凝治疗 + 肠外抗凝药物 (LMWH 或 UFH)(Grade 1B) 选择 LMWH 优于 UFH(Grade 2C) 用药频次 : 每天 1 次或 2 次 (Grade 2C) 如联合 VKA 应监测 INR 值调整用药 (INR 理想值 2.0~3.0, 目标值是 2.5)(Grade 1B)

10 一 抗凝治疗 2012 年 ACCP-9 推荐抗凝方案 : 2. 接受口服华法林治疗的患者 依据病情决定停药时间 首次发生 DVT 无明显危险因素无基因学诊断异常口服 3~6 个月后症状消退, 复查血管彩超提示好转时停药 复发 DVT 有明确的持续危险因素基因学诊断异常可能需要延长服药治疗时间

11 一 抗凝治疗 2012 年 ACCP-9 推荐抗凝方案 : 2. 接受口服华法林治疗的患者 依据病情决定停药时间 大部分健康情况良好患者可在门诊接受口服华法林抗凝治疗起始剂量 : 头 2 天可用到 10mg/d 随后根据 INR 调整剂量 (Grade 2C)

12 一 抗凝治疗 抗凝药物 Xa 因子抑制剂 ( 利伐沙班 rivaroxaban) 2010 年的欧洲心脏病协会 (ESC) 年会首次报告 利伐沙班与目前常规抗凝治疗为对照的临床研究 2011 年 12 月在 New Engl J Med 发表最终结果 入组研究对象 : 急性期有症状的 DVT 患者共 3449 名, 分为二组进行对照比较 1731 名接受利伐沙班治疗 ( 起始三周 15mg,Bid; 随后 20mg,Qd) 1718 名接受伊诺肝素 + 华法林治疗 ( 伊诺肝素 1mg/Kg, Bid, 大于或等于 5 日, 然后加用华法林, 将 INR 控制在 2.0~3.0 目标值 ) N Engl J Med. 2010; 363(26):

13

14 一 抗凝治疗抗凝药物 Xa 因子抑制剂 ( 利伐沙班 rivaroxaban) 结果显示 : 优点 : 利伐沙班组的疗效并不劣于伊诺肝素 + 华法林组利伐沙班组用药安全性优于伊诺肝素 + 华法林组利伐沙班不需要监测 INR 缺点 : 利伐沙班的治疗成本较高可能出现的出血副作用尚无具体监测方法目前尚未能完全取代传统的肝素 + 华法林治疗 N Engl J Med. 2010; 363(26):

15 新型抗凝治疗药物的开发 1. 临床研究阶段的抗凝药物 : II 因子抑制剂 一 抗凝治疗 其他的 X 因子抑制剂 ( 如阿哌沙班 ) FXa 因子抑制剂 ( 如 idraparinux) 超低分子量肝素 (ULMWH:AVE5026, RO-14) Curr Vasc Pharmacol. 2009;7(3):

16 单纯抗凝治疗 : 二 溶栓治疗 不能有效地溶解已存在的静脉血栓 对血栓黏附后静脉管道的持续堵塞作用有限 PTS 的产生 溶栓治疗 : 在血栓形成的早期溶解血栓 保持静脉管腔通畅 减少 PTS 的发病率

17 溶栓治疗的重要性 二 溶栓治疗 假说 : 早期清除静脉内血栓可预防 PTS (Open Vein Hypothesis) 下肢 DVT 首次发病 2 年内,40% 的患者会出现 PTS 支持依据 1 血栓未完全清除与静脉瓣膜功能不全和 VTE 复发有关 2 残余血栓或瓣膜功能不全与 PTS 发生有关 3 系统溶栓 CDT 或静脉切开取栓可以降低 PTS 的发生率

18 溶栓治疗方法 : 1. 系统性溶栓治疗 2. 导管介入溶栓治疗 二 溶栓治疗 3. 药物 - 机械联合导管介入溶栓治疗 临床常用溶栓治疗药物 : 1. 尿激酶 (UK) 2. 重组链激酶 3. 组织凝血酶原激活物 (t-pa)-- 阿替普酶 4. 重组组织凝血酶原激活物 (rt-pa)-- 瑞替普酶

19 二 溶栓治疗 1. 系统溶栓治疗优点 : 可以增加静脉血栓溶解的疗效对急性期 DVT 患者静脉瓣膜有一定保护作用缺点 : 出血并发症的发生风险较单纯抗凝治疗更高可能引起严重出血并发症 ( 消化道出血和脑出血 ) 有严格的治疗禁忌症 : 活动期或近期 (<3 个月 ) 的内出血近期脑卒中史, 颅内或椎管内肿瘤 血管畸形近期开颅或脊椎手术史怀孕凝血功能异常以及严重肝功能异常者

20 二 溶栓治疗 2. 导管介入溶栓 (catheter-directed thrombolysis, CDT) 临床医师更常选择的治疗手段 可使溶栓剂更有效地在血栓形成局部起作用 减少系统溶栓治疗的不良反应和并发症的发生 1991 年 Okrent 等人首次提出 CDT

21 二 溶栓治疗 ACCP-9 指南提出能从 CDT 受益的患者为 : 髂股静脉 DVT 患者 发病时间 <14 天 身体功能状况良好 生命预期 1 年 出血风险较低的患者 Chest. 2012;141(2 Suppl):e419S-e494S

22 二 溶栓治疗 美国放射介入治疗协会 (Society of Interventional Radiology, SIR) 推荐 CDT 治疗 : CDT 能使急性期 DVT 患者获益的理由 : (1) 单用抗凝治疗不能预防 PTS (2) 股髂部的 DVT 出现 PTS 和迟发性功能障碍风险高 (3) CDT 治疗有助于移除血栓, 避免 PTS (4) 文献报道辅助应用 CDT 治疗效果 显著优于外科血栓切除术 系统溶栓治疗 单纯抗凝治疗 J Vasc Interv Radiol. 2009; 20(7 Suppl): S332-5.

23 CDT 常用药物 : 二 溶栓治疗 (1) 尿激酶 (UK) 溶栓速度快 (2) 组织凝血酶原激活物 (t-pa) 纤维蛋白特异性强在 CDT 治疗过程中将溶栓药物通过压力泵缓慢持续经导管灌注入血栓段静脉每 12h 重复观察静脉造影与前次静脉造影进行比较调节溶栓导管灌注段部位使位于仍然存在的血栓内

24 CDT 常用药物 : 二 溶栓治疗 需密切检测血浆纤维蛋白 (FiB) 浓度 停止 CDT 治疗 : Fg<0.8g/L( 每 6h 检测血浆纤维蛋白 (FiB) 浓度 ) 血栓完全溶解前后两次静脉造影血栓范围无变化时

25 二 溶栓治疗 CDT 安全性 CDT 的安全性和有效性曾有争议因缺乏高质量的 RCT 证据 有学者认为 CDT 可增加出血风险 Phlebology. 2012;27 Suppl 1: Semin Thromb Hemost. 2013;39(4):

26 二 溶栓治疗 CDT 安全性研究 :National Venous Registry CDT 出血事件的发生率为 11% 主要是静脉穿刺部位出血, 发生率为 4% 腹膜后出血发生率为 1% 神经系统并发症为 0.4%(1 例颅内出血,1 例硬膜下血肿 ) 肺栓塞发生率为 1% 死亡发生率 0.4 Radiology. 1999;211(1):39-49

27 二 溶栓治疗 CDT 安全性研究 : 来自 19 项研究的数据汇总分析 CDT 治疗后大出血事件平均发生率为 8.3%(0-24%) 有症状的肺栓塞平均发生率 0.9%(0-1%) 颅内出血平均发生率 0.2%(0-1%) 平均死亡率 0.3%(0-1%) J Vasc Interv Radiol. 2006;17(3):

28 二 溶栓治疗 目前更多的临床医生推荐应用 : 低剂量的 rt-pa (0.5 to 1.0 mg/h) 治疗 这样大出血事件仅发生在约 3-4% 的患者

29 二 溶栓治疗 CDT 与抗凝治疗比较 2012 年 1 月在 Lancet 上发表的 the CaVenT study 纳入 189 名患者 (99 名标准抗凝对照组,90 名 CDT 治疗组 )

30 CaVenT 研究 CDT(n=90) 标准抗凝治疗 (n=99) %(95% CI) %(95% CI) P 治疗 6 个月后 PTS 发生率 30.3%( ) 32.2%( ) 0.77 治疗 2 年后 PTS 发生率 41.1%( ) 55.6%( ) 治疗 6 个月后髂股静脉通畅率 65.9%( ) 47.4%( ) Lancet. 2012;379(9810):31-38.

31 the CaVenT study 结果显示 : 二 溶栓治疗 CDT 治疗组发生 PTS 的有 37 例, 对照组有 55 例 (p=0.047) 6 个月内静脉复通 CDT 组 58 名 (65.9%), 对照组 45 名 (47.4%) CDT 治疗在静脉复通具有明显疗效 (p=0.012) 20 例发生出血事件,CDT 组仅有 3 例发生大出血事件和 5 例临床相关性出血事件 辅助性的 CDT 治疗有助于预防 PTS 和静脉早期复通, 且安全性较高 Lancet. 2012; 379(9810):31-8.

32 CDT 与系统性溶栓治疗比较 : 二 溶栓治疗 CDT 溶栓效果优于系统性溶栓溶栓药物使用剂量较小大大提高溶栓效率 静脉通畅率降低大出血风险 J Vasc Interv Radiol. 1991;2(2): , Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30(4): Circulation. 2011;123(16):

33 二 溶栓治疗 3. 药物机械联合导管介入溶栓 ( pharmacomechanical catheter directed thrombolysis,pcdt ) 方法 : (1) 应用导管切栓器械切除部分血栓后 留置鞘管输注溶栓药物 (2) 导管溶栓药物输注治疗让血栓部分溶解后 血栓游离于血管壁时 开放手术切除血栓 ( 在 1~3h 内完成 ) (3) 部分 CDT 治疗后仍存在狭窄的静脉 可用球囊扩张后置入支架维持通畅

34 二 溶栓治疗 3. 药物机械联合导管介入溶栓 ( pharmacomechanical catheter directed thrombolysis,pcdt ) 方法 (1),(2) 可减少溶栓药物剂量, 减少出血风险 方法 (3) 可达到更好更持续的复通疗效 PCDT 可使血栓快速溶解快速复通缩短治疗时间减少 PTS 的发生率

35 二 溶栓治疗 其它药物 - 机械溶栓方法 : 球囊侵泡软化 CDT 血栓切除吸取 CDT 超声辅助 CDT Am Heart J. 2013;165(4):

36 超声辅助 CDT 二 溶栓治疗 超声可促使溶栓药物更好的渗入血栓之中 2013 年报道显示 超声辅助 CDT 安全性及有效性良好 但该研究病例数少 随访时间短 尚不足以证明其明确效果 Eur J Vasc Endovasc Surg

37 二 溶栓治疗 PCDT 与 CDT 比较 一项队列研究显示 PCDT 与 CDT 血栓完全溶解率相似 (75% vs 70%) 出血并发症发生率无差异溶栓药物注射时间,PCDT 明显短于 CDT 另一项研究显示 PCDT 所需的治疗时间比 CDT 短尿激酶的用量也明显少于 CDT 大出血时间发生率无统计学差异 (PCDT:7.1%,CDT:8.7%) Am J Surg. 2006;192(6): J Vasc Interv Radiol. 2006;17(7):

38 二 溶栓治疗 PCDT 与抗凝治疗比较 PCDT 效果还未经多中心 RCT 研究证实 ATTRACT 是 III 期多中心 RCT 692 例急性髂股静脉 DVT 入组分 PCDT+ 标准抗凝治疗组 标准抗凝治疗组 目的 : 证明 PCDT 能够降低 2 年后 PTS 的发生率评价 PCDT 安全性 患者生活质量 症状改善情况等 该研究仍在进行中, 结果尚未公布 Am Heart J. 2013;165(4):

39 三 手术治疗 手术取栓治疗 ACCP-9 指南不建议作为常规治疗 DVT 的首选 原因 : 手术后仍需要接受与非手术患者同样的抗凝治疗 (Grade 1B) 手术方式 : Fogarty 取栓导管移除血栓 ( 可介入辅助下进行 ) 传统的静脉切开取栓治疗 ( 不作为推荐的常规手术方式 )

40 手术取栓治疗 手术取栓治疗仅对少部分患者 三 手术治疗 适应症 : 有抗凝禁忌症 急性期发生股青肿 CDT 治疗失败导致局部静脉血管损伤

41 目的 : 促进静脉回流 减少患肢肿胀 在 DVT 慢性期预防 PTS 的发生 方法 : 抬高患肢 四 物理治疗 局部加压治疗间歇性充气加压治疗 (Intermittent pneumatic compression,ipc) 穿弹力袜

42 四 物理治疗 研究表明 IPC 和穿弹力袜 对于 DVT 慢性期患者预防 PTS 的发生有显著效果 Lancet. 2009; 373(9679): ACCP-9 建议急性期有症状的 DVT 患者 应用抗凝药物治疗的同时穿治疗用弹力袜 2 年 (Grade 2B)

43 PE 的治疗 关键 : 分轻重缓急依据 PE 患者风险评分 / 栓子阻塞部位阻塞肺部面积 / 手术耐受情况选择治疗方法

44 PE 的治疗 治疗方法 : 抗凝溶栓手术取栓导管溶栓治疗经皮导管取栓术导管碎栓抽吸术

45 治疗原则 : 一般低度危险 PE 患者 PE 的治疗 抗凝溶栓治疗控制血栓的进展 酌情放置下腔静脉滤器 急性期大面积 PE 患者 应快速抢救生命 恢复循环 同时考虑行溶栓治疗

46 急性期 PE 治疗 ACCP-9 指南建议 : PE 的治疗 大多数急性肺栓塞, 首选予 LMWH 或 UFH 抗凝 (Grade 1B) 溶栓治疗从外周静脉给药 (Grade 2C) 血液动力学不稳的患者 (PE 继发低血压, 收缩压 BP<90mmHg) 如没有高出血风险, 建议使用溶栓治疗 (Grade 2C) 临床不推荐使用肺动脉导管溶栓 (Grade 2C)

47 PE 的长期治疗 原则 : PE 的治疗 以抗凝 祛聚 对症处理为主治疗时间应长于下肢 DVT 的治疗

48 下腔静脉滤器放置 : PE 的治疗 优点 : 有 PE 发生可能或既往有 PE 史的情况, 放置临时下腔静脉滤器 有助于阻挡可能脱落的血栓经循环进入肺 缺点 : 下腔静脉滤器本身也是异物 可加重血栓形成 术前需要慎重评估患者情况

49 下腔静脉滤器放置 : ACCP-9 指南建议 PE 的治疗 患者能接受抗凝治疗时不推荐使用 IVC 滤器 (Grade 1B) 只有当患者有抗凝禁忌症时推荐使用 IVC 滤器 (Grade 1B) 临时滤器 or 永久滤器的选择 ( 仍存争议 ) 应衡量利弊 以减少并发症发生的可能

50 总结 VTE 的治疗方法多样 抗凝治疗的作用尤为重要, 是 VTE 治疗的基础 其它治疗方法如果没有联合抗凝治疗血栓复发和血栓进展的风险将会明显提高

51 总结 CDT 治疗技术和应用日趋成熟可有效减少急性期静脉血栓形成和进展加速血栓溶解和复通缩短治疗病程和减少 PTS 风险

52 总结 新型的抗凝和溶栓药物的不断改进和更新 静脉血栓形成的个体化治疗 将有助于提高 VTE 的治疗效果

53 谢谢!

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