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丽桑
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1 疾病名肾细胞癌英文名 renal cell carcinoma 别名 adenocarcinoma of kidney;dear-cell carcinoma of kidney; 肾癌 ; 肾实质癌 ; 肾腺癌 ; 透明细胞癌 ;hypernephroid carcinoma;renal cell carcinoma of kidney; 肾上腺样癌 ICD 号 C64 病因和发病机制研究的进展 1. 病因研究进展 2. 发病机制研究进展肾细胞癌 (renal cell cancer,rcc) 是泌尿系统肿瘤中常见的恶性肿瘤,70%~80% 的患者首先表现为局部病变, 但 50% 以上的患者最终会发生转移转移性肾细胞癌 (metastatic RCC,mRCC) 预后较差, 中位生存期 (median survival time,mst)6~12 个月,5 年生存率低于 10% 由于多药耐药 (multidrug resistance,mdr) 基因的过表达, 对大多数化疗药物也不敏感目前主要以细胞因子如白介素 -2(IL-2) 干扰素(IFN-α) 作为其主要治疗药物近年来, 随着对乏氧诱导因子 (hypoxia-in-ducible factor,hif) 相关蛋白 : 血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor,vegf) 血小板源性生长因子 (platelet-derived growth factor,pdgf) 转化生长因子 -α(transforming growth factor alpha,tgf-α) 及其内皮细胞周皮细胞和肿瘤细胞的受体在肾细胞癌的发病机理中的不断探索, 对肾细胞癌的分子靶向治疗成为研究的热点之一, 肾细胞癌分子发病机理及抑制血管发生的研究如下 : 约 65%~75% 的肾脏上皮肿瘤是透明细胞癌, 其它类型包括乳头状癌嫌色细胞癌和集合管细胞癌等希佩尔 - 林道病 (von Hippel-Lindau) 是 VHL 基因 ( 位于 3p25) 突变而引起的一种常染色体显性遗传综合征, 它涉及多个系统病变, 包括肾癌中枢神经系统和视网膜的成血管细胞瘤肾上腺嗜铬细胞瘤肾和附睾囊肿等 VHL 相关肿瘤遗传分析显示 :75%~80% 的散发性肾透明细胞癌表现为 VHL 基因杂合子的丢失, 表明 VHL 基因突变在遗传性和散发性肾细胞癌的发生过程中具有重要作用 HIF 是受 VHL 调控的转录因子, 具有调节细胞增殖肿瘤血管生成代谢等重要功能 HIF-1 在含氧量正常情况下,VHL 与 HIF-1 结合使其泛素化成为蛋

2 白酶体的作用靶点 ; 而在乏氧情况下,HIF-1 累积并刺激各种 HIF 诱导的蛋白合成, 包括 VEGF PDGF-β 和 TGF-α VEGF 过度表达使得肾细胞癌具有血管丰富的组织学特点此外,TGF-α 是一种强力促癌细胞分裂剂,TGF-α 与其受体表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor,egfr) 一样在肾细胞癌中过度表达, 形成了一种自分泌环因此, 大多数肾细胞癌分子靶向治疗的研究重点在于靶向 VEGF 或其受体的抗血管生成治疗诊断研究进展 1. 辅助诊断检查进展 (1) 实验室检查进展 : (2) 特殊检查进展 : 1 腹部平片 : 为 RCC 初步和最基本的诊断手段主要通过肾影增大或变形腰大肌改变等间接征象来推断但这些改变亦见于肾脏其他占位病变, 因而无特异性虽然 RCC 有 5%~10% 的钙化率, 但钙化并非 RCC 所特有, 仅凭钙化这一征象不能作出准确的诊断和鉴别诊断故平片检查在 RCC 检测中有一定限度 2 静脉尿路造影尿路造影所见取决于肾脏肿瘤的大小部位及对集合系统侵犯的程度肿瘤发生的不同程度, 在片子上肾盂肾盏有其特有的表现, 但其敏感度与特异度较差, 单独应用此项检查有可能致 RCC 误诊甚至漏诊尚需 B 超 CT 或 MRI 检查协助但由于其能直观了解泌尿系统形态及双肾功能, 迄今仍为一不可缺少的检查方法 3 逆行上尿路造影 : 该项检查对肾癌的诊断帮助不大, 但对静脉尿路造影不显影的肾脏, 可以用来与其他上尿路病变进行鉴别 4 肾动脉造影 : 肾动脉造影显示肿瘤轮廓, 确定肾动脉形态数目位置肾内和肾肿块内血管的形态结构及分布以及肿块是否接受肾外滋养血管供应等 Widrich 等根据血管形成的多少分为无血管型少血管型和多血管型三种 RCC 常显示为网状和不规则形杂乱血管伴池状充盈, 动静脉漏使静脉早期显影, 有些血管可中断或闭塞肾动脉造影虽可经显示 RCC 特征性病理血管影, 具有重要的定性诊断价值, 但由于其有创性, 因而近年已被 B 超 CT 与 MRI 等无创性检查所取代

3 5 超声造影 : 超声造影能够很好显示肾脏内各级血管分支肾组织及肿瘤外击或内部微小血管灌注情况, 提高肾脏肿块的良恶性鉴别诊断率尤其在囊性肾癌或囊肿内的壁结节或囊肿恶变, 超声造影可明显改善通彩超偏低的血流显示率, 从而明确诊断, 并增加超声与病理诊断的符合率注射超声造影剂后, 良恶性肿瘤内血流显示都相应增加, 但增强程度明显高于良性肿瘤, 造影剂廓清也较良性肿瘤快, 可根据这些特点来判断肿物的良恶性, 从而提高了超声与病理诊断的符合率超声造影在肾囊肿脓肿等良性病灶中无血液信号增强在胚胎性肾腺瘤错构瘤表现为在动脉相明显增强, 延迟相明显消退肾细胞癌和错构瘤彩色血流都可增强, 但肾细胞癌增强程度较错构瘤高, 且消退快肾癌假包膜在灰阶超声上显示肿瘤周围的缓慢增强带对碘过敏及肾功能衰竭的患者也可通过超声造影检查获得满意的肾脏增强扫描结果但一些良性病变在造影后也可显示出血流信号增加, 易误诊为恶生肿瘤此外超声造影检查诊断的准确性和可靠性与操作者的经验和仪器的性能密切相关, 故不能取代超声彩色多普勒超声及增强 CT 等检查 6MSCT:MSCT 可在不影响图像质量的前提下在任意平面重组图像, 且通过 MPR MIP 及 VP 等重建方式清楚显示肾脏动脉及其分支肾静脉及下腔静脉的情况, 可增加囊性 PCC 的分隔, 结节及强化等恶性特征的显示能力最近的一项研究表明,MSCT 和 MRI 在肾癌 T 分期中的价值相似, 其准确度均大于 80% 对疑有静脉癌栓的病例,MSCT 和 MRI 具有相似的分期结果 MSCT 具有高的空间分辨力, 显示静脉内微小癌栓时, 其敏感度高于 MRI 但 MSCT 平扫无法区分血液和栓子的密度差别, 对栓子的显示需行增强扫描当癌栓阻塞肿瘤或淋巴结增大压迫阻碍了对比剂流入时,MSCT 无法准确显示腔静脉癌栓的上缘范围, 影响了分期的准确性 MSCT 血管造影 (MSCTA) 和对比剂增强磁共振血管成像 (CE-MRA) 可以准确评价肾血管的数目走行以及肿瘤与其周围动脉分支的毗邻关系 MSCT 尿路成像能够获得类似于逆行肾盂造影的影像, 可更加直观地显示肿瘤与集合系统的关系 7MRI:MRI 的对比分辨力高于 CT, 不需对比剂即可将血液与栓子区分开来其中真实稳态进动快速成像 (true FISP) 序列对于显示肾静脉和下腔静脉的瘤栓范围很好, 增强后效果更佳 MRI 的栓子的定性方面也优于 CT, 但对于扩展到右心房的瘤栓,MRI 和 CT 受心脏搏动的影响, 阻碍了栓子上缘范围的清楚

4 显示 MRI 在一定程度上可以区分下腔静脉壁受侵的癌栓和癌栓中存在优势目前认为,MRI 能取代传统的腔静脉造影而成为诊断腔静脉癌栓的金标准近些年在磁共振设备及软件方面也有明显进展, 超高场强 ( 大于 20T) 磁共振设备的应用, 使图像信噪比成像速度有了很大提高, 梯度回波 (GRE) 平面回波成像 (EPI) 技术的发展及新的快速扫描序列的开发应用, 使 MRI 图像单层成像时间甚至达亚秒级水平 (10~50 帧图像 / 秒 ), 大大减少了脏器的运动伪影扫描时大矩阵和小视野相结合, 并薄层采样, 使 MRI 图像的空间分辨率有了相当的改善磁共振血管造影专用快速成像序列的开发, 血管峰药浓度探测软件的出现, 可以简单准确有效地获得高质量的肾血管影像 (MRA),MRA 显示肾动脉方面与 DSA 相似, 在显示肾静脉及下腔静脉方面优于 DSA, 与手术所见有很好的致性, 尤其适用于肾功能不全或对碘造影剂过敏的患者弥散加权成像 (diffusion weighted imaging,dwi) 可检测分子的随机微小运动, 在临床应用中, 它主要反映组织内水分子的运动, 是目前惟一能在活体上进行水分子扩散测量的成像方法实际工作中常用表现扩散系数 (apparent diffusion coefficient,adc) 值来量化 DWI 上观察至的组织扩散情况肾脏是 DWI 研究价值较大的脏器,DWI 及 ADC 值不仅可以用于诊断和鉴别诊断, 还可以用于评价肾功能磁共振灌注成像 (perfusion-weighted imaging,pwi) 是将组织毛细血管水平的血流灌注情况, 通过磁共振成像方式显示出来, 从磁共振的角度评估组织或器官的活力及功能 PWI 对肾血管性疾病尿路梗阻及肾移植供体肾和移植前后受体的肾功能评价小肾癌的检出和定性及对囊型肾癌肾癌伴出血与良性囊性病变多房囊性肾癌的鉴别亦有较大价值磁共振波谱分析 (magnetic resonance spectroscopy,mrs) 是一种利用核磁共振现象和化学位移作用对一系列特定原子核及其化合物进行分析的方法, 能够从生化代谢水平反映组织器官的功能有信息 MRS 可以测定 H P C F Na 等代谢物的浓度 H MRS 对肾功能正常肾脏组织和新生物的区分提供帮助, 并可能为肾脏肿瘤术前定性和疗效监测提供新的方法融合介入治疗与 MR 技术为一体的介入 MRI, 可在任意平面显示病变, 其内容主要包括 MR 引导下非血管介入 ( 经皮活检肿瘤消融非肿瘤治疗等 ) 血管介入以及微创术中 MR 导航系统等方面的应用目前, 介入 MR 在肾脏病变的诊

5 断及治疗主要集中在 MR 引导的肾癌经皮射频消融冷冻治疗激光消融及 MR 引导的肾栓塞等研究中淋巴结转移的影像学诊断仍以大小作为判断标准, 常以最短径 >10mm 作为与正常淋巴结区分的界限值, 但这一标准既不敏感也不特异 Ergen 等报道, 应用这一标准, 其假阴性率为 4%, 假阳性率 >50% 随着淋巴结特异性 MR 对比剂超小顺磁性氧化铁颗粒的应用,MRI 在淋巴结分期中的准确度将会提高, 初步结果表明了其在检出淋巴结早期转移中的价值 8PET 和 PET-CT: 近些年 PET 和 PET-CT 也用于肾癌的诊断分期和鉴别诊断 F-FLT(fluorine-18 fluorothymidine, 氟标记脱氧胸腺嘧啶 ) 是目前研究较为热门的种核酸代谢 PET 显像剂, 可反是映肿瘤细胞的增殖 F-FDG PET 对肾脏原发肿瘤的诊断敏感性特异性分别为 47%~90% 80%~100% 多组研究表明 F-FDG PET 对肾脏原发肿瘤的诊断准确度不如 CT, 但对肾细胞癌的淋巴结转移和远处转移的诊断准确度要优于 CT MRI 超声 X 线片及骨显像等其他传统影像检查方法, 且检查出的转移淋巴结很少出现假阴性有研究显示 PET 的临床分期准确度灵敏度及特异度分别为 89% 87% 及 100% 此外 PET 对肿瘤复发及远处转移的诊断准确度要明显优于 CT, 并且能够鉴别放化疗后残存的肿块是肿瘤坏死还是癌组织残留也有研究用对肾集合系统干扰较小的 C-acetate( C 标记乙酸盐 ) 做为肾 PET 显像剂肾细胞癌与正常组织对 C-actetate 的摄取率相同, 但清除率明显低于正常或非肿瘤肾组织, 故 C-acetate 能很好地鉴别肾细胞癌与非肿瘤肾组织, 提高 PET 对肾细胞癌的诊断准确度综上所述, 由于影像学的技术发展提高了肾细胞癌的诊断符合率, 使临床分期更准确, 临床医师应充分运用各项检查的特点, 合理为患者安排检查项目, 综合影像学检查结果制定科学的治疗方案, 必将进一步提高肾细胞癌的疗效 9 分子生物学检查 : 家族性或遗传性 RCC 占 4%, 其特征为发生年龄早, 倾向于复发性多发性和双侧性常见的类型为 Von Hippel Lindau 病 (VHL 病 ), 遗传性乳头状 RCC 和嗜酸细胞性嫌色细胞癌遗传性乳头状肾细胞癌亦是常染色体显性遗传, 但外显率比 VHL 病低但仍需对乳头状肾细胞癌的遗传性

6 评价作进一步研究, 因为在分子和细胞形成数据关于评价 Ⅰ 型和 Ⅱ 型乳头状癌还存在矛盾和差异 2. 临床诊断进展治疗与预防方法研究的进展随着新的临床研究结果以及新技术的应用, 有关肾细胞癌的治疗也出现了一些新的变化目前手术治疗仍被公认为惟一有效的治愈原发性肾细胞癌的方法放射治疗及化学治疗对肾癌的临床效果不理想虽然以 IL-2 和 IFN 为代表的免疫治疗对部分患者具一定疗效, 但多数疗效不持久, 且治疗可能带来严重的不良反应 1. 手术治疗 1969 年,Robson 报告了 1949~1964 年间 88 例根治性肾切除术治疗肾细胞癌的结果 : 总的 5 年生存率为 52%, 局限性肿瘤的 5 年生存率为 66%, 大大优于既往单纯性肾切除的治疗效果, 由此建立了肾细胞癌手术治疗的标准 ; 其描述的手术切除范围包括患侧肾脏及上 1/2 段输尿管肾周脂肪囊及 Gerota 筋膜同侧肾上腺及自膈肌脚至腹主动脉分叉间的区域淋巴结根据文献报告, 不同分期病变根治性肾切除术后 5 年生存率分别为 : 局限性病变 75%~95%, 肾周脂肪或肾上腺受累病变 65%~80%, 下腔静脉瘤栓 40%~60%, 淋巴结转移 10%~20%, 远处转移 0%~5% 1990 年,Clayman 首先报告了腹腔镜下根治性肾切除术的经验长期随访结果表明, 腹腔镜手术可以获得与传统开放手术相同的治疗效果随着手术设备的改进和医生经验的积累, 腹腔镜下根治性肾切除手术被越来越多的医生和患者接受, 正在成为一种新的标准一般而言, 腹腔镜下根治性肾切除的适应证为 T1~2 期的病变但对于部分转移性病变, 腹腔镜手术可以起到缓解症状早期恢复以利早期开始免疫治疗的目的对于体积较大的病变 (8cm 以上 ), 腹腔镜手术的局限似乎并非由于技术设备的限制, 更多的是医生的耐心利用腹腔镜切除下腔静脉瘤栓的动物实验也已进行近来随着保留肾单位的肾癌切除术 (nephron sparing surgery,nss) 的广泛开展以及取得疗效, 根治性肾切除的概念正在逐渐发生改变 NSS 指保存患侧肾脏的肾部分切除术或局部肿瘤剜除术这一方法的提出源于以下几种情况 :1 孤立肾肾癌 ;2 双侧肾肾癌 ;3 对侧肾脏存在其他不可治愈的病变, 不能单独负担肾功能实施此类手术应满足一个条件, 即术后剩余的肾组织有

7 足够的功能来维持机体的生存临床研究结果发现, 对于体积较小的肾细胞癌 ( 直径小于 4cm),NSS 可以使患者获得与经典的根治性肾切除术同样的长期生存由于临床影像学技术的进步, 小肾癌在临床中病例中所占的比率越来越高, 使得此类手术的适应证有扩大的趋势即使患者的对侧肾脏功能正常, 对于直径小于 4cm 的小肾癌, 也可以考虑采用 NSS 这种治疗方法由于肾细胞癌发生肾上腺转移的比率不高, 目前对是否在进行根治性肾切除时切除同侧肾上腺存在疑义,NSS 手术后的低局部复发率进一步加重了这种疑问多变量分析研究结果显示, 肿瘤大于 8cm 及存在远处转移是预测肾上腺受累的独立因素另外, 现代影像学技术的发展也使肾上腺受累情况在术前就能被发现, 根据 UCLA 的经验, 术前 CT 对肾上腺受累诊断的特异性为 99%, 敏感性将近 90% 对切除同侧肾上腺的另一个顾虑, 来自于对今后对侧肾上腺发生转移的担心多数研究认为, 根治性肾切除时切除同侧肾上腺的指征包括发生在上极的肿瘤大于 8cm 的肿瘤静脉瘤栓或术前影像学检查提示肾上腺受累肾细胞癌患者发生淋巴结转移的危险为 20% 对于根治性肾切除术时是否需要进行区域淋巴结清扫同样存在争议, 但毋庸质疑的是, 区域淋巴结阳性患者的预后明显要差进行区域淋巴结清扫可能带来的益处包括 : 准确的疾病分期降低切缘阳性的可能治愈转移仅限于区域淋巴结的患者然而有趣的是, 无论进行淋巴结清扫与否, 肾癌术后的局部复发率都是很低的 Itano 报告 1737 例根治性肾切除术后的局部复发率是 1.8%,Rassweiler 报告的数据是 2.2%,UCLA 的经验是 2.8%,NSS 术后是小于 3% 区域淋巴结清扫能否带来生存期优势同样存在争议, 不同的回顾性研究结果得到的结果不尽相同 EORTC 进行了一项前瞻性的随机对照研究, 共入组 772 例临床局限性病变患者,5 年时的研究结果显示, 进行淋巴结清扫组的疾病进展率及生存率与未进行清扫组相比差异无统计学意义值得注意的是, 对于既有淋巴结转移又有远处转移的患者, 在切除肾脏时进行淋巴结清扫的预后明显优于未进行淋巴结清扫者, 而且淋巴结转移的负荷越大者预后越差, 这也部分地解释了为什么淋巴结转移很少对免疫治疗起效总而言之, 目前没有公认的淋巴结清扫的标准, 对于局限性病变, 淋巴结清扫并不能降低局部复发的危险, 也不能改善生存率 ; 但对于有淋巴结转移的患者, 清扫术可能延长生存期

8 2. 免疫治疗转移性肾细胞癌患者的预后非常差, 中位生存期只有 6~10 个月,2 年存活率为 20% 随着免疫治疗的开展和对减瘤性手术的认识, 这部分患者的预后有了一定程度的改善过去对转移性肾细胞癌进行肾切除的目的在于对症 : 缓解肿瘤造成的疼痛制止严重的血尿控制高血压和无法药物治疗的高钙血症进入免疫治疗时代后, 切除肾脏原发灶则可能带来生存期方面的优势在进行免疫治疗前切除原发病灶的优点在于改善一般状况减少肿瘤负荷防止治疗期间发生合并症减少肿瘤细胞产生的生长因子和免疫抑制因子去除可能继续发生转移的病灶 ; 而其缺点在于手术可造成合并症延缓免疫治疗的开始切除肾脏原发灶能够带来生存期优势的证据来源于两项前瞻性随机对照 Ⅲ 期临床研究 EORTC30947 和 SWOG8949 SWOG8949 入组了 246 例患者, 一组在进行干扰素 (IFN) 治疗前先根治性切除患肾, 另外一组则仅进行 IFN 治疗, 结果前者的中位生存时间为 11 个月, 后者为 8 个月,P=0.02 在设计相同的 EORTC30947 研究中, 两组的中位生存时间分别为 17 个月和 7 个月 UCLA 的一项研究表明, 应用 IL-2 进行免疫治疗的效果更好也有作者选择先进行免疫治疗, 治疗有效的患者再切除原发病灶, 但治疗结果多数不满意 3. 分子靶向治疗药物随着近年来对肾癌生物学及分子发病机制的理解加深, 针对使用靶向治疗药物治疗肾癌的研究取得了可喜的成果无论针对初治或以往治疗失败的患者, 靶向治疗均显示出高于传统治疗的优越性尤其另人鼓舞的悬, 靶向治疗的耐受性良好, 对患者的生存质量影响较小一项 Ⅲ 期临床试验的结果表明, 与 IFN-α 组相比, 多靶点治疗药物舒尼替尼可以显著提高转移性肾癌患者的中位疾病无进展时间 (PFS)(5.8 个月比 11 个月,P< ) 在肿瘤缓解率方面, 舒尼替尼与 IFN-α 组分别为 25% 和 5%(P< ) 在另一项 Ⅲ 期随机对照试验中, 多靶点药物索拉非尼与安慰剂 ( 剂量同前 ) 治疗一线治疗失败的转移性肾细胞癌的中位 PFS 分别为 24 周与 12 周 (P < ), 在经过 6 周的治疗后, 虽然肿瘤的缓解率仅为 2%, 但是 74% 的患者病情稳定虽然这两项研究都没能证实治疗可以显著延长患者的总生存期, 但美国 FDA 还是根据研究结果批准这两种药物用于治疗晚期肾细胞癌目前还有更多的靶向治疗药物在进行临床验证 (1)VEGF 靶向治疗药物 :VEGF 靶向治疗药物包括单克隆抗体蛋白和信号转导抑制剂抗 VEGF 的单克隆抗体通过和循环中的 VEGF 蛋白结合而发挥抗血管

9 生成的作用信号转导抑制剂通过抑制信号传导通路而发挥作用, 小分子血管内皮生长因子受体抑制剂阻断细胞内受体三磷酸腺苷与受体结合位点, 有的还阻断其他的酪氨酸激酶, 这些药物大部分是口服的 VEGFR 和其他激酶的抑制剂 1BevacizumabⅠ 期临床试验治疗转移性肾细胞癌, 证明了重组的人源性抗血管内皮生长因子 (VEGF) 的单克隆抗体 Bevacizumab 的抗肿瘤有效性 116 例对细胞因子治疗无效的肾细胞癌患者参加的 Ⅱ 期临床试验分别接受 Bevacizumab 3mg/kg 10mg/kg 和安慰剂治疗, 每 2 周重复结果显示 Bevacizumab 高剂量组的疾病进展时间明显多于安慰剂组 (4.8 个月 vs2.5 个月 ), 而且 8 个月内疾病无进展的患者比例较高 (30%vs5%) 其中高剂量组中有 4 例部分缓解 (PR) Bevacizumab 治疗转移性肾细胞癌的有效性仍需进一步研究 Spigel 等探索 Bevacizumab+Erlotinib( 埃罗替尼 )( 表皮生长因子受体抑制剂 ) 治疗转移性肾癌对两种分子通路作用能否取得协同作用在 Ⅱ 期临床试验的初期报告,63 例转移性肾癌中 1 例完全缓解 (CR),14 例 PR MST 和 18 个月内无进展存活率分别为 11 个月和 26% 上述结果是否优于单药 Bevacizumab 尚需要其它试验来证实 2Sorafenib:Sorafenib(BAY , 索拉非尼 ) 为第一个口服的多激酶抑制剂, 是有效的小分子 VEGFR-2 FLT-3 PDGFR FGFR-1 酪氨酸激酶抑制剂, 它还抑制 C-Raf, 突变型和野生型的 B-raf Sorafenib 具有双重的抗肿瘤作用 : 既可通过阻断由 RAF/MEK/ERK 介导的细胞信号传导通路直接抑制肿瘤细胞的增殖, 又可通过作用于 VEGFR 抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的在美国,Sorafenib 由于对转移性肾细胞癌的抗肿瘤活性,FDA 于 2005 年 12 月批准其正式上市, 这是近年来 FDA 第一次批准治疗转移性肾细胞癌的药物 Eisen 等在 2006 年 ASCO 年会上报道的 Ⅲ 期随机双盲安慰剂对照的试验结果,903 例转移性肾癌患者中 451 例接受 Sorafenib 治疗, 另外 452 例接受安慰剂治疗,MST 分别是 19.3 个月 14.3 个月 (P=0.01),Sorafenib 显示出较好的生存期优势 2006 年 9 月,Sorafenib( 商品名 : 多吉美 ) 在中国经 SFDA 批准上市治疗转移性肾癌

10 Sorafenib 治疗的耐受性良好, 最常见的药物相关性不良反应是皮疹手 - 足综合征和疲乏, 偶有一过性高血压, 也可见脱发恶心呕吐和食欲不振 3Sunitinib:Sunitinib(Sutent,SU11248, 舒尼替尼 ) 是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂, 可阻断涉及血管生成的 4 条信号通路 :VEGF PDGF KIT 和 FLT 年 ASCO 会议上,Motzer 等报告的 Sunitinib 治疗细胞因子治疗失败后转移性肾癌的 Ⅱ 期临床试验,63 例患者中 25 例 (40%) 疗效达 PR( 按 RECIST 标准评价 ),17 例 (27%) 患者疾病稳定时间 >3 个月, 其余 21 例 (33%) 患者疾病进展或疾病稳定时间 <3 个月或者不可评价疗效同样在 2006 年 ASCO 年会上,Rini 等报道 Sunitinib 治疗 Bevacizumab 耐药的转移性肾细胞癌 60 例, 其中 28 例患者肿瘤缩小, 包括 4 例 PR Sunitinib 耐受性良好, 主要不良反应表现轻微, 主要是乏力, 其他的腹泻恶心呕吐中性粒细胞及血小板减少 4AG :AG 是另一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂, 研究表明对细胞因子治疗失败的转移性肾癌患者有效 Ⅱ 期临床研究中,52 例转移性肾细胞癌患者接受 4 周 (10mg/d)AG 治疗初期研究报告显示,21 例 (40%) 疗效达 PR, 中位 12 个月的随访发现 36 例 (69%) 疾病未进展尽管 17 例患者发生一过性高血压, 但总体口服耐受良好 5Vatalanib:Vatalanib(PTK787) 是另一种小分子口服的 VEGFR 和 PDGFR 酪氨酸激酶抑制剂, 在 Vatalanib 治疗转移性肾细胞癌的 Ⅰ 期临床试验中,37 例可评价疗效患者有 2 例 PR,6 例微效 (MR),17 例疾病稳定 (SD) 中位疾病进展时间 (time to progression,ttp)5.5 个月,1 年生存率 63.7% 常见的不良反应包括 Ⅰ/Ⅱ 级的恶心乏力和呕吐 6Thalidomide:Thalidomide( 沙利度胺, 反应停 ) 通过下调 VEGF 而发挥抑制血管生成作用, 还可降低肿瘤坏死因子 (TNF-α) 的水平, 诱导凋亡, 调节自然杀伤细胞和 T 细胞的活性 Ⅱ 期临床研究中未观察到疗效达 CR 者, 达 PR 者为 0%~7% 主要的不良反应为便秘嗜睡神经病变和血栓形成 Ⅲ 期临床试验,353 例初治的转移性肾细胞癌患者随机分配到单药 IFN-α 组和 Thalidomide 联合 IFN-α 组中, 两组有效率 TTP 及总生存期无明显差异, 但联合用药组不良反应明显大于单药组, 主要的不良反应包括乏力骨髓抑制及血栓形成

11 Thalidomide 还可抑制患者体内白介素 -6(In-terleukin-6,IL-6) 和 C- 反应蛋白 (C-reactive protein,crp) 的水平以 IL-2 为基础的免疫治疗的耐药和高水平的 IL-6 相关, 因此 Thalidomide 联合 IL-2 治疗肾细胞癌应该有较高的有效率, 进一步研究正在进行 (2)mTOR 激酶抑制剂 : 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin,mtor) 是雷帕霉素在哺乳动物细胞内作用的蛋白激酶雷帕酶素信号通路具有调节细胞周期细胞生长分裂新血管生成等功能阻断这些信号转导通路, 成为治疗肾细胞癌的又一新的靶点 Temsirolimus(CCI-779) 是一种雷帕霉素类似物, 竞争性 mtor 激酶抑制剂, 对转移性肾细胞癌有效随机 Ⅱ 期临床研究中,111 例转移性肾细胞癌患者中 1 例 CR,7 例 PR, 总有效率为 7% 尽管有效率较低, 但是 26% 患者达 MR,17% 患者疾病稳定时间达 6 个月上, TTP 相对较长 (5.8 个月 ),MST 15 个月, 上述数据表明了该药治疗转移性肾细胞癌活性 (3)EGFR 抑制剂 : 尽管肾细胞癌高度表达 EGFR, 但 EGFR 拮抗剂如 Cetuximab( 西妥昔单抗 ),Gefitinib( 吉非替尼 ),Panitumumab(ABX-EGF) 治疗转移性肾细胞癌疗效欠佳靶向药物之间的联合如 Bevacizumab 联合 Erlotinib 引起了研究者的兴趣 Hainsworth 等在 Ⅱ 期临床研究中将 Bevacizumab 联合 Erlotinib 治疗转移性肾细胞癌患者,25% 患者疗效达 PR, 最常见的 Ⅲ/Ⅳ 级不良反应为高血压腹泻皮疹和恶心, 进一步研究正在进行目前存在问题和研究热点肾细胞癌约占全部成人恶性肿瘤的 3%, 其中将近 40% 的患者将死亡, 这一比例明显高于发生于泌尿系统的其他恶性肿瘤肾细胞癌的发病率以每年 2.5% 的速度增加, 同时转移性肾细胞癌患者的预后非常差, 中位生存期只有 6~10 个月,2 年存活率为 20% 因此, 应加强对肾细胞癌的防治的研究, 目前针对肾细胞癌的治疗仍是临床医师面临的挑战目前转移性肾细胞癌的治疗主要以细胞因子为基础的免疫治疗分子靶向治疗药物有一定的发展, 主要包括抗血管生成药物生长因子受体抑制剂激酶抑制剂等, 临床研究均显示出一定的有效性, 但这些药的客观有效充其量是 PR, 大多数患者在 9~12 个月后疾病进展因此, 单用这些药物的益处有限, 未来的努力方向是进一步研究各种靶向药物的作用机理耐药机制联合用药

12 以及靶向药物与细胞因子及化疗药物的联合上, 相信这些药物在肾细胞癌的治疗中会有广阔的前景近期期刊发表的部分论文 VHL 基因和肾细胞癌的研究进展碳酸酐酶 9 及其在肾细胞癌防治中作用的研究进展肾细胞癌分类的进展肾细胞癌基础研究的新进展肾细胞癌影像诊断进展肾细胞癌血管生成的临床进展研究肾透明细胞癌的全身治疗现状及进展重视肾细胞癌诊治的新进展

材料方法

材料方法生物技术通报姜燕采用鼠抗人血红蛋白单克隆抗体和胶体金标记鼠抗人血红蛋白单克隆抗体及对照抗体羊抗鼠利用双抗体免疫夹心反应原理特异性地结合人血红蛋白抗原在内可得到胶体金显色结果的原理研制便潜血单克隆一步法胶体金检测试卡用于诊断因各种原因引起的消化道出血疾病应用杂交瘤技术制备两株鼠抗人血红蛋白抗体方法检测效价免疫胶体金技术制备胶体金检测试卡法检测效价的结果显示鼠抗人