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1 中南大学学报 ( 医学版 ) J Cent South Univ (Med Sci) 2014, 39(8) DOI: /j.issn Boari 膀胱肌瓣术治疗中下段输尿管癌患者的生存分析 徐冉, 蒋宏毅, 赵晓昆, 钟朝晖, 张磊, 朱煊, 侯轶, 赵洪青 ( 中南大学湘雅二医院泌尿外科, 长沙 ) [ 摘要 ] 目的 : 研究针对中下段输尿管癌患者的保肾治疗策略中采用 Boari 膀胱肌瓣术治疗的疗效 方法 : 回顾性分析湘雅二医院泌尿外科从 2002 年 7 月至 2007 年 6 月采用 Boari 膀胱肌瓣术和输尿管癌根治术治疗中下段输尿管癌患者的临床资料及其随访情况, 收集肿瘤大小 病理分级 分期 肾功能水平 住院时间等数据并结合患者生存情况进行统计学分析 结果 : 共有 39 例患者进行了手术治疗, 包括 Boari 膀胱肌瓣术 16 例, 输尿管癌根治术 23 例 中位随访时间为 53 个月 (10~84 个月 ),18 名患者死亡, 其中 死亡 6 例, 死亡 12 例 2 组的 5 年无膀胱癌复发存活率分别为 63% 和 59%(P>0.05),5 年肿瘤特异性生存率分别为 73.8% 和 73.5%(P>0.05),5 年生存率分别为 61% 和 57%(P>0.05), 总体存活率分别为 64.8% 和 58.1%(P>0.05) 2 组间术前肾功能无明显差异 [ 肌酐清除率 57(32~104) ml/min vs 55(30~102) ml/min,p>0.05], 术后 肾功能优于 [ 肌酐清除率 55(35~102) ml/min vs 43(30~89) ml/min,p<0.05] Cox 比例风险回归模型多因素分析发现肾功能水平 肿瘤大小 病理分级和病理分期是影响肿瘤患者总生存期的独立因素 (P<0.05), 肿瘤越大 病理分级和分期越高, 患者死亡风险越大, 而术后高水平的肌酐清除率可以降低疾病的死亡风险 结论 :Boari 膀胱肌瓣术治疗中下段输尿管癌是可行的方式 相比输尿管癌根治术,Boari 膀胱肌瓣术治疗后的生存率并无明显差别, 而且能保护患者肾功能 [ 关键词 ] 输尿管癌 ;Boari 膀胱肌瓣术 ; 生存分析 ; 输尿管癌根治术 ; 保留肾单位手术 Efficiency and outcome of Boari bladder flap plasty surgery for the treatment of middle and lower ureteral carcinoma XU Ran, JIANG Hongyi, ZHAO Xiaokun, ZHONG Zhaohui, ZHANG Lei, ZHU Xuan, HOU Yi, ZHAO Hongqing (Department of Urology, Second Xiangya Hospital, Central South University, Changsha , China) ABSTRACT Objective: To study the effect and outcome of Boari bladder flap plasty surgery for the treatment of kidney-sparing strategy for patients with middle and lower ureteral carcinoma. Methods: Database at the department of urology in the Second Xiangya Hospital from was screened and all cases of primary solitary lower ureteral carcinoma treated with Boari bladder flap plasty surgery or radical nephroureterectomy were collected. We performed a retrospective 收稿日期 (Date of reception): 作者简介 (Biography): 徐冉, 博士, 主治医师, 主要从事泌尿生殖系肿瘤诊治方面的研究 通信作者 (Corresponding author): 赵洪青, zhaohongqing211@sina.com

2 856 中南大学学报 ( 医学版 ), 2014, 39(8) review of the clinical data including sex, age, smoking history, tumor site, size, stage, grade, bladder recurrence, renal function et al and evaluated survival rate. The Cox proportional hazards regression model was build to analyze the correlation between each variable and survival time. Results: Thirty nine patients in total were enrolled, including 16 cases underwent Boari bladder flap plasty surgery and 23 cases underwent radical nephroureterectomy. The median follow-up time was 53 months (range months). During the follow-up time, 18 patients died, including 6 patients treated with Boari bladder flap plasty surgery and 12 patients treated with radical nephroureterectomy. The estimated bladder recurrence-free survival rate and cancer-specific survival rate at 5 years were 63% vs 59% and 73.8% vs 73.5%, respectively (P>0.05). The survival rate at 5 years and the overall survival rate were 61% vs 57 % and 64.8% vs 58.1% respectively in the 2 groups (P>0.05). There was no significant difference in renal function before surgery between the two groups [creatinine clearance 57 ( ) ml/ min vs 55 (30 102) ml/ min, P>0.05]. Patients underwent Boari bladder flap plasty showed better renal function than patients underwent radical nephroureterectomy [creatinine clearance 55 (35 102) ml/ min vs 43 (30 89) ml/min, P<0.05]. In multivariate Cox regression analysis, the tumor size, pt stage, tumor cell grade and the estimated glomerular filtration rate level were independent factors that affected the overall survival rate of the patients (P<0.05). The tumor size, pt stage and tumor cell grade were positively correlated to the survival time, and the estimated glomerular filtration rate was negatively correlated to the survival time. Conclusion: Boari bladder flap plasty surgery could be used to treat lower ureteral carcinoma. Compared with radical nephroureterectomy, Boari bladder flap plasty surgery has equal survival rate and shows superior postoperative renal function. KEY WORDS ureteral carcinoma; Boari bladder flap plasty; survival analysis; radical nephroureterectomy; kidneysparing surgery 上尿路上皮癌包括肾盂癌和输尿管癌, 它们的标准手术治疗方案为肾盂癌或输尿管癌根治术 ( 患侧肾 输尿管全长及膀胱袖式切除 ), 但预后很差, 特别是输尿管癌 近年来提出可以对上尿路上皮癌特别是输尿管癌患者进行选择性的保留肾脏手术, 比如内镜下激光切除肿瘤 输尿管肿瘤切除并输尿管吻合或膀胱再植, 膀胱腰大肌悬吊术及 Boari 膀胱肌瓣术 [1] 已证实上尿路上皮癌的重要特点是肿瘤细胞可以随尿液顺流进行种植转移 [2], 因此对于需要保留患侧肾的此类患者最为安全的处理方式为肿瘤部位及以下输尿管的完整切除, 而此时输尿管缺损较大 ( 最常见为肿瘤位于输尿管中下段 ),Boari 膀胱肌瓣术能较好地解决此问题 [3] 国内尚无报道 Boari 膀胱肌瓣术用于治疗保留肾的输尿管肿瘤的临床研究, 因此本研究的目的为比较对中下段输尿管癌患者采用 Boari 膀胱肌瓣术和输尿管癌根治术治疗后的疗效及患者生存状况 1 对象与方法 1.1 临床资料回顾性分析了 2002 年 7 月至 2007 年 6 月在中南大学湘雅二医院行 Boari 膀胱肌瓣术和输尿管癌根治术行治疗的中下段输尿管癌患者资料, 纳入标准为具有原发性 孤立性 单侧的输尿管中下段肿瘤且影像学上对侧肾功能良好 ( 主要是增强 CT 判定 ) 的患者 排除标准为既往有上尿路上皮癌病史或膀胱癌病史, 诊断时已发现远处转移病灶, 合并其他肿瘤, 临床资料不完善 收集研究队列中符合标准的所有患者的临床资料, 包括性别 年龄 围手术期实验室结果 影像学资料及肿瘤复发或转移情况等 因输尿管镜检及术中淋巴结清扫未常规实行, 故未收集此类资料 患者的术前资料见表 手术方式所有患者均采用开放手术治疗, 根据手术方

3 Boari 膀胱肌瓣术治疗中下段输尿管癌患者的生存分析徐冉, 等 857 式分为 16 例, 23 例 2 组术后处理基本一致 Boari 膀胱肌 瓣手术步骤见笔者已报道的方法 1.3 术后随访 [4] 术后随访采用常规处理 : 术后 3~6 个月进行血液生化检查, 相关影像学检查, 半年至 1 年进行 1 次膀胱镜检 患者术后 4 周拔除 D-J 管 有差异外其余均无统计学差异 (P>0.05, 表 1) 截 止 2013 年 7 月,39 例患者死亡 18 例, 存活 21 例 所有患者总的生存曲线见图 1, 患者术后临床资料 见表 2 删失 1.4 统计学处理 采用 SPSS13.0 软件包统计处理数据 根据其 是否正态分布, 连续变量记录采用均数 ± 标准差 (x±s) 或中位数 正态分布数据用 Student s t 检验, 非正态分布数据用 Wilcoxon rank sum 检验 计数 资料的组间比较采用卡方检验 Kaplan-Meier 法 对各个变量与患者生存时间的关系进行分析 建 立 Cox 比例风险回归模型分析多变量的影响 以 P<0.05 为差异具有统计学意义 累积 表 1 两组患者术前资料对比 Table 1 Comparison of data before the surgery of the 2 groups 指标 Boari 肌瓣术组 (n=16) (n=23) 年龄 / 岁 67(33~84) 65(49~82) 男性 临床表现 肉眼血尿 6 15 镜下血尿 5 4 腰痛 3 3 其他 2 1 患侧肾积水 无或轻 6 5 中 重 0 8 吸烟史 肿瘤定位中段 下段 左侧 右侧 结果 2.1 随访结果 所有 39 台手术顺利完成包括 Boari 膀胱肌瓣 术 16 例, 输尿管癌根治术 23 例 所有输尿管癌 患者的中位年龄为 66(33~84) 岁, 中位随访时间为 53(10~84) 个月 两组患者术前资料除肾积水程度 P 图 1 所有输尿管癌患者的生存曲线 Figure 1 Survival curve of 39 patients 表 2 患者术后资料对比 Table 2 Postoperative patient and tumor characteristics of the 2 groups 指标 Boari 肌瓣 术组 (n=16) 输尿管癌根 治术组 (n=23) 肿瘤大小 /mm 18(6~23) 20(11~40) 72 住院天数 /d 病理分期 97 pta 5 8 pt1 5 9 pt2 3 3 pt3 3 3 病理分级 G1 2 5 G G3 1 4 肌酐清除率 / (ml/min) 术前 57(32~104) 55(30~102) 36 术后 3 个月 55(35~102) 43(30~89) 继发上尿路癌 1 继发膀胱癌 远处转移 随访时间 / 月 56.5(10~83) 57(10~80) 存活人数 P

4 858 中南大学学报 ( 医学版 ), 2014, 39(8) 中位随访 56.5 个月, 有 4 例出现膀胱内复发 ; 出 现 5 例膀胱内复发, 中位随访时间为 57 个月 除术后肾功能外,2 组患者的术后资料无明显 差别 (P>0.05) 在 有 1 位患 者在随访 22 个月时发现肾盂癌, 继而行肾盂癌 根治术 在 和输尿管癌根治 术组中,5 年的无膀胱癌复发生存率为分别为 63%(58%~73%) 和 59%(52%~71%)(log-rank test, P=0.143; 图 2);5 年的肿瘤特异性生存率分别为 73.8%(66.7%~80.9%),73.5%(69.0%~78.0%)(logrank test,p=34; 图 3);5 年的生存率分别为 61%(55%~71%) 和 57%(47%~62%)(log-rank test, P=0.178; 图 4) 2 组的总体生存率分别为 64.8%(56.3%~73.1%),58.1%(53.6%~66.7%)(logrank test,p=0.360; 图 5) 2.2 Cox 比例风险回归模型多因素分析结果 术后肾功能水平 肿瘤大小 病理分级和 病理分期是影响肿瘤患者总生存期的独立因素 (P<0.05), 其中肿瘤越大 病理分级和分期越高, 患者死亡风险越大, 而术后高水平的肌酐清除率 可以降低疾病的死亡风险 ( 表 3) 手术方式 手术方式 累积 累积 图 2 2 组患者的 5 年无膀胱癌复发生存曲线 Figure 2 Bladder recurrence-free survival curve in the 2 图 4 2 组患者的 5 年生存曲线 Figure 4 Survival curve in the 2 groups at 5 years groups at 5 years 手术方式 疗法 A- 删失 A 疗法 - 删失 B- 删失 B 疗法 - 删失 累积 累积 图 3 2 组患者的 5 年肿瘤特异性生存曲线 Figure 3 Cancer specific survival curve in the 2 groups at 5 years 图 5 2 组患者的总体生存曲线 Figure 5 Overall survival curve in the 2 groups

5 Boari 膀胱肌瓣术治疗中下段输尿管癌患者的生存分析徐冉, 等 859 表 3 输尿管癌患者生存期的多因素分析结果 Table 3 Multivariate survival analysis in patients with ureteral urothelial carcinoma 项目 B P RR 95%CI 术后肾功能 20 < 肿瘤大小 < 病理分期 < 病理分级 96 < 讨论上尿路上皮癌是尿路上皮癌中较少见的类型, 但是不同于膀胱尿路上皮癌的是约 60% 的上尿路上皮癌患者在诊断时即为浸润性疾病 ( 膀胱尿路上皮癌仅为 15%~25%), 并且疾病高峰期为 70~80 岁, 有着较差的预后 [1,5] 这就意味着对于上尿路上皮癌患者来说一方面需要积极的治疗措施 ( 标准术式为患侧肾 输尿管全长及膀胱袖式切除 ), 另一方面需要面对高龄及切除患肾所带来的肾功能水平下降的风险, 而肾功能水平不仅是关系患者生存率的关键指标 [6], 也是患者能否接受术后辅助化疗的先决条件 [7] 另外近来研究表明肿瘤的位置和 手术方式不是显著影响输尿管癌预后的因素 [8-9] 因此尽管上尿路上皮癌的治疗首选仍为患侧上尿路及输尿管膀胱壁袖式切除, 现在已提出对上尿路上皮癌患者进行选择性保留肾的手术治疗方案, 特别是输尿管癌, 一方面完整切除了肿瘤, 另一方面保留了患侧的肾, 最大限度地保护了患者的肾功能 肿瘤细胞的种植转移是上尿路上皮癌术后复发的主要机制 [10], 因此上尿路上皮癌的复发主要是原发肿瘤的远端, 这就意味着手术切除输尿管原发肿瘤及其远端输尿管在保留肾脏的措施中对肿瘤的控制及预防复发具有重要的意义 对于输尿管中下段的肿瘤来说, 上述措施的采取同时也意味着输尿管缺损较大, 需要膀胱腰大肌悬吊或 Boari 膀胱肌瓣输尿管成形术进行泌尿系统重 建, 后者能够解决更大程度的输尿管缺损问题 [3] 我们已使用 Boari 膀胱肌瓣输尿管成形术治疗输尿 管中下段长段狭窄取得良好效果, 技术成熟 [4] 本研究 Boari 膀胱肌瓣术治疗输尿管中下段癌组中所有膀胱肌瓣均存活, 治疗效果良好, 手术并发症极少, 仅有 2 例患者出现术后漏尿, 均予常规处理后解决 我们的研究发现 2 组间在 5 年的无膀胱复发生存率,5 年的肿瘤特异性生存率和 5 年的生存率方面不存在显著差别, 这样的结果也与其他学者发现一致 [11-12] 系统性研究也表明肿瘤的生物学行 为仍是决定患者生存率的最终因素 [13] 我们也发现膀胱肿瘤的复发部位主要在输尿管口旁及三角区的膀胱壁, 这也符合尿路上皮癌细胞种植转移学说的理论 在肿瘤特异性生存率和总体生存率方面, 两组依然没有统计学差别, 但因 肌层浸润性肿瘤例数较少, 未能进行更进一步的亚组比较, 但仍可以看出肌层浸润的输尿管癌预后很差 尽管初次手术时泌尿系影像学未发现明显异常, 在 出现 1 例继发的患侧肾盂癌, 提醒我们在术后对行保留肾的输尿管癌患者不可放松对原上尿路上皮情况的检查 最新的系统性研究表明辅助化疗能提高上 尿路上皮癌患者的无瘤生存率和总体生存率 [14] 化疗药物是已知具有明显肾毒性的药物, 患者肾功能水平的好坏则是决定了其能否接受辅助化疗的关键因素 我们的研究发现 的患者术后肾功能的水平明显优于输尿管癌根治组 通过上述的结果我们推测 肾功能的改善一方面是保留了患侧肾组织, 另一方面则是解除了肿瘤导致的梗阻 很多研究已经表明肾功能水平的下降明显增加了心血管事件的 发生频率, 并影响了其长期的总体生存率 [15-17] 尽管我们的研究因为资料不完备未能进行相关心血管事件及辅助化疗情况的统计, 且患者例数较少, 但我们可以推测 患者可能可以通过减少了心血管事件的发生, 增加参与辅助化疗的可能, 从而提高长期的总体存活率 通过多因素分析, 我们发现术后肾功能水平 肿瘤大小 病理分级和病理分期是影响肿瘤患者总生存期的独立因素, 其中肿瘤越大 病理分级和分期越高, 患者死亡风险越大, 而术后较高水平的肌酐清除率可以降低疾病的死亡风险, 手术方式并不能影响总体存活率, 这也与其它学者的研究 结果一致 [18-19] 我们的研究是一个回顾性的, 非随机研究, 不可避免地存在偏移, 另外的局限性在于研究的例数较少, 且术前的肾积水程度并不存在可比性 尽管需要大样本的进一步研究, 目前我们的初步

6 860 中南大学学报 ( 医学版 ), 2014, 39(8) 研究表明对于输尿管中下段癌患者选择性的采用保留肾的治疗方式并未损害对肿瘤的控制, 相对于输尿管癌根治术,Boari 膀胱肌瓣术并没有影响患者的总体生存率 ;Boari 膀胱肌瓣术作为处理中下段输尿管癌的方式效果满意, 并且具有保护患者肾功能的优势 参考文献 1. Rouprêt M, Babjuk M, Compérat E, et al. European guidelines on upper tract urothelial carcinomas: 2013 update[ J]. Eur Urol, 2013, 63(6): Sesmero JH, Redondo CC, Delgado MC, et al. Intravesical sealing of the distal ureter in nephroureterectomy[ J]. Arch Esp Urol, 2010, 63(3): Stein R, Rubenwolf P, Ziesel C, et al. Psoas hitch and Boari flap ureteroneocystostomy[ J]. BJU Int, 2013, 112(1): 肖宁, 赵晓昆, 钟朝晖, 等. 膀胱肌瓣输尿管成型术治疗输尿管中下段长段损伤 17 例报告 [ J]. 现代泌尿外科杂志, 2010, 15(2): XIAO Ning, ZHAO Xiaokun, ZHONG Zhaohui, et al. Treatment of extensive injuries in the middle and lower ureter with Boari flap (A report of 17 cases)[ J]. Journal of Modern Urology, 2010, 15(2): Yates DR, Catto JW. Distinct patterns and behaviour of urothelial carcinoma with respect to anatomical location: how molecular biomarkers can augment clinico-pathological predictors in upper urinary tract tumours[ J]. World J Urol, 2013, 31(1): Deedwania PC. Statins in chronic kidney disease: cardiovascular risk and kidney function[ J]. Postgrad Med, 2014, 126(1): Kawai K, Ichioka D, Inai H, et al. Assessment and management of renal impairment in chemotherapy for urogenital cancer[ J]. Jpn J Clin Oncol, 2013, 43(11): Bin X, Roy OP, Ghiraldi E, et al. Impact of tumour location and surgical approach on recurrence-free and cancer-specific survival analysis in patients with ureteric tumours[ J]. BJU Int, 2012, 110(11 Pt B): E Colin P, Ouzzane A, Pignot G, et al. Comparison of oncological outcomes after segmental ureterectomy or radical nephroureterectomy in urothelial carcinomas of the upper urinary tract: results from a large French multicentre study[ J]. BJU Int, 2012, 110(8): Ito A, Shintaku I, Satoh M, et al. Intravesical seeding of upper urinary tract urothelial carcinoma cells during nephroureterectomy: an exploratory analysis from the THPMG trial[ J]. Jpn J Clin Oncol, 2013, 43(11): Leitenberger A, Beyer A, Altwein JE. Organ-sparing treatment for ureteral carcinoma?[ J]. Eur Urol, 1996, 29(3): Giannarini G, Schumacher MC, Thalmann GN, et al. Elective management of transitional cell carcinoma of the distal ureter: can kidney-sparing surgery be advised? [ J]. BJU Int, 2007, 100(2): Lughezzani G, Burger M, Margulis V, et al. Prognostic factors in upper urinary tract urothelial carcinomas: a comprehensive review of the current literature[ J]. Eur Urol, 2012, 62(2): Leow JJ, Martin-Doyle W, Fay AP, et al. A Systematic Review and Metaanalysis of Adjuvant and Neoadjuvant Chemotherapy for Upper Tract Urothelial Carcinoma[ J]. Eur Urol, 2014, Epub. 15. Go AS, Chertow GM, Fan D, et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization[ J]. N Engl J Med, 2004, 351(13): Huang WC, Elkin EB, Levey AS, et al. Partial nephrectomy versus radical nephrectomy in patients with small renal tumors--is there a difference in mortality and cardiovascular outcomes? [ J]. J Urol, 2009, 181(1): Weight CJ, Lieser G, Larson BT, et al. Partial nephrectomy is associated with improved overall survival compared to radical nephrectomy in patients with unanticipated benign renal tumours[ J]. Eur Urol, 2010, 58(2): Shimamoto T, Inoue K, Kamata M, et al. Pathological risk factors in upper urinary tract cancer[ J]. Asia Pac J Clin Oncol, 2013, epub. 19. Simonato A, Varca V, Gregori A, et al. Elective segmental ureterectomy for transitional cell carcinoma of the ureter: long-term follow-up in a series of 73 patients[ J]. BJU Int, 2012, 110(11 Pt B): E744-E749. ( 本文编辑郭征 ) 本文引用 : 徐冉, 蒋宏毅, 赵晓昆, 钟朝晖, 张磊, 朱煊, 侯轶, 赵洪青. Boari 膀胱肌瓣术治疗中下段输尿管癌患者的生存分析 [ J]. 中南大学学报 : 医学版, 2014, 39(8): DOI: / j.issn Cite this article as: XU Ran, JIANG Hongyi, ZHAO Xiaokun, ZHONG Zhaohui, ZHANG Lei, ZHU Xuan, HOU Yi, ZHAO Hongqing. Efficiency and outcome of Boari bladder flap plasty surgery for the treatment of middle and lower ureteral carcinoma[ J]. Journal of Central South University. Medical Science, 2014, 39(8): DOI: /j.issn

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