第 7 期林旭, 等 : 环境和遗传因素与慢性代谢性疾病的人群研究 615 作为全球经济发展最快的国家, 我国在过去短 短的三十年中经历了西方国家需要一两百年才完成 的膳食和生活方式转型 以高能量 高脂肪和高动 物性食物为特征的膳食结构的改变, 加上体力活动 的缺乏, 导致了肥胖相关的慢性代谢性疾病

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1 第 24 卷第 7 期 2012 年 7 月 生命科学 Chinese Bulletin of Life Sciences Vol. 24, No. 7 Jul., 2012 文章编号 : (2012) 环境和遗传因素与慢性代谢性疾病的人群研究 林旭 *, 黎怀星, 叶兴旺, 孙亮, 鲁玲 ( 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所, 中国科学院营养与代谢重点实验室, 上海 ) 摘要 : 几十年来我国居民经历了快速的营养转型, 与不健康的膳食和生活方式相关的 致肥环境, 以及遗传倾向是导致我国慢性代谢性疾病如代谢综合征和 2 型糖尿病快速流行的主要推手 然而, 我国目前非常缺乏针对导致慢性代谢性疾病的主要遗传和环境危险因素而开展的系统研究 在过去若干年中, 通过开展基于社区人群的流行病学研究, 本课题组发现了多个与代谢性疾病相关的基因变异 环境因素和生物标记物 与此同时, 通过对代谢综合征或 2 型糖尿病患者进行的营养干预, 发现添加亚麻子或其衍生物木酚素 核桃, 以及用糙米替代白米能不同程度地改善代谢综合征或血糖控制 总之, 所有努力旨在增进对导致中国人代谢性疾病高易感性相关的病因和机制的理解, 同时也希望为疾病的预测和预防提供新的思路和线索 关键词 : 营养 ; 遗传 ; 生物标记物 ; 代谢综合征 ;2 型糖尿病中图分类号 :R 文献标识码 :A Study of environmental and genetic factors with metabolic diseases in Chinese population LIN Xu*, LI Huai-Xing, YE Xing-Wang, SUN Liang, LU Ling (Key Laboratory of Nutrition and Metabolism, Institute for Nutritional Sciences, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai , China) Abstract: China has experienced rapid nutrition transition in recent decades. Unhealthy diet and lifestyle associated obesogenic environment, along with genetic predisposition, are major drivers for the epidemic of metabolic diseases such as metabolic syndrome and type 2 diabetes in Chinese. However, limited studies have systematically investigated major genetic and environmental risk factors in the pathogenesis of metabolic diseases among Chinese. In last several years, we have conducted community-based epidemiologic studies. Multiple gene variants, environmental factors and biomarkers were found to be associated with metabolic diseases among Chinese population. Meanwhile, in our nutrition intervention trials, supplementing flaxseed, lignan or walnuts, as well as substituting white rice with brown rice were showed to improve management of metabolic syndrome or type 2 diabetes. All efforts are made to underline etiology and mechanism(s) linking to higher susceptibility of metabolic diseases in Chinese people and also provide new insights for disease prediction and prevention. Key words: nutrition; genetics; biomarker; metabolic syndrome; type 2 diabetes 收稿日期 : 基金项目 : 中国科学院知识创新工程项目 (KSCX1-YW-02,KSCX2-EW-R-10); 国家高技术研究发展计划 ( 863 计划 )(2009AA022704); 国家重点基础研究发展计划 ( 973 项目 )(2011CB504002); 国家自然科学基金项目 ( , ); 中国科学院上海生命科学研究院首席科学家项目 (SIBS ) * 通信作者 : xlin@sibs.ac.cn; Tel:

2 第 7 期林旭, 等 : 环境和遗传因素与慢性代谢性疾病的人群研究 615 作为全球经济发展最快的国家, 我国在过去短 短的三十年中经历了西方国家需要一两百年才完成 的膳食和生活方式转型 以高能量 高脂肪和高动 物性食物为特征的膳食结构的改变, 加上体力活动 的缺乏, 导致了肥胖相关的慢性代谢性疾病的发病 率井喷式增长 例如,2002 年我国 18 岁及以上成 人的超重和肥胖率分别为 22.8% 和 7.1%, 较 1992 年分别增长了 40.7% 和 97.2% [1] 而最近的全国疾病 监测 (DSPs) 的数据显示 :2010 年我国成人的超重和 肥胖率已分别达到了 30.6% 和 12.0% 此外, 我国 成人 2 型糖尿病的患病率在 1980~2008 年的 28 年 中已经从低于 1% 增加到 9.8% [2-3] 目前有 9 千万患 者和近 1.5 亿前糖尿病的高危个体, 居全球第一 [3] 研究表明,2 型糖尿病的 烟囱效应 可导致 70% 的人死于心肌梗塞和中风,10%~20% 死于肾衰, 50% 和 10% 的患者分别患有神经性病变和视觉受 损 [4] 根据最近世界银行 中国走向健康和谐生活 的报告 : 慢性非传染性疾病是中国第一大健康威 胁, 导致每年约 万人死亡, 占全国总死亡率 的 80% 和约 70% 的整体疾病负担 该报告还指出 : 如果在 2010~2040 年, 心血管疾病死亡率下降 1%, 就将令人震惊地使中国节省 10.7 万亿美元, 即中国 实际国内生产总值的 68% 事实上, 目前我国用 于心血管和糖尿病治疗相关费用已占约 4% 的 GDP, 而这一数字预计将在 2025 年达到 8% 左右 可以预见, 随着今后五十年进一步的工业化 城镇 化和人口老龄化, 我国将面临更为严峻的挑战 然 而, 目前我国非常缺乏针对造成慢性疾病流行的主 要遗传和环境因素而开展的系统的前瞻性流行病学 队列研究和大规模的以降低疾病发病率为终点的营 养干预研究 事实上, 国内外一些成功的人群干预 研究均表明慢性代谢性疾病是可防可控的 然而要 建立有效预防策略的前提是确定导致这类疾病在人 群中迅速流行的主要遗传和环境因素, 充分认识中 西方人群在遗传易感性 代谢表型特征和环境因素 方面的差异, 并对高危个体和群体进行预测 筛选 和早期干预, 才能经济有效地遏制慢性代谢性疾病 在我国进一步蔓延的势头 1 主要的膳食和生活方式危险因素 1.1 肥胖与脂肪分布 肥胖 2 型糖尿病作为 西方的富裕病 目前 已蔓延至全球所有的国家 世界卫生组织 (WHO) 曾预测, 全球在 2005 年有 16 亿成人超重, 其中至 少有 4 亿成人肥胖 ; 而到 2015 年全球超重人数将 达到 23 亿, 其中肥胖人数将达到 7 亿 [5] 已有的 研究表明 : 肥胖可以增加 2 型糖尿病 胆囊炎 高 血脂和胰岛素抵抗 3 倍以上的患病风险 ; 增加冠心 病 高尿酸血症 痛风 骨关节炎等 2~3 倍的患病 风险 然而, 值得注意的是, 亚洲人的肥胖率与 2 型糖尿病患病率并不呈正比 虽然一些亚洲国家的 肥胖患病率比美国要低, 但其 2 型糖尿病的患病率 却与美国相似 例如 : 哈佛大学的 护士健康研究 通过长达 20 年的追踪, 发现在亚裔人群中每增加 5 公斤体重会增加糖尿病风险 84%, 而在白种人中只 增加 37% [6], 因而提示了肥胖相关的代谢性疾病风 险有可能会被营养生活方式和基因变异等多种因素 所影响 本课题组于 2005 年在北京 上海城乡社 区开展了一项名为 中国老龄人口营养与健康状况 研究 的人群流行病学研究, 发现尽管北方中老年 居民的肥胖 血脂异常 高血压 高血糖及代谢综 合征等的患病率均高于南方的中老年居民, 但是在 相同肥胖的条件下, 北方居民要比南方居民具有更 高的罹患代谢综合征和 2 型糖尿病的风险 [7] 同时 还在上海人群中发现,INSIG2 基因 rs 位点 的 CC 基因型携带者的体质指数 (body mass index, BMI) 和肥胖的发生风险较其他基因型要高, 而且 MTNR1B 基因 rs 位点与空腹血糖以及胰 岛 β 细胞功能相关, 但在北京人群中却未发现这两 个基因与肥胖和血糖代谢有显著关联 [8-9] 目前对 造成这些差异的原因仍不清楚, 但有可能与不同地 域存在膳食 生活方式和基因分层等因素有一定的 关系 目前一些研究认为, 不仅肥胖的程度如 BMI, 而且人体脂肪的含量 分布以及非脂肪组织 ( 如肌 肉 ) 亦在 2 型糖尿病等慢性代谢性疾病发生中有着 重要的影响 [10] 与西方人群相比, 亚洲人群具有向 心性肥胖和肌肉组织较少的倾向, 因而更容易出现 胰岛素抵抗 加拿大的一项研究显示, 在相同的 BMI 水平下, 中国人比欧美人有更高的脂肪比例和 内脏脂肪含量 [11] 而这种 BMI 正常但伴有向心性 肥胖即 代谢性肥胖 的表型, 被认为是亚洲人 2 型糖尿病高易感性的原因之一 有研究报道, 在影 响葡萄糖和胰岛素的代谢方面, 脂肪分布比肥胖本 身更重要 [12] 例如, 与外周脂肪积累的妇女相比, 过多上身脂肪积累的妇女罹患糖尿病的风险增加 10 倍以上 [13] 本课题组运用双能 X 线骨密度仪 (DXA) 对上海城乡近 名中老年居民进行了体成分检

3 616 生命科学 第 24 卷 测, 发现代谢综合征风险会随着脂肪指数 ( 脂肪 ) 和非脂肪指数 ( 肌肉 ) 的增加而升高 ; 而且脂肪指 数和非脂肪指数最高组个体罹患代谢综合征的风险 是最低组的 7.6 倍 [14] 同时, 在该人群中还发现躯 干脂肪积累 ( 向心性肥胖 ) 会增加代谢综合征风险, 而下肢脂肪会降低风险 下身脂肪的保护作用对于 代谢性肥胖 高发的中国人群具有独特的意义 [15] 由此可见, 除了肥胖程度, 人体脂肪和肌肉组成比 例以及脂肪分布对健康的影响也应该引起重视 1.2 膳食因素 膳食结构和食物成分近年来 2 型糖尿病等慢性代谢性疾病在全球的流行趋势强调了存在促使遗传易感人群发病的 环境激活 因素 而营养的快速转型导致的膳食生活方式的西化被认为是最重要的环境因素 在 1992~ 2002 年期间我国居民脂肪供能比从 22% 上升至约 30% ; 动物性食物的比例从 9.3% 增加到 13.7%, 大城市达到 20.2% 虽然蛋白质供能比总体无变化, 但来源于植物性食物的蛋白质下降了 10% [16] 与此同时, 全球性的食物工业化也促使人们摄入更多的精加工谷物 加糖食物 ( 尤其是加糖饮料 ) 和反式脂肪酸, 同时减少了蔬菜的摄入量 一项根据 2002 年全国营养调查的分析数据提示了我国居民中 新富型 (new affluence) ( 即摄入较高的动物性食物和植物油, 以及较低谷物和蔬菜 ) 个体具有较高的葡萄糖耐受异常患病率 [17] 美国 护士健康研究 根据反式脂肪酸摄入量 多不饱和 / 饱和脂肪酸比值 谷类食物纤维摄入量 血糖生成指数 n-3 脂肪酸摄入量和叶酸摄入量等指标对膳食质量进行综合评估发现, 膳食评分较高 ( 膳食结构质量较好 ) 的女性的糖尿病发病风险比膳食评分较低的女性减少了 51% [18] 而美国 健康专业人士追踪研究 也表明, 谨慎膳食 ( 膳食结构质量较好 ) 对于男性具有保护作用, 而西方膳食则能增加糖尿病发病风险 56% [19] [20] 芬兰的人群追踪研究也获得了相似的结果 健康膳食和生活方式是国际上公认的预防代谢综合征和 2 型糖尿病的最主要和有效手段 [21] 例如, 著名的美国糖尿病预防项目 芬兰糖尿病预防研究分别在 The New England Journal of Medicine (NEJM) 上报道, 增加体力活动并控制膳食能量摄入能够显著降低糖尿病的发病风险 [22-23] 我国著名的大庆研究也发现, 生活方式干预能降低 2 型糖尿病累积发病率达 43% [24] 然而, 目前国际上对何种膳食结构 能更有效地控制糖尿病危险因素如肥胖和血脂代谢 [25] 异常方面存在争议 例如 Shai 等发表在 2008 年 NEJM 上的研究表明, 与目前美国推荐的低脂肪饮食 (30% 脂肪,50% 碳水化合物 ) 相比, 低碳水化合物膳食 ( 类似 Atkins 膳食,40% 脂肪,40% 碳水化合物 ) 能更有效地减轻体重 改善血脂 ; 而地中海膳食 (35% 脂肪, 摄入橄榄油 坚果和鱼类 ) 则能更有效地控制胰岛素和血糖水平 而在 2009 年 NEJM 发表的另一个研究却发现, 不同脂肪 (20%~ 40%) 蛋白质 (15%~25%) 和碳水化合物 (35%~65%) 比例的膳食在控制体重 内脏脂肪含量和改善血脂和血糖方面并无显著差异 [26] 众所周知, 亚洲人的传统膳食结构是以高碳水化合物为主, 但是根据最近一项以观察性流行病学为基础的荟萃研究 (metaanalysis) 发现, 白米摄入的增加会提高罹患 2 型糖尿病的相对危险度 [27] 与此同时, 也有研究提示较多的摄入全谷类食物 膳食纤维和坚果类食物对心血管疾病 糖尿病以及代谢综合征的患病风险具有不同程度的改善作用 [28-30] 然而, 在京沪中老年人群的基线研究 ( 横断面数据 ) 中, 本课题组发现大豆蛋白的摄入量与代谢综合征风险存在着性别差异, 其保护作用仅限于女性 [31] 虽然这种性别的差异有可能与大豆异黄酮 ( 植物性雌激素 ) 以及个体性激素水平有关, 而要验证这种因果关系则需要进行临床干预 在针对代谢综合征和 2 型糖尿病患者开展的多个临床营养干预研究中, 本课题组运用糙米替代白米进行了为期 16 周的随机 - 对照临床干预, 但并没有证据显示糙米干预能显著改善代谢综合征个体的血糖 血脂 胰岛素敏感性等指标, 然而, 糙米干预却能显著地降低 2 型糖尿病患者的舒张压水平 [32] 而在另一个干预研究中, 给予 12 周的亚麻子或核桃添加食物干预均能显著地逆转代谢综合征个体的向心性肥胖 [33] 而在之前的一项随机化 双盲 安慰剂对照的干预研究中, 还发现亚麻子木酚素干预对 2 型糖尿病患者的血糖控制有一定的改善作用, 并显著地防止了血浆 C 反应蛋白 (C-reactive protein,crp) 的上升 [34-35] 此外, 对 2009 年之前国际上发表的 28 个亚麻子干预的荟萃分析, 也显示了亚麻子干预能显著降低血液中总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平, 在有效成分方面只有全亚麻子及其木酚素才具有降血脂作用 [36] 最近在另一项针对超重和肥胖妇女开展的随机对照膳食干预研究中, 本课题组发现, 低碳水化合物膳食 ( 类似 Atkins 膳食,40%~50% 脂肪, 碳水化合物低于 40%)

4 第 7 期林旭, 等 : 环境和遗传因素与慢性代谢性疾病的人群研究 617 与高碳水化合物限制能量组在减少体重和体脂含量 方面具有相似的作用, 但是只有低碳水化合物膳食 能显著地增加高密度脂蛋白, 以及降低甘油三酯与 高密度脂蛋白的比例 而且参加者在对两种膳食的 接受程度方面并没有显著的差异 然而, 是否长期 食用低碳水化合物膳食会对健康造成不利的影响 ( 尤其是对心脑血管疾病和肿瘤的影响 ), 目前尚不 清楚, 还有待于更多的长期干预研究来验证 营养素和营养标记膳食结构的改变不仅会改变碳水化合物 蛋白质和脂肪这类产能宏量营养素的摄入总量, 而且还会改变这些营养素的种类和比例从而影响健康 越来越多的数据表明, 增加鱼类 鱼油和长链 n-3 脂肪酸 [ 二十碳五烯酸 (eicosapentaenoic acid,epa) 和二十二碳六烯酸 (docosahexaenoic acid,dha)] 的摄入可以降低心血管疾病发病风险 [37-43], 但其与代谢综合征和 2 型糖尿病方面的研究相对较少, 结论也不一致 与此同时, 反式脂肪酸, 尤其是工业氢化植物油来源的反式脂肪酸的摄入量已被多个研究证实与血脂异常及心血管疾病风险具有强正相关的关系 [44-45], 但在 2 型糖尿病方面的数据非常缺乏, 尤其是来源于反刍动物制品的天然反式脂肪酸与慢性代谢性疾病的关系尚存争议 [46] 此外, 饱和脂肪酸摄入与代谢性疾病的关系仍不清楚 迄今为止, 有关脂肪酸与健康方面的研究大多采用膳食问卷方法, 因而在很大程度上受到回忆偏倚 营养素含量评估误差, 以及不同国家地区食物成分表的完整性等因素的影响 而通过高通量检测技术和运用营养素生物标记研究膳食和营养素的摄入是目前国际上的研究热点 近年来, 通过检测所有参加 中国老龄人口营养健康状况研究 的居民的红细胞膜脂肪酸含量 ( 共 28 种 ), 本课题组发现南北方居民的 n-3 多不饱和脂肪酸含量存在着显著的地区差异 ; 与最低组相比,DHA 含量在最高四分位的个体罹患代谢综合征的风险降低了 25% [47] 同时, 数据还显示, 该人群的反式脂肪酸不仅在含量上较欧美人群低 70%~80%, 而且其主要的反式 18:1 脂肪酸与膳食奶制品摄入量显著相关 ; 随着反式 18:1 脂肪酸的增加, 罹患代谢综合征及 2 型糖尿病的风险相应降低 ; 而与植物油和油炸食物有关的反式 18:2 脂肪酸却与高甘油三酯血症 高胆固醇血症等血脂异常风险呈正相关 [48] 此外, 虽然最近的动物模型研究提示棕榈油酸 (C16:1n-7) 能改善肌肉胰岛素抵抗 肝脏脂肪变性和脂肪因子分泌 [49], 但目前国际上的人群研 究较少, 结果仍不一致 [50] 在本课题组的人群研究中, 虽然棕榈油酸与多种脂肪因子如视黄醇结合蛋白 4(retinol-binding protein 4,RBP4) 和脂联素等显著相关, 但是在控制了包括膳食 生活方式 BMI 和炎性 脂肪细胞因子等多种混杂因素后, 棕榈油酸水平能显著增加患代谢综合征的风险 [51] 造成人群研究和动物模型研究结果不一致的可能原因是, 小鼠模型中发现的具有保护作用的棕榈油酸主要来自脂肪组织 ; 而与小鼠相比, 人类脂肪组织的脂肪合成水平非常低, 人体内绝大多数的棕榈油酸来自肝脏, 反映了高碳水化合物或高脂饮食引起的肝脏脂肪酸合成增加 因而人体内的棕榈油酸含量的增加与甘油三酯升高 肝脏脂肪堆积 肥胖等代谢异常有关, 因而对代谢性疾病的发生并没有保护作用 该研究提示动物实验的结果不能直接外推到人体, 而且也说明了人群研究的必要性 氨基酸作为蛋白质降解的产物不仅能提供能量和作为合成肽链的底物, 而且还具有多种功能, 如参与信号转导 在转录和翻译水平调控蛋白质合成 [52] 糖脂代谢和激素分泌等 Newgard 等的研究显示, 只有在同时给予特定量的高脂膳食的前提下, 补充支链氨基酸才会引起大鼠胰岛素抵抗 近年来应用代谢组学方法研究血液氨基酸谱与 2 型糖尿病方面 [53] 已取得了一系列重要进展 例如,Wang 等在 弗拉明翰后代研究 的人群中发现, 亮氨酸 异亮氨酸 缬氨酸 苯丙氨酸和酪氨酸与 12 年追踪期间的糖尿病发病率显著相关 最近该人群的研究还提示, 血浆谷氨酸与谷氨酰胺分别与胰岛素抵抗水平呈正 负相关关系, 并且谷氨酰胺与谷氨酸比值的升高将使 12 年后罹患 2 型糖尿病的风险降低 20% 这一结果还在另一个欧洲人群研究 (Malmo Diet and Cancer Study) 中得到了验证 [54] 总之, 目前氨基酸与 2 型糖尿病方面的研究日渐引起人们的关注, 但相关的人群追踪研究十分稀少, 基本局限于西方人群 此外, 膳食结构的变化 食物生产的工业化, 以及食品的加工过程也会改变食物中多种微量元素的含量, 继而引发一系列人体生理病理的变化 以铁元素为例, 大量摄入动物性食物尤其是红肉能提高体内的铁水平, 而游离铁可通过 Fenton 反应催化活性氧自由基的形成, 造成脂质过氧化和组织损伤, 继而导致胰岛素抵抗引发 2 型糖尿病 铁蛋白作为调控机体铁稳态的关键蛋白, 在临床上被广泛地应用于评估机体铁缺乏或过量状态 在一些欧美的人

5 618 生命科学 第 24 卷 群研究中均发现铁蛋白水平升高与 2 型糖尿病发生 密切相关 [55-57], 并能预示血糖的升高 [58] 由于我国 传统膳食以植物性食物为主, 铁生物利用率较低, 因而铁缺乏现象普遍存在 然而, 本课题组发现在 京沪城乡中老年人群中缺铁比例非常低 ( 在 多人中仅 3 名女性患有缺铁性贫血 ), 而血浆铁蛋 白中度升高与代谢综合征和 2 型糖尿病风险呈显著 正相关, 而且这种关系是独立于 BMI 膳食摄入以 及炎性因子和脂肪因子而存在的 [59] 提示对于中国 这样的贫血发病率较高的发展中国家, 高血浆铁蛋 白在男性和绝经后妇女中仍有可能成为慢性代谢性 疾病的独立风险因素 此外, 还发现 TMPRSS6 基 因上的 2 个单核苷酸多态性位点 (rs855791/v736a 和 rs /d521d) 及其基因单倍型均与血浆铁蛋 白和血红蛋白显著相关, 而且 TMPRSS6 基因变异 与铁过量及 2 型糖尿病的风险显著相关, 提示基因 变异对疾病风险的影响可能通过改变体内铁元素稳 态调控而实现 [60] 在 2 型糖尿病等慢性代谢性疾病预防方面, 人 们往往简单地认为只需要 少吃多动 就行了 事 实上, 营养素缺乏也可以增加慢性代谢性疾病发病 的风险 其中维生素 D 便是一个很好的例子, 维生 素 D 缺乏会显著增加 2 型糖尿病 心血管疾病和恶 性肿瘤如结肠癌的发病风险 [61] 除了在调节钙平衡 和骨代谢方面的重要作用外, 目前的研究显示维生 素 D 还参与了糖脂代谢和血压的调控 [61] 美国第 三次全国营养与健康调查结果表明, 维生素 D 与 2 型糖尿病的患病率呈负相关, 而且存在着明显的种 族差异 [62] 而另一项在欧洲人群中开展的为期 10 年的追踪研究发现, 低基线水平的 25- 羟基维生素 D ( 主要的循环形式 ) 能增加未来患高血糖和胰岛 素抵抗的风险 [63] 而我国居民膳食中缺乏富含维生 素 D 的食物如深海鱼类, 而且也缺乏西方国家那样 的维生素 D 强化食物如牛奶等 同时, 现有的研究 表明, 居住在北纬 37 或以上的居民在冬季时皮肤 几乎无法通过日晒产生足够的维生素 D, 而我国有 多个省份和地区如黑龙江 吉林 辽宁 甘肃 内 蒙古和新疆位于该纬度范围 [64] 加上传统的崇尚 美 白 避免日晒的文化习俗, 也会引起维生素 D 缺乏 有研究表明, 防晒指数 (sun protection factor,spf) 为 8 的防晒霜能够使皮肤合成维生素 D 的能力降低 95% 以上,SPF15 的防晒霜则几乎完全阻断维生素 D 在皮肤中的合成 因而, 维生素 D 缺乏可能是影 响我国居民健康的一个重要的营养问题 在本课题 组的研究中, 京沪中老年人群维生素 D 缺乏或不足 分别为 70% 和 24% 同时血液 25- 羟基维生素 D 浓度最低组比最高组罹患代谢综合征的风险增加了 50% 而在超重和肥胖人群中, 低 25- 羟基维生素 D 与胰岛素水平和胰岛素抵抗呈显著负相关 [65] 这 可能与维生素 D 是脂溶性维生素有关, 超重和肥胖 有可能会导致更多维生素 D 在脂肪组织堆积而 减少循环中的水平 最近还观察到, 位于 GC 和 NADSYN1/DHCR7 基因区域的与维生素 D 代谢相关 基因上的单核苷酸多态性位点与血浆 25- 羟基维生 素 D 水平存在显著关联关系 [66] 与未携带风险等 位基因的个体相比, 携带 5 个以上的风险等位基因 的个体血浆 25- 羟基维生素 D 要降低 11.4 nmol/l, 相当于每日需要额外补充 450 国际单位 (IU), 而我 国目前维生素 D 的推荐摄入量仅为 400 IU 因此, 我国亟需通过开展大规模的人群追踪和营养干预研 究, 明确符合中国人群生理特点的维生素 D 需要量, 以及维生素 D 缺乏与慢性代谢性疾病的因果关系, 从而为制定符合中国人群生理特点的维生素 D 推荐 量和有效的干预策略提供科学依据 值得一提的是, 食物与健康的复杂关系还表现 于摄入量和健康状况之间并非是简单的线性量效关 系 例如西方的一些研究发现, 饮酒量与 2 型糖尿 病存在着 U 型的关系, 即适量饮酒 ( 每天 5~30 g 酒精 ) 能降低罹患糖尿病的风险 [67] 本课题组的 数据也提示, 在控制了膳食 生活方式 BMI 炎 性因子和脂肪因子等诸多混杂因素之后, 少量 (<20 g/d) 和过量饮酒 ( 40 g/d) 在男性中能分别增加高 血糖危险度 37% 和 56% ; 而过量饮酒则能增加 2 型糖尿病风险 86% 同时, 高频率的适量饮酒 ( 5 d/w,20~40 g/d) 能降低患高血糖的风险 ; 但对于白 酒型饮酒者, 不论其饮酒量是否过量 ( 40 g/d), 其患高血糖的风险都高于不饮酒者 而在该人群中 女性饮酒的比例只有 9.8%, 故不能像男性那样对 饮酒量 频率和种类进行深入的分析 [68] 而若要在 中国人群中明确酒精摄入量 频率和种类与慢性代 谢性疾病的因果关系, 还需要在不同人群的大样本 前瞻性队列研究中进行验证, 同时也需要综合评估 酒精对神经和肝脏功能, 以及对肿瘤发病风险的影 响 2 生物标记物与慢性代谢性疾病 成熟的脂肪组织被认为是活跃的内分泌和旁分 泌器官 而在肥胖和 2 型糖尿病的状态下, 脂肪细

6 第 7 期林旭, 等 : 环境和遗传因素与慢性代谢性疾病的人群研究 619 胞会分泌高浓度的促炎性因子 目前认为体内低水 平慢性炎症可能是 2 型糖尿病和心脑血管疾病的 共 同土壤 [69] 例如, 美国的 女性健康研究 和 护 士健康研究 发现,2 型糖尿病发病风险在高血液 CRP 和白介素 6(IL-6) 的女性中要比那些低 CRP 和 IL-6 水平的女性分别高出 4.2~4.4 倍和 1.9~2.3 倍 [70-71] 此外, 墨西哥 [72] 和芬兰 [73] 的 2 个人群前瞻性研究 结果表明, 较高的 CRP 水平能显著增加代谢综合 征的发生风险 本课题组的研究首次揭示中国人群 CRP 水平低于西方白人 美国黑人等, 而且 50% 的代谢综合征个体的 CRP 水平在美国心血管学会 推荐的 低危标准, 而且 CRP 小幅升高伴随着代 谢综合征危险性的显著增加 [74] 同时, 还发现虽然 CRP 和 IL-6 都与 2 型糖尿病患病率呈显著正相关 关系, 但其相关性在女性中比男性更强 [75] 最近, 本课题组的数据还显示, 炎性因子白介素 18(IL-18) 血浆水平的升高与代谢综合征的风险增加显著相 关, 而且独立于传统危险因子 脂肪组织 炎性因 子和脂肪因子, 而包括肌肉在内的非脂肪组织则有 可能在这一疾病关联中起到重要作用 [76] 除炎性因子外, 脂肪细胞还分泌大量的脂肪细 胞因子 其中脂联素是唯一在向心性肥胖 2 型糖 尿病 高血压和冠心病患者中明显降低的脂肪细胞 因子, 提示其可能具有抗胰岛素抵抗 抗炎性反应 和抗动脉粥样硬化的功能 [77] 国外的人群研究显示, 低血浆脂联素浓度个体未来罹患代谢综合征的风险 要高于正常人 [78] 而本课题组的数据表明, 在控制 了 BMI 和生活方式等混杂因素后, 低血浆脂联素 水平个体患代谢综合征的风险显著高于那些高血浆 脂联素水平个体, 提示低水平的血浆脂联素是代谢 综合征的独立风险因素, 但这些关系存在着显著的 性别和地域差异 [79] 同时也发现, 虽然血浆高分子 脂联素和可溶性瘦素受体水平的降低, 以及瘦素水 平的升高均能显著地增加罹患代谢综合征风险, 但其中只有高分子脂联素的影响独立于脂肪组织, 而瘦素和可溶性瘦素受体的影响则与脂肪组织有 关 [80] 此外, 还观察到分泌到血液中的脂肪细胞因 子如 RBP4, 在肥胖 糖耐量损伤和 2 型糖尿病患者, 以及有糖尿病家族史的正常个体中, 往往显著高于 无家族史的正常个体 [81] ;RBP4 与代谢综合征及其 组分 ( 高甘油三脂 向心性肥胖 高血压和低高密 度脂蛋白 ) 显著正相关, 而且这些关联独立于 BMI 胰岛素抵抗 CRP 及脂联素水平 [82] 与此同时, 还在人群中研究了抵抗素与代谢综合征的关系 抵 抗素是从小鼠脂肪组织内分离出的一种能降低胰岛 素功能, 增加胰岛素抵抗的细胞因子 [83], 但在人体 中主要源于单核细胞和巨噬细胞等免疫细胞, 而在 脂肪组织内分泌很少 [84] 国外的人群研究提示抵抗 素与免疫系统引发的慢性炎症密切相关 [85-86] 而本 课题组发现抵抗素与胰岛素抵抗及代谢综合征之间 的正关联关系会在控制了炎性因子后消失, 而控制 高纤溶酶原激活物抑制剂 -1 (plasminogen acti vator inhibitor 1,PAI-1) 的影响尤为显著, 因而提示了抵 抗素有可能是通过调控炎性因子而发挥作用 [87] 除了肥胖程度, 人体脂肪的分布也会影响血液 炎性因子和脂肪细胞因子的水平 本课题组的研究 表明, 躯干和下肢脂肪分布不仅对代谢综合征具有 相反且独立的影响, 并且这种相反的作用可能很大 程度上是通过细胞因子介导的, 表现为躯干脂肪堆 积与血浆低脂联素, 以及高 PAI-1 RBP4 CRP 和 IL-6 显著相关 ; 而下肢脂肪堆积则与血浆中高脂联 素及低水平 PAI-1 和 RBP4 显著相关 [15] 此外, 还 发现高体力活动水平个体血浆中的炎性因子水平较 低, 而脂联素水平较高, 并且罹患代谢综合征的风 险比低体力活动个体减少 30%, 提示体力活动能有 效地改变炎性因子和脂肪细胞因子水平, 从而减少 患慢性代谢性疾病的风险 [88] 在疾病的预测方面, 哈佛大学的 护士健康研 究 通过追踪研究发现,CRP 和 IL-6 能独立于 BMI 预测 2 型糖尿病的患病风险, 而且这两种炎性 因子具有显著的叠加效应 [70] 此外, 一些研究还发 现 CRP 能显著地增加心脑血管疾病风险的预测能 力 [89] 近年来也有一些西方研究如 Inter99 Cohort 通过运用包括 CRP 脂联素 铁蛋白 白介素 2 受 体 A 血糖和胰岛素在内的 糖尿病风险计分 对 中年超重人群的追踪数据进行分析, 发现该方法比 单个糖化血红蛋白指标具有更强的 2 型糖尿病发病 预测能力 [90] 本课题组通过运用包括脂联素 PAI- 1 IL-6 和铁蛋白在内的 4 个独立 2 型糖尿病风险 因素计算的权重生物标记风险计分 (a weighted biomarkers risk score,brs), 发现 BRS 每增加一分 能分别提高罹患 2 型糖尿病和高血糖的风险 27% 和 24% ; 那些 BRS 10 分的个体患病风险较 BRS 3 分的个体增加了 9 倍多, 而且 BRS 还能增加 传统的风险因素如生活方式和 BMI 等对 2 型糖尿 病的检出率 [91] 目前正通过分析该人群的 6 年追踪 数据, 比较各种生物标记物对新发 2 型糖尿病的预 测能力

7 620 生命科学 第 24 卷 3 遗传因素与 2 型糖尿病 大量的研究表明, 慢性代谢性疾病的发生发展 是由基因与包括营养在内的环境因素相互作用的结 果 一方面, 高能量和高脂肪膳食的过量摄入和体 力活动的缺乏是导致体内能量失衡, 继而引发肥胖 [18, 和 2 型糖尿病的关键因素 92] ; 而另一方面, 基因 的变异也在很大程度上决定了个体之间在能量的吸 收 利用 储存和糖脂代谢效率方面的差异, 表现 为个体之间遗传易感性方面的差异 [93-94] 近年来随 着大规模的全基因组关联研究 (genome-wide association study, GWAS) 的开展, 目前已发现并确认了 近 60 个 2 型糖尿病易感基因 [95-97] 由于这些易感 基因的单基因效应相对比较小 ( 相对危险度为 1.10~1.30) [95], 因此寻找和明确定位 2 型糖尿病的 易感基因一直是医学和生命科学所面临的一个巨大 挑战, 也是国际上目前一个重要的研究热点 迄今为止, 大部分已确认的 2 型糖尿病易感基 因都是在欧洲人群中发现的 [96, ] 而中国汉族人 群在遗传结构 ( 例如, 等位基因频率和基因组连锁 不平衡程度 ) 和发病率方面均与其他种族人群存在 着较大的差异 同时由于 2 型糖尿病具有明显的遗 传异质性, 即使同一个易感基因在不同人群内其易 感位点也可能不相同 因此, 在其他种族人群内所 获得的研究结果不能直接延伸和应用到中国汉族 人群, 必须在中国人群内进行重新验证 自 2007 年以来, 本课题组在中国汉族人群内先后证实了 CDKAL1 CDKN2A/B IGF2BP2 SLC30A8 HHEX/IDE GCKR GCK KCNQ1 MTNR1B IRS1 MADD ADRA2A CRY2 FADS1 GLIS3 PROX1 SLC2A2 C2CD4B PCSK1 FGF5 CYP17A1 FTO 和 MTHFR 等基因的变异与 2 型糖 尿病及其相关表型 ( 如肥胖和高血压等 ) 的关联关 [8-9, 系 ] 同时, 也观察到这些基因变异位点对 2 型糖尿病发病风险具有显著的累加效应, 即每增 加一个 风险 等位基因,2 型糖尿病发病风险将 增加大约 18% 与低遗传风险个体 ( 遗传风险分数 GRS 11) 相比, 高遗传风险个体 (GRS 19) 罹 患 2 型糖尿病的风险要增加 4.58 倍, 并能显著地提 高传统临床危险因素对 2 型糖尿病的判别能力 [106] 更重要的是, 本课题组还首次发现 :(1) CDKAL1- rs 位点的基因功效在中国汉族人群中显著 强于欧美人群 [101] ;(2) 与西方人群不同, 在中国汉 族人群中 PCSK1 基因的遗传变异与肥胖患者的 BMI 之间没有相关关系, 但却与胰岛素分泌和敏感性显著相关 [105] ;(3) FTO 基因上 rs rs 和 rs 多态性位点在欧美人群中与肥胖以及 2 型糖尿病的患病风险有显著的关联关系, 而且这些位点对 2 型糖尿病发病风险的作用是通过影响肥胖来实现的 [ ] 然而, 研究发现 FTO 基因的连锁不平衡程度在中国汉族人群与欧美白种人群之间有显著的差异, 这三个 SNP 位点的次等位基因频 率在中国汉族人群内要显著低于欧美人群 [110] 最 近, 通过整合其他汉族和亚洲人群的研究数据, 在大样本 ( 人 ) 的荟萃分析中, 本课题组发现 FTO 基因上的 rs 位点与 2 型糖尿病和肥胖之间确实存在着显著的关联关系, 但是其与 2 型糖 尿病发病风险的关系是独立于肥胖而存在的 [111], 提示该基因相关的致病机理在中西方人群之间可能存在着差异 在本课题组新近牵头完成的我国首个大型 2 型糖尿病 GWAS 研究中, 除了在中国汉族人群中验证了 23 个先前在其他种族人群中发现的 2 型糖尿病易感位点, 最重要的是还在国际上首次发现了 GRK5-rs 与 RASGRP1-rs 这两个新的位点 [112] 进一步研究发现, 在携带 GRK5- rs 危险等位基因的个体中, 该基因的 mrna 水平显著高于未携带者 而且 2 型糖尿病患者的该基因的 mrna 水平要比对照组高出 40%, 提示 GRK5-rs 可能通过改变其转录水平影响 2 型糖尿病发病风险 此外, 还发现 RASGRP1- rs 的危险等位基因与糖化血红蛋白水平升高和 β 细胞功能指数的降低均有显著的关联关系 ; 而 GRK5-rs 的危险等位基因则分别与血浆空腹胰岛素水平的升高和胰岛素敏感指数的降低有显著的关联关系 因此 RASGRP1-rs 和 GRK5-rs 增加 2 型糖尿病发病风险有可能与调控 β 细胞功能和降低胰岛素敏感性有关 在与亚洲和欧洲最大的 2 型糖尿病 GWAS 联盟合作中, 本课题组注意到这两个位点频率在亚洲人群中显著高于西方人群 而且 GRK5-rs 与 2 型糖尿病的显著关联关系仅存在于中国汉族人群和东亚人群中, 可能是东方人特有的 2 型糖尿病易感位点 总之, 该研究提示了作为全球开展最早和研究最多的疾病之一, 在中国人群中开展 2 型糖尿病 GWAS 的重要性和必要性 这方面的研究不仅为阐述包括中国汉族人群在内的亚洲人群高 2 型糖尿病易感性提供了遗传学基础, 同时也为解析不同种族之间的遗传异质性和相关的生物学机制奠定了基础

8 第 7 期林旭, 等 : 环境和遗传因素与慢性代谢性疾病的人群研究 621 值得注意的是, 尽管目前在 2 型糖尿病易感基 因的定位和发现方面已取得了突破性进展, 但是这 些基因位点的功效都相对较低, 只能解释大约 10%~15% 的个体间差异, 也不足以解释东西方人 群在遗传易感性上的差异 [95] 而导致这种 遗传力 缺失 (heritability missing) 的一个重要原因可能与 现有的 GWAS 只能检测到次等位基因频率大于 5% 的易感基因位点, 而无法检测到一些基因功效更大 但属低频或者罕见的易感基因变异位点有关 此外, 目前对易感基因之间以及易感基因与环境因素之间 的相互作用知之甚少, 而某些基因对疾病的作用需 要在特定的遗传背景或者环境条件下才能得以显 现 例如, 美国的 糖尿病预防项目 研究发现 TCF7L2-rs 位点的 TT 基因型能通过损伤 β 细胞的功能, 进而增加 2 型糖尿病的发病风险, 但 是这种基因效应在增加体力活动或者改善生活方式 后便受到了显著的抑制或者削弱 [113] 而在本课题 组的研究中也发现,GCKR 和 GCK 对空腹血糖的 影响存在着显著的相互作用 : 即 GCKR-rs 位 点的 G 等位基因只有在同时携带 GCK-rs 位点的 A 等位基因的个体中才与高空腹血糖水平有 关联关系 [103] 因此, 今后该领域的研究可以从以 下三个方向进行拓展和深化 : 一是采用高通量序列 分析进行外显子或者全基因组 DNA 的深度测序, 发现那些低频或者罕见的易感位点 ; 二是探寻表观 遗传修饰对疾病易感性的影响 ; 三是通过基因调控 网络的构建, 以及采用营养基因组学和蛋白质组学 的研究手段, 分析基因 - 基因以及基因 - 环境交互 作用及其对 2 型糖尿病发病风险的影响 4 总结与展望 在过去的几年中, 本研究团队通过在中国人群 中开展的流行病学研究发现了一系列与肥胖 代谢 综合征和 2 型糖尿病相关的易感基因 环境危险因 素 ( 维生素 D 缺乏 高铁蛋白 低红细胞 DHA 低反式 18:1 脂肪酸 高棕榈油酸含量 低体力活动 和过度饮酒等 ) 代谢表型 ( 躯干部脂肪堆积, 或 下肢脂肪含量较少等 ) 多种炎性因子 ( 高 CRP IL-6 和 IL-18 等 ) 和脂肪因子 ( 低脂联素, 高 RBP4 和瘦素等 ) ; 并运用功能性食物或有效成分对代谢 综合征和 2 型糖尿病患者进行了多个营养干预, 取 得了一系列重要进展, 为发现和建立符合中国人特 征的慢性代谢性疾病的早期预测和预防, 以及利用 我国植物资源开展营养干预提供了宝贵的科学数 据 然而, 由于慢性代谢性疾病是由环境和遗传因 素等多因素引起的多器官代谢功能失调的复杂疾 病, 其发病过程涉及到各种循环激素 营养调控网 络和代谢信号, 因此本团队的研究也只是揭示了 冰 山一角 由于经典研究方法只能研究单一营养素 或基因变异, 因此难以全面地阐述导致慢性代谢性 疾病发生发展的复杂机理 近年来以多种 Omic 如基因组 转录组 蛋白质组和代谢组等为基础的 营养基因组学 (Nutrigenomics) 被认为是国际营养科 学发展的未来 [114] 因此, 今后的工作重点将在前 瞻性流行病学队列和营养干预研究中借助营养基因 组学研究方法, 主要探讨 :(1) 影响人体营养代谢 和慢性代谢性疾病遗传易感性的主要基因遗传变异 和表观遗传学改变 ;(2) 营养 生活方式等环境因 素如何通过修饰基因的转录表达, 进而影响人体的 健康状况和疾病发生发展 ;(3) 基于个体遗传背景 的营养干预方法和相关的机理 这些研究的开展将 有助于解析中国人群慢性代谢性疾病 高易感性 相关的生物学和病因学基础, 以便为疾病的早期预 测和预防, 以及个体化的营养干预提供新的思路和 科学依据 [ 参考文献 ] [1] Wang L. Report of China nationwide nutrition and health survey 2002 (1): summary report[m]. Beijing: People's Medical Publishing House, 2005 [2] Pan XR, Yang WY, Li GW, et al. Prevalence of diabetes and its risk factors in China, National Diabetes Prevention and Control Cooperative Group. Diabetes Care, 1997, 20(11): [3] Yang W, Lu J, Weng J, et al. Prevalence of diabetes among men and women in China. N Engl J Med, 2010, 362(12): [4] Manson JE, Colditz GA, Stampfer MJ, et al. A prospective study of maturity-onset diabetes mellitus and risk of coronary heart disease and stroke in women. Arch Intern Med, 1991, 151(6): [5] Drew BS, Dixon AF, Dixon JB. Obesity management: update on orlistat. Vasc Health Risk Manag, 2007, 3(6): [6] Shai I, Jiang R, Manson JE, et al. Ethnicity, obesity, and risk of type 2 diabetes in women: a 20-year follow-up study. Diabetes Care, 2006, 29(7): [7] Yu Z, Lin X, Haas JD, et al. Obesity related metabolic abnormalities: distribution and geographic differences among middle-aged and older Chinese populations. Prev Med, 2009, 48(3): [8] Yang L, Wu Y, Li H, et al. Potential association of INSIG2 rs polymorphism with body weight in a Chinese subpopulation. Eur J Hum Genet, 2008, 16(6):

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