们建议应用一种二分类方法来重新定义高甘油三固醇与 HDL 胆固醇的比值 APOB 与 APOA1 的 [11] 酯血症, 以简化对不同程度高甘油三酯血症状态比值都与心血管疾病风险增加相关这些结果的诊断和管理表明, 非空腹状态下脂质的表达谱对心血管疾病的预测是有价值的 ; 且与空腹脂质表达谱相比,

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1 高甘油三酯血症的多基因性在其定义诊断及治疗中的意义血浆甘油三酯浓度是反映循环中富含甘油三酯的脂蛋白及其代谢产物含量的指标常见的轻中度高甘油三酯血症是典型的多基因遗传病, 遗传风险评分量化结果表明, 其是 30 多个基因发生常见或者罕见变异的累积结果罕见的常染色体隐性单基因遗传高甘油三酯血症是由 6 个不同基因的高效突变所致, 非遗传因素可加重高甘油三酯血症基于近期的遗传学研究数据, 我们重新将高甘油三酯血症定义为重度 ( 甘油三酯浓度 >10 mmol/l, 多由单基因突变所致 ) 和轻中度 ( 甘油三酯浓度为 2~10 mmol/l) 两种类型由于易感基因及其他次要继发原因具有家族聚集性, 因此有必要对家族成员进行生化筛查和提供咨询, 但是并不需要进行常规基因检测治疗方法包括生活方式干预, 去除继发原因以及药物治疗重度高甘油三酯血症由于存在发生胰腺炎的风险, 必须进行干预 ; 对于轻中度高甘油三酯血症, 为了预防心血管疾病可以进行干预, 这取决于甘油三酯的浓度伴随的脂蛋白紊乱以及整体心血管风险引言高甘油三酯血症的复杂病因和分类常导致不同专业的临床医师诊疗困难高甘油三酯血症的诊断标准通常定义为空腹状态下血浆甘油三酯浓度 >1.7 mmol/l(>150 mg/dl); 当 >10 mmol/l(>885 mg/dl) [1-7] 时诊断为重度高甘油三酯血症目前有多种高甘油三酯血症诊断标准 ( 表 1), 但无一种在临床应用中占据主要地位传统的高甘油三酯血症分类包括了家族性高甘油三酯血症或家族性混合型高甘油三酯血症, 提示此类疾病是由单个基因引起然而, 大多数高甘油三酯血症是由多种遗传因素所导致, 即是多基因性的, 是常见的 DNA 小效应值的变异或者罕见的 DNA 大效应值的变异累 [4] 积的结果在易感人群中, 高甘油三酯血症会由 [4] 于暴露在非遗传性的次要因素中而进一步进展, 包括不良生活方式, 如肥胖及饮酒前瞻性及病例对照研究均已证实血浆甘油三 [8,9] 酯浓度是心血管疾病的独立风险因素, 但在动脉粥样硬化形成中富含甘油三酯的脂蛋白所起的 [1-3] 特殊作用仍不确定此外, 干预性研究结果显示, 血浆甘油三酯浓度的降低对于心血管疾病结局的影响并不一致, 且降低甘油三酯浓度对卒中和全 [3] 因死亡率没有影响因此, 轻中度高甘油三酯血症通常仅被视为心血管疾病的一个危险因素, 而重度高甘油三酯血症则仍然被广泛认为是急性胰 [4] 腺炎的危险因素尽管对重度高甘油三酯血症进行干预是毫无异议的, 但是否有必要对轻中度高甘油三酯血症进行干预尚不明确本综述中, 我 [6,7] 2011 ESC/EAS 指南正常高甘油三酯血症重度高甘油三酯血症 [5] 2001 NCEP ATP III 指南正常高甘油三酯血症临界状态高极高 [1] 2012 内分泌学会指南正常高甘油三酯血症轻度中度重度高甘油三酯血症重度极重度 ESC= 欧洲心脏病学会 ;EAS= 欧洲动脉粥样硬化学会 ; NCEP ATP III= 美国国家胆固醇教育计划成人治疗小组 Ⅲ 表 1: 高甘油三酯血症的临床定义血浆甘油三酯浓度 (mmol/l) 20 Vol 2 August 2014

2 们建议应用一种二分类方法来重新定义高甘油三固醇与 HDL 胆固醇的比值 APOB 与 APOA1 的 [11] 酯血症, 以简化对不同程度高甘油三酯血症状态比值都与心血管疾病风险增加相关这些结果的诊断和管理表明, 非空腹状态下脂质的表达谱对心血管疾病的预测是有价值的 ; 且与空腹脂质表达谱相比, 非空腹脂质表达谱能够同等甚至更好地预测心血甘油三酯浓度的检测管疾病风险一些北欧国家 ( 如丹麦 ) 已经开始 [17] 在大多数国家, 甘油三酯浓度的确定是通过检测非空腹状态下的脂质水平对空腹 10~12 小时后的血浆 ( 多数情况下 ) 或血清进行直接检测而获得事实上, 临床医师会常甘油三酯与心血管疾病风险规检测血浆甘油三酯, 因为需要通过 Friedewald 公式计算低密度脂蛋白 (low density lipoprotein, 甘油三酯和富含甘油三酯的脂蛋白血浆浓度 [1,3] LDL) 胆固醇新的检测血浆甘油三酯的方法是升高与心血管疾病相关甘油三酯对心血管疾通过检测经特定脂肪酶作用后的游离甘油浓度, 病风险的影响程度以及富含甘油三酯的脂蛋白作即由甘油三酯水解而来的甘油加上原始的游离甘用于血管壁的确切机制尚未完全明确在一般人 [13,18] 油的总和然而, 原始游离甘油的值常因为血浆群中进行的大规模长期随访的前瞻性研究浓度低而被忽略不计因此, 极少数因缺乏甘油表明非空腹状态的甘油三酯浓度与心血管疾病风 [19] 激酶而存在基线血浆游离甘油浓度较高的人群易险相关, 也由此验证了 Zilversmit 提出的假设 : [10] 被误诊为高甘油三酯血症唯一能较可靠地区餐后高甘油三酯至少在一定程度上促进动脉粥样别出富含甘油三酯的脂蛋白组分的方法是在超速硬化的发生的确, 富含甘油三酯的脂蛋白 ( 如离心后进行蛋白电泳, 但该方法只在一些专门的中间密度脂蛋白和极低密度脂蛋白 ) 尤其容易粘脂质研究中心才有条件进行附在动脉管壁上, 而新生的乳糜微粒和极大颗粒 [19-23] 大多数人, 尤其是高收入国家的人群, 一天的极低密度脂蛋白由于太大而不易粘附与中基本处于非空腹或餐后状态尽管最新的指南此理论相一致, 孟德尔随机化研究显示, 富含甘 [1-3,5-7] 中明确推荐检测空腹甘油三酯浓度, 但非空油三酯的脂蛋白或其残余物浓度升高, 持续终生, [15,16] 腹状态下的甘油三酯以及残余胆固醇水平也是新与缺血性心脏病风险增加有关, 而与高密度脂 [13] 近出现的心血管疾病风险分层的重要指标, 因为蛋白浓度是否低于正常无关校正已知风险因素 ( 如 HDL 胆固醇 ) 后, 血这些指标能部分反映出个体清除餐后脂质的能力基于人群的研究显示 : 尽管在大多数个体中常规浆甘油三酯浓度增加 1mmol/L, 发生心血管疾病的进食后餐后甘油三酯会增加, 但其他脂质蛋白相对风险从 1.14 增加至 1.80( 与性别和种族有关 ) [3] [11,12] 和载脂蛋白的量变几乎是可以忽略不计的相在不同队列的其他研究中, 将甘油三酯浓度按照三反, 有或无胰岛素抵抗的脂质代谢异常患者的餐分法或五分法分类, 与浓度最低的一组相比, 浓度最后富含甘油三酯脂蛋白曲线下面积比无脂质代谢高组发生心血管疾病的风险增加, 校正后的比值比异常的患者高 4 倍, 并伴有显著的脂蛋白重构,(odds ratio,or) 为 1.2~4.0 [2] [24] 新兴风险协作组开 [12] 导致致动脉粥样硬化的胆固醇负荷增加展了 68 项前瞻性研究, 对基线无心血管疾病的 302 非空腹状态下甘油三酯浓度升高还与心肌梗死 430 例欧洲及北美受试者进行了评估在校正非脂 [13,14] 缺血性卒中以及早逝的发生呈显著正相关有类危险因素后, 甘油三酯每个标准差的心血管疾病证据显示, 非空腹状态下富含甘油三酯的脂蛋白风险比 (hazard ratio,hr) 为 1.37[95% 可信区间 [15,16] 或其残余物易引起缺血性心脏病及心肌梗死 (confidence interval,ci):1.31~1.42] 然而在校非空腹状态下的总胆固醇甘油三酯高密度脂正 HDL 胆固醇和 non-hdl 胆固醇后, 这种风险基蛋白 (high density lipoprotein,hdl) 胆固醇本消失 (HR=0.99,95% CI :0.94~1.05) [24] ;HDL 非高密度脂蛋白 (non-high density lipoprotein, 胆固醇仅可弱化这种相关性, 但未完全消除 (Ray non-hdl) 胆固醇 LDL 胆固醇载脂蛋白 KK, 未发表 ) 应该引起重视的是, 在校正 HDL B(apolipoprotein B,APOB) 和载脂蛋白 A1 胆固醇和 non-hdl 胆固醇后, 即便是非空腹样本, (apolipoprotein A1,APOA1) 的水平, 以及总胆甘油三酯与心血管疾病风险并不独立相关 [25] 尽管 Vol 2 August

3 这些研究提示 HDL 胆固醇决定着与心血管疾病的关系, 重新审视所谓的 HDL 胆固醇的动脉粥样硬化保护作用, 提示甘油三酯相关机制应该被重新模式 ( 表 2) 该分类的 6 种表型中的 5 种在定义认为是心血管疾病病理生理机制的一部分最后, 中包括了高甘油三酯血症的概念, 唯一例外的是孟德尔随机化研究结果提示, 甘油三酯和富含甘家族性高胆固醇血症 (2A 型高脂蛋白血症 ) [33,34] 油三酯的脂蛋白与冠心病风险之间具有相对直接不同的高甘油三酯血症相关表型通过富含甘的因果关系, 其 OR 值与其他前瞻性研究报道的结油三酯的脂蛋白微粒的类型或比例来定义, 包括 [15,16,26] 果相似近期的一项遗传学研究解释了血脂乳糜微粒极低密度脂蛋白以及它们的残余物 [27] 谱多种组分的作用, 其结果同样支持甘油三酯 ( 表 2) [33] 富含甘油三酯的脂蛋白过量会同时伴在冠心病发展中的因果作用在已获得的流行病随其他脂蛋白含量紊乱例如, 各种类型的高甘学和遗传学数据的基础上, 针对特异性降低甘油油三酯血症患者均常伴有 HDL 胆固醇浓度的降低三酯药物的随机化临床试验应该能够得出血浆甘这种分类系统暗示了高甘油三酯血症相关表现型油三酯浓度与心血管疾病的发病率和死亡率之间的不同是由于遗传性的差异然而, 近期的数据表 [35-39] 具有因果关系的结论然而有些药物既降低血浆甘明这种设想并不一定正确因此, 这种分类方油三酯也作用于血脂谱中的其他成分, 临床试验显式既没有促进科学研究的深入, 也没有对治疗产生 [18-31] 示 : 这些药物对于心血管疾病的结局影响较小直接的指导作用或预测疾病结局 ( 如心血管疾病死得到这种结果的原因可能是, 评估心血管结局的试亡率 ) 我们认为, 临床处理时应同时考虑甘油三验入组的患者并无临床相关的高甘油三酯血症, 导酯浓度本身 ( 图 1) 及其他同时存在的风险因素致干预效果难以评估高甘油三酯血症表型的传统分类在过去, 高甘油三酯血症中个体表型的异质性通过血浆脂蛋白的性质以及含量的差别来进行分类在前基因时代, 针对高脂蛋白血症表型的弗兰德里克松分类方法 ( 包含在世界卫生组织国 [32] 际疾病分类中 ) 是基于不同脂蛋白片段的电泳高甘油三酯血症的复杂遗传学基础数十年来, 血浆甘油三酯代谢异常的定义和分类中一直使用家族性一词然而, 对这一术语的过分强化起到了误导作用通俗地讲, 家族性通常指单个基因发生了问题, 如在家族性高胆固 WHO ICD 编号弗兰德里克松高脂蛋白血症表型 OMIM 编号主要脂质改变主要脂蛋白改变其他家族性高脂血症 E 型甘油三酯乳糜微粒家族性高胆固醇血症 E78.0 2A 型总胆固醇 LDL 混合型高脂蛋白血症 E78.2 2B 型总胆固醇 VLDL, E78.4 甘油三酯 LDL 异常 β 脂蛋白血症 E 型总胆固醇 IDL 甘油三酯主要或单纯高甘油 E 型及甘油三酯 VLDL 三酯血症混合型高甘油三酯血症 E 型总胆固醇 VLDL, 甘油三酯乳糜微粒遗传学单基因性,LPL APOC2 APOA5 LMF1 GPIHBP1 或 GPD1 的 2 个突变等位基因引起的常染色体隐性遗传 ; 主要在儿童及成年期早期出现症状单基因性, 常染色体显性遗传,LDLR APOB 或 PCSK9 的一个突变等位基因引起的杂合子 ; 这些基因中的 2 个或 LDLRAP1 突变等位基因引起的纯合子多基因性, 高甘油三酯血症的高 GRS 水平 ; 高甘油三酯血症相关基因罕见变异过量,LDL 的高 GRS 水平多基因性, 高甘油三酯血症的高 GRS 水平 ; 高甘油三酯血症相关基因罕见变异过量,APOE ε2/ε2 纯合子或 APOE 的罕见变异杂合子多基因性, 高甘油三酯血症的高 GRS 水平 ; 高甘油三酯血症相关基因罕见变异过量多基因性, 高甘油三酯血症的高 GRS 水平 ; 高甘油三酯血症相关基因罕见变异过量, 比 4 型高脂蛋白血症有更高的等位基因风险负担 GRS 来自血浆甘油三酯水平升高和高甘油三酯血症相关的单核苷酸多肽性等位基因风险非加权计数改编自 Hegele(2009) [33] WHO= 世界卫生组织 ;ICD= 国际疾病分类 ;OMIM= 在线人类孟德尔遗传数据库 ;VLDL= 极低密度脂蛋白 ;GRS= 多基因性遗传风险评分 ;IDL= 中间密度脂蛋白 LDL= 低密度脂蛋白表 2: 传统的高甘油三酯血症表型总结 22 Vol 2 August 2014

4 醇血症情况下, 单基因异常性疾病以 LDL 胆固醇增高睑黄瘤角膜弓腱状黄色瘤快速进展 [34] 的动脉粥样硬化为特征家族性高胆固醇血症通常是由于编码低密度脂蛋白受体 (low density lipoprotein receptor,ldlr) 的基因以及其他编码与 LDLR 相互作用的蛋白质, 如 APOB 或 PCSK9 的基因发生功能缺失性突变所致临床确诊的高胆固醇血症患者中,80% 是明确的单基因病变 ; 其余患者的 LDL 胆固醇浓度升高是由常见风险变 [41] 异累加导致的多基因病变截然相反的是,95% [3,35-39] 以上的高甘油三酯血症患者为多基因易感性多基因的高甘油三酯血症病因复杂除了与血浆甘油三酯浓度直接或间接相关的罕见大效应量杂合子变异外, 还有常见小效应量变异的累加 ( 附录 ) 家族性并不等同于单基因性, 大多数高甘油三酯血症为家族性或遗传性, 但并非单基因性 [35,36] 人数多基因性 : LPL APOA5 GCKR APOB LMF1 GPIHBP1 CREBH1 APOC2 APOE 和小效应变异非空腹血浆甘油三酯 (mmol/l) 轻中度甘油三酯浓度升高心血管疾病风险增加图 1: 基于新的遗传数据重新定义高甘油三酯血症状态可以是单基因性 : LPL APOC2 APOA5 LMF1 GPIHBP1 和 GPD1 重度甘油三酯浓度升高乳糜微粒血症胰腺炎风险心血管疾病风险可能增加单基因性高甘油三酯血症甘油三酯浓度超过 10 mmol/l 的患者, 尤其是年轻人群, 更可能是由单基因病变与继发原因共同作用导致, 而甘油三酯浓度在 2~10 mmol/l 的患者则是一组特定的人群, 是由多个基因病变 ( 强效应值的杂合子突变与弱效应值变异的累积负担导致的高遗传风险积分, 图 2) 与继发原因共同作用导致血浆甘油三酯浓度及人口比例来自哥本哈根超过名成年人 (>20 岁 ) 的人口研究 [40] 重度高甘油三酯血症 ( 甘油三酯浓度 >10 mmol/l) 的患者中, 单基因性高甘油三酯血症表现为典型的常染色体隐性遗传, 其发病率约为 1/ 典本质上更复杂前分子时代, 对 LPL 或 APOC2 [44,45] 型病例在儿童期或青春期即发病受累者通常是调完全缺失患者的杂合子父母的研究, 以及对人节富含甘油三酯脂蛋白分解代谢的基因 ( 如 LPL 群中与患者无关的致病突变杂合子携带者的研 [46] [46] APOC2 APOA5 LMF1 GPIHBP1 及 GPD1 ; 表 2) 究, 都反映了这种复杂性这些研究结果表 [37-39] 发生大效应性功能丧失性纯合子或复合杂合子突变明 : 致病突变的杂合子携带者, 其甘油三酯表型单基因性高甘油三酯患者的空腹乳糜微粒水平有显著不一, 从甘油三酯浓度正常到严重的高甘油三酯升高, 但通常不会早期发生动脉粥样硬化, 可能是血症, 可能的原因是导致甘油三酯浓度升高的各 [19-23] [44-46] 分子筛限制了乳糜微粒进入血管内皮细胞屏障种数量的突变有不同的共同遗传机会同样, 在 20 世纪, 血浆脂蛋白脂肪酶 (lipoprotein lipase, APOA5 突变的杂合子携带者的甘油三酯浓度也从 [47] LPL) 缺失的诊断是根据静脉注射肝素后不能检测正常到极高不等总的来说, 各种突变的杂合 [42] 到 LPL 活性来判断, 这是一种生物学诊断目前, 子携带者的平均甘油三酯浓度要高于正常家庭或可以通过 DNA 测序发现 LPL 等位基因变异导致完正常人群, 但是也有很多基因突变携带者的甘油全性 LPL 缺失来进行诊断 DNA 测序还可以发现三酯浓度是正常的 [43] 其他基因的突变 DNA 测序表明, 与甘油三酯浓度正常的对照者相比, 甘油三酯浓度 >3.3 mmol/l( 在美国和加拿大 > 第 95 百分位 ) 的个体在调控甘油三酯代谢多基因性高甘油三酯血症的几个基因中出现一个罕见杂合子功能丧失性突变罕见变异的作用的频率出现有临床意义的显著升高 ( 高出约 2.5 倍 ) [48,49] 高甘油三酯血症无论是否伴随其他脂质或脂这些变异体中的大多数已在体外或预测危害的模拟 [48,49] 蛋白异常, 都有家族性发病的倾向尽管高甘油生物试验中被确认存在功能缺失在患者组群三酯血症通常并不是由遵循孟德尔遗传定律的单中这些罕见突变与高甘油三酯血症有很强的联系, 基因强效作用而引起, 其仍有一定的遗传基础, 但它们在单个患者中并不一定与高甘油三酯血症 Vol 2 August

5 相对频数高甘油三酯血症组健康对照组风险指数 ( 等位基因 ) 图 2: 甘油三酯相关风险等位基因的遗传风险评分将高甘油三酯血症患者 32 个甘油三酯相关基因位点的风险等位基因的未加权风险积分总和, 并与健康对照组比较最小未加权风险评分为 0, 最高未加权风险评分为 64, 但大多数得分在 22~46 之间与健康对照组相比,504 例高甘油三酯血症患者的甘油三酯遗传风险积分的相对频数分布明显升高 (p= ) 图片来自 Johansen 及其同事的研究 [39], 经 Elsevier 授权许可使用专家注释 1: 高甘油三酯血症的继发原因肥胖代谢综合征高热量摄入及高脂高糖饮食饮酒量增加 * 糖尿病 ( 主要为 2 型糖尿病 ) 甲状腺功能减退肾脏疾病 ( 蛋白尿尿毒症或肾小球肾炎 ) 妊娠 ( 尤其是妊娠晚期 ) 异常蛋白质血症系统性红斑狼疮药物包括糖皮质激素口服雌激素他莫昔芬利尿剂非选择性 β 受体阻滞剂胆汁酸螯合剂环磷酰胺门冬酰胺酶蛋白酶抑制剂及二代抗精神病类药物 ( 如氯氮平及奥氮平 ) * 尽管变异较大, 但通常认为男性每天饮酒超过 2 杯, 女性每天饮酒超过 1 杯时, 临床高甘油三酯血症风险才会增加相关甚至在家族中, 携带相同突变的个体, 其甘油三酯浓度可以从正常到重度高甘油三酯血症, 在突变携带者中, 跨代垂直传播的甘油三酯浓度 [50] 也是不一致的这些发现强调了高甘油三酯血症在大多数有高甘油三酯血症家族史的家庭中并不是显性遗传的常见变异的作用高甘油三酯血症的全基因组关联研究结果显示, 一些基因 ( 如 APOA5 GCKR LPL 及 APOB) 的常见变异与高甘油三酯血症的易感性有 [51] 很强的相关性事实上, 全球脂质基因联盟定义 [17-39] 的 32 种与甘油三酯相关基因的常见变异型与高甘油三酯血症密切相关 ; 同样的基因位点突变也与健康人血浆甘油三酯浓度在正常范围内的轻微波动有关 ( 附录 ) 一项通过计数 32 个甘油三酯相关基因位点中携带使甘油三酯升高的等位基因数的基因风险评分显示, 高甘油三酯血症患者的平均得分高于正常人群 ( 图 2) [36,51] 因此, 对于无突变的家族性高甘油三酯血症患者和 LDL 胆固醇升高性 [41] 突变患者, 致使甘油三酯浓度升高的等位基因负担导致了高甘油三酯血症的易感性 [48,49] 常见与罕见变异共存高甘油三酯血症的易感性是由合成和 / 或分解富含甘油三酯的脂蛋白基因的常见小遗传效应值与罕见大遗传效应值变异的联合作用导致甘油三酯浓度处于平均值的患者可以在保护性和有害性等位基因间取得平衡对 765 例患者的 9 个高甘油三酯血症相关基因进行测序发现, 常见和罕见变异约占所有高甘油三酯血症易感性变异的 25%( 占 50% 贡献值 ) [44,45] 家族和携带相同基因型的人群中甘油三酯浓度变异性很大, 表型也不一, 因此不建议进行基因检测最后, 以高甘油三酯血症为特征的传统的费兰德里克松表型在基因水平是相似的, 尽管其生物学表型不同, 但是 [33,35-38,48,49] 常见与罕见基因突变的累积相似在这些表型中,3 型高脂蛋白血症 ( 异常 β 脂蛋白血症 ) 的特异性在于, 由于单个基因 (APOE) 残粒的聚积可促使高甘油三酯血症和高胆固醇血症表达 ; 这种多基因性易感倾向的累积作用是由纯合性 APOE E2 异构体结合缺陷或杂合性罕见 APOE [36] 功能丧失性突变共同引起继发因素 [36-38,48,49] 高甘油三酯血症常与其他能独立引起血浆甘油三酯浓度升高的疾病有关, 例如 2 型糖尿病肥胖酒精过量甲状腺功能减退妊娠脂肪肝肾衰竭或伴随用药 ( 专家注释 1) [1,4,6,7] 当有 24 Vol 2 August 2014

6 这些因素存在时, 高甘油三酯血症就被归为继发性但是, 由于这些因素的存在常常但并不一定会伴随高甘油三酯血症的发生, 我们认为继发性高甘油三酯血症的发生同样也有遗传因素的参与这提示血脂异常患者可能携带有对高甘油三酯易感的基因缺陷, 这些基因在有外部或继发性因素 [4] 存在时, 则发展为高甘油三酯血症例如, 腹型肥胖代谢综合征及非酒精性脂肪肝都可以增加高甘油三酯血症的患病风险, 并且逐渐在成人青少年甚至儿童中成为普遍现象医师必须仔细辨别是否存在可能导致血脂异常的继发因素, 这些因素将可以指导临床干预此外, 继发性高甘油三酯血症的严重程度可能取决于患者的遗传易感性最后, 一些继发因素, 如肥胖代谢综合征非酒精性脂肪肝以及糖尿病都有其各自独特的遗传易感性专家注释 2: 推荐的高甘油三酯血症的重新简化定义正常 : 甘油三酯浓度 <2.0 mmol/l(175 mg/dl) 轻 - 中度 : 甘油三酯浓度为 2.0~10.0 mmol/l (175~885 mg/dl) 重度 : 甘油三酯浓度 >10.0 mmol/l(885 mg/dl) 专家注释 3: 心血管疾病高风险患者的脂质和 APOB 适宜浓度甘油三酯 :<1.7 mmol/l(150 mg/dl) 非 HDL 胆固醇 :<2.6 mmol/l(100 mg/dl) APOB : 高风险患者,<0.8 g/l, 极高风险患者,<0.7 g/l 高甘油三酯血症状态的重新定义甘油三酯及相关变量的适宜浓度基于新的遗传学研究数据, 我们提出对高甘油基于大型的前瞻性观察性研究, 高甘油三酯血三酯血症状态进行重新定义 ( 专家注释 2) 首先, 症被定义为甘油三酯浓度 >2 mmol/l(>175 mg/dl), 甘油三酯浓度超过 10 mmol/l 更倾向于单基因性异这一定义过于武断, 因为即使是较低浓度的甘油常 ( 尤其是在年轻患者中 ), 并同时存在与之相互三酯, 仍然可带来心血管疾病风险或作为其标志 [4,6,7,13,14] 影响的继发因素然而, 即使在这组人群中, 在许物甘油三酯浓度会由于循环中富含甘油三多情况下 ( 尤其是在成人中 ), 也无法找到导致疾酯的脂蛋白合成增加或者清除减少而升高至阈值病的特定基因 ; 在这些病例中, 由于强烈暴露于继以上, 同时伴随有其他脂蛋白代谢和组分的变化发因素而存在显著的多基因易感性成分因此, 除 ( 如 HDL 和 LDL), 这可以部分解释高甘油三酯血 [3] 非是重度高甘油三酯血症的儿童和青少年患者, 在症患者心血管疾病风险的增加成人中即使甘油三酯浓度超过 10 mmol/l 也不建根据欧洲心脏病学会和欧洲动脉粥样硬化学议进行常规的基因检测其次, 甘油三酯浓度在会的血脂异常管理指南, 以及欧洲动脉粥样硬化 2~10 mmol/l 的患者, 无论是否伴随脂蛋白异常 ( 如学会共识小组建议, 甘油三酯的理想浓度应低于 LDL 胆固醇浓度升高 ), 都应被归为一类, 因这类 1.7 mmol/l(<150 mg/dl), 尤其是男性 HDL 胆固醇浓人群中甘油三酯浓度升高是由多种基因和继发因素度 <1.0 mmol/l(<40 mg/dl), 女性 <1.2 mmol/l [3,6,7] 共同作用导致的结果 ( 图 1) 例如,2B 型高脂蛋 (<45 mg/dl) 时对贝特类药物的临床终点研究白血症 ( 常称为家族性混合型高脂血症 ; 表 2) 患的事后亚组分析表明, 甘油三酯浓度 >2.3 mmol/l 者与存在孤立或 4 型高脂蛋白血症且甘油三酯浓 (>200 mg/dl) 及 HDL 胆固醇浓度较低的患者中可 [28,29] 度与之相似的患者有着同样的基因风险评分 ; 他观察到更多的临床获益因此, 当生活方式难们之间的不同在于 2B 型高脂蛋白血症患者有以充分评价时, 存在心血管疾病高风险的患者如果 [3,6,7] [36] 更高的与高胆固醇血症相关的等位基因负担甘油三酯浓度 >2.3 mmol/l, 即应考虑药物治疗再次强调, 我们不推荐在任何甘油三酯水平为然而, 尚无充分的证据来界定血浆甘油三酯控制 2~10 mmol/l 的个体中常规进行基因检测, 仅推的目标值甚至目前用来定义高甘油三酯血症的荐在儿童或青少年重度甘油三酯血症患者中进行诊断阈值也不是完全不可辩驳的 ; 并没有高级别基因检测的证据表明 2.0 mmol/l 的阈值优于 1.7 mmol/l 或 Vol 2 August

7 2.3 mmol/l 本综述中, 我们使用 2.0 mmol/l 作为诊断高甘油三酯血症的阈值 ( 专家注释 3), 但是专家建议可上下浮动 0.3 mmol/l [1,3-7] 对降低高甘油三酯血症患者心血管疾病风险的新兴关注点是 non-hdl 胆固醇的浓度 ( 包括 LDL 胆固醇和残余的富含甘油三酯的脂蛋白中的胆固醇 ), 其代表循环中致动脉粥样硬化的脂蛋白微粒 [1,13,15,16] 的胆固醇总量提倡检测这一变量的重要性在于, 当甘油三酯浓度 >4.5 mmol/l 时,LDL 胆固醇的浓度是不能通过 Friedewald 公式来估算的此外, 大多数研究中心并不具备标准化的直接检测 LDL 胆固醇浓度的条件 non-hdl 胆固醇的理想水平为高风险人群中 <2.6 mmol/l(<100 mg/dl), 低风险人群中 <3.4 mmol/l(<130 mg/dl)( 专家注释 3) 同样地, 目前没有充分的高级别证据来定义这些变量的具体控制目标值, 治疗计划应 [3,6,7] 个体化可以用 APOB 取代 non-hdl 胆固醇作为一项备选指标, 评估致动脉粥样硬化的脂蛋白浓度 APOB 代表所有致动脉粥样硬化的含有 APOB 的脂蛋白微粒的总数, 其预测心血管疾病风险的 [6,7] 能力不劣于 non-hdl 胆固醇高甘油三酯血症时以及非空腹时检测到的 APOB 均是可靠的正因为如此, 一些专家小组推荐将 APOB 达标作为 [3,6,7,52] 高甘油三酯血症患者的次级目标相应地, APOB 浓度 >1.2 g/l 可以认为患者存在心血管疾病高发风险, 而 APOB 的理想水平是 <0.8 g/l [3,6,7] 对于存在极高风险的患者而言,APOB<0.7 g/l, non-hdl 胆固醇水平 <2.6 mmol/l(100 mg/dl) 可能会更为合适 ( 专家注释 3) [3,6,7] 高甘油三酯血症的治疗近期和远期风险的治疗治疗高甘油三酯血症主要有两个明确目的 : 及时预防重度高甘油三酯血症患者 ( 甘油三酯浓度 >10 mmol/l) 发生胰腺炎, 以及降低整体心血管疾病风险由于高甘油三酯血症的特征在于残余富含甘油三酯的脂蛋白浓度增加, 因此 non- HDL 胆固醇或 APOB 浓度成为继 LDL 胆固醇浓 [53] 度之外的次级治疗目标在治疗继发性原因之后, 轻中度高甘油三酯血症的管理需要根据指南的建议在初期强调饮食 [3,6,7] 和运动治疗甘油三酯浓度 >2 mmol/l 的患者推荐采用非药物治疗, 是否开始给予药物治疗取决于甘油三酯浓度的升高程度甘油三酯浓度 >10 mmol/l 的患者应确保及时并积极降低甘油三酯浓度, 以最大程度降低发生急性胰腺炎的风险, 可以通过严格的降脂饮食及避免摄入简单碳水化合物, 也可以考虑使用贝特类烟酸类及 omega-3 脂肪酸重度高甘油三酯血症患者如发生腹痛, 应收住入院, 终止口服摄入, 给予支持治疗, 包括补液, 但应避免葡萄糖输注, 并控制明显的诱发因素 ( 如糖尿病 ) 在这种情况下药物发挥的作用较小, 且大量干预措施如输注胰岛素或肝素高剂量抗氧化剂 [4] 或血浆置换在大多数患者中可能只有很小的作用如前所述, 由于临床获益尚不确定, 现行临床实践指南并不通用, 对甘油三酯水平在 2~10 mmol/l 之治疗优先考虑主要治疗目标次要治疗目标非药物治疗策略药物治疗策略中度升高 (2~9.9 mmol/l) 预防心血管疾病 LDL 胆固醇达标 non-hdl 胆固醇达标, 即比 LDL 胆固醇高 0.8 mmol/l, 或 APOB<0.8 g/l; 排除或治疗继发因素降低体重, 减少酒精摄入, 减少单糖摄入, 增加有氧运动, 降低总碳水化合物摄入, 用单不饱和脂肪取代反式和饱和脂肪, 增加 omega-3 脂肪酸饮食必要时可用他汀类药物控制 LDL 胆固醇水平 ; 如 LDL 胆固醇接近目标值, 可逐渐增加他汀类药物剂量使 LDL 胆固醇和 non-hdl 胆固醇达标 ; 如 LDL 胆固醇达标而 non-hdl 胆固醇水平仍高, 可增加他汀类药物剂量或联合贝特类烟酸或 omega-3 脂肪酸重度升高 ( 10 mmol/l) 预防急性胰腺炎降低甘油三酯浓度降低胰腺炎风险后的治疗目标是 LDL 胆固醇和 non-hdl 胆固醇达标 ; 排除或治疗继发因素发生急性胰腺炎时禁食并静脉补水, 随后逐渐少食多餐, 之后长期进行严格的限制脂类饮食 ( 脂肪供能量占总热量的比例 <20%), 减重, 减少酒精摄入, 减少单糖摄入, 降低总碳水化合物摄入, 用单不饱和脂肪取代反式和饱和脂肪, 增加 omega-3 脂肪酸饮食, 增加有氧运动可以考虑贝特类烟酸或 omega-3 脂肪酸 LDL= 低密度脂蛋白 ;HDL= 高密度脂蛋白 ;non-hdl= 非高密度脂蛋白表 3: 基于甘油三酯水平的高甘油三酯血症治疗策略 26 Vol 2 August 2014

8 间的患者, 治疗推荐也不一致对于高甘油三酯血症患者, 应评估和处理其整体心血管风险, 但这并不一定意味着处理其甘油三酯浓度 ( 表 3) 有明确心血管疾病家族史的患者( 定义为至少有 1 位一级亲属或 2 位二级亲属罹患心血管疾病 ), 无论是否存在血脂异常, 都应给予重视因为许多易感的等位基因环境因素次级因素均有家族聚集倾向, 其他家族成员也可能存在血脂异常, 故需评估其血脂异常及相关的心血管疾病风险这种情况与 2 型糖尿病相似, 都在家族中集群出现, 但通常并不仅仅与单一的基因有关 LDL 胆固醇浓度升高是混合型高脂血症的表型之一, 且增加了心血管疾病风险因此, 应该对家族成员 ( 尤其是一级亲属如父母 ) 进行筛查无论有无临床指征, 一般的高甘油三酯血症患者, 尤其是混合型高脂血症患者都需要治疗在风险评估及不间断护理过程中, 应记录患者在基线时和随访期间的脂质谱, 主要是因为高甘油三酯浓度可以干扰这些情况下 LDL 胆固醇浓度的计算此外, 如果不能测定 LDL 胆固醇水平, 检测 non- HDL 胆固醇 ( 或者 APOB) 浓度也有助于风险评估和治疗监测他汀类药物他汀类药可以使 LDL 胆固醇浓度降低多达 55%, 且无论 LDL 胆固醇甘油三酯 HDL 胆固醇的基线水平如何, 每降低 1 mmol/l LDL 胆固醇, 可以使心血管疾病风险降低 23% [54] 由于降低心血管疾病风险的作用确切, 在高甘油三酯血症患者中使用这些药物是合理的他汀类药物也能在一定程度上降低甘油三酯浓度, 最高降幅可达到 30% [55], 这取决于甘油三酯的基线浓度和他汀类药物的剂量为了达到推荐的降脂目标, 他汀类药物的选择需要基于其降低 LDL 胆固醇的效能, 并考 [6,7] 虑安全性问题在高甘油三酯血症患者中, 由于 LDL 胆固醇通常难以准确测定,non-HDL 胆固醇 [56] 或 APOB 水平也可作为一个治疗目标 [28] 含例患者的荟萃分析结果表明, 贝特类药物可以降低约 9% 的非致命性急性冠状动脉事件及血管重建事件 ( 对总死亡率和心血管死亡率无影响, 非心血管死亡率升高但无统计学意义 ), 尤其是在甘油三酯浓度 >2.3 mmol/l 及 HDL 胆固醇浓 [29] 度 <1.0 mmol/l 的患者中因此, 贝特类药物可以作为高甘油三酯浓度及低 HDL 胆固醇浓度患者 [3] 的补充治疗然而, 对于单基因遗传性高甘油三酯血症患者, 由于其 LPL 缺失且甘油三酯浓度 >20 mmol/l, 贝特类药物极少甚至没有临床获益烟酸烟酸亦称尼克酸, 当剂量为 2~3 g/d 时, 可以使甘油三酯浓度降低 30%,HDL 胆固醇浓度升高 20%,LDL 胆固醇浓度降低 20%, 并使 α- 脂蛋白浓度降低 25% 烟酸对心血管疾病获益的研究结果尚存在争议 2011 年欧洲动脉粥样硬化学会共识 [3] 小组推荐他汀类药物联合烟酸治疗 LDL 胆固醇或 non-hdl 胆固醇浓度不达标者, 尤其是对甘油三酯浓度仍较高 HDL 胆固醇浓度较低的患者, 包含烟酸的联合疗法是不能耐受他汀类药物患者的一种治疗选择但在欧洲,HPS-2 THRIVE 研 [58] 究宣布烟酸缓释片联合拉罗皮得出阴性结果后, 该药被撤市, 烟酸不再是一种治疗选择然而烟酸缓释片在北美仍以商品名 Niaspan 销售 AIM- [30] HIGH 研究也评估了烟酸缓释片, 同样显示其在主要终点冠心病死亡非致死性心肌梗死和缺血性卒中发生率方面没有任何临床获益胆汁酸螯合剂在高甘油三酯血症患者中, 胆酸酸螯合剂通常会引起甘油三酯浓度进一步升高, 因此在这组人群中需慎用这类药物考来维伦在他汀类药物起效外, 还可以进一步降低 LDL 胆固醇浓度 15%~20% [59], 或许可以作为 LDL 胆固醇 APOB 或 non-hdl 胆固醇水平未达标的极轻度高甘油三酯血症或不能耐受他汀类药物患者的一种治疗选择贝特类药物贝特类药物能使甘油三酯浓度降低 40% [57], 这取决于甘油三酯的基线浓度, 因此对于甘油三酯浓度 >10 mmol/l 患者, 贝特类药物是降低其胰腺炎风险的一线治疗药物尽管尚存在争议, 一项包 Omega-3 脂肪酸 4 g/d 剂量的 omega-3 多不饱和脂肪酸可以降低甘油三酯浓度最多达 30%, 这取决于基线浓度, [4] [31] 因此可能有利于预防胰腺炎一项荟萃分析表明 omega-3 脂肪酸与全因死亡率心肌梗死或 Vol 2 August

9 种载有 LPL 的腺病毒群 ) 可以介导局部 LPL 的表达, [64] 文献检索策略及筛选标准且与短暂的血浆甘油三酯浓度降低有关这种商我们在 Medline Current Contents PubMed 数据库及品名为阿利泼金的调脂药物, 近期已经被欧洲药相关参考文献中采用以下关键词进行检索 : triglyceride 品管理局批准用于传统的 1 型高脂蛋白血症 (LPL hypertriglyceridaemia hyperlipidaemia familial 缺失 ) 患者的治疗 monogenic polygenic polymorphism mutation 最后, 新的治疗高甘油三酯血症的方法已经和 pharmacogenetics, 纳入 2000~2013 年出版的英开发出来, 其依据是在表型为甘油三酯浓度急剧文文献本篇综述基于由 MJC 和 HNG 组织并主持召开的 2 场欧洲动脉粥样硬化学会共识专家小组会议的讨减少的家族中识别出罕见致病突变的遗传学研究论, 检索材料和文稿都得到严格评估, 本文大多数结果例如, 研究发现, 在导致无 β 脂蛋白血症的 MTTP [65] 为专家共识纯合子突变患者中, 甘油三酯浓度是下降的基于此, 一种 MTTP 抑制剂洛美他派得以研发, 该药除了降低所有负载 APOB 的脂蛋白以外, 还卒中发生率下降无显著相关性可降低甘油三酯浓度其他有单基因性甘油三酯缺失的家族性疾病也促使了新的以 APOB( 米泊美生 ) [66] APOC3 [67] ANGPTL3 [68] 为治疗靶点的高甘油三酯血症未来的研究方向生物制剂的研发近期以基因为中心的全基因组关联研究的荟萃分析及基因测序使各种类型的高甘油三酯血症结论 [60] 的基因基础得到了进一步扩展和阐述将这些理论与将来的外显子组及基因组测序研究相结合, 高甘油三酯血症的诊断是有意义的, 因为即将有可能识别新的候选基因例如, 高甘油三酯使是甘油三酯浓度轻度升高往往也会与心血管疾血症患者及高遗传风险评分的家族, 可以对已知病风险增加有关, 甘油三酯浓度重度升高与胰腺的甘油三酯位点进行测序, 以识别这些区域中与炎风险增加有关, 且高甘油三酯血症常同时合并高甘油三酯血症相关的全部变异序列, 而高甘油其他与心血管代谢风险增加相关的代谢紊乱基三酯血症及低遗传风险评分的家族, 可通过外显于流行病学遗传学及临床试验证据, 我们推荐子组或者基因组水平测序, 来识别高甘油三酯血一种简化的高甘油三酯血症定义 ( 专家注释 1), 重症新的变异及基因度高甘油三酯血症 ( 甘油三酯浓度 >10 mmol/l, 这种方法使高甘油三酯血症患者的个体化治尤其是在儿童时期 ) 更有可能是由单基因病变导疗成为可能, 可以根据其基因组成及分子表型进致, 而轻中度高甘油三酯血症 ( 甘油三酯浓度为 [60] 行评估及诊断为了解决这项任务的复杂性, 2~10 mmol/l 之间 ) 更有可能是多基因病变及次要一些整合基因组学转录组学蛋白质组学代因素共同作用导致的是否伴随脂质异常取决于谢及临床表型的表观遗传学的系统方法正在开发额外的遗传学因素明确精确的分子缺陷有助于 [61] 中其中一个例子是基因变异和甲基化表型相指导单基因性高甘油三酯血症的治疗, 尤其是由 [62] 关的权重基因共表达网络分析这种分析可以于 LPL 缺失及相关异常引起的儿童及青少年重度为找到其他新的高甘油三酯血症相关基因以及脂高甘油三酯血症患者然而, 对于多基因性高甘质代谢相关通路提供功能向导性的方法然而对油三酯血症, 尚无证据显示基因分型能改善其诊于许多高甘油三酯血症患者而言, 不考虑易感等断或治疗测定非空腹脂质水平可以提高筛查和位基因的潜在联合, 选择常规治疗也可能同样有诊断高甘油三酯血症的效率, 一些相关指标 ( 如效 ; 这个假设尚需要得到正式的研究验证 non-hdl 胆固醇和 APOB) 可以为治疗提供指导, 此外, 基因治疗在其他家族性高脂血症患者尤其是当高甘油三酯血症为中 - 重度时目前治疗中也得到了研究尤其是载有人类 LPL*S447X 功所有类型高甘油三酯血症的主要方法都是着眼于能亢进性突变基因的病毒在动物实验中展露了曙控制危险因素, 选择饮食及生活方式干预来确保 [63] 光且早期人类临床试验显示, 肌注阿利泼金 ( 一高甘油三酯血症患者能处于最佳的健康状态按 28 Vol 2 August 2014

10 综述照指南推荐对于特定的亚组患者可以给予药物治疗最后正在进展的研究包括遗传学和非遗传学研究将会识别新的治疗靶点以最终优化高甘油三酯血症患者的临床管理作者贡献致谢利益冲突参考文献 Vol 2 August

11 综述 30 Vol 2 August 2014

12 ( 王徐溢孙子林翻译赵家军审校 ) Vol 2 August

中草药

中草药致谢李沛赵继敏郑智敏江亚楠等病理生理学教研室老师在实验中给予的指导和帮助狄建彬顾振纶赵笑东钱培刚蒋小岗郭次仪中草药中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 8 期 10 年 8 月 1324 LDL C 非常明显升高 (