药物流行病学杂志 206 年第 25 卷第 3 期 57 钠血症的风险, 提出服用 OXC 癫痫患者血清钠水平监测的建议从而减少低钠血症的发生, 为临床合理用药提供参考资料与方法. 临床资料收集收集 203 年月 ~205 年 5 月在我院就诊患者的临床资料纳入标准 : 经临床及脑电图确诊

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素事汤
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1 56 ChinJPharmacoepidemiol206,Vol.25,No.3 药物警戒与安全用药奥卡西平诱导癫痫患者低钠血症危险因素分析及血清钠水平监测建议方舒颜元良龚志成摘要目的 : 探讨奥卡西平 (OXC) 诱导癫痫患者低钠血症的发生率及危险因素, 对服用 OXC 癫痫患者血清钠水平监测提出建议, 为临床合理用药提供参考方法 :58 例服用 OXC 的癫痫患者, 根据血钠水平检测结果分为正常血钠组和低钠血症组, 比较两组临床资料, 多因素 Logistic 回归分析 OXC 诱发低钠血症的危险因素结果 :OXC 诱导低钠血症的发生率为 6.5%, 多因素分析结果表明 OXC 剂量 (P<0.0) 合用利尿药 (P<0.0) 合用钙离子拮抗药 (P<0.05) 是 OXC 诱发低钠血症可能的独立危险因素结论 : 大部分服用 OXC 的癫痫患者不必常规监测血钠但对本身患有可能诱发低钠血症的疾病高龄服药剂量大同时服用能降低血钠水平的药物等低钠血症发生风险高的患者, 定期监测血钠非常必要关键词奥卡西平 ; 低钠血症 ; 癫痫 ; 危险因素 ; 血钠监测中图分类号 :R 文献标识码 :A 文章编号 : (206) RiskFactorsofOxcarbazepineInducedHyponatremiainPatientswithEpilepsyand RecommendationsforMonitoringPlasmaSodium FangShu,YanYuanliang,GongZhicheng DepartmentofPharmacy,XiangyaHospital,CentralSouthUniversity,Changsha40008,China ABSTRACT Objective:Toestimatethefrequencyofhyponatremiainpatientswithepilepsytreatedwithoxcarbaz epine(oxc)andtoidentifyriskfactorsfortheirdevelopmentandgiverecommendationsformonitoringplasmasodium. Methods:58patientswithepilepsywhoreceivedOXCtherapywereenroledinthestudy.Accordingtotheserumsodium concentration,patientsweredividedintothenormalserumsodiumconcentrationgroupandthehyponatremiagroup.com pareclinicaldatabetweenthetwogroups,multivariatelogisticregresionwasusedtoanalyzetheriskfactorsofoxcin ducedhyponatremia.results:thefrequencyofhyponatremiawas6.5%,multivariateanalysisrevealedthatdosageof OXC(P0.0),concomitantuseofdiuretics(P0.0)andconcomitantuseofcalciumchannelblockers(P0.05) wereindependentriskfactorsforoxc inducedhyponatremia.conclusion:routinemonitoringforloweredplasmasodium wasnotnecesary,exceptforpatientswithwithsodium depletingdisease,advancedage,highdosesofoxc,receiving concomitantsodiumdepletingdrugs,etc.itwasnecesarythatregularmonitoringthebloodsodium. KEYWORDS Oxcarbazepine;Hyponatremia;Epilepsy;Riskfactor;Plasmasodiummonitoring 奥卡西平 (oxcarbazepine,oxc) 是一种新型抗癫痫药 (antiepilepticdrugs,aeds), 可用于治疗癫痫部分性及全面性发作 [] 作为卡马西平(carbam azepine,cbz) 的 0 酮类衍生物,OXC 的开发是为了降低不良反应风险及药物相互作用临床研究证明 OXC 较 CBZ 具有更好的耐受性 [2], 更低的皮疹发生率 [3], 但低钠血症的发生率却升高 [4] van [5] Amelsvoort 等总结既往研究, 发现 OXC 诱导低钠血症的发生率为 23.0% ~73.3% OXC 诱发低钠血症的确切机制尚不明确有研究表明 OXC 可直接抑制垂体后叶的抗利尿激素分泌, 或降低抗利尿激素分泌的平衡点, 导致低钠血症 [6] 也有研究认为其对肾脏的直接作用才是引起低钠血症的原因 [7] 虽然 OXC 引起的低钠血症大多无症状, 且预后良好 [8] ; 但严重的低钠血症常伴有神经系统的损害, 如昏迷共济失调癫痫发作等, 如发现不及时或治疗不当会造成不可逆的脑损害甚至死亡 [6,9] 然而目前临床对 OXC 诱发的低钠血症尚未引起足够重视, 对于 OXC 引起低钠血症的危险因素及服用 OXC 的癫痫患者是否需要进行血清钠水平监测也无确切定论本文采用回顾性研究方法, 分析服用 OXC 并行血钠水平检测的癫痫患者的相关资料, 结合 OXC 诱导低钠血症的文献, 探讨 OXC 诱导低钠血症的发生率及危险因素旨在明确 OXC 诱发低中南大学湘雅医院药学部 ( 长沙 40008)

2 药物流行病学杂志 206 年第 25 卷第 3 期 57 钠血症的风险, 提出服用 OXC 癫痫患者血清钠水平监测的建议从而减少低钠血症的发生, 为临床合理用药提供参考资料与方法. 临床资料收集收集 203 年月 ~205 年 5 月在我院就诊患者的临床资料纳入标准 : 经临床及脑电图确诊为癫痫 ;2 在医生的指导下合理服用 OXC, 并在服药期间至少进行一次血钠浓度检测 ;3 年龄 5 岁排除标准 : 患有可能诱发低钠血症的疾病如肾衰竭甲状腺机能减退肾上腺皮质功能不全 ;2 肌氨酸酐在非正常水平 ;3 服用 OXC 用于非癫痫治疗记录患者相关信息如下 : 年龄性别癫痫首次发作年龄癫痫病程服药剂量服药期间血钠水平合用 AEDs 情况合用其他药物情况.2 文献检索以奥卡西平和低钠血症为关键词检索 PubMed 数据库 CNKI 数据库, 文献检索起止时间为建库至 205 年 7 月纳入国内外公开发表的 OXC 诱发低钠血症临床研究的相关文献 ; 研究对象为服用 OXC 治疗的癫痫患者, 年龄和性别不限 ; 所有研究需对低钠血症有明确定义, 并报道 OXC 诱发低钠血症的发生率及危险因素排除重复发表的文献及病例报道.3 低钠血症的判定根据 204 年欧洲低钠血症诊疗指南, 患者血钠水平 <35mmol L -, 确定为出现低钠血症 [0] ; 患者血钠水平 28mmol L -, 确定为出现严重低钠血症 [8].4 统计学方法数据采用 SPSS9.0 统计软件进行统计分析计量资料如服从正态分布以 x±s 珋表示, 组间比较采用独立样本 t 检验, 如为偏态分布在采用中位数 ( 上下四分位数 )[M(P 25,P 75 )] 表述 ; 计数资料组间比较采用 χ 2 检验 ; 统计检验水准为 α=0.05 将表低钠血症患者和正常血钠患者临床资料比较及单因素分析结果 [ 珋 x±s,n(%)] 项目低血钠组 (n=26) 血钠正常组 (n=32) P 血钠水平 (mmol L - ) 30.9± ±2.35 <0.0 男性 8(69.2) 77(58.3) >0.05 年龄 ( 岁 ) 40.3± ±3.62 <0.05 癫痫首次发作年龄 ( 岁 ) 36.30± ±5.96 <0.0 癫痫病程 ( 年 ) 0.75(0.0,4.63) 3.00(0.30,.00) >0.05 OXC 剂量 (mg d - ) ± ± <0.0 AEDs 联合治疗人数 (42.3) 40(30.3) >0.05 合用其他 AEDs 例数 VPA 6(23.) 24(8.2) >0.05 LEV 4(5.4) 3(9.8) >0.05 LTG (3.8) 5(3.8) >0.05 TPM (3.8) 2(.5) >0.05 GBP (3.8) - - 合用其他药物例数利尿药 7(26.9) (0.8) <0.0 CCB 6(23.) 4(3.0) <0.0 他汀类调脂药 2(7.7) 6(4.5) >0.05 抗血小板药 2(7.7) 5(3.8) >0.05 抗精神病药 2(7.7) 5(3.8) >0.05 肾上腺皮质激素类药 (3.8) 5(3.8) >0.05 β 受体阻断药 3(.5) 3(2.3) >0.05 NSAIDs 2(7.7) 2(.5) >0.05 口服降糖药 2(7.7) (0.8) >0.05 ACEI 2(7.7) (0.8) >0.05 抗心绞痛药 (3.8) 2(.5) >0.05 组胺 H 2 受体拮抗药 (3.8) 2(.5) >0.05 抗肿瘤药 (3.8) (0.8) >0.05 加压素 (3.8) - - ARB (3.8) - - 注 :VPA: 丙戊酸,LEV: 左乙拉西坦,LTG: 拉莫三嗪,TPM: 托吡酯,GBP: 加巴喷丁,CCB: 钙离子拮抗药,NSAIDs: 非甾体抗炎药,ACEI: 血管紧张素转化酶抑制药,ARB: 血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗药

3 58 ChinJPharmacoepidemiol206,Vol.25,No.3 单因素分析筛出的具有统计学意义的变量放入 Lo gistic 回归模型进行多因素分析, 平衡混杂因素, 得出优势比 (OR) 及 95% 置信区间 (95%CI) 2 结果 2. 患者基本情况本研究共纳入 58 例服用 OXC 的癫痫患者, 男 95 例 (60.% ), 女 63 例 (39.9%); 平均年龄 (33.82±4.6) 岁 ;OXC 的服药剂量为 300~2250 mg d - ; 患者血钠检测次数 ~25 次, 平均检测次数 (3.43±3.3) 次 ; 开始服用 OXC 到血钠检测时间为 6~3664d, 平均时间 30(7,365)d 有 26 例发生低钠血症, 其中 5 例发生严重低钠血症, 低钠血症的发生率为 6.5%, 严重低钠血症的发生率为 3.2% 26 例低钠血症患者中 20 例无症状,2 例出现头晕头痛,2 例出现乏力, 例出现恶心, 还有例严重低钠血症患者甚至加剧了癫痫的发作 2.2 单因素分析结果低钠血症组血钠水平 20.30~34.9mmol L - ; 正常血钠组血钠水平 36.0~46.2mmol L - 比较两组临床资料, 发现年龄 (P<0.05) 癫痫首次发作年龄 (P<0.0) OXC 剂量 (P<0.0) 合用利尿药 (P<0.0) 合用钙离子拮抗药 (P< 0.0) 等变量差异有统计学意义, 见表 2.3 多因素分析结果以低钠血症为因变量 ( 有 =, 无 =0) 将单因素分析筛出的具有统计学意义的变量分别赋值, 年龄 ( 30 岁 =,30 岁 ~=2,45 岁 ~=3,60 岁 ~= 4) 癫痫首次发生的年龄 ( 30 岁 =,30 岁 ~=2, 45 岁 ~=3,60 岁 ~=4) OXC 的剂量 ( 600mg d - =,600mg d - ~=2,200mg d - ~=3, 800mg d - ~=4) 合用利尿药 ( 有 =, 无 =0) 合用钙离子拮抗药 ( 有 =, 无 =0) 作为自变量放入 Logistic 回归模型中进行多因素分析筛出 OXC 剂量 (P<0.0) 合用利尿药 (P<0.0) 合用钙离子拮抗药 (P<0.05) 是 OXC 诱导低钠血症的独立危险因素, 见表 2 表 2 多因素 Logistic 回归分析结果因素 OR 95% CI P 年龄 ~3.500 >0.05 癫痫首次发作年龄 ~0.5 >0.05 OXC 剂量 ~5.868 <0.0 合用利尿药 ~ <0.0 合用 CCB ~4.757 < 文献检索结果本文共检索到 7 篇 OXC 诱发低钠血症临床研究的相关文献其中 2 项研究针对儿童或青少年 [,2], 其他研究则主要针对成年患者 [4,6,8,3,4] [4] 除 Kim 等的研究探讨 OXC 诱导严重低钠血症的发生率及危险因素, 其他研究均探讨 OXC 与低钠血症的关系 [4,6,8,~3] 综合上述研究,OXC 致低钠血症的发生率为 9.2% ~29.9% [4,6,8,~3] ; 低钠血症的发生率为 0~8.2% [6,8,,2,4], 症状主要涉及中枢神经系统损害和胃肠系统损害, 表现为头晕头痛困倦乏力恶心呕吐等 3 讨论 3. OXC 诱导低钠血症的危险因素关于 OXC 诱导低钠血症的危险因素尚无确切定论综合本研究与既往文献报道结果, 可能与以下因素相关 3.. 剂量大部分研究表明 OXC 引起血钠水平 [5] 的下降与其剂量相关 Beydoun 等发现服用高剂量 OXC 的患者 (2400mg d - ) 患者比服用低剂量 OXC 的患者 (300mg d - ), 平均血钠水平更低 [8] Lin 等的研究提示 : 患者服用 OXC 的剂量每增加 mg, 发生低钠血症的风险增加 0.20% 高乐虹 [6] 等的研究也发现患者服用 OXC 的剂量增加, 其发生低钠血症的风险增大本研究亦发现剂量是 OXC 诱导低钠血症的独立危险因素, 大剂量的 OXC 引起低钠血症的风险较高 3..2 年龄高龄被认为是 OXC 引起低钠血症的 [3] 危险因素之一 Ortenzi 等对 44 例服用 OXC 的癫痫患者进行观察, 发生低钠血症患者的年龄明显 [4] 高于未发生低钠血症者 Dong 等对 97 例服用 OXC 的癫痫患者进行观察, 也得出相同结论 Kim [4] 等还发现高龄也是 OXC 诱导严重低钠血症和症状低钠血症的危险因素在本研究中, 年龄在单因素分析时具有统计学意义, 当进行多因素分析时则失去统计学意义这可能与研究样本量有限有关, 如增加样本量可有助于进一步分析 3..3 合用 AEDs 对于采取 AEDs 联合治疗的患 [4] 者, 须考虑药物间的相互作用 Kim 等发现 AEDs 联合治疗比 OXC 单独治疗, 更易发生严重低钠血症有文献报道 OXC 与左乙拉西坦合用会增加患者发生低钠血症的风险 [4] 然而本研究未发现合用 AEDs 与 OXC 诱发低钠血症相关, 可能还需进一步增大样本量研究药物的相互作用对 OXC 引

4 药物流行病学杂志 206 年第 25 卷第 3 期 59 起低钠血症的影响 3..4 合用其他易降低血钠的药物 Kim [4] 发现合用利尿药是 OXC 诱导严重低钠血症和症状低钠血症的危险因素本研究亦发现合用利尿药及钙离子拮抗药会增加 OXC 诱导低钠血症的风险利尿药通过阻断肾单位对滤过钠的重吸收, 增加肾钠丢失, 从而诱发低钠血症 [6] 临床关于钙离子拮抗药诱发低钠血症的报道较少, 但钙离子拮抗药具有促进尿钠排泄的特性也会导致低钠血症的发生 [7] 此外, 本研究中一名发生严重低钠血症的患者在 OXC 的基础上还服用了垂体后叶素治疗咯血, 垂体后叶素会导致抗利尿激素分泌异常综合征, 易诱发低钠血症 [6] 因此, 如果患者还服用其他易降低血钠水平的药物, 应警惕低钠血症的发生 3.2 临床药师对服用 OXC 癫痫患者监测血清钠水平的建议 OXC 是最易诱发低钠血症的 AEDs, 且在治疗初始阶段和维持阶段均可诱发低钠血症 [9], 若不及时调整治疗方案, 低钠血症可持续存在 [4] 然而, 低钠血症相对于其他不良反应如皮疹胃肠道反应等易被临床医生忽视, 从而增加医疗风险本研究初始纳入 2 例服用 OXC 的癫痫患者, 但这些患者在服药期间进行了血钠水平检测的不足四分之一通过与临床医生沟通, 发现大部分医生对 OXC 诱发低钠血症的不良反应未引起重视, 其监测血钠的标准是患者出现低钠血症的相应症状, 这无疑是滞后的因此, 本文查阅相关文献分析既往研究结合药学专业知识, 对服用 OXC 癫痫患者监测血清钠水平提出如下建议 : 既往研究和本研究结果均提示服用 OXC 治疗的癫痫患者低钠血症的发生率较高, 但大多无症状, 并不需要调整治疗但对于本身患有可能诱发低钠血症的疾病 ( 如肾衰竭甲状腺机能减退肾上腺皮质功能不全等 ) 或服用能降低血钠水平的药物 ( 如利尿药垂体后叶素抗抑郁药非甾体抗炎药口服避孕药等 ) 的患者, 在使用 OXC 前就应测定血钠水平 [8], 开始治疗后两周再次测定, 然后在治疗的前 3 个月, 每隔个月或根据临床需要检测血钠对于老年或服药剂量大等低钠血症发生风险高的患者, 应将测定血清钠水平作为常规实验室监测的一部分另外, 如果患者出现嗜睡眩晕头痛视力模糊癫痫发作加剧等低钠血症的临床表现症状, 则需要马上进行血钠监测明确诊断后, 可通过减少服药剂量或限制液体摄入使血钠水平回到正常范围, 若发生严重低钠血症或经减量后症状无好转, 需停用 OXC 更换其他药物治疗 [8] 随着临床药学的不断发展, 临床药师与医生的合作越来越紧密本文通过药师对 OXC 诱发低钠血症的关注, 收集临床资料分析其危险因素, 最后查阅文献结合药学专业知识, 提出服用 OXC 癫痫患者监测血清钠水平的建议并呼吁医生引起重视从而进一步推进药学服务, 促进临床合理用药参考文献 SeneviratneU,D SouzaW,CookM.Long termasesment ofoxcarbazepineinanaturalisticseting: aretrospective study[j].actaneurolscand,2008,7(5): 李强. 奥卡西平治疗癫痫部分性发作的疗效观察 [J]. 临床合理用药杂志,205,4(): WangXQ,LangSY,ShiXB,etal.Cros reactivityofskin rasheswithcurentantiepilepticdrugsinchinesepopulation [J].Seizure,200,9(9): DongX,LeppikIE,WhiteJ,etal.Hyponatremiafromox carbazepineandcarbamazepine[j].neurology,2005,65 (2): vanamelsvoortt,bakshir,devauxcb,etal.hyponatre miaasociatedwithcarbamazepineandoxcarbazepinethera py:areview[j].epilepsia,994,35(): 高乐虹, 孟祥红, 刘刚, 等. 奥卡西平对癫痫患者血钠的影响因素分析 [J]. 中华临床医师杂志 ( 电子版 ),20, 5(20): SachdeoRC,WasersteinA,MesenbrinkPJ,etal.Efects ofoxcarbazepineonsodiumconcentrationandwaterhandling [J].AnnNeurol,2002,5(5): LinCH,LuCH,WangFJ,etal.Riskfactorsofoxcarbaz epine inducedhyponatremiainpatientswithepilepsy[j]. ClinNeuropharmacol,200,33(6): 苏学宁, 胆迎, 刘洋. 奥卡西平诱发低钠血症一例 [J]. 中国现代神经疾病杂志,204,4(9): 张劭夫.204 欧洲低钠血症诊疗临床实践指南解读 [J]. 中国呼吸与危重监护杂志,205,4():03 06 BorusiakP,Korn MerkerE,HolertN,etal.Hyponatremia inducedbyoxcarbazepineinchildren[j].epilepsyres, 998,30(3): HoltmannM,KrauseM,OppJ,etal.Oxcarbazepine in ducedhyponatremiaandtheregulationofserumsodiumafter replacingcarbamazepinewithoxcarbazepineinchildren[j]. Neuropediatrics,2002,33(6): OrtenziA,PaggiA,FoschiN,etal.Oxcarbazepineand adverseevents:impactofage,dosage,metaboliteserum concentrationsandconcomitantantiepileptictherapy[j]. FunctNeurol,2008,23(2):97 00 ( 下转第 69 页 )

5 ( 上接第 59 页 ) 4 KimYS,KimDW,JungKH,etal.Frequencyofandrisk factorsforoxcarbazepine inducedsevereandsymptomatic hyponatremia[j].seizure,204,23(3): BeydounA,SachdeoRC,RosenfeldWE,etal.Oxcarbaz epinemonotherapyforpartial onsetseizures:amulticenter, double blind,clinicaltrial[j].neurology,2000,54(2): 雷招宝. 药源性低钠血症及其防治 [J]. 药物不良反应杂志,2002,(4): LiamisG,MilionisH,ElisafM.Areviewofdrug induced hyponatremia[j].am JKidneyDis,2008,52(): SmithPE.Clinicalrecommendationsforoxcarbazepine[J]. Seizure,200,0(2):87 9 ( 收稿修回 ) [ 通讯作者 ] 龚志成,Tel: ,E

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