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诞溥
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1 １０２１０６进展评述Ｒｅｖｉｅｗｓ２０１４年第４卷第２期ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＩＳＳＮ２０９５２３４１生物技术进展氨基糖苷类抗生素应用的新机遇高岳苏州农业职业技术学院江苏苏州２１５００８摘要氨基糖苷类抗生素是较早被发现并应用于临床上的一类抗生素虽然它们没有完全从市面上消失但由于其他副作用较少且广谱的抗生素的出现其重要性已经减弱目前随着由多药耐药性ＭＤＲ细菌引起的感染急剧增加作为为数不多的治疗选择氨基糖苷类抗生素重新进入了人们的视野特别是用于革兰氏阴性细菌感染尽管病菌对氨基糖苷类抗生素的耐药机制已基本清楚但对氨基糖苷类抗生素抗菌模式的认识还远未全面面对越来越多几乎无法治疗的细菌感染氨基糖苷类抗生素在对抗多药耐药性病原菌上显示出新的应用前景关键词氨基糖苷类抗生素多药耐药性革兰氏阴性细菌抗菌模式ＤＯＩ１０３９６９ｊｉｓｓｎ２０９５２３４１２０１４０２０５ＮｅｗＯｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓｏｆＡｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎＧＡＯＹｕｅＳｕｚｈｏｕＰｏｌｙｔｅｃｈｎｉｃＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅＪｉａｎｇｓｕＳｕｚｈｏｕ２１５００８ＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔＡｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓａｒｅａｋｉｎｄｓｏｆｅａｒｌｙｄｉｓｃｏｖｅｒｅｄａｎｄａｐｐｌｉｅｄｃｌｉｎｉｃａｌａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓＡｌｔｈｏｕｇｈｔｈｅｙｈａｖｅｎｏｔｃｏｍｐｌｅｔｅｌｙｄｉｓａｐｐｅａｒｅｄｆｒｏｍｔｈｅｍａｒｋｅｔａｌｏｎｇｗｉｔｈｔｈｅｅｍｅｒｇｅｎｃｅｏｆｂｒｏａｄｓｐｅｃｔｒｕｍａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓｗｉｔｈｆｅｗｅｒｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓｉｔｓｉｍｐｏｒｔａｎｃｅｈａｓｄｉｍｉｎｉｓｈｅｄＡｔｐｒｅｓｅｎｔｄｕｅｔｏｔｈｅｉｎｆｅｃｔｉｏｎｃａｕｓｅｄｂｙｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｔＭＤＲｂａｃｔｅｒｉａｉｎｃｒｅａｓｅｄｄｒａｍａｔｉｃａｌｌｙａｓｏｎｅｏｆｔｈｅｆｅｗｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｐｔｉｏｎｓａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓａｒｅｂａｃｋｔｏｐｅｏｐｌｅｓｖｉｓｉｏｎｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｆｏｒＧｒａｍｎｅｇａｔｉｖｅｂａｃｔｅｒｉａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎＡｌｔｈｏｕｇｈｔｈｅｉｒｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｈａｓｂｅｅｎｂａｓｉｃａｌｌｙｃｌｅａｒｔｈｅｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｏｆａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｍｏｄｅｉｓｆａｒｆｒｏｍｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＦａｃｉｎｇｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅｖｉｒｔｕａｌｌｙｕｎｔｒｅａｔａｂｌｅｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓｔｈｉｓｋｉｎｄｏｆｏｌｄａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓｗｏｕｌｄｈａｖｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｏｃｏｍｂａｔｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｔｐａｔｈｏｇｅｎｓＫｅｙｗｏｒｄｓａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｔＧｒａｍｎｅｇａｔｉｖｅｐａｔｈｏｇｅｎｓａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｍｏｄｅ氨基糖苷类抗生素是较早应用于细菌性感染的一类抗生素与其他抗生素和霉菌毒素一样氨基糖苷类抗生素也是某种微生物为对抗同一生境中其他微生物而产生的次级代谢产物链霉素ｓｉｓｏｍｉｃｉｎ２它们对革兰氏阴性菌都有较好的抗菌活性并对革兰氏阳性球菌也有一定的选择性活性随着此类抗生素在临床上的应用越来越广ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ是第一种被分离得到的氨基糖苷泛耐药性问题随之而来同时毒副作用也影响也是第一种能够有效治疗结核病的抗生素并于毒性这些问题促使科学家们更深入地研究氨基类抗生素于１９４３年从灰链霉菌中被发现１它２０世纪４０年代中期开始应用于临床自从链霉了氨基糖苷类抗生素的使用特别是耳毒性和肾糖苷类抗生素的药理学特性也使第二代氨基糖素被发现并成功地在临床应用以来陆续发现了苷类抗生素及半合成衍生物的研究进入高潮这年发现的新霉素ｎｅｏｍｙｃｉｎ１９６３年发现的庆大的地贝卡星ｄｉｂｅｋａｃｉｎ１９７２年的阿米卡星几种新的氨基糖苷类抗生素比较有名的有１９４９霉素ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ１９６７年发现的妥布霉素ｔｏｂｒａｍｙｃｉｎ以及１９７０年发现的西索米星个时期出现的氨基糖苷类抗生素主要有１９７１年ａｍｉｋａｃｉｎ１９７３年的阿贝卡星ａｒｂｅｋａｃｉｎ１９７５年的异帕米星ｉｓｅｐａｍｉｃｉｎ以及１９７６年的奈替收稿日期２０１４０２２５接受日期２０１４０３１０作者简介高岳博士研究生讲师从事生物工程及微生物天然产物研究Ｔｅｌ０５１２６６０９８７２７Ｅｍａｉｌｇａｏｙｕｅ０６０５１６３ｃｏｍ

2 高岳 : 氨基糖苷类抗生素应用的新机遇 103 米星 (netilmicin) [3] 20 世纪 70 年代末, 由于喹诺酮类碳青霉烯类头孢菌素类广谱且副作用少的抗生素的广泛使用, 人们对氨基糖苷类抗生素的研究渐渐失去了兴趣自从 1988 年和 1990 年分别批准异帕米星及阿贝卡星使用以来, 就再也没有新的氨基糖苷类抗生素进入医疗市场了到了 2010 年, 氨基糖苷类抗生素的市场份额只占 2.7% [4] 但氨基糖苷类抗生素一直都没有从临床上真正消失, 由于氨基糖苷类抗生素相比其他抗生素的耐药性要低, 在越来越多的抗生素失去治疗作用的时候, 氨基糖苷类抗生素重新受到了重视, 特别是用于革兰氏阴性菌感染的治疗 1 氨基糖苷类抗生素的结构氨基糖苷类抗生素根据它们的化学结构及生物合成可分成不同的种类, 而它们不同的结构决定了氨基糖苷类抗生素对氨基糖苷类修饰酶 (aminoglycoside modifying enzymes,ame) 的敏感程度, 进而影响它们的抗性大小它们的基本结构单元由一个肌醇衍生物和至少一个氨基糖组成, 完整的结构还包括数个自由羟基以及至少两个氨基 ( 图 1) 这些羟基和氨基或者其他取代基是作用于 30S 核糖体亚单位的 16S rrna 的关键结构, 它们能干扰蛋白质的翻译第一个被发现的氨基糖苷类抗生素链霉素, 由一个二糖连接链霉胺组成 ( 图 1), 此类结构的氨基糖苷类抗生素只有少数结构中含 2 脱氧链霉胺, 从巴龙霉胺 ( paromamine) ( 图 1) 生物合成衍生而来的氨基糖苷类抗生素种类较多, 此类抗生素包括卡那霉素 (kanamycin) 新霉素和庆大霉素 ( 图 2) Fig.1 图 1 链霉素及氨基糖苷类抗生素核心结构单元 Core structural units of streptomycin and other aminoglycoside antibiotics. Fig.2 图 2 三种巴龙霉胺衍生物的结构 Three structures of paromamine derivatives.

3 104 生物技术进展 Current Biotechnology 卡那霉素类是 2 脱氧链霉胺 4 6 位取代衍生物, 通常是 4 位被 3 氨基葡萄糖取代形成环 C,6 位被 2,6 二氨基葡萄糖 ( 与图 2 所示不对应 ) 取代形成环 B 新霉素类的结构是在 2 脱氧链霉胺的 4 位连有 1 ~ 2 个己糖,5 位连有一个五环糖, 而氨基单独位于己糖上第三种从巴龙霉胺衍生来的氨基糖苷类抗生素是庆大霉素, 庆大霉素类也是在 2 脱氧链霉胺的 4 6 位被两个己糖取代, 同时己糖上会有一些含碳侧链或不饱和 B 环大多数临床上应用的氨基糖苷类抗生素都是由巴龙霉胺衍生而来, 包括目前在临床上使用的, 也大多是此类抗生素的生物合成衍生物其他一些氨基糖苷类抗生素不是从巴龙霉胺衍生来的, 比如潮霉素 ( hygromycin) 和安普霉素 ( apramycin ), 它们是一些不同类型的假二糖 ( 图 3) 但是潮霉素和安普霉素仍然有 2 脱氧链霉胺这个中心结构, 只是潮霉素在 5 位有取代基团, 而安普霉素在 4 位有取代基团 Fig.3 图 3 潮霉素安普霉素和奇霉素的各类环状结构 Various cyclic structures of hygromycin,apramycin and spectinomycin. 2 抗菌机理及耐药机制氨基糖苷类抗生素是直接与 30S 核糖体亚单位的 16S rrna 解码区的 A 部位结合, 使细菌发生读码错误, 干扰蛋白质的合成, 最终导致细菌死亡氨基糖苷类药物的结合位点都位于 16S rrna 的保守区域, 因此对于真核生物 18S rrna 的作用不尽相同, 导致真核生物对氨基糖苷类抗生素不敏感 [5] 常见病原菌耐氨基糖苷类抗生素的机制主要包括 : 细胞外膜通透性改变内膜转运降低和主动外排系统高表达引起胞内药物浓度降低 [6] ; 产生氨基糖苷类抗生素修饰酶 (AME), 如氨基糖苷类抗生素磷酸转移酶 ( APH) 氨基糖苷类抗生素乙酰转移酶 (AAC), 以及氨基糖苷类抗生素核苷转移酶 (ANT 或 AAD) 被此类酶修饰过的氨基糖苷类抗生素与细菌 16S rrna 上的 A 位点的结合力下降, 从而引起抗菌活性的丧失 [5,7,8] 酶修饰的存在是细菌对此类抗生素产生耐药性的最常见机制表 1 列出了常见钝化酶种类及其作用底物 [9] ; 核糖体蛋白或 16S rrna 突变导致的靶位修饰 [10] 目前在革兰阴性菌中已发现 6 种 16S rrna 甲基化酶基因, 即 arma rmta rmtb rmtc rmtd 和 npma 甲基化修饰阻断了抗生素与核糖体的结合, 破坏了抗生素对核糖体的作用效应 [11] 表 1 常见钝化酶种类及其作用底物 Table 1 Common types of passivation enzyme and its substrate. 钝化酶种类类型作用抗生素磷酸转移酶 APH(3) I K Ne L P R K Ne B P R I K Ne L P R B A I IV K Ne B P R V Ne P R VI K Ne B P R A I V K Ne APH(2 ) Ia K G T S D I K G T N D APH(3 ) I St APH(7 ) I H APH(4) I H APH(6) I St APH(9) I Sp

4 高岳 : 氨基糖苷类抗生素应用的新机遇 105 钝化酶种类类型作用抗生素乙酰转移酶 AAC(6 ) I T A N D S K I T G N D S K AAC(3) I G S F AAC(1) I IV V T G N D S T G D S K N P L T S N D S A G P L R Ap AAC(2 ) I T S N D Ne 核苷转移酶 ANT(2 ) I T G D S K ANT(3 ) I St Sp ANT(4 ) I T A D K I A K I ANT(6) I St ANT(9) I Sp 续表 A: 阿米卡星 amikacin;;ap: 安普霉素 apramycin; B: 布替罗星 butirosin; D: 地贝卡星 dibekacin; G: 庆大霉素 gentamicin; H: 潮霉素 hygromycin; I: 异帕米星 isepamicin; K: 卡那霉素 kana mycin; L: 利维霉素 lividomycin ; N: 奈替米星 netilmicin; Ne: 新霉素 neomycin; P: 巴龙霉素 paromomycin; R: 核糖霉素 ribos tamycin; S: 西索米星 sisomicin; Sp: 奇霉素 spectinomycin; St: 链霉素 streptomycin; T: 妥布霉素 tobramycin 3 最新发展随着耐多种药物的病原菌, 特别是革兰氏阴性菌引起的感染病例越来越多, 学术界和医药行业重新燃起了对氨基糖苷类抗生素的研究热情目前研究重点主要集中在通过阻断 AME 的活性位点, 或者设计 AME 抑制剂来克服抗性 [12,13] ; 氨基糖苷类药理学模块化研究 [14] ; 以及耳毒性 [15,16] [17] 肾毒性等毒性问题的机理和如何克服毒性的研究研究目标是能开发出作用于 RNA 的抗病原菌氨基糖苷类抗生素 [18], 并应用于相关疾病的治疗 [19] 当前最受关注的氨基糖苷类抗生素是 Acha ogen 公司开发的 plazomicin [20] ( 图 4), 它是以西索米星为前体物质, 经化学合成得到的 plazomicin 结合了多种氨基糖苷类抗生素的结构特点, 脱氧糖及一些胺类取代基的存在, 减少了 plazomicin 容易受 AME 影响的结构元素的数量 ; 它在 2 脱氧链霉胺环的 1 位有一个羟基氨基丁酸 (HABA) 侧链, 与阿米卡星阿贝卡星和异帕米星一样, 此结构增强了 plazomicin 的抗菌活性 ; 而 6 位的羟乙基链进一步提高了它的药理学活性图 4 Plazomicin 结构图 Fig.4 Structure of plazomicin. Plazomicin 在革兰氏阴性菌及阳性菌, 包括有各类抗性机制的细菌中均进行了测试一些致病菌株能产生 AME, 比如从肠杆菌科 ( Enterobac teriaceae) 中发现的三种主要的修饰酶, 它们会影响阿米卡星及庆大霉素的抗菌活性, 而 Plazomicin 对这些致病菌仍然有较好的活性但与阿米卡星和庆大霉素类似, 由于胞外膜透性的改变及甲基化酶的存在, 它的最低抑菌浓度 ( minimum inhibitory concentration,mics) 仍然偏高 [20,21] Plazomicin 已于 2012 年成功完成了第二阶段的临床试验, 主要用于治疗一些复杂的泌尿系统感染, 到目前为止, 未发现有任何耳毒性及肾毒性事件早期工业合成的一些氨基糖苷类抗生素衍生物, 包括阿贝卡星卡那霉素新霉素巴龙霉素和庆大霉素的衍生物, 它们在一定的最低抑菌浓度 (MICs) 下, 对一些耐药菌株都有抑菌活性, 但这些抗生素在各项性能的比较中都未能超过 Plazomicin 4 展望近几年, 由于多药耐药 ( multidrug resistance, MDR) 病原菌感染的治疗遇到越来越大的挑战, 氨基糖苷类抗生素在临床上的应用热情重新被燃起, 科学家也显现出了比以往更浓的研究兴趣随着国家对治疗药物及治疗剂量的监管力度不断增强, 使氨基糖苷类抗生素用于经验性及指导性治疗的安全性得到提高 [22] 但此类抗生素应用

5 106 生物技术进展 Current Biotechnology 中存在的耳毒性和肾毒性等毒副作用仍然是关注的焦点目前, 我们对此类抗生素的耐药性机理和抗菌模式都比以往更了解学术界和医药行业经过几十年的努力, 也已经开发出了一些抗菌活性好且副作用小的临床用药物随着对氨基糖苷类抗生素研究的深入, 对其进行活性及药理学特性的系统改造将变得越来越容易, 临床应用的氨基糖苷类抗生素实现全人工合成也将成为可能伴随着生物学化学及药理学研究的不断深入, 第三代氨基糖苷类抗生素的研究将进入一个全新的时代, 面对目前临床应用严重缺少新抗生素药物, 特别是抗革兰氏阴性菌药物的缺乏, 我们有必要重新审视这类古老的抗生素, 并寄希望于它能担负起对抗多药耐药性病原菌的重任参考文献 [1] Schatz A, Bugie E, Waksman S A. Streptomycin, a substance exhibiting antibiotic activity against gram positive and gram negative bacteria. 1944[ J]. Clin. Orthop. Relat. Res.,2005, (437): 3-6. [2] 王舒, 高永良. 氨基糖苷类药物研究新进展 [J]. 解放军药学学报, 2009, 25(4): [3] Cunha B A. New uses for older antibiotics: nitrofurantoin, amikacin, colistin, polymyxin B, doxycycline, and minocyc line revisited[ J]. Med. Clin. North Am., 2006, 90(6): [4] Antibacterials: Market Forecast [ R ]. The Datamonitor Group, [5] 郑卫. 氨基糖苷类抗生素研究的新进展 [ J]. 国外医药 : 抗生素分册, 2005, 26(3): [6] Duguay A R, Silhavy T J. Quality control in the bacterial periplasm[j]. Biochim. Biophys. Acta, 2004, 1694( 1-3): [7] 邢映红. 氨基糖苷类修饰酶和 16S rrna 甲基化酶的研究进展 [J]. 职业与健康, 2010, 26(22): [8] 王欣伊. 氨基糖苷类抗生素 : 一类新药领跑市场 [ J]. 临床合理用药, 2010, 3(19): 86. [9] Ramirez M S, Tolmasky M E. Aminoglycoside modifying enzymes[ J]. Drug Resist. Updates, 2010, 13(6): [10] Doi Y, Arakawa Y. 16S ribosomal RNA methylation: emerging resistance mechanism against aminoglycosides[ J]. Clin. Infect. Dis., 2007, 45(1): [11] 诸玲玲, 孟现民, 张永信. 氨基糖苷类药物的发展历程 [J]. 上海医药, 2011, 32(7): [12] Silva J G, Carvalho I. New insights into aminoglycoside antibiotics and derivatives[ J]. Curr. Med. Chem., 2007, 14 (10): [13] Yang L, Ye X S. Development of aminoglycoside antibiotics effective against resistant bacterial strains[ J]. Curr. Top Med. Chem., 2010, 10(18): [14] Avent M L, Rogers B A, Cheng A C, et al.. Current use of aminoglycosides: indications, pharmacokinetics and monitoring for toxicity[j]. Intern. Med. J., 2011, 41(6): [15] Hobbie S N, Akshay S, Kalapala S K, et al.. Genetic analysis of interactions with eukaryotic rrna identify the mitoribosome as target in aminoglycoside ototoxicity [ J]. Proc. Natl. Acad Sci. USA, 2008, 105(52): [16] Matt T, Ng C L, Lang K, et al.. Dissociation of antibacterial activity and aminoglycoside ototoxicity in the 4 monosubstituted 2 deoxystreptamine apramycin[ J]. Proc. Natl. Acad Sci. USA, 2012, 109(27): [17] Lopez Novoa J M, Quiros Y, Vicente L, et al.. New insights into the mechanism of aminoglycoside nephrotoxicity: an integrative point of view[ J]. Kidney Int., 2011, 79( 1): [18] Houghton J L, Green K D, Chen W, et al.. The future of aminoglycosides:the end or renaissance [ J]? Chembiochem., 2010, 11(7): [19] Hainrichson M, Nudelman I, Baasov T. Designer aminoglycosides: the race to develop improved antibiotics and compounds for the treatment of human genetic diseases [ J]. Org. Biomol. Chem., 2008, 6(2): [20] Zhanel G G, Lawson C D, Zelenitsky S, et al.. Comparison of the next generation aminoglycoside plazomicin to gentamicin, tobramycin and amikacin[ J]. Expert Rev. Anti. Infect. Ther., 2012, 10(4): [21] Aggen J B, Armstrong E S, Goldblum A A, et al.. Synthesis and spectrum of the neoglycoside ACHN 490[ J]. Antimicrob. Agents Chemother., 2010, 54(11): [22] Turnidge J. Pharmacodynamics and dosing of aminoglycosides [J]. Infect. Dis. Clin. North Am., 2003, 17(3):

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新建 Microsoft PowerPoint 演示文稿.ppt G+ G+ G- b 作用机制不可逆地结合到细菌核糖体５０Ｓ亚基的靶位上抑制细菌蛋白质合成?１４元大环内酯类阻断肽酰基ｔＲＮＡ移位?１６元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应?与５０Ｓ亚基上的Ｌ２７Ｌ２２蛋白质结合促使肽酰基ｔＲＮＡ从核糖体上解离对哺乳动物核糖体无影响 erythromycin erythromycin erythromycin 5% 5% clarithromycin