15期

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钓蜜石
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1 中国肿瘤临床 2016 年第 43 卷第 15 期 Chin J Clin Oncol Vol 临床研究与应用糖尿病对上尿路尿路上皮癌根治术后发生膀胱内肿瘤的风险分析郭玉婷李长平崔壮刘媛媛马骏摘要目的 : 探讨合并糖尿病 (diabetes mellitus,dm) 的上尿路尿路上皮癌 (upper urinary tract urothelial carcinoma,uut-uc) 患者行根治性肾输尿管切除术 (radical nephroureterectomy,rnu) 及膀胱袖口状切除术后是否增加膀胱内肿瘤发生的风险方法 : 回顾性分析天津医科大学第二医院 2005 年 1 月至 2013 年 12 月 282 例行根治性肾输尿管切除术及膀胱袖口状切除术, 且既往无膀胱肿瘤病史的 UUT-UC 患者临床病理资料, 比较非 DM 组 (233 例 ) 与 DM 组 (49 例 ) 无复发生存期 (recurrence-free survival,rfs) 及肿瘤特异性生存期 (cancer-specific survival,css), 并分析年龄 DM 病理分级及分期等因素对患者术后膀胱内肿瘤发生的影响结果 : 纳入研究的患者术后中位随访时间为 41 个月,282 例中 80 例 (28.4%) 发生膀胱内肿瘤, 中位发生时间为 11 个月非 DM 患者 RFS 较 DM 患者显著延长 (=0.013) Cox 回归模型多因素分析显示,DM(=0.014) 肾孟癌合并输尿管癌 (=0.001) 与术后化疗 (=0.024) 是术后膀胱内肿瘤发生独立影响因素结论 :DM 增加 UUT-UC 患者术后膀胱内肿瘤发生风险, 因此需要加强对合并 DM 患者术后的密切随访及血糖控制关键词糖尿病尿路上皮癌根治性肾输尿管切除术膀胱肿瘤发生 doi: /j.issn Analysis of diabetes mellitus increasing the risk of intravesical recurrence in patients with upper urinary tract urothelial carcinoma after radical nephroureterectomy Yuting GUO, Changping LI, Zhuang CUI, Yuanyuan LIU, Jun MA Correspondence to: Jun MA; majun@tmu.edu.cn Department of Health Statistics, College of ublic Health, Tianjin Medical University, Tianjin , China Abstract Objective: To investigate whether the risk of intravesical recurrence increases in patients with upper urinary tract urothelial carcinoma (UUT-UC) and diabetes mellitus (DM) after radical nephroureterectomy (RNU) with bladder cuff excision. Methods: We retrospectively analyzed the clinicopathological data of 282 UUT-UC patients with no history of bladder neoplasm and who underwent RNU with bladder cuff excision in the Second Hospital of Tianjin Medical University from January 2005 to December The recurrence-free survival (RFS) and cancer-specific survival (CSS) were compared between the non-diabetic (233 patients) and diabetic (49 patients) patients. The factors influencing intravesical recurrence in patients with UUT-UC after RNU were analyzed. These factors included age, DM, pathologic grade, and stage. Results: Among the 282 patients included in the study, 80 (28.4%) patients developed intravesical recurrence during the median follow up of 41 months, and the median time to recurrence was 11 months. n-diabetic patients had a significantly longer duration of bladder neoplasm RFS than diabetic patients (=0.013). Multivariate analysis using Cox's regression model indicated that DM (=0.014), renal pelvis and ureter tumor (=0.001), and postoperative chemotherapy (=0.024) were independent influential factors for intravesical recurrence in patients with UUT-UC after RNU with bladder cuff excision. Conclusion: DM posed an increased risk for intravesical recurrence after RNU with bladder cuff excision in patients with UUT-UC. Therefore, these patients need to be closely monitored, and their blood glucose must be controlled. Keywords: diabetes mellitus, urothelial carcinoma, radical nephroureterectomy, bladder neoplasm, recurrence 上尿路尿路上皮癌 (upper urinary tract urothelial carcinoma,uut-uc) 是一种相对少见的肿瘤, 约占尿路上皮癌的 5% 根治性肾输尿管切除术(radical nephroureterectomy,rnu) 及膀胱袖口状切除术是治 [1] 疗 UUT-UC 的金标准, 以下统一表述为 RNU 术术后膀胱内肿瘤发生率为 20%~50% [2] 糖尿病(dia betes mellitus,dm) 是一种常见的慢性疾病, 目前已经证实 DM 是多种恶性肿瘤的高危影响因素有研究 [4] 表明 DM 与膀胱肿瘤的发生有关, 但目前关于 DM 是否为术后膀胱内肿瘤发生的危险因素尚存在争议本研究回顾性分析 UUT-UC 患者的各项临床病理及随访资料, 以探讨 DM 是否为术后膀胱内肿瘤发生的影响因素作者单位 : 天津医科大学公共卫生学院卫生统计学教研室 ( 天津市 ) 通信作者 : 马骏 majun@tmu.edu.cn

2 664 中国肿瘤临床 2016 年第 43 卷第 15 期 Chin J Clin Oncol Vol 材料与方法 1.1 临床资料收集天津医科大学第二医院 2005 年 1 月至 2013 年 12 月收治的肾盂癌输尿管癌患者 349 例, 行开放性 RNU 或腹腔镜 RNU 术, 术后病理诊断为上尿路尿路上皮癌其中排除 RNU 术前合并膀胱肿瘤 45 例 RNU 术前肿瘤远处转移 5 例 RNU 术后放疗 7 例及失访 10 例, 最终纳入 282 例 UUT-UC 患者, 分为非 DM (233 例 ) 与 DM(49 例 ) 两组术前诊断包括尿脱落细胞学膀胱镜和影像学检查 RNU 术后 2 年内每 3~4 个月行尿脱落细胞学膀胱镜 B 超和 CT 检查, 第 3 年每 6 个月复查 1 次,5 年以后每年复查 1 次术后所有患者均行即刻膀胱灌注化疗本研究通过天津医科大学第二医院伦理委员会批准, 所有患者的记录和信息均匿名且在分析之前消除了识别信息 1.2 方法本研究中膀胱内肿瘤发生的时间确定为 UUT-UC 患者行 RNU 术后至随访期间内首次发生膀胱肿瘤的时间, 肿瘤特异性生存期的死亡时间确定为因肿瘤直接或间接原因引起死亡的时间, 研究终止日期为 2015 年 12 月主要从年龄性别高血压糖尿病肾积水临床病理分级及分期淋巴血管侵犯肿瘤位置和术后化疗方面分析术后影响膀胱内肿瘤发生的因素分为年龄 65 岁年龄 >65 岁 ;DM 定义为空腹血糖 7.0 mmol/l, 和 / 或餐后 2 h 血糖 11.1 mmol/l; 肾积水分为轻度中度及重度 ; 淋巴血管侵犯定义为肿瘤细胞存在淋巴或静脉导管内 ; 肿瘤位置包括肾盂输尿管及肾盂合并输尿管 ; 肿瘤病理诊断依据 WHO 分级 (2004 年 ) 及 TNM 分期 (2002 年 ) 标准 1.3 统计学处理采用 SSS 21.0 统计软件进行分析应用 Ka plan-meier 法分析 3 年及 5 年无复发生存率和肿瘤特异性生存率, 采用 Log rank 检验行单因素分析, 采用 Cox 回归模型行多因素分析以 <0.05 为差异具有统计学意义 2 结果 2.1 患者临床病理特征纳入研究的 282 例 UUT-UC 患者中, 男性 168 例 (59.6%) 女性 114 例 (40.4%), 中位年龄为 68.0 (60.0~74.8) 岁,RNU 术后中位随访时间为 41(29~ 64) 个月随访期间内 282 例患者中 77 例 (27.3%) 死亡,80 例 (28.4%) 发生膀胱内肿瘤的患者中包括 59 例非 DM 与 21 例 DM, 中位发生时间为 11(7~15) 个月 80 例术后 1 2 年内发生膀胱内肿瘤的患者为 62.5% (50/80) 85.0%(68/80), 见表 1 表例 UUT-UC 患者临床病理特征 Table 1 Clinicopathological characteristics of 282 patients with UUT-UC Characteristics n-diabetes (n=233) Diabetes (n=49) Age (years) (47.6) 23 (46.9) > (52.4) 26 (53.1) Gender Female 92 (39.5) 22 (44.9) Male 141 (60.5) 27 (55.1) Hypertension 151 (64.8) 25 (51.0) 82 (35.2) 24 (49.0) Hydronephrosis ne 89 (38.2) 15 (30.6) Mild 41 (17.6) 12 (24.5) Moderate 75 (32.2) 21 (42.9) Severe 28 (12.0) 1 (2.0) athologic grade Low 38 (16.3) 6 (12.2) High 195 (83.7) 43 (87.8) athologic stage Ta/Tis/T1 120 (51.5) 24 (49.0) T2 54 (23.2) 14 (28.6) T3 53 (22.7) 10 (20.4) T4 6 (2.6) 1 (2.0) Lymphovascular invasion Absent 202 (86.7) 44 (89.8) resent 31 (13.3) 5 (10.2) Renal pelvis 101 (43.4) 14 (28.5) Ureter 121 (51.9) 31 (63.3) Renal pelvis and ureter 11 (4.7) 4 (8.2) 167 (71.7) 33 (67.3) 66 (28.3) 16 (32.7) te: The data in the parenthesis was % value 2.2 两组患者生存情况比较非 DM 与 DM 组患者膀胱内肿瘤发生率分别为 25.3%(59/233) 与 42.9%(21/49) 非 DM 组患者无复发生存期 (recurrence-free survival,rfs) 高于 DM 组患者, 差异具有统计学意义 (=0.013),5 年无复发生存率分别为 72.4% 57.7%( 图 1A) 两组患者肿瘤特异性生存期 (cancer-specific survival,css) 差异无统计学意义 (=0.255),5 年肿瘤特异性生存率分别为 75.0% 60.5%( 图 1B) 2.3 UUT-UC 患者临床特征对术后 RFS 影响单因素分析显示, 年龄性别高血压肾积水病理分级和分期及淋巴血管侵犯对患者术后膀胱内

3 中国肿瘤临床 2016 年第 43 卷第 15 期 Chin J Clin Oncol Vol 肿瘤发生无影响 DM 肾盂癌合并输尿管癌与术后化疗是影响术后膀胱内肿瘤发生因素, 差异均具有统计学意义 (<0.05, 表 2) Cox 回归模型多因素分析显示,DM 和肾盂癌合并输尿管癌是术后膀胱内肿瘤发生独立危险因素, 而术后化疗是其独立保护因素 (<0.05, 表 3) 1.0 Group n-dm group DM group 1.0 Group n-dm group DM group Recurrence-free survival rate n-dm group-censored DM group-censored Cancer-specific survival rate n-dm group-censored DM group-censored Follow-up time (months) A Follow-up time (months) B A. Recurrence-free survival; B. Cancer-specific survival 图 1 非 DM 与 DM 患者生存曲线比较 Figure 1 Comparison of survival curves in non-diabetic and diabetic patients 表 2 UUT-UC 患者术后 RFS 的单因素分析 Table 2 Univariate analysis of recurrence-free survival in patients with UUT-UC after RNU Age (years) 65 >65 Gender Female Male Hypertension DM Hydronephrosis ne Mild Moderate Severe athologic grade Low High athologic stage Ta/Tis/T1 T2 T3 T4 Lymphovascular invasion Absent resent N Three-year recurrence-free survival rate (%) Five-year recurrence-free survival rate (%)

4 666 中国肿瘤临床 2016 年第 43 卷第 15 期 Chin J Clin Oncol Vol 表 2 UUT-UC 患者术后 RFS 的单因素分析 ( 续表 2) Table 2 Univariate analysis of recurrence-free survival in patients with UUT-UC after RNU Renal pelvis Ureter Renal pelvis and ureter N Three-year recurrence-free survival rate (%) Five-year recurrence-free survival rate (%) < 表 3 UUT-UC 患者术后 RFS 的 Cox 回归模型多因素分析 Table 3 Multivariate analysis using Cox s regression model of recurrence-free survival in patients with UUT-UC after RNU B SE Exp (B) 95% CI DM 讨论本研究中 28.4%(80/282) 患者 RNU 术后发生膀 [2] 胱内肿瘤, 与 vara 等的研究结果一致同时对膀胱内肿瘤发生的影响因素行 Cox 回归模型多因素生存分析发现,UUT-UC 合并 DM 患者的术后膀胱内肿瘤发生风险是非 DM 患者的倍, 肾盂癌合并输尿管癌患者的术后膀胱内肿瘤发生风险是肾盂癌患者的倍,DM 与肾盂癌合并输尿管癌是引起术后膀胱内肿瘤发生的独立危险因素, 而术后化疗较未化疗患者的膀胱内肿瘤发生率显著降低有报道 RNU 术后膀胱内即刻灌注,1 年内膀胱肿瘤发生率可降低 11.0%~14.9% [5], 因此建议 UUT-UC 患者不仅要行术后即刻膀胱灌注, 还需行术后化疗 DM 是一种全球范围内的流行疾病, 可引起心血管疾病视网膜病变神经病变肾病膀胱功能障碍性功能障碍勃起功能障碍及尿路感染等并发症有文献报道 DM 是肝癌胆管癌胰腺癌结肠癌子宫内膜癌和肾癌等的高危影响因素, 同时也与这些肿瘤的不良预后相关 [6] 还有文献报道 DM 会增加膀胱肿瘤发生的风险, 但潜在机制尚不清楚 [4,7], 而体外实验发现高剂量胰岛素促进膀胱尿路上皮细胞的增殖 [8] 通常认为胰岛素和胰岛素样生长因子 -I (insulin-like growth factor-i,igf-i) 及膀胱尿路上皮癌细胞的有丝分裂机制是 DM 引起膀胱肿瘤发生的关键,IGF-I 通过激活 IGF-I 受体 (insulin-like growth factor-i receptor,igf-ir) 从而促进肿瘤细胞的增殖 [9], 这种内环境的改变可促进细胞增殖抗凋亡甚至诱导基因突变, 进而引起膀胱肿瘤的发生在尿路上皮细胞表面,DM 通过增加致癌物质的浓度或细胞暴露于致癌物质的时间, 增加尿路感染和膀胱功能障碍的概率, 进而增加膀胱肿瘤发生的风险 [10] DM 患者尿液 ph 值降低使其产生具有致癌性质的芳香胺 [11-12], 芳香胺有利于尿道结石的形成, 从而导致膀胱炎症, 进一步促进膀胱肿瘤的发生 [8] 同时, 超过 50% DM 患者会继发膀胱功能障碍, 泌尿道感染的发生概率是正常人群的 2~3 倍有文献报道膀胱肿瘤和细菌感染呈显著相关性 [13-14], 细菌的细胞壁可引起炎症和促进细胞增殖, 进而发生膀胱肿瘤 Kawai [14] 等发现将人尿路上皮细胞表面的大肠杆菌移入小鼠体内可以产生亚硝胺, 亚硝胺的致癌作用进而会影响动物膀胱肿瘤的发生另有文献报道,DM 患者中服用二甲双胍较未服用二甲双胍者的膀胱肿瘤发生率及肿瘤特异性死亡率显著降低 [15], 但具体机制还需进一步研究综上所述,DM 是 UUT-UC 患者 RNU 术后发生膀胱内肿瘤的一个独立危险因素, 而且本研究中 85.0% (68/80) 患者术后 2 年内发生膀胱肿瘤, 因此术后 2 年内应该加强患者的随访和检查, 高度警惕膀胱肿瘤发生的风险参考文献 [1] Xylinas E, Colin, Audenet F, et al. Intravesical recurrence after radical nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinomas: predictors and impact on subsequent oncological outcomes from a national multicenter study[j]. World J Urol, 2013, 31(1): [2] vara G, De Marco V, Dalpiaz O, et al. Independent predictors of metachronous bladder transitional cell carcinoma (TCC) after nephroureterectomy for TCC of the upper urinary tract[j]. BJU Int, 2008, 101(11): Brown JS, Wessells H, Chancellor MB, et al. Urologic complications of diabetes[j]. Diabetes Care, 2005, 28(1):

中国肿瘤临床 2016 年第 43 卷第 15 期 Chin J Clin Oncol 2016. Vol. 43.. 15 www.cjco.cn 667 [4] MacKenzie T, Zens MS, Ferrara A, et al.

rospective randomized phase II trial of a single early intravesical instillation of pirarubicin (TH) in the prevention of bladder recurrence after nephroureterectomy for upper urinary tract

5 中国肿瘤临床 2016 年第 43 卷第 15 期 Chin J Clin Oncol Vol [4] MacKenzie T, Zens MS, Ferrara A, et al. Diabetes and risk of bladder cancer: evidence from a case-control study in New England[J]. Cancer, 2011, 117(7): [5] Ito A, Shintaku I, Satoh M, et al. rospective randomized phase II trial of a single early intravesical instillation of pirarubicin (TH) in the prevention of bladder recurrence after nephroureterectomy for upper urinary tract urothelial carcinoma: the TH Monotherapy Study Group Trial[J]. J Clin Oncol, 2013, 31(11): [6] Hwang EC, Kim YJ, Hwang IS, et al. Impact of diabetes mellitus on recurrence and progression in patients with non- muscle invasive bladder carcinoma: a retrospective cohort study[j]. Int J Urol, 2011, 18(11): [7] Woolcott CG, Maskarinec G, Haiman CA, et al. Diabetes and urothelial cancer risk: the Multiethnic Cohort study[j]. Cancer Epidemiol, 2011, 35(6): [8] Liu S, Li Y, Lin T, et al. High dose human insulin and insulin glargine promote T24 bladder cancer cell proliferation via I3K-independent activation of Akt[J]. Diabetes Res Clin ract, 2011, 91(2): [9] Metalli D, Lovat F, Tripodi F, et al. The insulin-like growth factor receptor I promotes motility and invasion of bladder cancer cells through Akt- and mitogen-activated protein kinase-dependent activation of paxillin[j]. Am J athol, 2010, 176(6): [10] Jiang X, Castelao JE, Groshen S, et al. Water intake and bladder cancer risk in Los Angeles County[J]. Int J Cancer, 2008, 123(7): [11] Alguacil J, feiffer RM, Moore LE, et al. Measurement of urine ph for epidemiological studies on bladder cancer[j]. Eur J Epidemiol, 2007, 22(2): [12] Cameron MA, Maalouf NM, Adams- Huet B, et al. Urine composition in type 2 diabetes: predisposition to uric acid nephrolithiasis [J]. J Am Soc Nephrol, 2006, 17(5): [13] Kanda Y. Investigation of the freely available easy-to-use software 'EZR' for medical statistics[j]. Bone Marrow Transplant, 2013, 48(3): [14] Kawai K, Kawamata H, Kemeyama S, et al. ersistence of carcinogenaltered cell population in rat urothelium which can be promoted to tumors by chronic inflammatory stimulus[j]. Cancer Res, 1994, 54(10): [15] Rieken M, Xylinas E, Kluth L, et al. Diabetes mellitus without metformin intake is associated with worse oncologic outcomes after radical nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma[j]. Eur J Surg Oncol, 2014, 40(1): ( 收稿 ) ( 修回 ) ( 本文编辑 : 张抿亻校对 : 郑莉 ) 作者简介郭玉婷专业方向为慢性病流行病学与综合评价研究 guoyuting_mcdull@163.com 读者作者编者抗雄激素药物治疗去势抵抗型前列腺癌的机制研究进展去势抵抗型前列腺癌 (CRC) 是指经内分泌治疗产生耐药并继续发展的致命性前列腺癌, 雄激素受体 (AR) 激活途径仍是这一阶段前列腺癌发展的驱动机制, 因此抗雄激素治疗仍然是重要的治疗手段之一虽然许多新型抗雄激素治疗药物在临床治疗中显示了显著的疗效, 但同时耐药也频繁出现中国肿瘤临床 2015 年第 20 期来自美国俄亥俄州立大学综合癌症中心的王前奔副教授撰写了抗雄激素药物治疗去势抵抗型前列腺癌的机制研究进展一文, 详细介绍了近年来几种主要抗雄激素治疗药物的作用及相应的耐药机制阅读本文请登录网站或关注本刊微信公告号 ( 扫描文章下方二维码 ) 查看本刊编辑部

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5-25袁宏钧.indd 第 24 卷第 5 期 2015 年 5 月碘 131 doi:10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 Chinese Journal of General Surgery, 2015, 24(5):643 647. Chinese Journal of