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磋贲
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1 679 专题笔谈肝硬化并发症的防治肝硬化合并低钠血症的处理王宇明文章编号 : (2013) 中图分类号 :R575.2 文献标志码 :A 摘要 : 肝硬化低钠血症是指血清钠浓度 <130mmol/L, 但也有学者认为该定义过于严格, 应当放宽为 <135mmol/ L 其最重要的病理生理特征性改变是精氨酸加压素(AVP) 的分泌增加, 使肾脏清除无溶质水的能力受损, 导致水钠潴留鉴于低钠血症临床处理困难, 高度选择性精氨酸加压素 V2 受体拮抗剂普坦药物的发现, 特别是托伐普坦的上市, 对肝硬化低钠血症产生了良好的临床治疗效果大量研究表明, 短期甚至长期应用托伐普坦是安全有效的, 且其是目前惟一可以用于临床肝硬化低钠血症的普坦类药物关键词 : 肝硬化 ; 低钠血症 ; 托伐普坦 ; 急性肾损伤 ; 肝性脑病 ; 精氨酸加压素 Researchprogresinthemanagementofhyponatremiaincirrhosis. WANGYu ming.instituteofinfectiousdisea ses,southwesthospital,thirdmilitarymedicaluniversity,chongqing400038,china Abstract:Hyponatremiainlivercirhosisisdefinedbyaserum sodium concentrationoflesthan130mmol/l,butsome scholarsthinkthatthedefinitionistoostrictandserumsodiumconcentrationshouldbelesthan135mmol/l.hyponatrem iainlivercirhosisischaracterizedbyexcesiverenalretentionofwaterrelativetosodiumduetoreducedsolute freewater clearance.theprimarycauseisincreasedreleaseofargininevasopresin.asclinicalhyponatremiaisusualydificultto treat,theoccurenceofvanptans,particularlytolvaptan,ahighlyselectiveargininevasopresinv2receptorantagoniston hyponatremiacirhosisisofimportanceinclinicalpractice.anumberofstudieshavesuggestedshort term,fewofthemeven withlong term,applicationtolvaptanissafeandefective,anditiscurentlythesolevanptantobeusedinclinicalhy ponatremiainpatientswithcirhosis. Keywords:cirhosis;hyponatremia;tolvaptan;acutekidneyinjury;hepaticencephalopathy;argininevasopresin 王宇明, 第三军医大学附属西南医院感染病专科医院主任医师教授博士生导师兼任中华医学会感染病学分会生物技术临床应用委员会及中国中西医结合学会传染病分会副主任委员, 中国医师协会感染病分会副会长中华医学会感染病学分会病毒性肝炎学组组长等职 ; 十余家国内外著名杂志编委常委编委或副主编其研究成果获国家专利 8 项, 国家科技进步二等奖 1 项, 重庆市科技进步一等奖 1 项等荣立个人二等功 1 次三等功 2 次享受国务院政府特殊津贴由于严重肝病所致机体体液平衡紊乱, 临床上基金项目 : 国家十二五重大专项 (2012ZX ) 作者单位 : 第三军医大学西南医院全军感染病研究所, 重庆电子信箱 :wym417@163.com 肝硬化特别是失代偿期患者常常出现低钠血症 [1] 目前认为肝硬化患者血钠浓度与顽固性腹水自发性腹膜炎肝性脑病和肝肾综合征 (HRS) 密切相关 [2] ; 越来越多的学者认为低钠血症应增加为新的终末期肝病模型 (MELD) 独立预测因子 [3-4] 以上均提示低钠血症是评估肝硬化预后的一项重要指标长期以来, 学术界公认肝硬化合并低钠血症的处理十分困难随着近年来对低钠血症在肝硬化中危害的深入研究, 以及治疗肝硬化低钠血症药物的开发, 包括新药普坦 (vaptans) 的发现, 特别是托伐普坦的上市, 开辟了有关肝硬化低钠血症处理的新思路, 引起了更多的关注 [5] 本文对近年来肝硬化伴低钠血症的定义发病机制临床意义及处理的最新认识进行介绍 1 肝硬化低钠血症的定义及病因通常肝硬化低钠血症是指血清钠浓度 <

2 680 ChineseJournalofPracticalInternalMedicine Sep.2013Vol.33No.9 130mmol/L [6], 但也有学者认为该定义过于严格, 应当放宽为 <135mmol/L [7] 目前临床上发现相当一部分肝硬化患者血钠浓度位于 130 ~ 135mmol/L 之间然而, 这些患者的病理和临床特征与血钠浓度 <130mmol/L 的患者很相似按照血钠浓度 <130mmol/L, 肝硬化伴低钠血症的发病率是 21 6% 而按照 135mmol/L 的标准, 发病率则上升至 49 4% [2] 肝硬化伴低钠血症可分为两类在部分患者, 低钠血症起因于大量的细胞外液丢失, 大多数是由于过量使用利尿剂致使钠离子从肾脏丢失或从胃肠道丢失此种情况被称为低血容量性低钠血症, 以血钠浓度降低伴随血容量减少为特征, 常无水肿和腹水, 可伴有脱水征和肾前性肾衰竭然而, 更多的肝硬化患者低钠血症发生于细胞外液和血容量增加时, 并伴有水肿和腹水 [1] 这种情况被称为高血容量性或稀释性低钠血症, 常常起因于肾脏排泄无溶质水即自由水的能力明显受损, 从而导致肾脏水钠潴留紊乱 2 肝硬化低钠血症的发病机制如前所述, 大多数肝硬化患者高血容量或稀释性低钠血症系因肾脏清除无溶质水的能力受损尽管这一机制很复杂, 涉及到肾脏和肾外因素, 但最重要的病理生理特征性改变是精氨酸加压素 (AVP) 的分泌增加 [1] 众所周知, 肾脏在机体体液平衡中起着最重要的作用在健康状况下, 机体摄入水越多, 肾脏排除水就越多, 体内水的总量总是稳定维持在一定范围内, 从而避免体液的稀释而致渗透压降低相应地, 当水摄入量减少时, 肾脏排除水就减少, 以避免渗透压升高和脱水这种平衡机制的调节, 一方面依赖于位于下丘脑的渗透压感受器精细地监测血浆渗透压变化, 另一方面还依赖于肾脏对 AVP 的及时和适当的反应肾脏集合管上皮细胞对水的通透性取决于 AVP 的存在与否 AVP 与位于集合管主细胞基底外侧膜的 AVPV2 受体相结合其后细胞质内小囊泡携带的水通道蛋白 AQP2 与细胞管腔膜融合, 从而提高了管腔膜对水的通透性 [8] 无 AVP 生成时, 集合管则对水不通透, 从而导致自由水的排出在肝硬化患者, 一方面由于内脏高动力循环状态的存在, 机体有效循环血容量减少 ; 另一方面, 部分患者由于肾小球滤过率 (GFR) 的降低和 ( 或 ) 近端小管对溶质重吸收的增加, 而远端小管滤液的排出可能减少远端小管滤液排出的减少可能限制了水的排泄率, 更重要的是导致 AVP 分泌过多, 致使集合管主细胞内水通道蛋白 AQP2 与细胞管腔膜融合, 对水的重吸收增加, 致使大部分摄入水潴留体内, 从而导致稀释性低钠血症和渗透压降低 [9] 临床上常见其他的低钠发生原因还有 :(1) 钠摄入减少 : 传统的肝硬化腹水治疗方案中, 考虑到腹水产生机制中水钠潴留这一重要因素, 对于肝硬化腹水患者往往主张低盐饮食, 限水限钠长期钠摄入减少, 白蛋白降低, 使细胞外钠进入细胞内, 出现原发性低钠血症 (2) 钠排泄增多 : 不合理使用利尿剂是最常见原因其他还有反复放腹水, 长期呕吐腹泻导致钠缺乏 (3)Na + K + ATP 酶功能障碍, 钠离子从细胞内释出减少 (4) 其他激素如醛固酮及 C 型利钠肽等代谢紊乱 3 肝硬化低钠血症的临床表现肝硬化低钠血症的临床表现主要取决于其血钠水平下降的程度及速度, 临床上主要有食欲不振恶心频繁呕吐腹胀乏力消瘦表情淡漠视力下降肌张力降低腱反射减弱等当血钠 115mmol/L 时, 临床症状较明显, 表现为乏力头痛肌肉痉挛, 表情淡漠嗜睡精神失常谵妄惊厥或昏迷, 甚至因低钠性脑病而呼吸心跳骤停当肝硬化并发急性低钠综合征 (acutelow natrium syn drome,alns) 时, 大多表现为恶心呕吐乏力等消化道症状, 重者出现定向力丧失视力模糊躁动昏迷及周围循环衰竭症状需要指出的是, 上述临床表现均缺乏特异性, 且低钠血症几乎总是发生于有众多复杂临床表现的肝病终末期, 因此低钠血症的临床表现往往被原发病肝硬化所掩盖 3 1 低钠血症与肝性脑病及肝肾综合征肝硬化低钠血症时, 细胞外渗透压降低, 水转移进入细胞内以维持渗透压平衡, 导致细胞肿胀由于颅骨的限制, 大脑可扩大的范围受限, 细胞容量增加的危害在大脑特别明显同时肝硬化时氨和其他神经毒素协同作用, 导致星形胶质细胞肿胀, 从而诱发轻度脑水肿这种脑水肿不足以造成颅内压升高, 但星形胶质细胞肿胀可致多种神经功能改变, 易诱发肝性脑病在脑水肿发生后, 持续存在的低钠血症可能对

3 681 星形胶质细胞造成二次渗性打击, 导致大脑渗透性反应系统的进一步衰竭在这种情况下, 星形胶质细胞难以承受细胞容量压力, 加上其他渗透性刺激, 包括大脑氨负荷增加, 血钠浓度进一步下降等 ; 最终加重或诱发肝性脑病 [10] 由于肝硬化患者内脏动脉扩张造成有效血容量不足, 反射性激活肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮及交感神经系统, 使肾内血管收缩 ; 早期通过肾内合成扩血管因子尚能维持正常血供, 当晚期肾内合成扩血管因子减少而缩血管因子增加造成 HRS 因此, HRS 是与低钠血症密切相关的终末期肝硬化常见并发症之一 3 2 低钠血症与肝硬化其他并发症除了肝性脑病, 低钠血症还与其他肝硬化的并发症有关一项研究表明, 在晚期肝硬化患者, 低钠血症与腹水脓毒血症肾衰竭以及病死率相关 [11] 在大多数患者, 低钠血症的发生与肾衰竭和不良预后密切相关在这些患者中导致低钠血症的具体机制尚不明确, 值得进一步研究更需重视的是低钠血症这一人群发生 HRS 的危险性很高, 表现在血钠浓度降低在 HRS 患者十分常见在这种情况下, 低钠血症的发生可能不仅由于 AVP 水平升高, 还与肾小球滤过率明显降低和近端小管钠离子重吸收增加有关 [1] 低钠血症还对肝硬化患者生活质量有影响, 最近对大量肝硬化患者的一项研究表明, 低钠血症是生活质量不良的一项独立预测因子 [12] 3 3 低钠血症与肝移植在肝移植以后, 伴有低钠血症的肝硬化患者发生中心性脑桥髓鞘破坏的危险性增加, 据认为此与术后早期血钠浓度的急剧改变有关最近研究表明, 肝硬化患者移植前低钠血症的存在不仅与出现神经系统合并症的危险性增加相关, 还与术后出现肾衰竭和感染的风险血制品使用量住院时间相关, 更重要的是可致术后短期病死率显著增加 [13] 4 肝硬化低钠血症的处理 4 1 处理原则低血容量性低钠血症患者的治疗重点是使用生理盐水等提高血容量和去除导致机体发生低钠血症的病因 ( 通常是利尿剂 ) 相反, 高血容量性低钠血症 ( 稀释性低钠血症 ) 患者治疗重点在于促进肾脏排除自由水, 其最终目标是减少循环中相对于血钠来说过多的水 4 2 传统方法液量限制 (1 0~1 5L/d) 是传统治疗肝硬化稀释性低钠血症的标准方案然而, 这一方案易致患者感到口渴, 从而难以长期坚持同时, 已证实本方法作用十分有限前瞻性随机对照研究将普坦类和安慰剂作比较, 所有患者均严格限水, 结果发现限水在安慰剂组血钠浓度提高超过 5mmol/L 的比例仅占 0~26% [14] 高张氯化钠在临床上用来治疗严重的低钠血症, 以防止出现致命的并发症 ; 但如脑水肿严重, 其作用有限, 且可能加重腹水和水肿加之, 应该注意的是过快地纠正血钠浓度同样有严重危害, 因其可能导致脑桥中央髓鞘溶解因此, 目前不推荐将高张氯化钠常规用于治疗肝硬化高血容量性低钠血症 [15] 碳酸锂由于可抑制 AVP 介导的腺苷酸环化酶升高而被考虑用于治疗稀释性低钠血症, 但由于其治疗剂量与中毒剂量接近, 且可能具有肾毒性, 致使临床应用受到限制 [16] 去甲金霉素是一种抗利尿激素的拮抗剂, 具有选择性排水作用而排钠较少, 过去曾被用于治疗稀释性低钠血症, 但由于其具有肝肾毒性及光敏性, 且能导致儿童和孕妇的骨及牙齿异常, 故目前在临床上已较少使用 [17] 此外, 部分研究发现, 白蛋白可改善血钠浓度, 但这些研究的患者数量太少, 且随访时间过短, 其疗效难以肯定 [18] 总之, 肝硬化低钠血症的处理是一个颇为棘手的临床难题, 常规的治疗方法疗效欠佳 ( 表 1), 因此人们的兴趣转向了其他药物如 AVP 拮抗剂普坦类 [19] 表 1 肝硬化低钠血症传统处理方法的优缺点比较目前的方法优点缺点限水 0 5~1L 1) 高渗盐水 + 利尿剂去甲金霉素尿素注 : 包括所有液体对轻度患者可能有效 ; 没有费用能快速提高血钠选择性排水而排钠较少效果不稳定, 患者依从性不佳 ; 提高血钠不超过 3 ~ 4mmol/L 不建议用于高容量患者, 对腹水患者可加重患者的高容量状态 ; 提高血钠过快, 可导致脱髓鞘炎疗效不稳定, 肾毒性和肝毒性大, 不能用于肝硬化患者 ; 未获批准 4 3 精氨酸加压素 (AVP) 拮抗剂普坦类低钠血症在肝硬化患者中很常见, 发病率随疾病的进展而

4 682 ChineseJournalofPracticalInternalMedicine Sep.2013Vol.33No.9 增加纠正低钠血症可减少肝性脑病的发生率减少肝脏移植后的并发症使腹水的处理更有效及提高患者的生活质量普坦类是一类精氨酸加压素 V2 受体阻滞剂, 可通过选择性阻断集合管主细胞 V2 受体, 促进水的排泄普坦类呈剂量依赖性地增加尿量和降低尿渗透压, 与传统的利尿剂不同, 普坦类在健康人体不增加尿钠排出普坦类治疗时无需限水限盐, 短期 (1 个月 ) 治疗安全 [20] 目前普坦类主要包括以下几种 : 莫扎伐普坦 (mozavaptan) 利希普坦 (lixivaptan) 考尼伐坦 (conivaptan) 沙特普坦 (satavaptan) 及托伐普坦 (tolvaptan) 在短期研究中未发现对肾功能循环功能和对肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统明显的影响在所有研究中始终均未发现尿钠排除增加然而, 并非所有的普坦类类药物都相同, 目前仅托伐普坦被批准用于肝硬化低钠血症, 美国食品与药物监督管理局 (FDA) 和中国 SFDA 均批准用于治疗肝硬化低钠血症托伐普坦为高选择性的 V2 受体拮抗剂, 对托伐普坦的长期随访显示其安全有效 [21] ; 考尼伐坦为 V1 和 V2 受体拮抗剂, 不能用于肝硬化 ; 利希普坦尚未获得批准 ; 沙特普坦可致 QT 间期延长, 从而未获 FDA 批准, 曾对沙特普坦进行控制和预防肝硬化腹水研究, 研究显示沙特普坦组和对照组在腹水控制和预防方面差异无统计学意义, 且因沙特普坦组病死率更高, 为此数据安全监测委员会要求提前终止研究 [22] 最近一项研究报道了普坦类对肝硬化伴低钠血症患者的长期作用该研究按照对血钠浓度的影响, 患者接受了不同剂量的普坦类联合利尿剂治疗, 发现从治疗第 1 天开始直到 1 年后, 患者的血钠浓度得到改善虽然这一结果令人鼓舞, 但尚需更大样本进一步明确普坦类对肝硬化伴低钠血症患者的长期疗效 [23] 肝硬化患者使用普坦类最常见的不良反应是口渴, 其他可能的不良反应包括 :(1) 由于明显的体液负平衡所致高钠血症 ;(2) 血钠浓度急剧升高 ;(3) 血容量减少所致肾衰竭在短期研究中, 高钠血症 ( 血钠 >145mmol/L) 罕有发生 (2% ~4%) 其中肝性脑病和不能摄入足够液体以补偿尿液丢失量的患者发生高钠血症的风险较高此时应谨慎使用普坦类, 患者应住院并密切监测血钠浓度如果达不到这些条件, 患者神志恢复正常前不能使用普坦类目前几乎所有的研究都强调要避免血钠浓度升高急剧, 以防出现严重的神经系统损害, 特别是中央性脑桥髓鞘破坏, 虽然迄今尚未见相关报道然而, 仍需强调对于住院治疗第 1 天且血钠浓度升高超过 8mmol/L 的患者应该不再限制水摄入, 并根据血钠浓度制定严格的治疗方案和停止服药其他普坦类治疗肝硬化腹水的研究也有报道,2 项研究表明 RWJ 和沙特普坦可以有效减少肝硬化腹水, 且沙特普坦对无低钠血症的肝硬化腹水患者也有效果 [24-26] 我科在国内托伐普坦 ( 苏麦卡 ) 的临床验证中入组患者数多, 疗效满意应用体会主要有 :(1) 次日血钠水平即显著增高接近正常水平 ;(2)1~7d 下肢水肿可显著改善 ;(3) 第 2~5 天和第 7 天患者腹围较基线时亦有显著改善 ;(4) 主要不良反应为口渴, 首日不必限水, 有助于减少相关不良反应或并发症 4 4 低钠血症 - 顽固性腹水 - 急性肾损伤 (acute kidneyinjury,aki) 之间的关系虽然三者均可独立存在, 但多数患者仍常见相互关联及连续发展首先, 低钠血症可见于近半数失代偿性肝硬化而低钠血症及水钠潴留又成为顽固性腹水及 AKI 的重要原因其次, 一旦形成顽固性腹水, 致使低钠血症及水钠潴留进一步发展, 更易形成 AKI 最后,AKI 作为最终的并发症, 发生后反过来导致低钠血症 ( 包括水钠潴留 ) 及顽固性腹水鉴于 AKI 的极高病死率, 从源头上处理低钠血症是预防顽固性腹水及 AKI 的关键措施综上所述, 当前我国肝衰竭组成中失代偿肝硬化呈相对增加趋势, 低钠血症与顽固性腹水是肝硬化常见并发症, 并通过 AKI 及肝性脑病导致死亡, 后期防治困难目前普遍认为,AVP 在其发病机制中起关键作用, 对低钠血症 - 顽固性腹水 - 急性肾损伤 (AKI) 的总体防治战略是预防为主, 防优于治关于与其他药物的联合应用, 托伐普坦与传统排钠利尿剂的联合使用可以通过前者排出自由水减少后者排钠的缺点, 可有效减少患者的腹水及脑水肿, 并已有初步的应用经验 [27] 而托伐普坦与特利加压素的联合使用通过后者降低门静脉压力增加肾脏血流量, 对 AKI 及 HRS 的治疗是有希望的疗法, 但仍有待进一步研究证实总之, 应用托伐普坦纠正低钠血症可使患者得到以下益处 :(1) 减少肝性脑病的发生率 ;(2) 减少肝移植后的并发症 ;(3) 使腹水

5 683 的处理更为有效 ;(4) 显著提高患者的生活质量虽然最近 FDA 发布公告称, 托伐普坦可导致肝损害, 建议患者用托伐普坦应不超过 30d, 且有潜在肝病的患者不应服用该药然而, 目前关于托伐普坦用于肝硬化低钠血症的研究中均提示短期应用托伐普坦是安全有效的, 提示其代表了新的治疗方案, 且是目前惟一可以用于肝硬化低钠血症的普坦类药物参考文献 [1] GinèsP,CàrdenasA,SchrierRW.Liverdiseaseandthekidney. DiseasesoftheKidney& UrinaryTract[M].Vol.3 8thed.Phila delphia,pa:lippincotwiliams&wilkins,2006, [2] AngeliP,WongF,WatsonH,etal.Hyponatremiaincirhosis:re sultsofapatientpopulationsurvey[j].hepatology,2006,44(6): [3] LondonòMC,CàrdenasA,GuevaraM,etal.MELDscoreandserum sodiuminthepredictionofsurvivalofpatientswithcirhosisawai tinglivertransplantation[j].gut,2007,56(9): [4] IacobS,GheorgheL,IacobR,etal.MELDexceptionsandnewpre dictivescoreofdeathonlongwaitinglistsforlivertransplantation [J].Chirurgia,2009,104(3): [5] QuitnatF,GrosP.Vaptansandthetreatmentofwater retaining disorders[j].seminnephrol,2006,26(3): [6] GinésP,BerlT,BernardiM,etal.Hyponatremiaincirhosis:from pathogenesistotreatment[j].hepatology,1998,28(3): [7] GrosP.Treatmentofhyponatremia[J].InterMed,2008,47(10): [8] YeatesKE,MortonAR.Vasopresinantagonists:roleinthemanage mentofhyponatremia[j].amjnephrol,2006,26(4): [9] SombergJC,MolnarJ.Therapeuticapproachestothetreatmentofe demaandascites:theuseofdiuretics[j].am JTher,2009,16 (1): [10] HausingerD.Lowgradecerebraledemaandthepathogenesisof hepaticencephalopathyincirhosis[j].hepatology,2006,43(6): [11] JenqCC,TsaiMH,TianYC,etal.Serumsodiumpredictsprognosis incriticalyilcirhoticpatients[j].jclingastroenterol,2009,44 (3): [12] GinèsP,WongF,SmajdaLewE,etal.Hyponatremiaisamajor determinantofimpairedhealth relatedqualityoflifeincirhosis withascites[j].hepatology,2007,46:567a. [13] DawwasMF,LewseyJD,NeubergerJM,etal.Theimpactofserum sodium concentrationonmortalityafterlivertransplantation:aco hortmulticenterstudy[j].livertranspl,2007,13(8): [14] GinèsP,WongF,WatsonH,etal.Efectsofsatavaptan,aselective vasopresinv2receptorantagonist,onascitesandserumsodiumin cirhosiswithhyponatremia:arandomizedtrial[j].hepatology, 2008,48(1): [15]CasteloL,PirisiM,SainaghiPP,etal.Hyponatremiainlivercir rhosis:pathophysiologicalprinciplesofmanagement[j].digliver Dis,2005,37(2):73-81 [16] JuurlinkDN,MamdaniMM,KoppA,etal.Drug inducedlithium toxicityintheelderly:apopulation basedstudy[j].jamgeriatr Soc,2004,52(5): [17] VaidyaC,HoW,FredaBJ.Managementofhyponatremia:providing treatmentandavoidingharm[j].cleveclinjmed,2010,77 (10): [18]JalanR,MookerjeeR,CheshireL,etal.Albumininfusionforse verehyponatremiainpatientswithrefractoryascites:arandomized clinicaltrial[j].jhepatol,2007,46:232a. [19]SchrierRW,GrosP,GheorghiadeM.Treatmentforcirhosis relat edhyponatremia?[j].vaptansandaquaresis.hepatology,2007, 45(4): [20]HabibS,BoyerTD.VasopresinV2 receptorantagonistsinpatients withcirhosis,ascitesandhyponatremia[j].theradvgastroen terol,2012,5(3): [21] BerlT,Quitnat PeletierF,VerbalisJG,etal.Oraltolvaptanis safeandefectiveinchronichyponatremia[j].jamsocnephrol, 2010,21(4): [22] WongF,WatsonH,GerbesA,etal.Satavaptanforthemanagement ofascitesincirhosis:eficacyandsafetyacrosthespectrumofas citesseverity[j].gut,2012,61(1): [23]CárdenasA,GinèsP,MarotaP,etal.Tolvaptan,anoralvasopres sinantagonist,inthetreatmentofhyponatremiaincirhosis[j].j Hepatol,2012,56(3): [24] GinesP,WongF,WatsonH,etal.Efectsofaselectivevasopresin V2receptorantagonist,satavaptan(SR121463B)inpatientswith cirhosisandasciteswithouthyponatremia[j].hepatology,2006, 44:A691 [25]GinèsP,GuevaraM.Hyponatremiaincirhosis:pathogenesis,clini calsignificance,andmanagement[j].hepatology,2008,48(3): [26] SalernoF,CazanigaM,AccordinoS.Mayvaptanscontributetothe treatmentofrefractoryascites?[j]journalofhepatology,2010,53 (2): [27] SakaidaI,YamashitaS,KobayashiT,etal.Eficacyandsafetyofa 14 dayadministrationoftolvaptaninthetreatmentofpatientswith ascitesinhepaticedema[j].jintmedres,2013[epubaheadof print] 收稿本文编辑 : 颜廷梅

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